Il ruolo della dieta e dell`alcol nell`induzione e nella

UNIGASTRO
COORDINAMENTO NAZIONALE DOCENTI
UNIVERSITARI
DI GASTROENTEROLOGIA
San Vincenzo (LI), Riva
degli Etruschi
4-6 maggio 2008
“IL FEGATO COME CENTRALE METABOLICA E I FATTORI DI DANNO OLTRE I
VIRUS EPATITICI”
Il ruolo della dieta e dell’alcol nell’induzione e nella
progressione del danno epatico
Nicola Caporaso
Cattedra di Gastroenterologia
Università di Napoli “Federico II”
Patologia epatica da abuso di etanolo
CARMELA LOGUERCIO, CAMILLO DEL VECCHIO BLANCO
• Testo Unigastro 2007-2009
• Capitolo 36
Storia naturale
Normal liver
Primary factors
(0–30%)
Alcohol
Fatty liver
Genetics
(60–100%)
Secondary factors
Co-morbid conditions
Fibrosis or
cirrhosis
(< 10%)
Aliment Pharmacol Ther 2006
Steatohepatitis
(20–30%)
environment
Fattori di rischio nella malattia epatica da alcol
Consumo alcolico giornaliero > 30 g/die
Consumo quotidiano
Consumo lontano dai pasti
Alto rischio per superalcolici
Epatite C
Tabacco
Caffé
BMI
Malnutrizione
Trattamento
Durata del consumo alcolico e rischio di cirrosi
Drinks/die
< 20 anni
>20 anni
0
1
1
<4
1.3
3.2
> 4
27.4
14.2
Effetto del genere sul
rischio di cirrosi alcolica
Drinks/die
Uomini
Donne
0
1
1
<4
1.1
3.3
> 4
11.4
23.6
Raynard B, Naveau S. Hepatology 2002;635-638
Obesity and alcoholic
liver disease
Prevalenza e rischio di steatosi nel
Nord Italia
Bevitori sani
2.8
Obesi
4.6
Obesi bevitori
5.8
(Ann. Int. Med., 2000)
Obesity and alcoholic liver disease
•
Obesity potentiates the severity of alcohol-induced liver
disease and increases the risk for steatosis in heavy drinkers
•
The body mass index is an independent risk factor for fibrosis
in alcohol-induced liver disease
•
The presence of excess weight for at least 10 years is a risk
factor for steatosis, acute alcoholic hepatitis, and cirrhosis in
alcoholics
Alcol ed HCV
Ridotta risposta alla terapia antivirale
Incremento dell’entita’ della citolisi
Incremento della progressione della fibrosi
Strader DB. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996; 8: 324–8.
Schiff ER. Am J Med 1999; 107: 95S–9S.
Corrao G.Hepatology 1998; 27: 914–9.
DRINKING HABITS OF SUBJECTS WITH HEPATITIS C
VIRUS-RELATED CHRONIC LIVER DISEASE
(C. Loguercio et al, Alcohol & Alcoholism 2000; 35: 296-301)
PROGRESSION OF HEPATIC FIBROSIS IN CHRONIC
HEPATITIS C
Fibrosis
4
3
Men > 40 yr
Alcohol > 50 gr/die
Rapid
Medium
2
Slow
Women < 40 yr
Alcohol < 50 gr/die
1
10
Years
20
30
(Poynard et al Lancet 1997;349:825-832)
THE SYNERGISM OF HEPATITIS C VIRUS WITH ALCOHOL AS A RISK
FACTOR FOR HEPATOCELLULAR CARCINOMA
Alcohol Intake
(g/day)
HCV-RNA (-)
Cases/Contr. OR (95% CI)
HCV-RNA (+)
Cases/Contr. OR (95% CI)
Synergy
Index
0 – 40
31/219
Reference
47/18 26.1 (12.6 – 54.0)
41 – 80
27/157
1.5 (0.7 – 2.9)
32/7
62.6 (23.3 – 168)
2.4
7.3 (4.0 – 13.1)
42/5
126 (42.8 – 373)
4.0
> 80
120/203
Tagger et al Int J Cancer 1999;81:695-9
Alimenti e patologia da alcol
Healthy subjects
HCV patients
Alcoholics
NASH
10,46+3,11
9,75+2.06*
8,61+4,12* ↓
11,40+4,9
Folic acid
(mcg)
364,22+104,98
355,98+123,81
196,98+76,13*
413,23+173,72
Niacin (mg)
14,76+5,38
14,15+3,40
11,57+6,76*
16,71+5,79
Tiamin (mg)
1,00+0,47
0,97+0,17
0,59+0,29*↓
1,13+0,41
Vit A (mcg)
664,99+276,69
1094,27+715.1
8*↑
598,90+292,76
*↓
955,82+373,73
↑
Vit. E (mg)
6,64+1,76
6,37+2,46
3,73+1,22*↓
7,41+3,35
Zinc (mg/die)
*P<0.01
Alimenti e danno epatico da alcol
(Loguercio et al., 2000)
Danno
Danno
Eccesso di ac. grassi polinsaturi
Tioli
Carenza di ac.grassi monoinsaturi
Glicirrizina
Carenza di Vit. E
Proteine di soia
Aumento di Vit. A
Colina, metionina
Carenza zuccheri composti
Limonene
Approccio
NUTRIZIONALE
BIOMOLECOLARE
Alimenti:
sostanze biologicamente attive che esplicano effetti ed interazioni
molecolari simili ai principi attivi di tipo farmacologico
Principio attivo
in alimenti
VS
Quantità assoluta
Biodisponibilità
Interazione con altre
componenti alimentari
Principio attivo
farmacologico
(3,5,4’-triidrossistilbene)
È una fitoalessina prodotta da alcune piante in
risposta a lesioni, infezioni fungine e stress dovuto a
fattori fisici e climatici.
Contenuto in particolare nell’uva (derivati) e nelle arachidi.
Attività biologiche
¾
Attività cardioprotettiva (modulazione del metabolismo
lipidico e lipoproteico)
¾
Attività anticancerogena e chemiopreventiva
¾
Attività anti-aggregazione piastrinica
¾
Attività anti-infiammatoria
¾
Attività estrogenica
¾
Attività antiossidante
Dieta Altamente Calorica
Resveratrolo 22.4 mg/kg/die
6 mesi
Resveratrolo aumenta la sensibilità
all’insulina
Resveratrolo previene lo sviluppo di fegato grasso
e del danno istologico in
genere
Il resveratrolo riduce del 31% il rischio di
morte da HC-Diet
Considerando le fonti alimentari di
resveratrolo ...
0.1-8.0
μg/mL
~320 L
vino rosso
22.4
mg/kg/day
La biodisponibilità dei carotenoidi
da pomodoro…dipende…
Trattamento termico
alimenti
Dissociazione/indebolimento
dei complessi
proteine - carotenoidi
Consumo contemporaneo di
fibre alimentari
idro-solubili
Riduzione del contatto
micelle - mucosa intestinale
Consumo contemporaneo
di lipidi
Aumento dissoluzione
dei carotenoidi
in fase lipidica
Patologie digestive
Consumatore
Ruolo degli alimenti nella modulazione del danno
epatico da alcol
Linee di ricerca
¾Composizione della dieta
¾
Antiossidanti alimentari
Dietary murine model of NAFLD/NASH
¾ Ipercaloric High Fat diet (HFD)
60% fat
for 1-6 months
20% protein
20% carboidrates
¾ Obesity, steatosis, inflammation, apoptosi and insulin
resistance.
Dieta iperlipidica + alcol
Steatosi
Fibrosi
¾
Nieto N et al. J Hepatol 2007; 46.-330.
Kasdallah-Grissa A, Mornagui B, et al. AlcoholAlcohol 2006;41-236.
¾
¾
Altavilla D,Marini H et al. Pharmacol 2005;74-6
¾
Lieber CS,et al. Alcohol Res Heal 2003;27-230.
La suscettibilità e la severita danno epatico da
alcol è correlato alla qualità degli acidi grassi
contenuti nella dieta……………
Grassi polinsaturi
Grassi saturi
VS
Nanji A, French SW et al Hepatology 1986
Fatty
liver
Necrosis
Inlammation
Nanji A, Sadrzadesh AM, et al Gastroenterology 1995
Olio di pesce (50% acidi
grassi insaturi )
Regressione della
perossidazione lipidica e
del danno epatico alcol
correlato
Olio di palma (80% acidi
grassi saturi)
Più recentemente…………
ω-3
Down regulation
PPARα
Scarsi studi su
modelli di danno
epatico alcol
indotto.
Marmillot P et al Metabolism 2000
Sekiya M – Levy JR et al Hepatology 2003
Capanni M et al Alim Pharmacl Ther 2006
PPARα “Fat sensor”
Dietary factors
Poliunsaturated FA
PPARα
Acyl-CoA
Acetyl-CoA
TG
CO2
Ketone bodies
Ruolo degli alimenti nella modulazione del danno
epatico da alcol
Linee di ricerca
¾
Composizione della dieta
¾Antiossidanti alimentari
Damaged hepatocytes
Activated inflammatory cells
Damaged mitochondria
CYP2E1 isoforms
Ethanol
Viruses
ROS
Endotoxin
Toxins
ANTIOXIDANT
DEFENSES
Inflammatory response
Kupffer cell
Hepatocyte
TGF-β
TNF-α
Biliary cell
TNF-α
Hepatic stellate cell
Collagen
FIBROSIS
APOPTOSIS
NECROSIS
CHOLESTASIS
LIVER INJURY
Vitaglione et al., Critical Reviews in Food Science and Nutrition, 2004
STRESS OSSIDATIVO
PRODUZIONE DEI ROS
RIMOZIONE DEI ROS
SISTEMI ANTIOSSIDANTI
•Glutathione
•Vitamin E
•Vitamin C
•Selenium
H°, O°- HO°
RO2°RO°
NO° NO2°
RS°
Vitamine
=
α-tocoferolo
Perossidazione
lipidica
¾
Vit E
Danno epatico con
flogosi e fibrosi
¾
Livelli di Vit E ridotti nei pazienti con alcoholic liver disease.
Masalkar PD, Abhang SA. Clin Chim Acta. 2005 May;355
ACETALDEIDE INDUCE UNA DEPLEZIONE DEL GSH
MITOCONDRIALE
Cambio del potenziale redox degli epatociti
GSH
ROS
Perox lipidica
Coffee, caffeine and risk of liver cirrhosis
Caffeine intake
(mg/day)
Risk of liver cirrhosis
OR
Coffee
0
1-100
101-200
201-300
≥301
---0.47
0.23
0.21
0.16
Other drinks
0
1-100
101-200
≥ 201
---1.68
1.35
1.29
Corrao et al., Ann Epid 2001
Coffee Consumption is Associated with a
Lower Incidence of Chronic Liver Disease
Constance E. Ruhl, James E. Everhart, Gastroenterology Dec 2005
Fattori di rischio associati ad HCC.
O.R. aggiustati mediante regressione logistica.
Fattore di rischio
O.R.
HBV+
15,3
(8,3 - 28,1)
HCV+
24,8
(14,3 - 43,1)
Introito alcolico (g/die):
0 - 40
41 - 80
> 80
1
1,8
7,1
(0,9 - 3,4)
(3,9 - 13,0)
Introito di caffè (tazze/die):
nessuna
1
1-2
0,8
3-4
0,4
>5
0,3
Gelatti et al. J. Hepatol. 2005
(95 % C.I.)
(0,4 - 1,3)
(0,2 - 0,8)
(0,1 - 0,7)
Study design
27 Healthy volunteers
(22 treated and 5 controls )
Collection of serum
Collection of serum
Time (day)
-7
Coffee-free diet
0
High coffee diet
5 cups/day
7
Coffee-free diet
Collection of serum
14
Esposito F et al, Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2003
Moderate coffee consumption increases
plasma glutathione
Plasma GSH (μmol/L)
Treated
Controls
First coffee-free period
4.1 ± 1.4*
4.1 ± 0.8
Coffee period
5.0 ± 1.2
4.2 ± 0.6
Second coffee-free period
4.3 ± 1.1*
4.2 ± 0.7
P< 0.05 vs coffee period
Esposito F. et al..Alimen Pharmacol Ther 2003
Cosa c’è nel chicco di caffè
(ARABICA)
Carboidrati
Lipidi
Melanoidine
Minerali
Acidi e fenoli
Caffeina
Trigonellina
38%
17%
33%
4,5%
5,1%
1,3%
1,0%
• Hanno una forte attività
antiossidante
• Hanno attività
antimutagenica
Caffè e Fegato
Alimenti come terapia
Nicola Caporaso 2000
Esiste l’evidenza scientifica che una dieta ricca
in frutta e verdura riduce il danno alcol indotto
in confronto ad una dieta ricca in alimenti di
derivazione animale
Nutrient intakes, nutritional patterns and the risk of liver cirrhosis: an
explorative case-control study. Eur J Epidemiol 2004
Corrao G. et al
DIETARY ANTIOXIDANT COMPOUNDS AND LIVER HEALTH
Paola Vitaglione, Filomena Morisco, Nicola Caporaso, Vincenzo Fogliano
Critical Reviews in Food Science and Nutrition, 2004
Antiossidante
Fonti alimentari
Quercetina
Té nero, cipolla, ribes nero, mela
Transresveratrolo
Uva, vino, arachidi
Silimarina
Cardo mariano, carciofo
Esculetina
Cicoria
α-tocoferolo
Oli vegetali, germe di grano, tuorlo d’uovo, verdure a
foglia verde
β-carotene
Carote, zucche, peperoni, pomodori, albicocche, meloni
Licopene
Pomodori, cocomero, pompelmo rosa, melone
DIETARY ANTIOXIDANT COMPOUNDS AND LIVER HEALTH
Paola Vitaglione, Filomena Morisco, Nicola Caporaso, Vincenzo Fogliano
Critical Reviews in Food Science and Nutrition, 2004
Therapeutic Use
Antioxidant
Possibility
compound
Quercetin
?
+/-
?
?
Trans-resveratrol
+
+/-
?
+/-
Silymarin
+
?
-
?
Esculetin
Thyme and
rosemary
α-tocopherol
?
+
?
?
?
+
?
?
+
?
+/-
+/-
β-carotene
+
+
+/-
+/-
Lycopene
+
+
+
+
Notes
+ : positive
- : negative
+ / - : doubtful
? : to be better investigated
διαιτα
"vita", "stile di vita" o "modo di vivere"
Effetti dell’esercizio fisico
Increased skeletal
muscle mass
+
-
Increased Insulin
Activity
Visceral Fat
?
Il cibo e la tavola
sono un piacere e
restano tali se
opportunamente
modulati
dal nostro buon
senso
Santo Agápio,
médico
S. Biagio,
vescovo e medico
S. Giuseppe
Moscati
A Greek adage says :
“ It is the function of medicine
to help people
to die young as late as
possible ”