studio valor: valutazione dei pazienti con leucemia mieloide acuta

STUDIO VALOR: VALUTAZIONE DEI PAZIENTI CON LEUCEMIA MIELOIDE
ACUTA REFRATTARI O RICADUTI IN FOLLOW UP CONTINUO DOPO
L’ASSOCIAZIONE VOSAROXIN-CITARABINA VS PLACEBO-CITARABINA
Angelo-Michele Carella,1 Farhad Ravandi,2 Ellen K. Ritchie,3 Jeffrey E. Lancet,4 Michael D. Craig,5 Arnaud Pigneux,6 Heinz-August Horst,7 Johan Maertens,8 Hans-Günter Derigs,9
Michael Heuser,10 Andrew Wei,11 Donna Hogge,12 Richard Clark,13 Renee Ward,14 Jennifer A. Smith,14 Adam R. Craig,14 Robert K. Stuart,15 Gruppo di Sperimentatori VALOR
IRCCS AOU San Martino-IST, Genoa, Italy; 2University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA; 3Weill Cornell Medical Center, New York, NY, USA; 4Moffitt Cancer Center, Tampa, FL, USA;
5
West Virginia University, Morgantown, WV, USA; 6Université de Bordeaux, CHU de Bordeaux, Bordeaux, France; 7Klinik fuer Innere Medizin II, University Hospital Schleswig-Holstein, Kiel, Germany; 8Universitair Ziekenhuis,
Leuven, Belgium; 9Klinikum Frankfurt Main, Frankfurt, Germany; 10Hannover Medical School, Hannover, Germany; 11The Alfred Hospital and Monash University, Melbourne, VIC, Australia; 12Vancouver General Hospital,
Vancouver, BC, Canada; 13Royal Liverpool University Hospital, Liverpool, UK; 14Sunesis Pharmaceuticals, Inc., South San Francisco, CA, USA; 15Hollings Cancer Center, Medical University of South Carolina, Charleston, SC, USA
1
• I pazienti affetti da leucemia mieloide acuta recidivante/
refrattaria (R/R AML) presentano una sopravvivenza
globale mediana (OS) inferiore a 1 anno. Per questi pazienti
occorrono urgentemente trattamenti sicuri ed efficaci.
Tabella 1. Caratteristiche di riferimento dei pazienti ancora in
trattamento
• I pazienti arruolati nello studio VALOR sono stati
randomizzati 1:1 a ricevere vosaroxin ai giorni 1 e 4
(90 mg/m2 per via endovenosa [IV] in induzione 1; 70
mg/m2 IV in cicli successivi) o placebo più citarabina
quotidianamente ai giorni 1-5 (1 g/m2 IV).
• In quest’analisi post hoc sono esaminate le caratteristiche
e i risultati del follow-up continuo dei pazienti dello studio
VALOR dal 22 gennaio 2016.
23 (50.0)/23 (50.0)
25 (67.6)/12 (32.4)
48 (57.8)/35 (42.2)
59.5 (23–74)
54.0 (23–69)
56.0 (23–74)
<60, n (%)
23 (50.0)
27 (73.0)
50 (60.2)
≥60, n (%)
23 (50.0)
10 (27.0)
33 (39.8)
Refrattaria
10 (21.7)
11 (29.7)
21 (25.3)
Recidiva precoce
18 (39.1)
10 (27.0)
28 (33.7)
Recidiva a distanza
18 (39.1)
16 (43.2)
34 (41.0)
All’interno degli USA
15 (32.6)
16 (43.2)
31 (37.3)
Fuori dagli USA
31 (67.4)
21 (56.8)
52 (62.7)
Stato della malattia al basale, n (%)
Ubicazione geografica, n (%)
0
32 (69.6)
27 (73.0)
59 (71.1)
1
11 (23.9)
9 (24.3)
20 (24.1)
2
3 (6.5)
1 (2.7)
4 (4.8)
Classificazione OMS iniziale dell’AML, n (%)
80
70
60
50
40
30
20
0
Tutti i Pazienti
(n=83)a
I Pazienti con CR
(n=51)b
I Pazienti senza CR
(n=32)c
46 trattati con vosaroxin/citarabina e 37 con placebo/citarabina.
32 trattati con vosaroxin/citarabina e 19 con placebo/citarabina.
c
14 trattati con vosaroxin/citarabina e 18 con placebo/citarabina.
AML: leucemia mieloide acuta; CR: remissione completa
b
AML con anomalie
genetiche ricorrenti
9 (19.6)
6 (16.2)
15 (18.1)
Neoplasia mieloide
correlata alla terapia
3 (6.5)
0
3 (3.6)
AML con alterazioni
correlate a mielodisplasia
6 (13.0)
6 (16.2)
12 (14.5)
AML non altrimenti
specificata
28 (60.9)
25 (67.6)
53 (63.9)
Tempo mediano (range)
dalla diagnosi di AML alla
randomizzazione, mesia
12.6 (1.2-24.8)
13.1 (0.9-25.0)
12.7 (0.9-25.0)
Tabella 2. Tipi di terapia dell’AML successiva fuori protocollo
(compreso il trapianto) in pazienti ancora in trattamento
Citogenetica secondo linee guida NCCN, n (%)
Vosaroxin/
Citarabina
(n=46)
Placebo/
Citarabina
(n=37)
Totale
(N=83)
Tipo di terapia successiva ricevuta, n (%)
Favorevole
3 (10.3)
3 (10.7)
6 (10.5)
Intermedia
23 (79.3)
19 (67.9)
42 (73.7)
Chemioterapia
11 (23.9)
12 (32.4)
23 (27.7)
Sfavorevole
3 (10.3)
6 (21.4)
9 (15.8)
Immunoterapia
0
2 (5.4)
2 (2.4)
Mancanteb
17
9
26
Biologica
0
0
0
Radioterapia
1 (2.2)
0
1 (1.2)
Terapia di mantenimento
3 (6.5)
1 (2.7)
4 (4.8)
Trattamento preparatorio al trapianto
39 (84.8)
35 (94.6)
74 (89.2)
Trapianto di cellule staminali
39 (84.8)
37 (100.0)
76 (91.6)
1 (2.2)
1 (2.7)
2 (2.4)
Dati mancanti per 2 pazienti nel braccio placebo/citarabina.
Sono stati raccolti risultati di valutazioni di marcatori citogenetici e molecolari se disponibili allo screening,
i quali non erano però richiesti e non disponibili per tutti i pazienti.
AML: leucemia mieloide acuta; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; F: femminile; M: maschile;
NCCN: National Comprehensive Cancer Network; USA: Stati Uniti; OMS: Organizzazione Mondiale della Sanità
a
b
Risposta nello studio VALOR
Altro
• La maggior parte dei pazienti ancora in trattamento
ha raggiunto la remissione completa (CR) all’inizio del
trattamento (70% dei pazienti ancora in trattamento nel
braccio vosaroxin/citarabina; 51% nel braccio placebo/
citarabina) e oltre la metà ha mantenuto la remissione
completa (CR) alla chiusura dello studio (Figura 1).
Figura 1. Risposta nei pazienti ancora in trattamento
100
Vosaroxin/citarabina
Placebo/citarabina
90
80
70
58.7
51.4
50
40
51.4
48.6
48.6
41.3
30.4
30
20
3 (6.5)
0
3 (3.6)
1
4 (8.7)
1 (2.7)
5 (6.0)
2
28 (60.9)
22 (59.5)
50 (60.2)
3
10 (21.7)
13 (35.1)
23 (27.7)
4
1 (2.2)
1 (2.7)
2 (2.4)
Il trattamento preparatorio al trapianto e il trapianto di cellule staminali sono conteggiati come tipi separati
di terapia successiva.
AML: leucemia mieloide acuta
• Il follow-up a lungo termine dello studio VALOR prosegue,
con alcuni pazienti ancora in trattamento che dimostrano la
sopravvivenza dopo una durata mediana del follow-up di
40 mesi.
• I pazienti ancora in trattamento hanno generalmente
raggiunto la remissione completa (CR) seguita da SCT.
10
0
Nessuno
CONCLUSIONI
69.6
60
Numero di tipi di terapie successive ricevute, n (%)a
a
CR
No CR
Migliore Risposta
CR
No CR
Risposta alla fine
dello studio
• Al 22 gennaio 2016, 83 pazienti (12%) erano vivi al
follow-up:
–– 46/356 (13%) nel braccio vosaroxin/citarabina
–– 37/355 (10%) nel braccio placebo/citarabina
• Quasi tutti i pazienti in follow-up continuo hanno ricevuto
una successiva terapia (Figura 2).
Terapia successiva fuori protocollo
• Le caratteristiche di riferimento per i pazienti ancora in
trattamento sono presentate nella Tabella 1.
–– Una proporzione più elevata di pazienti ancora in
trattamento è di età ≥ 60 anni nel braccio vosaroxin/
citarabina (50% contro 27% nel braccio placebo/
citarabina).
90
a
RISULTATI
• La durata mediana del follow-up in questi 83 pazienti era
di 40 mesi (range 28-60 mesi):
–– 38 mesi (range 28-60 mesi) nel braccio vosaroxin/
citarabina
–– 41 mesi (range 28-54 mesi) nel braccio placebo/citarabina
100
10
CR: remissione completa.
Pazienti
Vosaroxin/citarabina
Placebo/citarabina
Stato di validità ECOG al basale, n (%)
Percentuale di Pazienti
• I pazienti erano ammissibili allo studio VALOR se affetti da
malattia refrattaria (malattia persistente o prima remissione
completa [CR1] <90 giorni) o in prima recidiva (precoce: da
CR1 ≥ 90 giorni a < 12 mesi; a distanza: da CR1 ≥ 12 mesi
a ≤ 24 mesi) dopo 1-2 cicli di precedente chemioterapia
di induzione, compreso almeno 1 ciclo di antracicline/
antracenedione e citarabina.
Totale
(N=83)
Età mediana (range), anni
• Nello studio di fase 3 VALOR, vosaroxin più citarabina hanno
prolungato di 1.4 mesi l’OS mediana in pazienti affetti da
R/R AML rispetto a placebo più citarabina (rispettivamente,
7.5 contro 6.1 mesi; rapporto di rischio [HR] 0.87 [intervallo
di confidenza [CI] 95% 0.73-1.02]; P=0.061).4
–– In un’analisi per sottogruppi prespecificati di pazienti di
età ≥ 60 anni, vosaroxin più citarabina è stato associato
a un miglioramento dell’OS di 2.1 mesi rispetto a placebo
più citarabina (rispettivamente, 7.1 contro 5.0 mesi; HR
0.75 [CI 95% 0.62-0.92]; P=0.0030).4
METODOLOGIA
Placebo/
Cytarabine
(n=37)
Sesso (M/F), n (%)
• Vosaroxin è un derivato chinolonico antitumorale di prima
classe che intercala il DNA e inibisce il topoisomerase II.1
–– Grazie alla stabilità del nucleo chinolonico, vosaroxin non
è associato a formazione significativa di metaboliti tossici,
radicali liberi o specie reattive dell'ossigeno, i quali sono
correlati a danni agli organi off-target e cardiotossicità.2
–– Vosaroxin non è un substrato per l’efflusso mediato dal
recettore della glicoproteina-P e ha attività indipendente
da p53, eludendo così due comuni meccanismi di
farmacoresistenza.1,3
• Per l’analisi primaria dei dati VALOR, la durata mediana del
follow-up era di 24.4 mesi (differenza interquartile 16.230.4), stimata con il metodo Kaplan-Meier.4
–– 134 di 711 pazienti arruolati (19%) erano in vita
nel follow-up al momento dell’analisi primaria. La
sopravvivenza di questi pazienti è stata monitorata fino al
decesso o alla perdita dei soggetti al follow-up.
Vosaroxin/
Cytarabine
(n=46)
Figura 2. Percentuale di pazienti ancora in trattamento con
successiva terapia dell’AML fuori protocollo (compreso il
trapianto)
Percentuale di Pazienti
SFONDO
• La maggior parte dei pazienti a cui è stato somministrato
vosaroxin/citarabina (85%) e tutti i pazienti a cui è stato
somministrato placebo/citarabina sono stati sottoposti
a trapianto di cellule staminali (SCT) post-trattamento
(Tabella 2).
• Sette pazienti nel braccio vosaroxin/citarabina non sono
stati sottoposti a SCT.
–– Erano tutti di età ≥ 60 anni (fascia di età 68-71 anni).
–– Tre erano di sesso femminile e 4 di sesso maschile.
–– Due avevano una patologia refrattaria; 5 erano in recidiva
precoce (CR1 < 12 mesi).
–– La durata mediana del follow-up per questi 7 pazienti era
di 33 mesi (range 31-48).
• Un beneficio a lungo termine senza SCT è stato dimostrato
in un sottogruppo di pazienti di età ≥60 anni trattati con
vosaroxin/citarabina.
RIFERIMENTI
1. Hawtin RE, Stockett DE, Byl JA, et al. PLoS One. 2010;5:e10186.
2. Evanchik MJ, Allen D, Yoburn JC, et al. Drug Metab Dispos. 2009;37:594-601.
3. Walsby EJ, Coles SJ, Knapper S, Burnett AK. Haematologica. 2011;96:393-399.
4. Ravandi F, Ritchie EK, Sayar H, et al. Lancet Oncol. 2015;16:1025-1036.
RICONOSCIMENTI E DICHIARAZIONI
La presente ricerca è stata sponsorizzata da Sunesis Pharmaceuticals Inc., South San Francisco,
CA. I finanziamenti per l’attività editoriale, progettuale e produttiva sono stati forniti da Sunesis
Pharmaceuticals Inc. a Powered 4 Significance LLC, Annandale, NJ. La programmazione statistica è
stata fornita da Shuling Hwang e Betty Harris.
Copie di questo poster ottenuti attraverso
Quick Response (QR) Codice sono solo per uso
personale e non possono essere riprodotti senza
il permesso da parte dell'autore di questo poster.
Presentato al 14° Congresso della Società Italiana Ematologia Sperimentale (SIES); 19-21 ottobre 2016; Rimini, Italy