pagina 18 - Genetica e Immunologia Pediatrica

Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica - Italian Journal of Genetic and Pediatric Immunology
Anno III numero 1 - gennaio 2011 | direttore scientifico: Carmelo Salpietro - direttore responsabile: Giuseppe Micali
Diagnosi tardiva di sindrome adreno-genitale virilizzante semplice in una bambina di quattro
anni
Late diagnosis of simple virilising congenital adrenal hyperplasia in a four-year old girl
Silvestro Mirabelli, Sara Bombaci, Stefania Arasi, Federica Porcaro, Fernanada Chiera, Christian Freno, Gilberto Candela, Maria Pia Gangemi, Filippo De Luca
Dipartimento di Scienze Pediatriche, Mediche e Chirurgiche, Università di Messina
Abstract
Descriviamo il caso di una bambina con clitoridomegalia già presente alla
nascita e giunta alla nostra osservazione solo all’età di quattro anni, epoca in
cui compariva un pubarca ed è stata finalmente posta diagnosi di sindrome
adrenogenitale (SAG) virilizzante semplice (VS).
In the present study we report the clinical case of girl with neonatal
clitoridomegaly and late diagnosis of simple virilising congenital adrenal
hyperplasia.
Keywords: SAG-VS sindrome adrenogenitale virilizzante semplice; 17 OHP
17-idrossi-progesterone
Introduzione
La SAG, nota anche come iperplasia congenita del surrene, è una malattia
ereditaria che colpisce entrambi i sessi. E’ causata da un difetto enzimatico
trasmesso geneticamente che riguarda la sintesi di due importanti ormoni: il cortisolo
e l’aldosterone, prodotti nelle ghiandole del surrene (1).
La prevalenza oscilla tra 1/5.000 e 1/15.000 con incidenza variabile tra i vari gruppi
etnici (1, 3).
Nella forma più frequente di SAG (circa il 95% dei casi) l’alterazione genetica
consiste nel deficit dell’enzima 21-idrossilasi, con conseguente accumulo dei
composti intermedi a monte del blocco enzimatico, il principale dei quali è il 17
idrossi-progesterone (17-OHP) (1-4).
Dal 17 OHP derivano anche gli ormoni sessuali maschili, motivo per cui l’accumulo
di 17 OHP comporta un aumento degli androgeni, che può indurre virilizzazione,
ossia la tendenza, anche per le femmine, ad acquisire caratteri sessuali maschili.
Si riconoscono due forme cliniche di deficit dell’enzima 21-idrossilasi: una forma
classica ed una non classica (1, 3).
Nell’ambito della forma classica, inoltre, è possibile distinguere una forma più
grave, detta con perdita di sali, in cui vi è un contemporaneo difetto della sintesi del
cortisolo e dell’aldosterone ed una, lievemente meno grave, più rara, che presenta
una frequenza di 1: 20.000-305.000 nati vivi, detta virilizzante semplice (VS), in cui il
deficit riguarda solo la sintesi del cortisolo con una sintesi di aldosterone
apparentemente normale (1-4).
Caso clinico
All’età di 4 anni è stata condotta alla nostra osservazione per pubarca precoce la
piccola Serena, residente nelle isole Eolie, nata a termine da gravidanza
normocondotta ed esitata in TC. PN 3, 600 Kg, LN 51 cm. Già alla nascita veniva
segnalata lieve ipertrofia del clitoride, non indagata. Nulla di rilevante da segnalare
fino all’età 3 anni e 5/12 epoca in cui comparivano radi peli pubici lunghi e scuri in
sede interlabiale, associati ad accelerazione della velocità di crescita ed un
progressivo aumento dell’ipertrofia clitoridea. All’età di 4 anni, giunta presso la
nostra Clinica, presentava una statura di +1, 8 DS (vs un TG di -0, 8), genitali esterni
di tipo ambiguo con clitoridomegalia (3 cm), meato uretrale non evidenziabile (alla
minzione si ipotizza la sua localizzazione al di sotto del prepuzio del clitoride),
fusione delle grandi labbra, unite in corrispondenza di un rafe che nascondeva l’ostio
vaginale e che appariva pervio solo all’estremo posteriore in prossimità della
forchetta. Peluria pubica (P2-P3) con peli grossi, lunghi e scuri a prevalente
localizzazione interlabiale, in assenza di peluria ascellare e di bottone mammario.
L’età ossea appariva avanzata di circa 3 anni e mezzo.
Gli esami ematochimici e i test ormonali documentavano: elettroliti sierici nella
norma, ipoglicemia a digiuno (58 mg/dl) e grave aumento di androstenedione,
diidroepiandrosterone, testosterone e di 17- OHP come si osserva comunemente
nella SAG classica VS. I risultati dei principali test endocrini sono riportati
dettagliatamente nella Tabella 1.
L’ultrasonografia della regione pelvica e surrenalica evidenziava: “Utero di
dimensioni e caratteri morfostrutturali normali in relazione all’età (eccetto che per la
presenza di sottile rima endometriale in sede mediana), ovaie di dimensioni
lievemente superiori alla norma per età (dx 1, 1 cc; sx 0, 9 cc). Non lesioni
espansive in sede surrenalica”.
Alla luce di:
- ambiguità dei genitali esterni con genitali interni normoconformati;
- importante accelerazione della crescita, della maturazione ossea
- anticipazionale del pubarca;
- livelli marcatamente aumentati di 17-OHP già in condizioni basali, associati ad
aumento dell’androstenedione e del testosterone;
- mancata risposta della cortisolemia all’ACTH test
veniva posta diagnosi di SAG VS da deficit di 21- idrossilasi, confermata dal
riscontro di uno stato di eterozigosi composta Q318X/I172N, all’indagine molecolare
del gene CYP 21A2.
Veniva, quindi, avviata terapia sostitutiva con idrocortisone, riservandoci un
trattamento con analoghi dell’LHRH solo per una fase successiva.
Nel frattempo la bambina è stata sottoposta con successo ad intervento correttivo
di chirurgia plastica.
Discussione
I soggetti con SAG VS non sono in grado di produrre sufficienti quantità di cortisolo
ma sono perfettamente capaci di sintetizzare adeguate quantità di aldosterone e,
quindi, di mantenere un corretto bilancio elettrolitico (1, 2).
Generalmente la diagnosi nelle femmine viene posta già alla nascita per la
presenza di ambiguità genitali; nel maschio affetto, invece, la diagnosi può essere
ritardata anche di molti anni (1, 3). Solitamente, infatti, nel maschio la diagnosi viene
effettuata per lo sviluppo di pubertà precoce con comparsa di pubarca precoce o per
la comparsa di una improvvisa accelerazione della velocità di crescita, ad un’età
generalmente compresa fra i 2 e i 4 anni.
Nella nostra bambina la diagnosi di SAG VS è stata posta con ritardo per aver
sottovalutato l’importanza della clitoridomegalia, presente dalla nascita, che deve
essere sempre considerata come una spia di ambiguità genitale.
Dunque, in assenza di screening neonatale la diagnosi di deficit di 21-idrossilasi,
può essere tardiva non solo nel maschio, come dimostra questo caso. Purtroppo, un
ritardo nella diagnosi si associa non solamente ad una minor efficacia della terapia
farmacologica ma anche alla comparsa di pubertà precoce vera e, quindi, spesso,
ad una condizione finale di bassa statura patologica.
Tabella 1 - Dati ormonali della paziente alla diagnosi di sindrome adreno
genitale virilizzante semplice. I livelli di 17-OH-Progesterone e cortisolo sono
stai misurati anche in corso di test all'ACTH e quelli di FSH, LH ed E2 anche in
corso di test al Decapeptyl
Bibliografia
1. White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase
deficiency. Endocr Rev 2000, 21: 245-91.
2. White PC, New MI, Dupont B. Structure of human steroid 21-hydroxylase genes.
Proc Natl Acad Sci USA 1986, 83: 5111-5.
3. Balsamo A, Cacciari E, Baldazzi L, et al. CYP21 analysis and
phenotype/genotype relationship in the screened population of the Italian EmiliaRomagna region. Clin Endocrinol (Oxf) 2000, 53: 117-25.
4. Robins T, Carlsson J, SunnerhagenM, Wedell A, Persson B.Molecular model of
human CYP21 based on mammalian CYP2C5: structural features correlate with
clinical severity of mutations causing congenital adrenal hyperplasia. Mol Endocrinol
2006, 20: 2946-64.
Trimestrale di divulgazione scientifica dell'Associazione Pediatrica di Immunologia e Genetica
Legge 7 marzo 2001, n. 62 - Registro della Stampa Tribunale di Messina n. 3/09 - 11 maggio 2009
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