IMMUNOGLOBULINE IN SEPSI NEONATALE:L`ULTIMA PAROLA è

LE IMMUNOGLOBULINE NELLA SEPSI NEONATALE: SONO EFFICACI?
L Capasso , AC Borrelli, J. Cerullo, T Ferrara, C Coppola, F. Izzo, R. Caiazza, S Lama, F Raimondi
Neonatologia, Sezione di Pediatria Università degli Studi di Napoli Federico II, Italy
Introduzione
La sepsi è la maggiore causa di mortalità e morbilità tra i neonati prematuri 1.
La terapia antibiotica appropriata iniziata tempestivamente può non essere sufficiente per prevenire il
decesso e le sequele importanti. In questo scenario si inquadra la ricerca di nuove strategie che
possano contribuire a migliorare la difesa contro le infezioni nel neonato. Negli ultimi anni il
supplemento d’immunoglobuline esogene (IVIG) sembrava essere un valido contributo per migliorare la
difesa immunitaria ma piu' recentemente sono emersi studi con risultati contrastanti.
Prima di considerare le evidenze scientifiche in merito all'utilizzo delle IVIG nella sepsi neonatale puo'
essere d'aiuto considerare le pecularità del sistema immune in epoca neonatale.
I nati pretermine sono ad alto rischio di mortalità e morbilità sepsi correlata, sia per le procedure
invasive sia per l’immaturità dei vari organi e tessuti. La cute di questi bambini è immatura e fragile e
l’umidità dell’incubatrice ne favorisce una colonizzazione patogena. L’immaturità dell’apparato
gastrointestinale (ridotta motilità gastrointestinale, minore capacità di assorbimento, ridotto spessore
della barriera intestinale ecc.) insieme a una microflora non commensale facilita la crescita di batteri
patogeni e loro possibile traslocazione nel circolo sanguigno2,3. D'altro canto la risposta immunitaria di
un neonato rispetto a quella di un adulto è meno efficace sia da un punto di vista qualitativo che
quantitativo. Neutrofili e monociti hanno una ridotta capacità di migrare nel sito d’infiammazione4; la
fagocitosi e l’attività microbicida sono simili a quelle dei soggetti adulti, ma altre attività quali la
produzione di citochine sono ridotte e questo probabilmente spiega la minore risposta febbrile nel
neonato5.
La produzione di linfociti T aumenta gradualmente durante il secondo trimestre, arrivando ai valori
normali (ma con funzione inadeguata) verso la 30-32esima settimana di gestazione. I linfociti B
appaiono nel midollo osseo, sangue, fegato e milza poco prima della 12esima settimana di gestazione; da
questo momento le IgG materne cominciano a passare attivamente nel circolo sanguigno fetale
attraverso la placenta. A termine, la concentrazione delle IgG fetali è uguale a quella materna; questa
popolazione di IgG riflette l’esposizione antigenica della madre. L’interruzione con la nascita pretermine
del passaggio transplacentare delle IgG contribuisce a una minore capacità immunitaria del neonato
prematuro che è età gestazionale dipendente6.
Dopo la nascita i livelli di IgG materne calano progressivamente nella circolazione neonatale. La
produzione endogena diventa rilevante intorno al terzo mese di vita e arriva ai livelli degli adulti verso i
cinque - sei anni di età.
Le IgA non sono prodotte dal feto, lasciando le mucose prive di difesa anticorporale. Un supplemento
esogeno naturale di IgA è garantito dal colostro5.
Immunoglobuline come terapia adiuvante nel trattamento della sepsi
L’immunoterapia passiva è una strategia potenzialmente utile per aumentare le difese umorali nel
neonato, anche se in letteratura i dati sono contrastanti.
Nel 2013 una Cochrane review analizzando tutti gli studi su adulti e neonati sull’uso delle
immunoglobuline standard policlonali per via endovenosa (sIVIG) conclude che esse sono efficaci nel
ridurre la mortalità in pazienti con sepsi, sepsi severa e shock settico. Questo risultato pero' non si
conferma analizzando un numero piu' ristretto di studi che loro definiscono "a ridotto rischio di bias" 7.
Dato che i neonati sono a maggiore rischio di infezioni gravi, considerando il peculiare quadro
immunitario precedentemente descritto, il vantaggio potenziale delle IVIG dovrebbe essere superiore
che negli adulti. Per ora, in ambito neonatale, gli studi su questo argomento sono di qualità non ottimale
ed hanno riguardato campioni piccoli .
Nel 2010 una Cochrane review ha concluso che l’uso delle sIVIG come complemento della terapia
antibiotica in neonati con sepsi sospetta o con emocoltura positiva, riduceva la mortalità8. Poco dopo,
uno studio internazionale su larga scala (3493 neonati arruolati), placebo verso controllo, (International
Neonatal Immunotherapy Study: INIS) ha concluso in maniera opposta9. In particolare, i ricercatori
dell'INIS hanno dimostrato che una singola somministrazione di sIVIG non riduce la mortalità o la
disabilità a 2 anni di età corretta in neonati con sepsi clinica sospetta (solo il 26% aveva sepsi provata
da emocoltura positiva). In base al peso dell'INIS, la Cochrane review aggiornata nel 2013 ha cambiato
le sue conclusioni sull’immunoterapia passiva in caso di sepsi neonatale non raccomandando l’uso di
sIVIG10.
Pur tenendo presente la rilevanza scientifica dell' INIS alcune considerazioni vanno fatte prima di
liquidare l'argomento in maniera definitiva. Alcuni caveat derivano dalla durata decennale dello studio,
dall'eterogeneità derivante dal criterio di arruolamento (sospetto di sepsi) definito in contesti clinici
molto diversi tra loro ed infine dalla scelta dell'outcome primario.
Le IgG esogene rimangono nel circolo per circa due settimane11,12. Nell'INIS da una parte il momento
esatto della singola somministrazione effettuata durante tutto il ricovero di sIVIG rispetto alla
diagnosi di sospetta sepsi non è chiaro. D'altra parte, la durata media del ricovero e' di 64 giorni ed il
28% dei neonati ha avuto 2 o più episodi di sepsi. Queste variabili rappresentano significativi fattori
confondenti riguardo alla rilevazione dell'outcome primario effettuato alla dimissione ed a due anni di
età corretta. Inoltre altri preparati d’immunoglobuline diversi dalle sIVIG hanno una efficacia biologica
maggiore e quindi avrebbero potuto rappresentare una migliore scelta per uno studio così imponente.
L’uso di IVIG arricchite con IgM come terapia adiuvante nella sepsi neonatale
Un recente studio prospettico ha dimostrato che bassi livelli di IgG1, IgM e IgA nel plasma sono
associati a una ridotta sopravvivenza in adulti con sepsi severa o shock settico13. Paragonando le sIVIG
con le immunoglobuline arricchite con IgM (IgM-IVIG) quest’ultime mostrano una migliore attivazione
del complemento, una migliore opsonizazione ,una maggiore neutralizzazione del superantigene
streptococcico SpeA e un migliore legame agli antigeni batterici e alle tossine; questi effetti positivi
sono probabilmente dovuti alla loro struttura pentamerica14.
L’immunoterapia passiva con IgM-IVIG in adulti settici ha dato risultati promettenti. La Cochrane del
2013 su adulti e neonati ha analizzato sette studi (n=528) in cui erano somministrate IgM-IVIG
mostrando una riduzione significativa della mortalità in pazienti trattati rispetto a placebo o rispetto a
nessun intervento [relative risk (RR) 0.81; 95% confidence interval (CI)
0.70–0.93 and RR 0.66; 95% CI 0.51–0.85, rispettivamente]. Tuttavia gli autori scrivono che le
evidenze sono ancora insufficienti per conclusioni definitive7.
Il momento appropriato della somministrazione è una variabile fondamentale. Nello studio di Berlot et
al. il gruppo di pazienti che hanno ricevuto IgM-IVIG entro le 24 ore dall’inizio di una sepsi grave o di
shock settico presentava una riduzione della mortalità 15.
Nei neonati, la dimostrazione del beneficio è più controversa. In precedenti studi Haque et al. hanno
dimostrato una mortalità minore nei neonati trattati con IgM-IVIG se paragonati a quelli trattati solo
con IVIG o terapia antibiotica16. Invece Erdem e altri sono arrivati alla conclusione opposta sebbene su
una piccola popolazione17. Recentemente anche Akdag et al. sono arrivati a questa conclusione negativa
in un piccolo trial18. Benchè si tratti di uno studio prospettico e controllato si rilevano alcuni importanti
bias. La dimensione del campione è stata calcolata in base all’incidenza della NEC ma il criterio di
arruolamento è la sepsi definita da criteri clinici. E' stata scelta una inusuale bassa soglia per il potere
dello studio (70% ) che ha permesso una dimensione piccola del campione. Inoltre, sono stati inclusi sia
neonati a termine che pretermine e l’emocoltura positiva è stata confermata solo nel 37% per i controlli
e nel 45% dei neonati trattati con IgM-IVIG.
Il nostro gruppo ha recentemente adottato una strategia diversa riguardo l'argomento19. Noi abbiamo
condotto uno studio retrospettivo su neonati VLBW solo con sepsi confermata da emocoltura positiva.
Il nostro outcome principale è stata la mortalità a breve termine, cioè entro 7 giorni dal completamento
della terapia con IgM-IVIG ( tempo compatibile con l’emivita di quest'ultime). Sono stati arruolati 79
casi di cui 40 trattati e 39 di controllo stratificati in base alla severità della patologia(vedi Tabelle 1 e
2). In questo scenario abbiamo documentato una significativa riduzione della mortalità a breve termine
nei neonati trattati in particolare anche in quelli affetti da sepsi da Candida (10% vs 53%).
Conclusioni
L’immunoterapia passiva è una attraente strategia adiuvante per combattere la sepsi neonatale. Una
meta-analisi autoritaria ha recentemente cambiato la raccomandazione per questo tipo di trattamento
sconsigliandone l’uso. Tuttavia, prima di trarre conclusioni definitive i ricercatori dovrebbero
considerare la necessità di ulteriori studi in questo campo disegnati con outcomes realistici e
considerando i preparati di immunoglobuline con il miglior background biologico. Solo allora l’ultima
parola puo' essere detta.
Bibliografia
1. Raimondi F, Ferrara T, Maffucci R, Milite P, Del deraBuono D, Santoro P, et al. Neonatal sepsis: A difficult diagnostic
challenge. Clin Biochem 2011;44(7):463–4.
2. Raimondi F, Santoro P, Barone MV, Pappacoda S, Barretta ML, Nanayakkara M, et al. Bile acids modulate tight junction
structure and barrier function of Caco-2 monolayers via EGFR activation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008;
294:G906–13.
3. Indrio F, Riezzo G, Raimondi F, Bisceglia M, Cavallo L, Francavilla R. Effects of probiotic and prebiotic on gastrointestinal
motility in newborns. J Physiol Pharmacol 2009;60(Suppl 6):27–31.
4. Kapur R, Yoder MC, Polin RA. The immune system: developmental immunology. In Martin RJ, Fanaroff AA, Walsh MC, editors.
Neonatal Perinatal Medicine.Diseases of the Fetus and Infant. St. Louis, MO: Elsevier Mosby; 2006.
5. Campi F, Laurenti F. Infezioni: Immunologia feto-neonatale. In Bucci G, Marzetti G, Mendicini M, editors. Neonatologia. Rome:
Il Pensiero Scientifico;1999.
6. Ballow M, Cates KL, Rowe JC, Goetz C, Desbonnet C. Development of the immune system in very low birth weight (less than
1500 g) premature infants:concentrations of plasma immunoglobulins and patterns of infection. Pediatr Res 1986;20:899–904.
7. Alejandria MM, Lansang MA, Dans LF, Mantaring JB 3rd. Intravenous immunoglobulin for treating sepsis, severe sepsis and
septic shock. Cochrane Database Syst Rev 2013;9:CD0010902013.
8. Ohlsson A, Lacy J. Intravenous immunoglobulin for suspected or subsequently proven infection in neonates. Cochrane Database
Syst Rev 2010;(3):CD001239.
9. INIS Collaborative Group. Treatment of neonatal sepsis with intravenous immune globulin. N Engl J Med 2011;365(13):1201–11.
10. Ohlsson A, Lacy JB. Intravenous immunoglobulin for suspected or proven infection in neonates. Cochrane Database Syst Rev.
2013;7:CD001239.
11. Amato M, Markus D, Huppi P, Imbach P. Immunoglobulin serum levels in very low birth weight infants treated with different
intravenous preparations. Ann Hematol 1991;63(4):210–3.
12. Amato M, Huppi P, Imbach P, Llauto A, Burgi W. Immunoglobulin subclass concentration in preterm infants treated
prophylactically with different intravenous immunoglobulins. Am J Perinatol 1995;12(5):306–9.
13. Bermejo-Mart´ın JF, Rodriguez-Fernandez A, Herr´an-Monge R, Andaluz-Ojeda D, Muriel-Bomb´ın A, Merino P, et al.; the
GRECIA Group (Grupo de Estudios y An´alisis en Cuidados Intensivos). Immunoglobulins IgG1, IgM and IgA:a synergistic team
influencing survival in sepsis. J Intern Med May 11 [Epub ahead of print]. doi: 10.1111/joim.12265.
14. Norby-Teglund A, Ihendyane N, Kansal R, Basma H, Kotb M, Andersson J, et al. Relative neutralizing activity in polyspecific
IgM, IgA, and IgG preparations against group A streptococcal superantigens. Clin Inf Dis 2000;31:1175–82.
15. Berlot G, Vassallo MC, Busetto N, Bianchi M, Zornada F, Rosato I, et al.Relationship between the timing of administration of
IgM and IgA enriched immunoglobulins in patients with severe sepsis and septic shock and the outcome: a retrospective analysis.
J Crit Care 2012;27:167–71.
16. Haque KN, Zaidi MH, Bahakim H. IgM-enriched intravenous immunoglobulin therapy in neonatal sepsis. Am J Dis Child
1988;142(12):1293–6.
17. Erdem G, Yurdak¨ok M, Tekinalp G, Ersoy F. The use of IgM-enriched intravenous immunoglobulin for the treatment of
neonatal sepsis in preterm infants. Turk J Pediatr 1993;35:277–81.
18. Akdag A, Dilmen U, Haque K, Dilli D, Erdeve O, Goekmen T. Role of pentoxifylline and/or IgM-enriched intravenous
immunoglobulin in the management of neonatal sepsis. Am J Perinatol 2014 Feb 10 [Epub ahead of print].
19. Capasso L, Borrelli AC, Parrella P, Lama S, Ferrara T, Coppola C, et al. Are IgMenriched immunoglobulins an effective
adjuvant in septic VLBW infants? Ital J Pediatr 2013;39:63.
Table 1. Main characteristics of the whole study population
TREATED
UNTREATED
n=40
n=39
27±2,6
27,6±3,9
NS
Birth Weight (grams)
924±277
951±362
NS
Snap II Score
15±13
12±9
NS
Cesarean Section
39 (59%)
38 (58%)
NS
Prenatal Steroids
32 (48%)
39 (60%)
NS
CRP Positive
51 (77%)
49 (75%)
NS
Gestational Age
(weeks)
p
Table 2. Primary and secondary outcomes of the whole study population
Short term
TREATED
UNTREATED
n = 40
n = 39
P
0.16
9 (22%)
18 (46%)
Total mortality
17 (44%)
18 (46%)
IVH
9 (22%)
8 (20%)
PVL
3 (7,5%)
2 (3 %)
NEC
2 (6%)
1 (3%)
BDP
4(10%)
4 (10%)
mortality
OR (95%CI)
(0.3-0.7)
0.46
(0.9-1.8)
1.17
(0.5-2.7)
2.6
(0.5-14)
2
(0.4-11)
0.97
(0.2-4.2)
0,005*
NS
NS
NS
NS
NS