MIELOPROLIFERATIVE MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE

Transcript

LE (MALATTIE) NEOPLASIE
MIELOPROLIFERATIVE
CRONICHE
PHILADELPHIA-negative
Prof AM Vannucchi-AA2009-10
1
S
Sono
malattie
l tti clonali
l li derivate
d i t dalla
d ll
trasformazione di una cellula progenitrice
p g
emopoietica pluripotente che, avendo
conservato una pressochè normale capacità
differenziativa acquisce un vantaggio ed una
differenziativa,
indipendenza proliferativa, esprimendosi con
un aumento preferenziale di una o più o tutte
le linee emopoietiche mieloidi
2
Predominanza “clonale” vs normale emopoiesi policlonale
Cellula uovo
XA
XB
XA XB
XA XB
XA XB
Spermatozoo
ZIGOTE
XA XB
EMBRIONE
Lyonizzazione
XA XB
XA
XA XB
XA
XB
XA XB
XB
Emopoiesi policlonale
XA
XA
Emopoiesi monoclonale
3
Emopoiesi
B linfociti
St
Staminali
i li
T linfociti
NK
DC
Granulociti
P
Progenitori
it i
Macrofagi
Piastrine
MEP
Emazie
4
THE 2008 WHO CLASSIFICATION OF CHRONIC
MYELOPROLIFERATIVE NEOPLASMS – I
3 1 Chronic
3.1
Ch i myelogenous
l
leukemia
l k i (CML)
(C
) Philadelphia
hil d l hi [t(9;22)]
[ (9 22)] pos
33.22
3.3
3.4
}
3.5
36
3.6
3.7
38
3.8
3.9
}
Polycythemia vera (PV)
Essential thrombocythemia (ET)
Primaryy myelofibrosis
y
((PMF))
“forme classiche”
Chronic neutrophilic leukemia (CNL)
Ch
Chronic
i eosinophilic
i hili leukemia
l k i (CEL),
(CEL) not otherwise
h
i classified
l ifi d
Hypereosinophilic syndrome (HES)
Mast cell disease (MCD)
MPN, unclassifiable (MPN-u)
5
Policitemia
li i
i vera
Mielofibrosi
[Primaria]
Trombocitemia
T
b it
i
essenziale
LEUCEMIA ACUTA
MIELOIDE
6
Myeloproliferative Neoplasms
BCR-ABL1
CML
JAK2 ex12
“Classical”
Polycythemia
y y
Vera
Essential
Thrombocythemia
≅3-8%
MPLW515L/K
Primary
Myelofibrosis
Reviewed in Vannucchi et al. CA Cancer J Clin. 2009; 59(3):171-91
CNL
CEL-NOS
Mastocytosis
MPN-u
>95%
≅70%
JAK2V617F
≅60%
7
JAK2 signalling
Vannucchi et al. CA Cancer J Clin. 2009; 59(3):171-91
8
JAK2 V617F and JAK2 exon 12 mutations
UPD at 9p24
JA
AK2 V617F allele burrden (%)
PV
100
80
ET
60
40
20
0
PV
James et al. Nature 2005; 434: 1144
Baxter et al. Lancet 2005; 365: 9464
Levine et al. Cancer Cell 2005; 7:387
Kralovics et al. NEJM. 2005: 352:1779
Scott et al. NEJM. 2007; 356:.459.
ET
PMF PPV/ET
MF
9
MPL W515 mutations
10
Chalignè et al. Leukemia 2008; 22: 1557
Mutant JAK2 or MPL induce cytokine-independent
cell proliferation
p
V617F
V617F
11
MPL W51
M
15L
JA
AK2 V617F
A myeloproliferative disorder is induced in vivo
by
y mutant JAK2 or MPL
V617F (7 mo)
JAK2 K
K539L
Control
Zaleska et al. PlosOne. 2006; 1:e18
Scott et al. NEJM 2007; 3526; 459
12
Pikman et al. PlosOne. 2006; 3:e270
Geron et al. Cancer Cell 2008; 13:321
MPN families and Germline Genetics
Bellané-Chantelot C, Blood 2006; 108:346
13
Increased risks of PV, ET and PMF among 24,577 firstdegree relatives of 11,039
11 039 patients with myeloproliferative
neoplasms in Sweden
Any MPN
PV
ET
PMF
Any
5.6
5.7
7.4
0.9
PV
4.9
6.0
5.4
N.A
ET
6.8
5.4
8.0
4.0
MF
2.7
NA
NA
NA
Proband
Landgren O, Blood 2008, 112:2199
14
Germline genetics at the JAK2 locus
Germline JAK2 haplotype 46/1 or GGCC accounts for 50% of risk in first-degree relatives
based on a calculated RR of 5.7%, but cannot account alone for familial MPNs nor does
it explain the phenotypic diversity of JAK2 V617Fmut MPNs
Landgren et al. Blood 2008; 112:2199
Jones et al. Nat Genet 2009; 41:446
Kilpivara et al. Nat Genet. 2009; 41:455
Olcaydu et al. Nat Genet. 2009; 41:450
Olcaydu et al. Leukemia 2009; e-published before print
15
Mutations in TET2
Prevalence
MPN
7.6-13%
MDS/MPN
58%
SM
29%
CMML
20 42%
20-42%
MDS
19-26%
AML
12-32% ((sAML))
Familial MPN
20% (n=61, 42
fam)
Location off mutation ((No)) : FRAMESHIFT,
S
NONSENSE
O S S AND MISSENSE
SS S MUTATIONS
O S
28
1 0 7
8
0 3
7
26
TET2 mutations can be monoallelic or biallelic, suggesting loss of function as the
mechanism and supporting its role as a tumor suppressor gene
Abdel-Wahab et al. Blood 2009; 114:144
Tefferi et al. Leukemia 2009; 23:900
Delhommeau et al. NEJM 2009; 22: 2289 Jankowska et al.
Blood 2009; 113:604
16
Langemejier et al. Nat Genet 2009; 41:838
Saint-Martin et al. Blood 2009; 114:1628
Genome-wide SNP analysis of aUPD discovered
CBL mutations at 11q
Found in 6% of MF ((n=53)) and none of 74 PV ((n=74)) or ET ((n=24)) p
pts;
13% of CMML (n=78) and 8% of atypical CML (n=152) pts
17
Grand et al. Blood. 2009; 113: 6182
POLICITEMIA
VERA
18
VERA
ERITROCITOSI
(assoluta)
APPARENTE
(relativa)
Massa E AUMENTATA
Massa E NORMALE
• ERITROCITOSI PRIMARIA
Congenita
Acquisita (=PV)
•
• ERITROCITOSI SECONDARIA
Da secrezione appropriata di
Epo
Da secrezione inappropriata
di Epo
•
•
•
EMOCONCENTRAZIONE
secondaria a disidratazione:
di
diarrea,
sudorazione
d
i
profusa,
f
vomito, diuretici, etanolo)
IPERTENSIONE
PRE-ECLAMPSIA
FEOCROMOCITOMA
19
ERITROCITOSI SECONDARIA
DA SECREZIONE APPROPRIATA DI ERITROPOIETINA
•
•
Congenite:
– Emoglobine ad alta affinità O2 (aut. dominanti)
– Metemoglobinemia ereditaria
– Deficit
D fi it di 2,3-DPG
2 3 DPG ((aut.
t recessiva)
i )
Acquisite:
– Anomalie cardiovascolari con shunt destro-sinistro
– Anomalie dei vasi polmonari
– Soggiorno a grandi altezze
– Malattie ppolmonari croniche (BPCO,
(
enfisema, fibrotorace,...))
– S. della ipoventilazione incluse le apnee notturne
– Cardiopatie acquisite con scompenso cronico
– Carbossiemoglobinemia (eritrocitosi dei fumatori)
– Alterazioni neurologiche (disfunzioni centri respiratori)
– HbM (farmaci, tossici)
– Cobalto
20
ERITROCITOSI SECONDARIA
DA SECREZIONE INAPPROPRIATA DI ERITROPOIETINA
•
•
•
Congenite:
– Forma Cuvash ed altre da mutazioni del gene VHL (aut.
(aut recessiva)
Acquisite:
– Cisti renali (rene policistico)
– Leiomioma uterino
– Feocromocitoma
– Carcinoma renale
– Meningioma
– Carcinoma epatocellulare
– Carcinoma renale,
renale polmonare,
polmonare ovarico
– Emangioblastoma cerebellare
Altre:
– Dopo trapianto
i
di rene
– Doping con Epo
– Trattamento con androgeni
21
WHO 2008 DIAGNOSTIC CRITERIA
Polycythemia vera
Major
j
criteria
1. Hgb
g > 18.5 g
g/dL ((men)) or > 16.5 g
g/dL ((women))
or Hgb or Hct > 99th percentile of reference range for age,
sex, or altitude of residence
or Hgb > 17 g/dL (men) or > 15 g/dL (women) if associated
with a sustained increase of ≥ 2 g/dL from baseline that can not
be attributed to correction of iron deficiency
or Elevated red cell mass >25% above mean normal predicted
value
2. Presence of JAK2V617F or similar mutation
Minor
criteria
1. BM trilineage myeloproliferation
1
2. Subnormal serum Epo level
3. EEC growth
Diagnostic
combinations
Both major criteria +1 minor criterion
or
First major criterion + 2 minor criteria
22
TROMBOCITEMIA
ESSENZIALE
23
TROMBOCITOSI:
limite superiore
s periore normale delle piastrine 400x10
400 109/L
SPURIA
Crioglobuline
Batteriemie
Blasti leucemici
Eritroblasti
VERA
Primitiva
Secondaria (o reattiva)
da ↑ produzione
d
d i
da alterata distribuzione
24
25
Kaushansky K. N Engl J Med 2006;354:2034-2045
CAUSE DI TROMBOCITOSI REATTIVA
•
•
•
•
•
•
•
•
Anemia Fe-carenziale
A
Anemie
i emolitiche
liti h
Post-emorragiche
In corso di malattie
infiammatorie croniche
Collagenopatie
Neoplasie
Infezioni
Correzione di carenza di
vit. B12/ ac folico
•
•
•
•
Dopo interventi chirurgici
F
Forme
““rebound”
b
d”
Dopo abuso di etanolo
Malattie renali croniche
• Post-splenectomia /
agenesia splenica
• Sforzo fisico intenso
• Adrenalina
26
27
28
Essential Thrombocythemia
Major
criteria
1. Platelet count ≥ 450 x 109/L
2. Megakaryocyte proliferation with large and mature
morphology. No or little granulocyte or erythroid
proliferation.
3. Not meeting WHO criteria for CML, PV, PMF, MDS
or other myeloid neoplasm
4. Demonstration of JAK2V617F or other clonal
marker
or no evidence
id
off reactive
ti th
thrombocytosis
b
t i
Minor
criteria
Diagnostic
combinations
All four criteria must be met
29
ASPETTI CLINICI
POLICITEMIA VERA
E
TROMBOCITEMIA ESSENZIALE
30
Come si presenta un soggetto con PV ?
• “Per caso” (esame di routine)
alterazione dei parametri ematologici (eritrocitosi,
(eritrocitosi
leucocitosi, piastrinosi, aumento della LDH,
ipoferritinemia)
• Esame obiettivo: Rubeosico, iniezione congiuntivale,
iperteso,
p
epato/splenomegalia
p
p
g
da moderata a discreta
• Con sintomi “minori”
– Eritromelalgia,
E it
l l i prurito,
it gastrite,
t it parestesie,
t i cefalea,
f l
acufeni, disturbi visus, astenia, perdita peso, sintomi da
iperuricemia
• Con sintomi “maggiori”
– Trombosi (arteriose, venose profonde, SNC, vasi
retinici S.
retinici,
S Budd-Chiari,
Budd-Chiari vasi mesenterici)
– Emorragie
31
TROMBOCITEMIA ESSENZIALE
Proliferazione abnorme del clone megacariocitario con
progenitori della linea megacariocitaria in circolo
e/o crescita spontanea in vitro
Anomalie di laboratorio: piastrinosi, leucocitosi,
assente/moderato
t / d t aumento
t LDH.
LDH
Esame obiettivo: indifferente, modesta splenomegalia
Si t
Sintomatologia:
t l i
Asintomatica (>2/3 dei casi)
M if t i i emorragiche
Manifestazioni
i h ((≅ 5%)
Manifestazioni trombotiche (≅ 15%)
32
CAUSE DI MORTE PIÙ FREQUENTI NELLA
PV
• Trombotiche
b i h (arteriose-IMA;
(
i
venosecerebrali,emboliche, splancniche)
• Emorragiche (gastrointestinali, cerebrali)
• Evoluzione
E l i
in
i mielofibrosi
i l fib i
• Evoluzione in leucosi mieloide acuta
• Neoplasie secondarie (mammella, colon,
polmone)
33
MIELOFIBROSI
= aumento della componente fibrosa
del midollo osseo
34
MIELOFIBROSI
• Forma primitiva
• Mielofibrosi post-policitemica
• Mielofibrosi
Mi l fib i Post-trombocitemica
P tt
b it i
35
Mielofibrosi primaria
Neoplasia
p
mieloproliferativa
p
cronica caratterizzata
da marcate alterazioni fibrose dello stroma
midollare,
id ll
fi
fino
ad
d quadro
d
di fibrosi
fib i serrata,
t
eventualmente accompagnata da osteosclerosi,
con emopoiesi in sedi eterotope, aumento dei
progenitori emopoietici circolanti,
circolanti con presenza
di elementi mieloidi, eritroidi, e megacariocitari
immaturi
e
di
progenitori
in
circolo
(=leucoeritroblastosi)
(=leucoeritroblastosi).
36
Survival in Primary Myelofibrosis
N=1,054
OS= 69 months (95% CI 61-76)
37
Cervantes, F. et al. Blood 2009;113:2895-2901
PMF: sotto il profilo istopatologico, un disordine della serie mieloide e
megacariocitaria con associata fibrosi
38
Fibrosi
Osteosclerosi
Collagenizzazione
Angiogenesi
39
40
SINTOMI E SEGNI
•
•
•
•
•
•
•
•
Asintomatico
Astenia
Febbricola
Sintomi da ingombro
addominale splenico
Perdita peso
Sudorazioni notturne
Nefropatia
p
uratica
Artrite gottosa
•
•
•
•
•
•
•
Pallore
Petecchie/ecchimosi
Splenomegalia
Epatomegalia
Ed i periferici
Edemi
if i i
Ittero
Ipertensione portale,
ascite
• Ipertensione polmonare
41
• Cachessia
•Epatosplenomegalia
Epatosplenomegalia in
PMF
42
PMF: Reperti di laboratorio
• Anemia (da eritropoiesi inefficace; emolisi; da emorragie
gastrointestinali e da varici; emodiluizione)
• Piastrinopenia/piastrinosi, con difetti funzionali
• Leucocitosi/leucopenia;
p
; PAL normale/alta
• Leucoeritroblastosi periferica con dacriociti
• Aumento di cellule CD34+ e pprogenitori
g
in circolo
• Aspirato midollare “punctio sicca”
• Iperplasia megacariocitaria, fibrosi, osteosclerosi
• Alterazioni cariotipo (≅40%)
• Anomalie immunologiche
• Presenza della mutazione JAK2V617F (50-70% casi)
• Presenza della mutazione MPL W515L/K (5-8% casi)
43
Leucoeritroblastosi in PMF
44
Il numero di cellule CD34+ nel sangue periferico è aumentato nei soggetti con
mielofibrosi (valore soglia >15x106/L), e con valori >300x106/L si accompagna ad un
aumento del rischio di evoluzione leucemica
Impossibile v isualizzare l'immagine. La memoria del computer potrebbe essere insufficiente per aprire l'immagine oppure l'immagine potrebbe essere danneggiata. Riav v iare il computer e aprire di nuov o il file. Se v iene v isualizzata di nuov o la x rossa, potrebbe essere necessario eliminare l'immagine e inserirla di nuov o.
45
Primary myelofibrosis
Major
criteria
1. Megakaryocyte proliferation and atypia accompanied by either
reticulin and/or collagen fibrosis,
or In the absence of reticulin fibrosis, the megakaryocyte
changes
g must be accompanied
p
by
y increased marrow cellularity,
y
granulocytic proliferation and often decreased erythropoiesis (i.e.
pre-fibrotic PMF)
2. Not meeting
g WHO criteria for CML,, PV,, MDS,, or other myeloid
y
neoplasm
3. Demonstration of JAK2V617F or other clonal marker
or no evidence of reactive marrow fibrosis
Minor
criteria
1. Leukoerythroblastosis
2. Increased serum LDH
3. Anemia
4. Palpable splenomegaly
Diagnostic
combinations
bi ti
All three major
j criteria + two minor criteria
46
OPZIONI TERAPEUTICHE NELLA IMF
• TERAPIA CONVENZIONALE
– Anemia ((androgeni,
g , corticosteroidi,, talidomide,, lenalidomide,,
pomalidomide)
– Leucocitosi, piastrinosi (Idrossiurea o altri chemioterapici)
– Sintomi da ingombro splenico (splenectomia, radioterapia,
chemioterapia)
– Emopoiesi extramidollare (Rx terapia,
terapia resezione masse
eterotope)
• TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI
• NUOVI APPROCCI TERAPEUTICI
– Farmaci inibitori della via di JAK2
47
Courtesy of S. Verstovsek, 2009
48
MYELOPROLIFERATIVE NEOPLASMS – I
3 1 Chronic
3.1
Ch i myelogenous
l
leukemia
l k i (CML)
(C
) Philadelphia
hil d l hi [t(9;22)]
[ (9 22)] pos
33.22 Polycythemia vera (PV)
3.3 Essential thrombocythemia (ET)
3.4 Primaryy myelofibrosis
y
((PMF))
3.5
36
3.6
3.7
38
3.8
3.9
}
“forme classiche”
Chronic neutrophilic leukemia (CNL)
Ch i eosinophilic
Chronic
i
hili leukemia
l k i (CEL),
(CEL) not otherwise
h
i classified
l ifi d
Hypereosinophilic syndrome (HES)
Mast cell disease (MCD)
MPN, unclassifiable (MPN-u)
49
MYELOPROLIFERATIVE NEOPLASMS -II
II
Myelodysplastic/Myeloproliferative
M
l d l ti /M l
lif ti neoplasms
l
(MDS/MPN)
Chronic myelomonocytic leukemia (CMML)
Juvenile myelomonocytic leukemia (JMML)
Atypical chronic myeloid leukemia
MDS/MPN, unclassifiable
Myeloid neoplasms associated with eosinophilia and
abnormalities
b
liti off PDGFRA,
PDGFRA PDGFRB,
PDGFRB or FGFR1
Myeloid neoplasms associated with PDGFRA rearrangement
Myeloid neoplasms associated with PDGFRB rearrangement
Myeloid neoplasms associated with PGFR1 rearrangement
(8p11 myeloproliferative syndrome)
50
LE IPER-EOSINOFILIE
Eosinofilia:
•Lieve:
0.5-1.5 x109 L
•Moderata: 1.5-5 x109 L
•Grave:
>5 x109 L
51
EOSINOFILIA
• Eosinofilia reattiva o secondaria
• In associazione a cloni T-linfocitari
• Forme mieloproliferative
p
((CEL, HES))
• Forme mieloproliferative molecolarmente
caratterizzate
52
53
Mastocitosi
• Mastocitosi cutanea
• Mastocitosi sistemica
– Indolente
– Aggressiva
– Associata a neoplasie ematologiche non-mastocitarie
• Leucemia a mastociti
• S
Sarcoma
co mastocitario
s oc
o
• Mastocitoma extracutaneo
54
Mastocitosi
• Forme dovute alla proliferazione neoplastica clonale di
mastociti che si accumulano in uno o più organi
• La classificazione dipende dalla sede e dalla aggressività
(danno d’organo)
• Associazione con mutazioni (D816V la più frequente) del gene
KIT (che codifica per la citochina SCF) -Æresistenza ad
imatinib
55
Mastocitosi cutanea
56
Mastocitosi sistemica : coinvolgimento midollare
57
9Mutazione c-kit D816V nel
midollo osseo o in un altro organo
extracutaneo
Elettroforesi capillare dopo
digestione enzimatica:
•WTÆunico
W
un c amplificato
amp f cat di 173
7 bp
p
•MUTÆ due amplificati, di 173 e 159 bp
±C-kit mutations
Asp816Val (kinase domain)
Val560Gly (JM domain)
58
9Coespressione CD2/CD25 nei
mastociti
9Dosaggio triptasi sierica > 20
mg/dL
Normal mast cells —
CD117+, CD25
CD25--, CD2
CD2-Abnormal mast cells —
CD117+, CD25+, CD2 ±
Pardanani
et al.
BJH 2003;120:691
59

MIELOPROLIFERATIVE MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE

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