Borrelia burgdorferi
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Borrelia burgdorferi
Borrelia burgdorferi Mimetismo molecolare e autoimmunità Definizione di m. Lyme Malattia infettiva con decorso acuto e talvolta cronico causata dalla spirocheta Borrelia burgdorferi, trasmessa dalla puntura della zecca Ixodes. Si manifesta con segni e sintomi prevalentemente a carico di cute, articolazioni, cuore e sistema nervoso centrale Cenni storici 1908, Afzelius descrive in Svezia un’eruzione cutanea (eritema cronico migrante) associata al morso delle zecche 1909, Lipschütz in Austria ipotizza che l’eritema migrante sia causato da batteri presenti nel tratto digerente delle zecche 1922, Garin e Bujadoux osservano in Francia casi di meningite e poliradiculoneurite successivi al morso delle zecche 1948, Lenhof in Germania osserva delle spirochete (simili al Treponema pallidum) nelle lesioni dell’eritema migrante 1949, Hellerström in Germania tratta favorevolmente con la penicillina pazienti con eritema migrante 1970, prima descrizione di eritema cronico migrante negli USA In seguito 1975, insolita epidemia di oligoartrite giovanile negli USA (Contea di Old Lyme, Connecticut) 1976, Steere dimostra la correlazione dell’artrite con il morso di zecca e l’eritema cronico migrante (malattia di Lyme) 1982, Burgdorfer e Barbour isolano una spirocheta dall’intestino della zecca Ixodes damminii: il batterio viene così denominato Borrelia burgdorferi 1984, Borrelia burgdorferi viene isolata dal sangue, dal liquor e dalle lesioni cutanee di pazienti con malattia di Lyme 1991, la malattia di Lyme è soggetta a notifica obbligatoria negli USA Malattia di Lyme Famiglia Spirochaetaceae, ordine Spirochaetales Batterio sottile e allungato (0.2 x 10-25 µm) con forma elicoidale o a spirale (spirocheta) Cilindro protoplasmatico avvolto da una membrana interna ed esterna, altamente mobile (7–11 flagelli) Microaerofilo Cresce in terreni liquidi complessi (Barbour-Stoenner-Kelly o BSK) alla temperatura ottimale di 33°C Crescita lenta (divisione cellulare in 12-24 ore) DNA formato da 950 Kilobasi lineari e 21 plasmidi (identità antigenica) Oltre 100 antigeni (OspA-F, proteine flagellari, proteine dello shock termico, lipopolisaccaride, ecc.) Epidemiologia Incidenza reale sottostimata (spesso asintomatica) Circa 16,000 – 23,000 casi all’anno nelle zone costiere degli USA (costa nord-orientale: Connecticut, New York, Rhode Island, Pennsylvania, New Jersey, Maryland, Massachusetts, Wisconsin) Circa 40,000 – 60,000 casi all’anno in Europa, con incidenza crescente dai paesi occidentali verso quelli orientali (Europa centro-orientale: Germania, Austria, Slovenia, Repubblica Ceca, Polonia, Ungheria, Bulgaria, Russia) Sieroprevalenza in Europa: 2 – 8% Descritta in Italia dal 1984 (Liguria,Friuli Venezia Giulia, Veneto, Emilia-Romagna, Toscana) Sieroprevalenza in Italia: 2 – 4% Presente in Asia (Cina, Giappone, Corea) Presenza controversa in Australia e Africa Trasmissione • Trasmissione con il morso della zecca (Ixodes scapularis, • • • • • Ixodex pacificus, Ixodes ricinus) infettata da B. burgdorferi Ciclo vitale della zecca (2 anni): larva, ninfa, adulto Habitat della zecca: clima temperato, prati e boschi con alberi decidui, ricchi in umidità, sino a 1000 - 1200 m Serbatoio naturale: roditori (topi, scoiattoli, procioni, castori), uccelli e mammiferi (cervi, alci, cavalli, cani) Trasmissione all’uomo durante il pasto ematico della zecca ninfa e adulta (rigurgito contenuto intestinale o iniezione saliva contaminata) Maggiore incidenza nei mesi primaverili ed estivi Fattori di rischio • • • • • • • • • Contatto diretto con le zecche (erba, rami, foglie) Penetrazione borrelie nella cute (arti inferiori, glutei, ascelle) Moltiplicazione nei tessuti cutanei Disseminazione per via linfatica ed ematica Localizzazione in organi a distanza (articolazioni, cuore, sistema nervoso centrale e periferico) Azione patogena diretta delle borrelie Attivazione macrofagi e PMN (liberazione IL1, TNFα, proteasi, elastasi, collagenasi, ecc.) Fenomeni auto-immunitari Persistenza nell’ospite per molti anni Fasi cliniche • Asintomatica o con sintomi aspecifici (febbre, cefalea, astenia, artromialgie) nel 50% dei casi • Periodo di incubazione: 7-14 giorni (da 3 a 30) • 3 stadi clinici successivi: 1- fase precoce con infezione localizzata 2- fase precoce con infezione disseminata 3- fase tardiva 1° stadio 1°° stadio – Fase precoce con infezione localizzata (50% dei casi) • Febbre, malessere, astenia, anoressia, artromialgie • Cefalea (a volte lieve rigidità nucale) • Eritema cronico migrante (lesione eritematosa anulare con progressiva espansione e vescicola o necrosi centrale) • Linfoadenomegalie • Epato-splenomegalia • Risoluzione spontanea entro 2-3 settimane 2° stadio 2°° stadio – Fase precoce con infezione disseminata (15-20% dei casi, dopo settimane-mesi) • Meningite • • • • • a liquor limpido, encefalite, mielite, polineuropatie sensitivo-motorie, paralisi dei nervi cranici (nervo faciale), poliradicoloneuriti Alterazioni ECG (blocco A-V), miocardite, pericardite Artralgie migranti simmetriche (grosse articolazioni) Mialgie Lesioni cutanee eritematose secondarie Epatite, irite, coroidite (rare),linfoadenomegali 3° stadio 3°° stadio – Fase tardiva (50-60% dei casi, dopo 6 settimane-2 anni) • Artriti ricorrenti e ingravescenti • Monoartrite cronica con erosioni ossee e cartilaginee (grosse articolazioni) • Encefalomielite progressiva (disturbi del sensorio, disturbi di personalità, insonnia, atassia, paraparesi spastica, disfunzioni vescicali, paralisi nervi cranici) • Polineuropatia assonale cronica • Acrodermatite cronica atrofizzante (discromia rosso-bluastra con atrofia cutanea) Acrodermite cronica atrofica linfocitoma Infezione persistente Sintomi Principali: artrite acrodermatite cronica atrofizzante (ACA) encefalomielite-encefalite-vasculite cerebraleneuropatie periferiche (VII o VIII) “disorientamento cognitivo” Infezione persistente Sintomi Secondari: miosite (+ACA) miocardiopatia linfoadenopatia Infezione persistente LATENZA: - periodo asintomatico fra prime due fasi e terza - isolamento del patogeno da soggetti ASINTOMATICI - soggetti sieropositivi possono sviluppare sintomatologia “in ritardo” Diagnosi • Clinica • • • • (eritema cutaneo, artralgie-artriti, cefalea, paralisi del faciale, rigidità nucale) Esami di laboratorio (lieve anemia, aumento VES, transaminasi, LDH, IgM) Rx articolazioni, ECG Isolamento borrelie da biopsia cutanea, liquor, liquido sinoviale (esame colturale, PCR) Reazioni sierologiche (ricerca IgM e IgG tramite ELISA, IFI, Western blot) Western blot Wb-IgM positivo se presenti almeno 2 delle seguenti bande 24kDa (Osp C) 39kDa (BmpA) 41kDa (Fla) Wb-IgG positivo se presenti almeno 5 delle seguenti bande 18kDa 41kDa (Fla) 21kDa (Osp C) 45kDa 28kDa 58kDa (nonGroEL) 30kDa 66kDa 39kDa (BmpA) 93kDa Artrite e cardite Nella malattia di Lyme è stata accertata la possibilità che, in pazienti suscettibili, compaiono manifestazioni immuno-mediate, quali l’artrite e la cardite, per mimetismo molecolare tra antigeni batterici e ospite. Comparando gli antigeni M5 di streptococcus A, con la OspA di borrelia, sono state trovate interessanti omologie di sequenza, in ambedue i casi simili alla miosina. Sinovia mimetica Utilizzando un modello sperimentale ormai accreditato, l’induzione infettiva di borrelia in ceppi NZB di topo sviluppa una grave forma di artrite, in presenza di IgM specifiche. Ciò dimostra che gli antigeni del batterio sono in grado di stimolare una risposta linfocitaria autoimmune, sulla base del mimetismo molecolare con la sinovia. Tiroide L’esposizione sub-clinica agli antigeni microbici, che mostrano omologie di sequenze, possono innescare anche altre forme di autoimmunità. Nei soggetti predisposti alla malattia di Graves e/o alla tiroidite di Hashimoto (HLA DR3 e DR5, rispettivamente), la borrelia può indurre una forma autoimmune, per mimetismo molecolare dei suoi antigeni con alcune sequenze del recettore del TSH, peraltro immunogene. In generale La natura cronica e persistente della infezione conduce a manifestazioni croniche, soprattutto in assenza di terapia adeguata (come a volte succede per il mancato riconoscimento della malattia). Le conseguenze sono molteplici e coinvolgono strutture e organi diversi, sempre sulla base del mimetismo molecolare. HLA/DR4 La teoria dell’epitopo condiviso permette di comprendere i punto di partenza di numerose malattie autoimmuni, il cui elemento cellulare chiave è il linfocita T. Esaminando le cellule T autoreattive nei confronti di HLA DR4 (predisponente per artrite reumatoide), è stato dimostrata una contemporanea risposta verso l’antigene OspA della borrelia burgdorferi, la quale deve essere considerata, pertanto, uno dei più importanti fattori di innesco della artrite. HSP60 Anche la flagellina della borrelia è un importante antigene, di cui si conosce un mimetismo con un componente dell’assone periferico, la HSP60 (heat shock protein 60 kDa), per reattività crociata di un anticorpo monoclonale, denominato H9724. Ciò significa che si formano anticorpi antiassonali, i quali contribuiscono allo sviluppo di complicazioni neurologiche. Malattia demielinizzante In accordo alla teoria del mimetismo molecolare, anche la sclerosi multipla consegue alla aggressione dei linfociti sulle porzioni della mielina, che sono simili, strutturalmente, a un epitopo estraneo. Il galactocerebroside è uno dei maggiori costituenti della mielina ed esprime una somiglianza molecolare con l’antigene BbGL-2 di borrelia burgdorferi. Anti-GM1 Molte manifestazioni cliniche della malattia di Lyme sono dovute alla risposta linfocitaria alla presentazione di antigeni, nei diversi tessuti. I ratti Lewis, immunizzati con cloroformio/metanolo, sviluppano una risposta anti-asialo-GM1 e anti-GM1, soprattutto di tipo IgM, nei nodi di Ranvier. Anche i pazienti con neuroborreliosi producono anticorpi anti-gangliosidi, soprattutto di tipo IgM. Autismo Le malattie infettive croniche possono, dunque, avere effetti diretti organo specifici, o effetti indiretti, anche sistemici. Tali effetti sono sempre immuno-mediati. Anche lo spettro ampio dei disturbi autistici risente delle risposte immunitarie, associate al mimetismo molecolare. Dal 22 al 30% dei casi, in diversi studi epidemiologici, si è notata la presenza di una risposta anti-borrelia e, nel 58% dei casi una risposta anti-mycoplasma. Sclerosi cutanea Morphea e lichen sclerosus e atrophicus sono lesioni della pelle di origine sconosciuta, che coinvolgono il tessuto connettivo. L’ipotesi che la borrelia sia implicata nella patogenesi di questi processi è ancora discussa. Tuttavia, molti dati epidemiologici testimonierebbero del ruolo innescante del batterio, medianti un mimetismo molecolare. Yersinia Una osservazione molto interessante riguarda la reattività crociata tra yersinia e borrelia. Analizzando il siero di 30 pazienti con artrite reattiva da yersinia, a confronto con 5 donatori di controllo, è stato dimostrato che le IgG antibatteriche (meno le IgA e non le IgM) interagivano anche con numerosi antigeni di borrelia. HBV Analoghe evidenze sono state addotte per alcune proteine del core di HBV con l’antigene OspC della borrelia. Tale mimetismo molecolare è stato individuato in una sequenza immunogena del virus ed è stato proposto per una immunizzazione nei confronti della borrelia, rispettando la regola omeopatica della similitudine, nell’allestimento del vaccino anti-batterico. Spirochete Essendo la borrelia una spirocheta, la reattività crociata con treponema è stata messa in evidenza ormai da tempo. Studiando il siero di 163 pazienti con malattia di Lyme è stata dimostrata una risposta anche nei confronti di treponema pallidum, mediante immunofluorescenza ed ELISA. Lo stesso si è verificato per pazienti sifilitici, i quali rispondevano anche alla borrelia. Questa reattività crociata non è stata dimostrata nei confronti con la leptospira. Recettore borrelia La persistenza della borrelia negli ospiti dipende dalla interazione con le strutture molecolari delle cellule bersaglio. Uno dei legami più importanti è con il recettore CR3 del complemento, anche denominato iC3b, il quale aderisce a OspA e OspB del batterio, a livello dei neutrofili. Tale legame permette, nelle fasi precoci dell’infezione, la diffusione di borrelia e la sua persistenza in forma cronica. Anti-CD11b.
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