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ARIPIPRAZOLO per l'indicazione: trattamento degli episodi
maniacali di grado da moderato a severo del disturbo bipolare di
Tipo I e per la prevenzione di un nuovo episodio maniacale (0307-2009)
Specialità: ABILIFY(Bristol-Myers Squibb)
Forma farmaceutica:
•
•
•
•
•
28
28
28
28
28
CPR
CPR
CPR
CPR
CPR
5 MG - Prezzo: euro 131.8
10 MG - Prezzo: euro 140.49
15 MG - Prezzo: euro 140.49
ORODISPERS. 10 MG - Prezzo: euro 140.49
ORODISPERS. 15 MG - Prezzo: euro 140.49
ATC: N05AX12
Categoria terapeutica: Altri antipsicotici
Fascia di rimborsabilità: A nota
Indicazioni ministeriali:
ABILIFY è indicato per il trattamento della schizofrenia.
ABILIFY è indicato per il trattamento di episodi maniacali di grado da moderato a severo del
Disturbo Bipolare di Tipo I e per la prevenzione di un nuovo episodio maniacale in pazienti che
hanno avuto prevalentemente episodi maniacali che hanno risposto al trattamento con
aripiprazolo.
Decisioni PTORV
Data riunione: 03-07-2009
Decisione: Allargamento indicazioni
Nota Ufficiale:
La nota limitativa PTORV viene così modificata: nel disturbo bipolare da utilizzarsi in caso di non efficacia
del litio o degli antiepilettici usati come stabilizzanti dell’umore.
Commenti:
Lo studio clinico registrativo principale prevede il confronto vs placebo, ma e' disponibile anche uno studio
di confronto attivo vs aloperidolo. Gli studi sono di breve durata (12 settimane) che la Commissione
ritiene comunque adeguata per valutare l’effetto sull’episodio acuto di mania. E’stato pubblicato anche
uno studio di mantenimento vs placebo che prevede la somministrazione del farmaco per 26 settimane
ulteriormente proseguito per altre 74 settimane. Lo studio ha confermato l’efficacia del farmaco
relativamente al tempo alla recidiva.
Inquadramento della patologia
Il disturbo bipolare di tipo I è una patologia che dura tutto il corso della vita e si caratterizza per la
ricorrenza di episodi maniaci o depressivi seguiti da periodi asintomatici [1]. Sintomi psicotici (delusione,
allucinazione, disordini del pensiero) spesso accompagnano la fase maniaca del disturbo bipolare. I dati di
prevalenza indicano una percentuale di pazienti con questa patologia dello 0,4-1,6%. L'età media del
primo episodio è nei primi 20 anni di vita. Un trattamento efficace degli episodi acuti del disordine
bipolare è molto importante. Tuttavia, l'obiettivo primario per il trattamento di questa patologia consiste
nella capacità di prevenire o ritardare il più possibile tali episodi.
Caratteristiche del prodotto
Si suppone che l'efficacia dell'aripiprazolo nella schizofrenia e nel disturbo Bipolare di Tipo I sia mediata
da una combinazione di una attività di parziale agonista sui recettori dopaminergici D2 e su quelli
serotoninergici 5HT1a e di un'azione antagonista sui recettori serotoninergici 5HT2a [2]. In modelli
animali di iperattività dopaminergica l'aripiprazolo ha mostrato proprietà antagoniste e quelle agoniste in
modelli animali di ipoattività dopaminergica. In vitro, l'aripiprazolo mostra un'elevata affinità di legame
per i recettori dopaminergici D2 e D3, per quelli serotoninergici 5HT1a e 5HT2a e una moderata affinità
per quelli dopaminergici D4, per quelli serotoninergici 5HT2c e 5HT7, quelli alfa1-adrenergici e quelli
istaminici H1. L'aripiprazolo ha mostrato, inoltre, una moderata affinità di legame per il sito della
ricaptazione della serotonina e un'affinità non apprezzabile per i recettori muscarinici.
L'interazione con sottotipi recettoriali diversi da quelli dopaminergici e serotoninergici può spiegare alcuni
degli altri effetti clinici dell'aripiprazolo. Dosaggi di aripiprazolo compresi tra 0,5 e 30 mg somministrati
una volta al giorno a soggetti sani per 2 settimane hanno prodotto una riduzione dose-dipendente del
legame del 11C-raclopide, un ligando per i recettori D2/D3, al caudato e al putamen, rilevato mediante
tomografia a emissione di positroni [2].
Trattamenti alternativi
Le alternative terapeutiche nel trattamento degli episodi maniacali sono:
•
altri antipsicotici atipici quali: quetiapina, olanzapina e risperidone
•
i sali di litio
•
l'aloperidolo
•
la carbamazepina
•
l'acido valproico
Le alternative che si possono utilizzare nella prevenzione delle recidive del disturbo bipolare sono:
•
i sali di litio
•
l'olanzapina
•
l'aloperidolo
•
la carbamazepina
•
l'acido valproico
Linee guida di trattamento esistenti
Il NICE ha pubblicato nel 2006 delle linee guida sul trattamento del disturbo bipolare in cui raccomanda
l'uso di farmaci antipsicotici per il trattamento degli episodi acuti di mania. In particolare in quei soggetti
non ancora in trattamento con antipsicotici le opzioni di trattamento includono: un antipsicotico
(generalmente olanzapina, quetiapina o risperidone), valproato e litio. [3] La scelta dovrebbe essere fatta
considerando le preferenze per un successivo uso profilattico e gli eventuali effetti collaterali del farmaco.
Inoltre, nel trattamento dei disturbi del comportamento e dell'agitazione è consigliata l'associazione
anche di una benzodiazepina a breve durata d'azione (come il lorazepam). In quei pazienti già in
trattamento con farmaci antipsicotici, ma che presentano episodi maniacali, la dose del farmaco dovrebbe
essere ottimizzata. Se non vi sono segni di miglioramento si deve considerare l'associazione con litio o
valproato. Il litio, l'olanzapina ed il valproato sono considerati i farmaci da utilizzare per il trattamento a
lungo termine del disturbo bipolare.
Le linee guida dell'associazione americana di psichiatria, pubblicate nel novembre 2005, fanno una
revisione dei più importanti studi condotti per il trattamento del disturbo bipolare e tra le molecole che si
sono dimostrate efficaci dai trial clinici le linee guida includono anche l'aripiprazolo, che ha dimostrato di
essere superiore a placebo ed avere efficacia simile ad aloperidolo ma con minori effetti extrapiramidali
[4].
All'uscita di entrambe queste linee guida aripiprazolo non era ancora stato approvato per il disordine
bipolare né in Europa né in USA.
Dati di efficacia
L'efficacia di aripiprazolo nell'indicazione oggetto di valutazione è stata valutata in 8 studi randomizzati,
in doppio cieco, il cui principale confronto era verso placebo. Vi è solo uno studio di confronto diretto vs
aloperidolo, mentre altri due studi di confronto verso placebo includevano un secondo braccio di
trattamento attivo ( come controllo interno). Gli studi sono tutti di breve durata , massimo 12 settimane
ad eccezione di uno studio di mantenimento di 26 settimane ulteriormente proseguito per altre 74
settimane (su un numero però molto limitato di pazienti).
Il primo studio di fase II ha confrontato l'efficacia di aripiprazolo ai dosaggi di 15 e 30 mg rispetto a
placebo per 3 settimane di trattamento in pazienti con disturbo bipolare di tipo I, ospedalizzati a seguito
di attacco maniaco o misto. L'end-point principale dello studio era la variazione della gravità dei sintomi
maniacali misurata attraverso la scala di valutazione YMRS. Da questo studio non è risultata alcuna
differenza statisticamente significativa tra i 3 bracci di trattamento [1].
Due studi dal disegno simile sono stati svolti rispettivamente su 272 e 262 pazienti con disturbo bipolare
di tipo I, ospedalizzati a seguito di un evento acuto di tipo maniacale o misto, che sono stati trattati per 3
settimane con aripiprazolo al dosaggio variabile di 15-30 mg o placebo. I pazienti dovevano presentare
un punteggio YMRS>20 al momento della randomizzazione. La posologia iniziale di aripiprazolo era di 30
mg/die e poteva essere ridotta a 15 mg/die durante il corso della terapia [5,6]. In entrambi gli studi
aripiprazolo si è dimostrato efficace nel ridurre significativamente il punteggio YMRS dal basale alla
settimana 3 (end-point primario). Due studi hanno utilizzato anche un secondo braccio attivo [7,8].
Entrambi gli studi della durata di 3 settimane hanno arruolato pazienti con disturbo bipolare di tipo I, con
esperienza di un episodio acuto di mania o misto. Dopo un periodo wash-out di 2-14 giorni i pazienti sono
stati randomizzati a ricevere aripiprazolo, placebo o il controllo attivo (litio per uno studio e aloperidolo
per l'altro studio). L'analisi statistica non era però pianificata per confrontare direttamente i due
trattamenti attivi. Il dosaggio iniziale di aripiprazolo era di 30 mg e poteva essere ridotto durante il corso
dello studio, così come il dosaggio di litio o aloperidolo. Anche per questi due studi l'end-point primario
era la variazione del punteggio YMRS dal basale alla terza settimana. Aripiprazolo ha dimostrato in questi
studi di apportare un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo, risultati simili si sono
avuti anche nel confronto tra l'altro braccio attivo e il placebo.
L'unico studio di confronto diretto tra aripiprazolo e aloperidolo, della durata di 12 settimane, aveva come
end-point primario la percentuale di pazienti responders al termine dello studio, definendo responders
quei pazienti ancora in trattamento che avevano dimostrato un miglioramento della sintomatologia (un
aumento di almeno il 50% del punteggio della scala YMRS) [9]. In questo studio la percentuale di
responders è risultata significativamente maggiore per il gruppo in trattamento con aripiprazolo (49.7%
vs 28.4%, p<0.001). Entrambi i farmaci hanno mostrato una marcata riduzione dei punteggi YMRS alla
12 settimana rispetto al baseline ( p=N.S. per l'analisi effettuata sull'ultima osservazione effettuata
LOCF).
Un ulteriore studio ha valutato l'efficacia del farmaco in associazione ad acido valproico o sali di litio, in
pazienti parzialmente non responders alla monoterapia con uno dei due farmaci [10]. Lo studio
prevedeva un periodo di pre-inclusione in cui i pazienti sono stati trattati con acido valproico o sali di litio
e i non responders (punteggio YMRS>16 e diminuzione del punteggio <25%) sono stati randomizzati a
ricevere aripiprazolo o placebo in associazione al farmaco con cui erano già in trattamento. In questo
studio aripiprazolo ha dimostrato di apportare un miglioramento statisticamente significativo nella
diminuzione del punteggio YMRS a 12 settimane (end-point primario).
Infine, uno studio ha valutato l'efficacia di aripiprazolo vs placebo nel prevenire le recidive in pazienti con
disturbo bipolare di tipo I secondo i criteri DSM-IV [11,12]. I pazienti inclusi in questo studio potevano
aver partecipato ad uno studio per il trattamento in acuto della durata di 3 settimane che confrontava la
terapia con aripiprazolo rispetto a placebo oppure potevano aver presentato un episodio maniacale o
misto che aveva richiesto l'ospedalizzazione nei 3 mesi precedenti l'arruolamento. I 567 pazienti inclusi
nello studio sono stati trattati con aripiprazolo ad dosaggio di 15-30 mg giornalieri per un periodo di 5-18
settimane. Di questi, 161 pazienti, che non avevano presentato alcun episodio durante il trattamento,
sono stati randomizzati a ricevere aripiprazolo 15-30 mg/die o placebo, per ulteriori 26 settimane di
trattamento in doppio cieco. Inoltre, 66 pazienti (27 del braccio placebo e 39 del braccio aripiprazolo),
hanno partecipato al periodo di estensione dello studio in doppio cieco della durata di 74 settimane
supplementari. L'end-point primario a 26 settimane riguardava il tempo alla recidiva (definita come
un'ospedalizzazione per un nuovo episodio o una modifica del trattamento antipsicotico) e la percentuale
di pazienti che presentavano una recidiva durante le 26 settimane di trattamento. Episodi di ricaduta
sono stati registrati nel 19% dei pazienti in trattamento con aripiprazolo vs il 36% dei pazienti del braccio
placebo. I risultati a 100 settimane hanno dimostrato, che il tempo alla ricaduta in un episodio acuto è
stato significativamente maggiore per i pazienti del braccio aripiprazolo vs placebo, pur su una
numerosità di pazienti molto bassa.
I dettagli degli studi sono mostrati in tabella.
Pazienti e
Referenza
Disegno/fase
trattamento
386 pz >18 anni
con disturbo
bipolare di tipo I e
YMRS>20,
ospedalizzati per
Scientific Discussion
RCT, doppio cieco,
un episodio
EMEA/H/C/471/II/0039 maniacale o misto controllato con
[1]
placebo / II
(DSMR-IV).
Trattamento:
- aripiprazolo 15
mg/die [N=127]
- aripiprazolo 30
Misure di
esito
Risultati
principali
Nessuna differenza
statisticamente
significativa nella
variazione del
punteggio YMRS.
Jadad
score
End-point
primario:
variazione
media del
N.D.
punteggio della -10.12 per placebo
scala YMRS dal -10.01 per
baseline alla
aripiprazolo 15 mg
sett 3.
-10.8 per
aripiprazolo 30 mg
mg/die [N=129]
-placebo [N=130]
Trattamento di 3
settimane
Sachs G. et al
J Psychopharmacol
2008 [5]
272 pz >18 anni,
con disturbo
bipolare di tipo I e
YMRS>20,
ospedalizzati per
un episodio
maniacale o misto
RCT, doppio cieco,
(DSMR-IV).
controllato con
Trattamento:
placebo / III
- aripiprazolo 1530 mg/die
[N=137]
- placebo [N=135]
End-point
primario:
variazione
media del
punteggio della
scala YMRS dal
baseline alla
sett 3. % di
risposta
definita come
riduzione del
punteggio >
50%
-12,5 punti per
aripiprazolo
-7,2 punti per
placebo
3
p=0,001,
Trattamento di 3
settimane.
Keck P.E. et al,
Am J Psychiatry 2003
[6]
262 pz >18 anni,
con disturbo
bipolare di tipo I e
YMRS>20,
ospedalizzati per
un episodio
maniacale o misto RCT, doppio cieco,
controllato con
(DSMR-IV).
placebo,popolazione
Trattamento:
ITT / III
- aripiprazolo 1530 mg/die
[N=130]
- placebo [N=132]
Trattamento di 3
settimane.
480 pz >18 anni,
con disturbo
bipolare di tipo I e
YMRS>20,
ospedalizzati per
un episodio
maniacale o misto
(DSMR-IV).
Trattamento:
Keck P.E. et al,
J Affective Disorder
2009 [7]
- aripiprazolo 1530 mg/die
[N=155]
- litio 900-1500
mg/die [N=160]
RCT, doppio cieco,
controllato con
placebo e con
controllo attivo
interno/ III
End-point
primario:
variazione
media del
punteggio della
scala YMRS dal
baseline alla
sett 3. % di
risposta
definita come
riduzione del
punteggio >
50%
End-point
primario:
variazione
media del
punteggio della
scala YMRS dal
baseline alla
sett 3.
-8.2 punti per
aripiprazolo
-3.4 punti per
placebo
p=0.002
3
Significativo
aumento %
risposta (40% vs
19%)
-12,6+0,8 per
aripiprazolo vs 9,0+0,8 per
placebo, p<0,001 3
-12,0+0,9 per litio
vs -9,0+0,8 per
placebo p=0,005
- placebo [N=165]
per le prime 3
settimane e poi
switchati ad
aripiprazolo
Trattamento di 12
settimane
Young A.H et al,
Br J Psychiatry 2009
485 pz >18 anni, RCT, doppio cieco,
con disturbo
controllato con
bipolare di tipo I e placebo e con
End-point
primario:
variazione
-12,0 per
aripiprazolo vs 9,7 per placebo,
3
[8]
controllo attivo
YMRS>20,
media del
ospedalizzati per interno, popolazione punteggio della
un episodio
ITT/ III
scala YMRS dal
maniacale o misto
baseline alla
(DSMR-IV).
sett 3.
p=0,039
-12,8 per
aloperidolo vs -9,7
per placebo,
p=0,005
Trattamento:
- aripiprazolo 1530 mg/die
[N=167]
- aloperidolo 5-15
mg/die [N=165]
- placebo [N=153]
per le prime 3
settimane poi
switchati ad
aripiprazolo
Trattamento di 12
settimane
Vieta E. et al,
Br J Psychiatry 2005
[9]
347 pz di età >18
anni e <65 anni
con disturbo
bipolare di tipo I e
YMRS>20,(DSMRIV).
RCT, doppio cieco,
con controllo attivo,
Trattamento:
popolazione mITT/
- aripiprazolo 15- III
30 mg/die
- aloperidolo 1015 mg/die
Trattamento di 12
settimane
Vieta E. et al,
Am J Psychiatry 2008
[10]
384 pz con
disturbo bipolare
di tipo I (DSMRIV) e parzialmente
non responders a
terapia con litio o
acido valproico nel
corso di un
periodo di preRCT, doppio cieco,
arruolamento di 2
controllato con
settimane.
placebo / III
Trattamento:
- aripiprazolo 1530 mg/die + litio o
valproato [N=253]
-placebo + litio o
valproato [N=131]
Trattamento di 6
settimane
End-point
primario: % di
pz responders
a 12 settimane
(pz ancora in
trattamento e
con un
miglioramento
dei almeno il
50% sul
punteggio
YMRS)
End-point
primario:
variazione
media del
punteggio della
scala YMRS dal
baseline alla
sett 6.
49.7% dei pz del
gruppo
aripiprazolo
28.4% dei pz del
gruppo aloperidolo
p<0.001
Punteggio YMRS
ha mostrato una
riduzione media
dal baseline di
19.9 (aripiprazolo)
3
vs 18.2
(aloperidolo)
p=0.226 analisi
LOCF.
Nella popolazione
rimasta in terapia
alla 12 settimana
la riduzione è
stata
rispettivamente 29 vs -27.4
p=0.044
-13.3 per
aripiprazolo
-10.7 per placebo
(p<0.01)
3
161 pz >18 anni
con disturbo
bipolare di Tipo I,
con esperienza di
un episodio di tipo RCT, doppio cieco,
maniacale o misto. controllato con
Keck P.E. et al
placebo,
J Clin Psychiatry 2006 Trattamento:
popolazione mITT /
[11,1]
- aripiprazolo 15- III
30 mg/die [N=78]
- placebo [N=83]
Trattamento di 26
settimane
Continuazione del
trattamento dello
studio precedente
per quei pazienti
che non avevano
mostrato recidive
dopo 26 sett in
Keck P.E. et al,
RCT, doppio cieco,
controllato con
J Clin Psychiatry 2007 doppio cieco.
placebo / III
Trattamento:
[12]
- aripiprazolo 1530 mg/die [N=39]
-placebo [N=27]
Trattamento di 74
settimane
Il tempo di
ricaduta è stato
End-point
significativamente
primario:
maggiore per
tempo alla
ricaduta per un aripiprazolo vs
placebo (p=0.02).
episodio
maniacale,
% interruzioni
depressivo o
3
nelle 26 sett:
misto, definito
36% per placebo
come il tempo
all'interruzione 19% per
del trattamento aripiprazolo
per mancanza HR=0.523 (IC
di efficacia.
95% 0.300,
0.913)
End-point
Il tempo di
primario:
ricaduta in un
tempo di
episodio acuto è
ricaduta per un
stato
episodio
significativamente
maniacale,
maggiore per i pz
depressivo o
3
del braccio
misto, definito
aripiprazolo (n=7)
come il tempo
vs placebo (n=5)
di interruzione
(p=0.011;
del trattamento
HR=0.53 [IC95%,
per mancanza
0.32, 0,87])
di efficacia.
DSM-IV= manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali che ne permette la classificazione secondo
criteri precisi;
scala YMRS: scala su 11 punti che misura il grado dei sintomi maniacali quali: 1)
variazione dell'umore, 2) aumentata attività motoria - energia, 3) interesse sessuale, 4) sonno, 5)
irritabilità, 6) proprietà del linguaggio, 7) disordini del pensiero e del linguaggio, 8) soddisfazione, 9)
comportamento distruttivo-aggressivo, 10) aspetto, 11) capacità intuitiva
LOCF: Last observation carried forward.
*Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; tra si basa sulla considerazione che
i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno
studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si
considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità
quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due.
Dati di sicurezza
La scientific discussion dell'EMEA riporta che un totale di 2626 pazienti sono stati trattati con aripiprazolo
nelle formulazioni orali nei trial che ne valutavano l'efficacia nel disturbo bipolare [1]. Globalmente, i dati
sulla sicurezza e tollerabilità del farmaco, includono un totale di 13543 pazienti che hanno partecipato ai
trial anche per indicazioni diverse rispetto al disturbo bipolare, quali la schizofrenia, la depressione
bipolare,
la
depressione
maggiore
o
altri
disordini.
I dati che derivano dagli studi di 3 settimane vs placebo comprendono 917 pazienti trattati con
aripiprazolo e 753 trattati con placebo. L'incidenza di eventi avversi è stata del 82% dei pazienti trattati
col farmaco rispetto al 72% dei pazienti del gruppo placebo. Gli eventi avversi riportati con un'incidenza
>5% e doppia rispetto al placebo sono stati: acatisia, sedazione, disordini extrapiramidali ed
irrequietezza. In questi studi, l'incidenza di eventi avversi correlati al trattamento è stata simile a quella
degli studi condotti per la schizofrenia. E' stato registrato solo un decesso tra i pazienti in trattamento
con aripiprazolo e l'incidenza di eventi avversi seri è risultata simile tra aripiprazolo (6.0%) e placebo
(4.4%).
Nello studio di 12 settimane controllato con litio, il braccio aripiprazolo ha riportato un'incidenza inferiore
di tremori rispetto al braccio di trattamento con litio, ma una più alta incidenza di acatisia, insonnia,
agitazione, sedazione, irrequietezza, bocca secca, disordini muscolo scheletrici e fatica. In questo studio
non è stato riportato alcun decesso [7]. Nello studio di confronto diretto rispetto ad aloperidolo,
aripiprazolo ha dimostrato di causare una minor incidenza di acatisia (11.4% vs 23,1%), disordini
extrapiramidali (9.1% vs 35.5%), tremori (6.9% vs 10.1%) ed una maggior incidenza di episodi di
insonnia (13.7% vs 7.1%) [9].
L'incidenza di eventi avversi correlati al trattamento, durante lo studio di mantenimento, è risultata simile
per aripiprazolo (74.0%) e placebo (69.9%). E' stata riscontrata una maggior incidenza nei pazienti
trattati con aripiprazolo per quanto riguarda i tremori (7,8% per aripiprazolo vs 1,2% per placebo) e
rigidità muscolare (6,5% vs 1,2%). In questo studio non è stato riportato alcun decesso. L'incidenza di
eventi avversi seri correlati al trattamento è stata maggiore nel braccio aripiprazolo (7,8%) rispetto al
braccio placebo (13.3%) [11,12].
Valutazione della qualità degli studi
Gli studi presentano tutti un punteggio della Jadad Scale uguale a 3 valore che rappresenta il cut-off per
definire studi di buona qualità. Il punteggio non è stato calcolato solo per l'unico studio di fase II, non
reperito in full-text ma descritto nella Scientific Discussion.
Indicazione studi in corso
Nel registro governativo americano sono presenti numerosi studi in corso per aripiprazolo nel disturbo
bipolare. Solo pochi di essi però presentano un braccio di controllo attivo [13]. Uno studio di fase IV ha
l'obiettivo di valutare l'efficacia dell'associazione di aripiprazolo e acido valproico rispetto al solo acido
valproico nella prevenzione delle recidive del disturbo bipolare in pazienti che avevano risposto a terapia
di aripiprazolo e acido valproico nel trattamento in acuto. Un ulteriore studio intende valutare l'efficacia
dell'associazione di aripiprazolo e lamotrigina nella prevenzione delle ricadute. Da segnalare infine uno
studio di fase III, randomizzato ed in doppio cieco, che intende valutare l'efficacia di aripiprazolo negli
episodi acuti maniacali o misti, in bambini dai 4 ai 9 anni.
Registro /
Nazione
Pazienti e trattamento
Disegno/ fase
280 pz con disturbo bipolare di
tipo I, con remissione dai
sintomi dopo terapia di 5-6
settimane per episodi maniacali
Clinicaltrials.gov
o misti.
Trattamento:
Aripiprazolo + ac valproico
Placebo + ac. valproico
350 pz con disturbo bipolare di
tipo I
Trattamento:
Aripiprazolo 10-30 mg/die +
Clinicaltrials.gov
Lamotrigina 100/200 mg/die
Placebo + Lamotrigina 100/200
mg/die
Misure di esito
Note
Multicentrico,
tempo dalla
In
RCT, doppio cieco randomizzazione alla
reclutamento
/ IV
ricaduta
Multicentrico,
tempo dalla
Attivo, non più
RCT, doppio cieco randomizzazione alla
in reclutamento
/ IV
ricaduta
Altri report HTA
Il report dello Scottish Medicine Consortium è sfavorevole al rimborso di aripiprazolo da parte del servizio
sanitario scozzese per l'indicazione in esame [14]. Aripiprazolo si è dimostrato superiore a placebo nel
ridurre i sintomi maniaci a 3 settimane e ha dimostrato un'efficacia paragonabile ad altri agenti utilizzati
nella terapia del disturbo bipolare negli studi di mantenimento a 12 settimane. Aripiprazolo inoltre si è
dimostrato superiore a placebo nella prevenzione delle recidive. Non vi sono stati confronti diretti con altri
antipsicotici atipici per questa indicazione anche se vi è un unico antipsicotico atipico registrato per la
prevenzione di altri episodi maniacali. La ditta produttrice non ha presentato un'analisi farmacoeconomica
sufficientemente robusta per rendere il farmaco rimborsabile dal sistema sanitario scozzese.
Il rapporto di HTA della Autorità Sanitaria Francese (HAS; Haute Autorité de Santé) esprime parere
favorevole al rimborso del farmaco, con un tasso di rimborso pari al 65% [15]. Per quanto riguarda il
giudizio in merito all’innovatività e al valore terapeutico, l’agenzia ha concluso che aripiprazolo non
apporta alcun miglioramento nel trattamento nel disturbo bipolare di tipo I (Amélioration du Service
Medicale Rendu, ASMR) (livello V).
Analisi economiche
Referenza
Metodologia
Confronti
/ tipo di
Nazione
Pazienti /
time
Punto Misura Misura di
di
efficacia costo
Risultati
analisi
Analisi
SMC 2009 Costo/utilità
[14]
Modello
Markov
horizon
vista
Pz con
aripiprazolo
episodi acuti
vs risperidone
di mania in II
(II linea) o vs Scozia
SSN
linea dopo
quetiapina
olanzapina/ 5
(III linea)
anni
QALY
costi del
farmaco,
probabilità
aumento di
peso e
sviluppo
diabete
ICER/QALY:
£3895 vs
risperidone
(II linea)
£3187 (vs
quetiapina
(III linea)
L'unica analisi farmacoeconomica è pubblicata nel report dello Scottish Medicines Consortium e si tratta di
un'analisi costo utilità [14]. Nel modello il litio era usato al posto di risperidone o quetiapina per prevenire
la ricorrenza di eventi acuti di mania in quanto i due antipsicotici atipici non erano autorizzati per questa
indicazione. La ditta nel sottomettere l'analisi ha confrontato aripiprazolo in II linea dopo olanzapina o III
linea dopo olanzapina e risperidone, in quanto l'analisi in I linea verso olanzapina aveva portato un
risultato negativo (QALYs più bassi e costi più elevati).
Poiché non erano disponibili dati di confronto diretto, i dati di efficacia su probabilità di risposta e % di
drop-out sono stati ottenuti da confronti indiretti. ICER per QALY è risultato £ 3895 vs risperidone in II
linea e £3187 vs quetiapina in III linea, anche se il risultato era basato solo su una piccola differenza di
costo netto e di QALY.
L'analisi presenta numerosi limiti, primo tra tutti il confronto indiretto per cui c'è una grande incertezza
sul fatto che aripiprazolo risulti più efficace rispetto agli altri antipsicotici atipici nella fase acuta della
mania e rispetto al litio nelle fasi di mantenimento dell'effetto / fasi eutimiche.
Concludendo, per lo Scottish Medicines Consortium il rapporto costo efficacia di aripiprazolo in II/III linea
rimane incerto perché l'analisi farmacoeconomica presentata dalla ditta non è risultata sufficientemente
solida.
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.)
Il costo della terapia con aripiprazolo è in linea con quello di olanzapina ma molto superiore rispetto al
costo della terapia con quetiapina e risperidone,gli altri due antipsicotici atipici indicati nel disturbo
bipolare.
Costo della terapia:
Principio
attivo
Costo
Dosaggio all'ospedale al
giorno*
Aripiprazolo 15-30
mg/die
€ 3,04-6,08
Costo al
pubblico al
giorno
Note
Il dosaggio rimane invariato nel
trattamento in acuto degli episodi maniacali
€ 5,02-10,04
e nella terapia cronica di prevenzione delle
recidive.
Costo delle alternative (antipsicotici atipici utilizzati del disturbo bipolare):
Principio
attivo
Dosaggio
Costo
all'ospedale al
giorno
Costo al
pubblico al
giorno
Note
Quetiapina
600 - 800 mg/die
€ 4.98§
€ 7.97
Solo nel trattamento in acuto degli
attacchi maniacali
Olanzapina
in associazione e
nella terapia cronica:
€ 3.04°
10mg/die
€ 5.02
€ 4.56°
€ 7.53
€ 0.39 - 1.17*
€ 0.87 - 2,58
negli attacchi
maniacali: 15mg/die
Risperidone
2-6 mg/die
Nel trattamento in acuto degli
episodi maniacali e nella terapia
cronica di prevenzione delle
ricadute.
Solo nel trattamento in acuto degli
attacchi maniacali
* prezzo al 50% iva esclusa, da listino ditta produttrice, listino giugno 2009
§ prezzo da gara regionale, valido per tutta la regione Veneto
° prezzi ex factory, forniti da ditta produttrice, listino giugno 2009
Bibliografia
1. Scientific Discussion EMEA/H/C/471/II/0039, www.emea.europa.eu (accesso del 18/06/2009).
2. Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
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edition, novembre 2005
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13. www.clinicaltrials.gov (accesso del 29/06/2009)
14. www.scottishmedicine.org.uk (accesso del 26/06/2009)
15. www.has-sante.fr (accesso del 26/06/2009).
SINTESI
Inquadramento della patologia
Il disturbo bipolare di tipo I è una patologia che dura tutto il corso della vita e si caratterizza per
ricorrenza di episodi maniaci o depressivi seguiti da periodi asintomatici. Sintomi psicotici (delusione,
allucinazione, disordini del pensiero) spesso accompagnano la fase maniaca del disturbo bipolare. I dati di
prevalenza indicano una percentuale di pazienti con questa patologia dello 0,4-1,6%. L'età media del
primo episodio è nei primi 20 anni di vita.
Caratteristiche del prodotto
Si suppone che l'efficacia dell'aripiprazolo nella schizofrenia e nel disturbo Bipolare di Tipo I sia mediata
da una combinazione di una attività di parziale agonista sui recettori dopaminergici D2 e su quelli
serotoninergici 5HT1a e di un'azione antagonista sui recettori serotoninergici 5HT2a. n vitro, l'aripiprazolo
mostra un'elevata affinità di legame per i recettori dopaminergici D2 e D3, per quelli serotoninergici
5HT1a e 5HT2a e una moderata affinità per quelli dopaminergici D4, per quelli serotoninergici 5HT2c e
5HT7, quelli alfa1-adrenergici e quelli istaminici H1. L'aripiprazolo ha mostrato, inoltre, una moderata
affinità di legame per il sito della ricaptazione della serotonina e un'affinità non apprezzabile per i
recettori muscarinici.
Trattamenti alternativi
Nella categoria degli antipsicotici atipici sono attualmente indicati per il trattamento degli episodi
maniacali: olanzapina, quetiapina e risperidone.
Linee guida di trattamento esistenti
Il NICE ha pubblicato nel 2006 delle linee guida sul trattamento del disturbo bipolare in cui raccomanda
l'uso di farmaci antipsicotici per il trattamento degli episodi acuti di mania. In particolare in quei soggetti
non ancora in trattamento con antipsicotici le opzioni di trattamento includono: un antipsicotico
(generalmente olanzapina, quetiapina o risperidone), valproato e litio. La scelta dovrebbe essere fatta
considerando le preferenze per un successivo uso profilattico e gli eventuali effetti collaterali del farmaco.
Inoltre nel trattamento dei disturbi del comportamento e dell'agitazione è consigliata l'associazione anche
di una benzodiazepina a breve durata d'azione (come il lorazepam). In quei pazienti già in trattamento
con farmaci antipsicotici, ma che presentano episodi maniacali, la dose del farmaco dovrebbe essere
ottimizzata. Se non vi sono segni di miglioramento si deve considerare l'associazione con litio o valproato.
Il litio, l'olanzapina ed il valproato sono considerati i farmaci da utilizzare per il trattamento a lungo
termine del disturbo bipolare.
Le linee guida dell'associazione americana di psichiatria, pubblicate nel novembre 2005, fanno una
revisione dei più importanti studi condotti per il trattamento del disturbo bipolare e tra le molecole che si
sono dimostrate efficaci dai trial clinici le linee guida includono anche l'aripiprazolo, che ha dimostrato di
essere superiore a placebo ed avere efficacia simile ad aloperidolo ma con minori effetti extrapiramidali
Dati di efficacia
L'efficacia di aripiprazolo nell'indicazione oggetto di valutazione è stata valutata in 8 studi randomizzati,
in doppio cieco, il cui principale confronto era verso placebo. Vi è solo uno studio di confronto diretto vs
aloperidolo, mentre altri due studi di confronto verso placebo includevano un secondo braccio di
trattamento attivo ( come controllo interno). Gli studi sono tutti di breve durata , massimo 12 settimane
ad eccezione di uno studio di mantenimento di 26 settimane ulteriormente proseguito per altre 74
settimane (su un numero però molto limitato di pazienti). L'unico studio di confronto diretto tra
aripiprazolo e aloperidolo, della durata di 12 settimane, aveva come end-point primario la percentuale di
pazienti responders al termine dello studio, definendo responders quei pazienti ancora in trattamento che
avevano dimostrato un miglioramento della sintomatologia (un aumento di almeno il 50% del punteggio
della scala YMRS). In questo studio la percentuale di responders è risultata significativamente maggiore
per il gruppo in trattamento con aripiprazolo (49.7% vs 28.4%, p<0.001). Entrambi i farmaci hanno
mostrato una marcata riduzione dei punteggi YMRS alla 12 settimana rispetto al baseline che non
differiva dal punto di vista statistico.
Gli studi di confronto con placebo hanno mostrato, tranne lo studio di fase II, una maggiore efficacia
rispetto al placebo relativamente all'end-point primario di efficacia (variazione media del punteggio della
scala YMRS dal baseline alla 3 settimana.
Un ulteriore studio ha valutato l'efficacia del farmaco in associazione ad acido valproico o sali di litio, in
pazienti parzialmente non responders alla monoterapia con uno dei due farmaci. Aripiprazolo ha
dimostrato di apportare un miglioramento statisticamente significativo nella diminuzione del punteggio
YMRS a 12 settimane (end-point primario).
Infine, uno studio ha valutato l'efficacia di aripiprazolo vs placebo nel prevenire le recidive in pazienti con
disturbo bipolare di tipo I secondo i criteri DSM-IV. L'end-point primario a 26 settimane riguardava il
tempo alla recidiva (definita come un'ospedalizzazione per un nuovo episodio o una modifica del
trattamento antipsicotico) e la percentuale di pazienti che presentavano una recidiva durante le 26
settimane di trattamento. Episodi di ricaduta sono stati registrati nel 19% dei pazienti in trattamento con
aripiprazolo vs il 36% dei pazienti del braccio placebo. I risultati a 100 settimane hanno dimostrato che il
tempo alla ricaduta in un episodio acuto è stato significativamente maggiore per i pazienti del braccio
aripiprazolo vs placebo, pur su una numerosità di pazienti molto bassa.
Dati di sicurezza
La scientific discussion dell'EMEA riporta che un totale di 2626 pazienti sono stati trattati con aripiprazolo
nelle formulazioni orali nei trial che ne valutavano l'efficacia nel disturbo bipolare. I dati che derivano
dagli studi di 3 settimane vs placebo comprendono 917 pazienti trattati con aripiprazolo e 753 trattati con
placebo. L'incidenza di eventi avversi è stata del 82% dei pazienti trattati col farmaco rispetto al 72% dei
pazienti del gruppo placebo. Gli eventi avversi riportati con un'incidenza >5% e doppia rispetto al placebo
sono stati: acatisia, sedazione, disordini extrapiramidali ed irrequietezza. In questi studi, l'incidenza di
eventi avversi correlati al trattamento è stata simile a quella degli studi condotti per la schizofrenia.
Nello studio di 12 settimane controllato con litio, il braccio aripiprazolo ha riportato un'incidenza inferiore
di tremori rispetto al braccio di trattamento con litio, ma una più alta incidenza di acatisia, insonnia,
agitazione, sedazione, irrequietezza, bocca secca, disordini muscolo scheletrici e fatica. In questo studio
non è stato riportato alcun decesso. Nello studio di confronto diretto rispetto ad aloperidolo, aripiprazolo
ha dimostrato di causare una minor incidenza di acatisia, disordini extrapiramidali, tremori ed una
maggior incidenza di episodi di insonnia.
Indicazione studi in corso
Nel registro governativo americano sono presenti numerosi studi in corso per aripiprazolo nel disturbo
bipolare. Solo pochi di essi però presentano un braccio di controllo attivo. Uno studio di fase IV ha
l'obiettivo di valutare l'efficacia dell'associazione di aripiprazolo e acido valproico rispetto al solo acido
valproico nella prevenzione delle recidive del disturbo bipolare in pazienti che avevano risposto a terapia
di aripiprazolo e acido valproico nel trattamento in acuto. Un ulteriore studio intende valutare l'efficacia
dell'associazione di aripiprazolo e lamotrigina nella prevenzione delle ricadute. Da segnalare infine uno
studio di fase III, randomizzato ed in doppio cieco, che intende valutare l'efficacia di aripiprazolo negli
episodi acuti maniacali o misti, in bambini dai 4 ai 9 anni.
Altri report HTA
Il report dello Scottish Medicine Consortium è sfavorevole al rimborso di aripiprazolo da parte del servizio
sanitario scozzese per l'indicazione in esame. Secondo lo SMC la ditta produttrice non ha presentato
un'analisi farmacoeconomica sufficientemente robusta per rendere il farmaco rimborsabile dal Sistema
Sanitario Scozzese.
Il rapporto di HTA della Autorità Sanitaria Francese (HAS; Haute Autorité de Santé) esprime parere
favorevole al rimborso del farmaco, con un tasso di rimborso pari al 65%. Per quanto riguarda il giudizio
in merito all’innovatività e al valore terapeutico, l’agenzia ha concluso che aripiprazolo non apporta alcun
miglioramento nel trattamento nel disturbo bipolare di tipo I (Amélioration du Service Médicale Rendu,
ASMR) (livello V).
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.)
Il costo della terapia con aripiprazolo è in linea con quello di olanzapina ma molto superiore rispetto al
costo della terapia con quetiapina e risperidone,gli altri due antipsicotici atipici indicati nel disturbo
bipolare.