Slide Dr. Vittorio Villa

Trombosi e Malattia Neoplastica
Dott. Vittorio Villa
Problemi
• Il Paziente con
trombosi idiopatica
• Il Paziente neoplastico
con trombosi
• Potrebbe avere un
Cancro? Dove?
• E’raro o frequente?
• Quali esami fare?
•
•
•
•
Quale terapia?
Per quanto tempo?
Con quali rischi?
Vantaggi?
Nelle autopsie maggiore incidenza di embolia polmonare nei
pazienti con cancro rispetto ai pazienti non neoplastici
Il rischio di recidiva della trombosi dopo trattamento è più
elevato nei pazienti con cancro
I pazienti con trombosi idiopatica hanno un rischio aumentato di
sviluppare una neoplasia fino ad un anno dall’evento trombo
embolico
Il rischio trombotico è ulteriormente aumentato dagli interventi
chirurgici, dalla chemioterapia e dall’ormonoterapia, e per
presenza di cateteri venosi centrali.
Nella popolazione incidenza annuale di Eventi Trombo
Embolici ( TEV ) è di 117 casi ogni 100.000 abitanti.
Per il paziente neoplastico l’incidenza è quatto volte
superiore
Per il paziente in chemioterapia sette volte .
Le complicanze tromboemboliche influenzano la morbilità
e la mortalità della malattia neoplastica
Le alterazioni dei test di laboratorio dell’emostasi sono
presenti in circa il 90% dei pazienti neoplastici
1-15% di loro sviluppa un quadro clinico manifesto:
trombosi venosa profonda ( specialmente tumori solidi)
sindrome da coagulazione intravascolare disseminata,
( più frequente nelle leucemie acute nelle neoplasie solide in
fase avanzata)
I pazienti con neoplasia del tratto gastrointestinale, del polmone,
o affetti da gliomi maligni hanno incidenza del 10-30% di TEV
Il 10% dei pazienti con linfoma di Hodgkin o non-Hodgkin
sviluppano un TEV
Un rischio particolarmente elevato è riportato nei pazienti
trattati con polichemioterapia in combinazione alla terapia
antiangiogenica
Armand Trousseau
Tours 1801- Parigi 1867
Patogenesi
TRIADE di Virchow:
1. alterazioni dell’emostasi,
2. alterazioni della parete vasale
3. stasi ematica.
Ed Inoltre
Alterazioni funzionali e numeriche delle piastrine e dei
leucociti.
I pazienti neoplastici presentano uno stato di ipercoagulabilità
Patogenesi
proprietà protrombotiche delle cellule tumorali
1.meccanismo diretto, mediante la produzione di sostanze
procoagulanti :“tissue factor” o tromboplastina tessutale
2. “cancer procoagulant”, che è una cistein-proteasi identificata
nelle cellule tumorali : attiva il fattore X
3. meccanismi indiretti: attivazione di cellule ematiche, come i
monociti, le piastrine e le cellule endoteliali e induzione di un
fenotipo procoagulante
Patogenesi
cellule tumorali posseggono molecole di adesione di superficie
che attivano i leucociti le piastrine e le cellule endoteliali
inducendo la produzione di fibrina.
Fattori generali:
stasi da compressione
stato infiammatorio
disprotidemia
infezioni
allettamento
Focus on
A. Screening per cancro occulto nei pazienti con
tromboembolismo venoso idiopatico.
B. Profilassi della trombosi venosa nei pazienti neoplastici
sottoposti ad interventi chirurgici o a terapie mediche
(chemioterapia, ormonoterapia).
C. Terapia della trombosi venosa conclamata in questo tipo di
pazienti.
D. Anticoagulanti e prognosi dei pazienti con cancro
Screening
I pazienti con TEV e principalmente quelli con TEV idiopatica
(cioè non secondaria ad alcuna causa riconoscibile) hanno un
maggior rischio di evidenziare una neoplasia nel corso followup successivo all’evento tromboembolico .
Il rischio aumenta fino a dieci volte nel caso di trombosi
idiopatiche bilaterali e recidivanti (due o più episodi)
Screening
About 10% of patients with idiopathic venous
thromboembolism have an underlying malignant disorder
that can be detected by extensive diagnostic investigation.
However, the issue of whether screening for occult
malignant disease ultimately improves prognosis and
survival remains to be resolved.
Cancer and venous thromboembolism.
Prandoni P, Lancet Oncol 2005 Jun;6(6):401-10.
Screening
Mancano di dati definitivi che dimostrino un vantaggio in
termini di sopravvivenza, mediante screening estensivo
l’atteggiamento clinico nei pazienti con TEV idiopatico, in
assenza di specifiche linee guida sull’argomento, è molto
variabile e differisce a seconda delle convinzioni prevalenti dei
singoli curanti .
Livello di evidenza tipo VI, Forza delle raccomandazione C (1,C)
Screening
Lo studio prospettico (SOMIT, Screening for Occult
Malignancy in Patients with Symptomatic Idiopathic Venous
Thromboembolism) dimostra che uno screening estensivo è
efficace nell’identificare precocemente una neoplasia occulta in
maniera significativa rispetto ad uno screening non estensivo.
In questo studio il test che ha dimostrato il miglior successo
diagnostico è stata la TAC addomino-pelvica con l’aggiunta di
un’indagine gastroenterica (in prima battuta il sangue occulto)
Screening
La TAC toraco-addominale in aggiunta ad uno screening
routinario non fornisce valore aggiunto sia in termini di
ulteriori neoplasie evidenziate sia in termini di miglioramento
della sopravvivenza
Van Doormaal FF, Terpstra W, Van Der Griend R, et al. Is
extensive screening for cancer in unprovoked venous
thromboembolism warranted? J Thromb Haemost 9:79-84, 2011
Screening
Allo stato attuale delle evidenze, sembra utile suggerire ai
curanti di mantenere una elevata soglia di sospetto per neoplasie
occulte in pazienti con TEV idiopatico e di associare
all’esecuzione di uno screening routinario iniziale alcuni
ulteriori test sulla base della loro esperienza e pratica clinica e
sulla base degli studi finora disponibili (per esempio una
ecografia dell’addome e della pelvi oppure altri test che siano
ritenuti di potenziale utilità).
LINEE GUIDA TROMBOEMBOLISMO VENOSO NEI
PAZIENTI CON TUMORI SOLIDI AIOM
Profilassi
1.Profilassi della trombosi postoperatoria
2. Profilassi della trombosi in corso di chemioterapia e
ormonoterapia
3. Profilassi delle trombosi da catetere
Profilassi
I pazienti con cancro, sottoposti ad intervento chirurgico
presentano un rischio di sviluppare TEV doppio rispetto ai
pazienti non oncologici (37% VS 20%)
Il rischio di embolia polmonare fatale risulta circa
quadruplicato.
Attualmente l’approccio standard alla profilassi
perioperatoria si avvale di calze elastiche
della profilassi con eparina non frazionata
oppure eparina a basso peso molecolare (EBPM) a dose
fissa in monosomministrazione, ogni 24 ore].
Livello di evidenza I, Forza della raccomandazione A
Profilassi
Profilassi PO : Quale Dose ?
Uno studio multicentrico, prospettico, randomizzato in doppio cieco ha
confrontato l’efficacia e la sicurezza di
EBPM dalteparina 5000 UI/die versus 2500 UI/die in pazienti
sottoposti a chirurgia addominale in elezione
L’incidenza di trombosi era del 14.9% (per dose 2500 UI/die)
rispetto all’8.5% di quelli che ricevevano la dose 5000 UI/die.
Tale differenza non era associata ad incremento, con la dose, delle
complicanze emorragiche.
Questo studio ha dimostrato per la prima volta, in maniera diretta, che i
pazienti oncologici necessitano di una profilassi con dosaggio più
elevato di EBPM.
Bergqvist D, Br J Surg 1995; 82:496-501.
Livello di evidenza I, Forza della raccomandazione B (I+, A)
Profilassi PO : per quanto?
La durata standard della profilassi perioperatoria è di circa una
settimana dopo l’intervento, o, in genere, fino alla dimissione.
Recentemente si è visto che l’incidenza di TVP confermata con
flebografia viene molto ridotta estendendo la profilassi dopo la
dimissione ospedaliera.
I dati dimostrano che una profilassi per 4-5 settimane sia in grado di
ridurre l’incidenza di trombosi venose profonde del 53% mentre
l’incidenza di trombosi venose prossimali è ridotta del 75% rispetto a
quanto osservabile nel gruppo trattato per una settimana.
Il rischio emorragico rimane identico.
Pertanto la profilassi prolungata è candidata a costituire un nuovo
standard in questo tipo di chirurgia.
Bottaro FJ Throm Haemost 2008; 99: 1104-1111
Profilassi del paziente medico
(chemio/ormonoterapia)
I dati clinici più significativi vengono dal tumore della mammella.
Gli studi hanno dimostrato che la terapia ormonale con
tamoxifene, la chemioterapia, la terapia combinata (chemio e Tx)
lo stadio della malattia e la menopausa
Comportano incidenza del TEV tra il 5% e il 17%,
La maggior incidenza è riscontrata nelle pazienti con malattia
metastatica, verosimilmente per la presenza di fattori di comorbidità,
quali l’immobilità (es. dovuta a fratture ossee patologiche, presenza di
versamenti neoplastici, astenia), la presenza di versamenti neoplastici e
la compressione venosa ab estrinseco
Profilassi del paziente medico
(chemio/ormonoterapia)
Sulla base dei dati attualmente disponibili la profilassi nei pazienti
ambulatoriali sottoposti a chemioterapia non viene consigliata
routinariamente, ma, a giudizio clinico, è opportuno che venga
considerata in rapporto alla valutazione del rischio per TEV dei singoli
pazienti.
Linee guida AIOM
Profilassi
delle trombosi da catetere
Non vi è indicazione per una profilassi generalizzata in
pazienti neoplastici con catetere venoso centrale
TERAPIA
Il trattamento standard del TEV in pazienti con cancro, in
assenza di controindicazioni note, non differisce da quello dei
pazienti senza cancro e consiste in una fase iniziale in cui si
somministra eparina (ENF o EBPM), seguita
dall’anticoagulazione con anticoagulanti orali.
Le EBPM possono essere considerate il nuovo standard
terapeutico per la terapia iniziale della trombosi.
Anche nei pazienti oncologici i due trattamenti, EBPM versus
ENF, nella fase iniziale, risultano sovrapponibili nel prevenire
le recidive trombotiche.
TERAPIA
Il trattamento anticoagulante standard a lungo termine con gli
anticoagulanti orali al range terapeutico (INR 2-3)
è dimostrato inequivocablmente efficace nella prevenzione
delle recidive del TEV.
La durata di tale trattamento dopo un unico episodio di TEV
rimane ancora dibattuta.
il rischio di sviluppare una recidiva tromboembolica durante
il follow up è particolarmente spiccato nei pazienti neoplastici
con un rischio relativo pari a 1.7 rispetto ai non neoplastici.
TERAPIA
La durata dell’anticoagulazione è da prolungarsi per tutto il
tempo in cui il cancro sia in fase attiva
vi sono terapie antitumorali in corso,
a meno che non sussistano delle controindicazioni
(es. diatesi emorragica).
TERAPIA
La terapia warfarinica è complicata nei pazienti neoplastici
E’ spesso difficile mantenere l’INR in corretto range :
I pazienti con cancro soffrono spesso di vomito, possono
avere inappetenza o dieta obbligata, oppure alterazioni
dell’assorbimento intestinale e/o della funzionalità epatica.
Le interazioni farmacologiche delle terapie concomitanti
possono ampiamente interagire con i dicumarolici
Si è spesso costretti ad interrompere la terapia anticoagulante
per la necessità di procedure microinvasive (toracentesi,
biopsie o altro) o piastrinopenia intercorrente.
TERAPIA
Uno studio ha valutato l’efficacia della EBPM dalteparina
verso la terapia anticoagulante orale nella prevenzione
secondaria della trombosi in pazienti neoplastici.
Il trattamento prolungato con EBPM per 6 mesi ha ridotto le
recidive tromboemboliche dal 17% al 9% (p=0.0017), rispetto
alla terapia standard con dicumarolici, senza aumentare il
rischio di sanguinamento
Lee A.Y.Y: N Engl J Med 2003; 349: 146-153.
In base ai dati di questi studi la EBPM dovrà essere
considerata, nel prossimo futuro, la terapia standard nella
profilassi secondaria del TEV nei pazienti neoplastici.
Anticoagulanti e prognosi dei
pazienti con cancro
1. le cellule tumorali sono in grado di attivare la cascata
coagulativa
2. vi è una correlazione tra capacità di influenzare il processo
coagulativo e il tipo di neoplasia
3. diverse evidenze sperimentali documentano una stretta
relazione tra la cascata coagulativa e la capacità di crescita
locale e di disseminazione metastatica delle cellule
tumorali.
4. Alcuni dati sperimentali suggeriscono la possibilità di
inibire la crescita e la disseminazione tumorale mediante
l’utilizzo della terapia anticoagulante
Anticoagulanti e prognosi dei
pazienti con cancro
1. le cellule tumorali sono in grado di attivare la cascata
coagulativa
2. vi è una correlazione tra capacità di influenzare il processo
coagulativo e il tipo di neoplasia
3. diverse evidenze sperimentali documentano una stretta
relazione tra la cascata coagulativa e la capacità di crescita
locale e di disseminazione metastatica delle cellule
tumorali.
4. Alcuni dati sperimentali suggeriscono la possibilità di
inibire la crescita e la disseminazione tumorale mediante
l’utilizzo della terapia anticoagulante
Anticoagulanti e prognosi dei
pazienti con cancro
Sono stati intrapresi molti studi sia con Anticoagulani orali sia
Con EBPM senza risultati convincenti,
per le differenze di popolazione, classificazione dei tumori,
tipi di Eparine utilizzate, differenti stadi di malattia
Comunque il ruolo delle eparine a basso peso molecolare in
questo ambito rimane ancora da definire.
Ulteriori studi sono in corso per meglio delineare la questione.