Sclerosi Sistemica

Sclerosi Sistemica: aspetti eziopatogenetici,
clinici, prognostici e cenni di terapia medica
Paolo Airo’
UOC Reumatologia ed Immunologia Clinica
Spedali Civili, BRESCIA
Clinica Città di Brescia
14 ottobre 2014
Wikipedia
wikipedia
Sclerosi Sistemica
non va definita Sclerosi Sistemica Progressiva!!!!!
E’ UNA MALATTIA COMPLETAMENTE DIVERSA DALLA
SCLEROSI MULTIPLA
non coinvolge il sistema nervoso
(Sclerodermia)
SCLERODERMIA: malattia caratterizzata da
un indurimento della pelle
Sclerodermia è un nome generico
Esistono delle forme puramente cutanee
(Morfea o Sclerodermia; in genere localizzata,
a chiazze, a colpo di sciabola…) senza
interessamento degli altri organi o apparati
Sclerodermia
cutanea
Sclerosi sistemica (SSc)
CHE COS’É LA SCLEROSI
SISTEMICA?
una malattia autoimmune, infiammatoria,
cronica del tessuto connettivo, caratterizzata da
alterazioni della funzione e della struttura
dei piccoli vasi sanguigni (capillari e arteriole)
e modificazioni legate alla deposizione nei
tessuti di collageno (= fibrosi).
MEGLIO:
Uno SPETTRO
SCLEROSI SISTEMICA
?
Evento iniziale
Danno e attivazione
endoteliale
Fibroblasti e
cellule muscolari lisce
Attivazione
immunitaria
Aumentata sintesi
di collageno e
matrice extracellulare
(fibrosi,
sclerosi)
Storia naturale della sclerosi
sistemica
Immunosoppressori
farmaci vasoattivi
Farmaci antifibrotici
Attivazione immune;
danno vascolare;
infiammazione
Durata di malattia (anni)
Fibrosi
CHI VIENE COLPITO DALLA
SCLEROSI SISTEMICA?
La malattia è più frequente nelle donne;
In Italia 9 femmine / 1 maschio
la malattia in genere inizia dopo i 40
anni, ma può evidenziarsi a qualsiasi
età; è rara nei bambini.
(casi per 10.000 soggetti di età
superiore a 14 anni)
95% l.c.
popolazione 3,39
totale
2007
1,55-5,23
Nella provincia di Brescia vivono
circa 300 persone affette da
Sclerosi Sistemica
Ci sono fattori che possono predisporre allo
sviluppo della malattia ?
Probabilmente svolgono un ruolo
importante alcuni fattori ambientali,
come l’esposizione a sostanze tossiche
(silice, solventi organici, cloruro di
vinile, bleomicina e triptofano).
così come la familiarità per le
malattie autoimmuni, anche se non
si può parlare di ereditarietà in senso
stretto.
Ruolo della genetica:
non va sopravvalutato!
Il rischio della malattia è aumentato nei parenti di primo
grado rispetto alla popolazione generale.
Il rischio relativo nei figli, ad es. è circa 15:
0,033% nella popolazione x 15=0,5%
Meno dell’1% dei figli sviluppa la stessa malattia. Per
quanto piccolo, questo è tuttora il fattore di rischio meglio
identificabile
nei gemelli identici (monozigoti) di pazienti
con SSc, solo il 5% ha la malattia!
Sintomi d’esordio della
Sclerosi Sistemica (SSc)
Fenomeno di Raynaud isolato
(70%)
Fenomeno di Raynaud
associato ad altre
manifestazioni (29%)
CHE COS’È IL FENOMENO DI
RAYNAUD?
Il fenomeno di Raynaud è
caratterizzato dal cambiamento
di colore delle estremità delle
dita, dovuto ad una diminuzione
del flusso sanguigno ai tessuti;
può manifestarsi dopo
un’esposizione al freddo o in
conseguenza ad una tensione
emotiva.
Le zone colpite diventano
prima gelide e bianche, come
se fossero senza sangue, poi
Il
blu ed infine con il
riscaldamento, rosse.
Fenomeno di Raynaud
La durata di ogni attacco può
variare da pochi secondi fino a
ore, e gli attacchi possono
causare una sensazione di
intorpidimento e/o dolore più o
meno intenso.
Le sedi più comunemente
interessate sono le dita delle
mani e dei piedi, ma
occasionalmente possono
essere colpiti anche i lobi degli
orecchi, la lingua e il naso.
Il fenomeno di Raynaud è una manifestazione
comune nelle donne giovani fra i 20 e i 30 anni
• Prevalenza nella popolazione generale adulta: 3-5%
• Più frequente nelle donne in età fertile
solo in pochi casi può essere il sintomo d’esordio di una
malattia sistemica.
Per questo motivo il fenomeno di Raynaud viene
distinto in una forma primaria e una secondaria.
Come distinguere
le forme idiopatiche o “primarie”
dalle forme secondarie?
Screening per sclerosi sistemica
anticentromero
ANA
Anti-ENA
capillaroscopia
Gli autoanticorpi
• Autoanticorpi antinucleo sono presenti nel 99% dei
pazienti con SSc, ma non sono specifici
• Autoanticorpi «specifici» sono rilevabili nella maggior
parte dei pazienti e sono di grande aiuto nel definire
il pattern di malattia e la prognosi, ma solo i due
principali autoanticorpi sono disponibili nella maggior
parte dei laboratori (anti-centromero; anti-Scl70 o
anti-topoisomerasi I)
Correlazioni tra le manifestazioni cliniche
e l’assetto anticorpale
25%
anti centromero
Cute: limitato
Calcinosi
45%
Teleangectasie
No Fibrosi polmonare
No Crisi renale
Ipertensione polmonare
6%
Sclerosi Sistemica
Limitata
Diffusa
Coinvolgimento
cutaneo
Distalmente ai gomiti, volto
Estremità distali e
prossimali, volto, tronco
F. di Raynaud
Può precedere di molti anni
le manifestazioni cutanee
contemporaneoe alle
alterazioni cutanee
Anticorpi antinucleo
Anti-centromero (50%)
Anti-topo I (60%)
Capillaroscopia
Dilatazione senza
rarefazione dei capillari
Dilatazione e rarefazione
dei capillari
Coinvolgimento
d’organo
•
•
•
•
•
•
Apparato gastrointestinale
ipertensione arteriosa
polmonare (dopo oltre 1015 anni dall’esordio)
Polmone (fibrosi),
Rene
Cuore
apparato
gastrointestinale
Capillaroscopia periungueale
Capillaroscopia periungueale
Soggetto normale
Scleroderma pattern
Rischio di evoluzione in Sclerosi Sistemica in
pazienti con fenomeno di Raynaud senza segni
clinici di malattia alla prima valutazione
80
70
60
50
P <0.0001
40
5 anni
10 anni
15 anni
30
20
10
0
ANA capillaroscopia
neg
n:299
ANA+ e/o VES
elevata
ab specifici e/o
capillaroscopia +
n:317
n:168
Koenig et al, AR, 2008
dita a salsicciotto («puffy fingers»)…..sclerodattilia
Come viene
valutato
l’interessamento
cutaneo?
Attenzione ad altri segni!!
Cicatrici puntiformi digitali
«pitting scars»
pitting scars
Sintomi successivi al f. Raynaud in paz con lSSc
( a volte nel corso di decenni)
sclerosi cutanea
acrale,
simmetrica
lenta evoluzione
centripeta
cute spessa,
anelastica
perdita annessi
SSc
con
interessamento
cutaneo limitato
(lSSc)
CHE COSA SONO LE TELE-ANGECTASIE?
Le teleangectasie sono delle dilatazioni dei vasi cutanei
In corso di sclerosi sistemica le teleangectasie possono essere evidenti nel 50%
dei casi entro i primi 2-3 anni di malattia, fino all’80-90% dopo più di 10 anni.
COSA SONO LE CALCIFICAZIONI? (CALCINOSI)
Sono dei depositi di sali di calcio nei tessuti molli e possono essere presenti in
vari distretti corporei (dita, avambraccio, gomiti, ecc); generalmente si
riscontrano nei pazienti affetti da sclerodermia da molti anni.
Sclerodattilia……..contratture
articolari («joint contractures»)
Paul Klee
(1879-1940)
Interessamento Polmonare
• Ipertensione arteriosa polmonare
• Interstiziopatia e fibrosi polmonare
Ipertensione arteriosa polmonare:
definizione
• Pressione media in Arteria Polmonare >25mm Hg
SINTOM0 d’esordio: DISPNEA
Metodica di screening:
• Ecocardiodoppler transtoracico:
Sensibilità 90% e Specificità 75%
Metodo di diagnosi
• cateterismo cuore destro
le dimensioni del problema
PH-SSc: incidenza
We prospectively observed a sample of 443 patients with
PH-free SSc at baseline from Hopital Cochin, Paris, and
Spedali Civili, Brescia, for three years and observed 17
new cases.
estimated incidence of PH :
1.3 cases per 100 patient-years’ (CI 0.65-1.95)
A multicenter French group prospectively observed 384 patients with
PH-free SSc at baseline for 41 mos and observed 8 new cases.
estimated incidence of PH :
0.61 cases per 100 patient-years’ (CI 0.26-1.20)
Nella provincia di Brescia vengono diagnosticati circa 2-4
casi di Ipertensione Polmonare in persone affette da
Sclerosi Sistemica ogni anno
mirare a WHO II?
Possiamo prevedere la PAH?
La riduzione della DLCO predice
l’ipertensione arteriosa polmonare
nella SSc (Steen & Mesdger, AR, 48,516,2003)
100
DLCO%
80
60
casi
controlli
40
20
diagnosi
0
0
5
10
anni prima della diagnosi di IP
15
37 pazienti
con SSc-PH
WHO class II: 7 (19%)
III-IV: 30
2011-2014
La diagnosi in
classe II è diventata
più frequente solo
negli ultimi 4 anni;
p: 0.002
Regolazione del tono e del
rimodellamento vascolare
(Magliano et al, Arthritis Rheum,46,1997,2002)
Muscolo
liscio
endotelio
Endotelina-1=ET-1
ET-1
NO
TXA2
5-HT
ACE
+
+
-
Prostaciclina
vasocostrizione
TGF-β
β?
proliferazione
mirare a classe WHO II
INTERSTIZIOPATIA POLMONARE
Clinica:
•dispnea ( fino a dispnea a riposo )
•tosse secca
•raramente emoftoe
Esame obiettivo:
•Crepitii bibasilari (“rantoli cigolanti”, “velcre rales”)
inspiratori ed espiratori
Interstiziopatia polmonare
diagnosi:
clinica ed esame obiettivo
radiografia standard (scarsa sensibilità)
TAC ad alta risoluzione (espone a
radiazioni!; costosa)
BAL (invasivo; non specifico)
prove di funzionalità respiratoria :
deficit restrittivo:
<FVC, <TLC, <RV
<DLCO
• RX torace all'esordio
• PFR ogni 6 mesi per i primi 5 anni
(ogni 12 mesi se anticentromero +)
FVC >80
DLCO >65
prosegui monitoraggio
PFR
FVC <80
DLCO <65
Calo FVC/DLCO
dispnea
HCRT
BAL ?
HCRT: ground-glass
terapia
immunosoppressiva?
Esofago sclerodermico
diminuita onda peristaltica nei 2/3
inferiori
acinesia (disfagia)
(= difficoltà alla deglutizione)
diminuito tono dello sfintere esofageo
inferiore
malattia da reflusso
gastro-esofageo (=rigurgito,
bruciore retrosternale)
stenosi
Stomaco sclerodermico
Lo stomaco è colpito in circa il 10% dei
casi e le manifestazioni cliniche
possono variare da un senso di
sazietà precoce, a dolori
addominali, nausea e vomito.
piccolo intestino sclerodermico
fisiopatologia
disfunzione dell’attività mioelettrica
“migrante” (pattern ciclico di attività contrattile che a
digiuno provvede allo svuotamento del piccolo intestino)
ipomobilità postprandiale: documentata nel
40% dei paz.
completa atonia (10-30%)
overgrowth batterico
Pseudo-ostruzione
si evidenzia con nausea, vomito, dolori addominali,
diarrea o stipsi e malassorbimento. Le conseguenze di
questi sintomi possono essere perdita di peso e
malnutrizione.
Grosso intestino sclerodermico
•
•
•
•
ridotta distensibiltà del colon → stipsi
frequenti, asintomatici diverticoli del colon
trasverso e discendente “a bocca larga”
disfunzione ano-rettale → prolasso
rettale
manometria anale: assente riflesso inibitorio
sfintere interno
ridotto riflesso alla distensione
patogenesi:disfunzione neurogena (danno
plesso mienterico)
Cardiopatia sclerodermica
Pericardite
Aritmie
Deficit ventricolare sinistro (Scompenso
congestizio)
Interessamento cardiaco grave nel:
~10% di dSSc
e
~1% di lSSc
E’ un evento precoce: nel 60-70% dei
casi si verifica entro 5 anni
fibrosi
miocardica
quadro clinico:
• alterazioni del ritmo
ecg HOLTER:
extrasistoliaatriale atriale
Tachicardia sopraventricolare
Extrasistolia ventricolare (coppie: 20-30%)
Tachicardia ventricolare (10-13%)
CRISI RENALE SCLERODERMICA:
Insufficienza renale
rapidamente progressiva o
ipertensione arteriosa
accelerata in corso di SSc
Fattori predittivi:
- SSc diffusa con rapida progressione cutanea,
- sintomi di durata <1 anno,
- esordio acuto di astenia, perdita peso, poliartrite,
- anti-RNA polimerasi III, anti-Scl70
Astenia ingravescente, dispnea,
rapido incremento pressorio (90% casi).
Crisi renale normotensiva (10%):
anemia microangiopatica con piastrinopenia
Sessualità nei pazienti
con sclerosi sistemica
La attività sessuale è ridotta negli uomini e donne con
SSc
Tra le donne sessualmente attive, la secchezza vaginale
e il dolore nei rapporti sono molto più frequenti che
nella populazione generale.
Soltanto una minoranza dei medici interrogano i pazienti
su questi problemi e cercano possibili soluzioni.
Sessualità
nei pazienti con sclerosi sistemica
130 uomini studiati, soltanto 23
(17.7%) avevano una normale
funzione erettile.
38% degli intervistati aveva una
severa disfunzione erettile.
Associata con:
- età
- consumo di alcol
- malattia particolarmente
severa
Soltanto il 23% dei pazienti con disfunzione erettile era trattato !
La pianificazione famigliare
-E’ dovere del medico di parlare alla pazienti della
gravidanza anche se loro non ne parlano.
-Valutare il rischio della gravidanza:
• età
• Pregresse patologie della gravdanza?
• Presenza di danno d’organo?
• Attività di malattia?
• Presenza di anticorpi antifosfolipidi?
• Positività di anti Ro / anti La?
• trattamento corrente con farmaci fetotossici?
• comorbidità?
• fumo?
Ostensen M., 2012
data on 99 women with SSc from 25 Italian centers were analyzed
SSc patients, compared to the general obstetric population, had a
significantly increased frequency of preterm deliveries (25% versus
12%) and severe preterm deliveries (<34 weeks of gestation) (10%
versus 5%), intrauterine growth restriction (6% versus 1%), and babies
with very-low birth weight (5% versus 1%).
• Le donne con SSc possono avere gravidanze con
successo.
• Un’evoluzione della malattia durante la gravidanza o
subito dopo è rara, ma possibile.
• Necessità di attenta sorveglianza da parte
di equipe multidisciplinare competente.
tempo scaduto
La cura delle persone
con sclerosi sistemica
un lavoro di squadra
grazie per l’attenzione