Informed Ferring - Salute per tutti

Vol. 8, n. 4, agosto 2005
Sinossi delle novità sul trattamento dell’infertilità
Pietro Cazzola
Specialista in Anatomia e Istologia Patologica
e Tecniche di Laboratorio (Milano)
LH e hCG 1
L’ormone luteinizzante (LH) e la gonadotropina corionica umana (hCG) sono glicoproteine formate da una subunità
comune α e da una subunità ormone
specifica β che sono associate tra loro
attraverso legami non covalenti.
Omologia tra LH e hCG 1
La composizione aminoacidica della
subunità β di LH e hCG raggiunge l’83%
di omologia.
LH e hCG: unico recettore 2
LH e hCG si legano allo stesso recettore.
Il recettore LH/hCG è una glicoproteina
presente sulla superficie cellulare che
viene codificata da 11 esoni localizzati
nel cromosoma 2p21.
Recettore LH/hCG:
non solo gonadi 3
Il recettore LH/hCG non è localizzato
esclusivamente sulle cellule della teca e
sulle cellule della granulosa dei follicoli
antrali più voluminosi.
Esso infatti è stato identificato nelle
seguenti sedi extragonadiche:
utero;
tube;
oociti non fecondati;
embrione
Recettore LH/hCG
nell’utero 4
Ruolo di FSH e LH
nello sviluppo follicolare 5
Nell’utero la stimolazione del recettore
LH/hCG causa i seguenti effetti:
upregulation della COX-2;
aumento della differenziazione
delle cellule stromali;
modulazione della produzione
di citochine pro- e anti-impianto;
aumento del flusso ematico
tramite vasodilatazione e angiogenesi
inibizione delle contrazioni
del miometrio
azioni sulle popolazioni macrofagiche
locali
L’ormone follicolo stimolante (FSH) stimola la crescita e la proliferazione delle
cellule della granulosa attraverso l’interazione con il suo specifico recettore presente sulla superficie cellulare.
Inoltre l’FSH induce nelle cellule della granulosa la sintesi dell’aromatasi, l’enzima
che converte l’androgeno in estrogeno.
Nei follicoli preantrali e nei follicoli antrali
più piccoli l’LH stimola la sintesi dell’androgeno nelle cellule della teca.
È tuttavia da segnalare che nei follicoli
antrali più voluminosi (>10 mm di diametro) anche le cellule della granulosa
esprimono i recettori LH/hCG: l’acquisizione di questi recettori protegge il follicolo dal calo preovulatorio di FSH.
Recettore LH/hCG
nelle tube 4
Nelle tube la stimolazione del recettore
LH/hCG causa i seguenti effetti:
upregulation della COX-2;
aumento della secrezione prostaglandina E2 e della sintesi della proteina
oviduttale che promuovono la matura
zione del gamete, la fecondazione, la
crescita iniziale dell’embrione e il suo
trasporto verso l’utero.
L’attività LH può essere somministrata a
scopo terapeutico tramite diverse preparazioni: gonadotropina umana della
menopausa (hMG), LH ricombinante
(rLH), hCG estrattivo o ricombinante.
Recettore LH/hCG
nell’oocita e nell’embrione 4
hMG contiene
sia LH sia FSH 7
L’attivazione del recettore LH/hCG può
permettere la regolazione autocrina della
maturazione dell’oocita, la crescita
embrionale iniziale e gli scambi di informazioni tra embrione ed endometrio.
hMG (menotropina) è un estratto di urine di
donne in menopausa contenente 75 UI di
LH e 75 UI di FSH: esso rappresenta una
modalità efficace e a basso costo di
somministrare LH.
Le fonti terapeutiche
dell’attività LH 6
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Vol. 8, n. 4, 2005
L’attività LH di hMG favorisce la secrezione di estrogeno 8
L’attività LH di hMG favorisce la secrezione ovarica di estrogeno, ma nel contempo nella fase
follicolare non sono stati osservati né incrementi di progesterone, né prematura luteinizzazione.
Nella stimolazione ovarica controllata: hMG o rFSH? 9
L’obiettivo primario della stimolazione ovarica controllata (COS) è quello di ottenere un maggior numero di oociti per incrementare le probabilità di fertilizzazione.
Per raggiungere questo scopo è possibile impiegare FSH ricombinante (rFSH) o l’hMG che,
come noto, contiene sia FSH sia LH.
I due trattamenti in termini di indice di gravidanza non forniscono risultati statisticamente differenti, tuttavia hMG accelera maggiormente lo sviluppo dei follicoli più voluminosi, riduce i
tempi di trattamento e abbassa i costi della COS.
Dal punto di vista ormonale la somministrazione di hMG si associa a un aumento dell’attività sierica di LH.
Tecniche di riproduzione
assistita (ART):
la metanalisi degli studi
con hMG e rFSH 7
Una recente metanalisi ha confrontato
l’efficacia dell’hMG e dell’rFSH negli
studi randomizzati effettuati tra il 1998
e il 2002 in donne sterili sottoposte a
ART: obiettivo primario è stato il tasso di
gravidanza o di vivinatalità per donna.
La valutazione dei dati è stata eseguita
separatamente per i tre i differenti protocolli di impiego degli analoghi del GnRH:
assenza di down-regulation, down-regulation con protocollo breve e down-regulation
con protocollo lungo. Nell’unico studio in
donne non trattate con GnRHa ed in quello
in cui è stato applicata la down-regulation
con protocollo breve non sono emerse differenze cliniche tra le due modalità di stimolazione ovarica utilizzata. Anche nella
metanalisi dei quattro studi eseguiti con la
down-regulation secondo il protocollo
lungo, hMG e rFSH non hanno evidenziato
differenze statisticamente significative nell’obiettivo primario, sebbene l’hMG abbia
dato esito ad un numero maggiore di gravidanze/nati vivi (+27%). Analogo risultato
è stato rilevato per le gravidanze clinicamente accertate (attività cardiaca fetale
riscontrata con esame ecografico dopo 47 settimane dal transfer) (+28%). In conclusione, dal momento che l’FSH è più
costoso dell’hMG, quest’ultimo sarebbe da
preferire nell’induzione dell’iperstimolazione ovarica in corso di fecondazione in vitro.
Fattori di crescita
e citochine nell’impianto
della blastocisti 6
Da tempo è noto che estrogeno e progesterone sono indispensabili per lo sviluppo di un ambiente uterino ottimale per
l’impianto della blastocisti.
È ora accertato che i loro effetti sono
modulati da ormoni peptidici e da fattori
di crescita prodotti dai differenti elementi
cellulari presenti nell’utero.
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Vol. 8, n. 4, 2005
Dispositivo di microdialisi intrauterina (IUMD) 10
Per studiare il milieu paracrino uterino nella donna è stato sviluppato un dispositivo di microdialisi che permette di quantificare i mediatori chimici presenti nella
cavità: si tratta di 2 cateteri a palloncino 5-g connessi tra loro mediante un tubo da
plasmaferesi (peso molecolare cutoff 2000 kd)
Il dispositivo viene introdotto nellla cavità uterina per via transcervicale ed è continuamente perfuso (30 mL/min) da una soluzione sterile salina.
I mediatori intrauterini raccolti nel liquido d’efflusso vengono successivamente analizzati con immunoassay.
hCG: uno dei più precoci
segnali embrionari 6
L’hCG è già espresso negli embrioni formati da 8 cellule ed è secreto localmente in
elevate concentrazioni dalla blastocisti al
suo ingresso nella cavità uterina.
Ciò significa che l’hCG svogle un effetto
diretto sull’endometrio e che quest’ultimo
al tempo dell’impianto è già provvisto di
recettori LH/hCG.
hCG inibisce IGFBP-111
La somministrazione intrauterina di hCG
mediante IUMD causa una significativa inibizione della concentrazione di IGFBP-1
nella fase secretoria tardiva, mentre non ha
alcun effetto sui bassi livelli di questo fattore durante la finestra di impianto.
hCG stimola VEGF 13
La somministrazione intrauterina di hCG
mediante IUMD causa una significativa stimolazione della concentrazione di VEGF
suggerendo un suo diretto effetto sul controllo dell’angiogenesi dell’endometrio.
IGFBP-1 marker di decidualizzazione dell’endometrio
e fattore di restrizione della recettività 11, 12
Da tempo è noto che estrogeno e progesterone sono indispensabili per lo sviluppo di un
ambiente uterino ottimale per l’impianto della blastocisti. È ora accertato che i loro effetti
sono modulati da ormoni peptidici e da fattori di crescita prodotti dai differenti elementi cellulari presenti nell’utero.
L’insulin-like growth factor binding protein-1 (IGFBP-1) è uno di questi fattori: esso viene prodotto dalle cellule stromali dell’endometrio andate incontro a decidualizzazione e rappresenta un marker specifico di questo processo.
L’IGFBP-1 può essere studiato utilizzando lo IUMD.
Le sue concentrazioni intrauterine sono ciclo-dipendenti: l’IGFBP-1 non è rilevabile nei 10
giorni che precedono il picco LH, mentre dal 10° giorno, e nel periodo successivo, esso è
presente in elevata quantità. La sua comparsa segna il termine della “finestra di recettività”
della donna. L’IGFBP-1 si può infatti legare alla superficie del citotrofoblasto. inibendo la sua
capacità di invasione nella decidua: in tal modo viene ridotta la recettività endometriale.
L’IGFBP-1 è inoltre coinvolto nell’angiogenesi, step fondamentale per l’impianto e lo sviluppo embrionario. Infatti è stata documentata una correlazione positiva con il vascular
endothelial growth factor (VEGF) la cui concentrazione è massima nelle fasi secretoria tardiva e premestruale.
Utero: prima LH e poi hCG 6
La secrezione postovulatoria di LH rappresenta uno stimolo sufficiente a produrre
modificazioni funzionali dell’endometrio
che favoriscono l’impianto dell’embrione.
Successivamente, quando quest’ultimo inizia a produrre hCG, il medesimo recettore
può transdurre il nuovo segnale modificando le funzioni cellulari
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Nella COS l’utero è esposto all’azione dell’hCG 6
In condizioni fisiologiche, durante la fase follicolare del ciclo, l’hCG non è presente e pertanto non influenza l’ambiete uterino. Tuttavia nella maggior parte dei protocolli di COS l’endometrio pre-ovulatorio subisce l’azione di questo ormone.
Tale esposizione si realizza quando al termine della stimolazione viene somministrata hCG
allo scopo di innescare l’ovulazione.
hMG purificata contiene hCG 6, 14
Nell’hMG purificata l’hCG costituisce la maggior parte dell’attività LH presente nelle preparazioni. Pertanto tutti i protocolli di COS che utilizzano l’hMG da sola o in combinazione con
l’FSH espongono l’utero in fase pre-ovulatoria all’azione dell’hCG.
Fecondazione eterologa: somministrare hCG alla ricevente,
trattata con GnRH analoghi, aumenta la recettività uterina 15
Nella fecondazione eterologa la somministrazione di hCG sia alla donatrice (per indurre l’ovulazione) che alla ricevente, aumenta in quest’ultima, se carente di LH perchè trattata con
analoghi del GnRH (per sopprimere la funzione ovarica), lo spessore dell’endometrio e
migliora la possibilità di impianto dell’embrione.
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Direttore Responsabile
Pietro Cazzola
Direzione Marketing
Armando Mazzù
Sviluppo e Nuove Tecnologie
Antonio Di Maio
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Tribunale di Milano n.383 del 28/05/1998
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Consulenza grafica
Piero Merlini
Stampa
Parole Nuove s.r.l. Brugherio (MI)
Deositato presso AIFA il 30.11.2005
Bibliografia
human endometrial paracrinology and
embryo-maternal communication by intrauterine microdialysis. Hum Reprod Update.
1998; 4(5):532-8