Rapporto Attività 2015 - Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario

Transcript

DIPARTIMENTO DI MEDICINA RENALE
PERSONALE
Capo Dipartimento
Piero RUGGENENTI, Dr.Med.Chir.
Laboratorio di Biostatistica
Capo Laboratorio
Annalisa PERNA, Dr.Sci.Stat., M.Sc.
Laboratorio per il Coordinamento e Conduzione di Studi Clinici Controllati
Capo Laboratorio
Giulia GHERARDI, Inf. Ric.
Laboratorio di Farmacocinetica e Chimica Clinica
Capo Laboratorio
Flavio GASPARI, Dr.Chim.
Laboratorio di Fasi Avanzate dello Sviluppo dei Farmaci nell’Uomo
Capo Laboratorio
Norberto PERICO, Dr.Med.Chir.
Unità di Fasi Precoci dell’Utilizzo dei Farmaci nell’Uomo
Capo Unità
Aneliya ILIEVA PARVANOVA, Dr.Med.Chir.
Laboratorio di Fisiopatologia Clinica delle Malattie Renali e del Trapianto
Capo Laboratorio
Paoloa CRAVEDI, Dr.Med.Chir., Ph.D.
Laboratorio per il Monitoraggio e la Farmacovigilanza delle Sperimentazioni
Cliniche
Capo Laboratorio
Nadia RUBIS, Inf. Ric.
Laboratorio per le Attività Regolatorie relative agli Studi Clinici
Capo Laboratorio
Paola BOCCARDO, Dr.Sci.Biol.
CURRICULA VITAE
Piero Ruggenenti si è laureato con lode in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli Studi di Milano nel 1983. Si
è specializzato in Cardiologia (1985) e in Nefrologia Clinica (1989) presso l’Università degli Studi di Milano, ha
conseguito la specializzazione in Ricerca Farmacologica presso l’IRFMN (1988).
Attività formative: nel 1980-1983 ricercatore presso "Centro di Fisiologia Clinica e Ipertensione, Clinica Medica IV",
Università degli Studi di Milano; nel 1984 Ricercatore presso IRFMN; nel 1987-1988 Assistente presso "Renal Unit"
Division of Medicine (University of London) of Guy's and St. Thomas Hospitals", Londra; nel 1988-1989 Assistente
Supplente Divisione di Nefrologia e Dialisi Papa Giovanni XXIII di Bergamo.
Aree di interesse: meccanismi di progressione delle nefropatie croniche; diabete e complicazioni del diabete; clinica del
trapianto; microangiopatie trombotiche; complicazioni cardiovascolari delle malattie renali croniche; trial clinici;
farmacologia clinica.
Ruoli: dal 1990 Assistente di ruolo Divisione di Nefrologia e Dialisi Papa Giovanni XXIII di Bergamo; nel 1994-1999
Capo Laboratorio di Fasi Avanzate dello sviluppo dei farmaci nell'Uomo presso il Centro di Ricerche Cliniche per le
Malattie Rare Aldo e Cele Daccò, Ranica, Bergamo; da gennaio 2000 Capo Dipartimento di Medicina Renale, Centro
Daccò. Membro dell’Editorial Board di Journal of Nephrology (dal Luglio ’92), Current Diabetes Reviews (dal Luglio
2004) e del Clinical Journal of the American Society of Nephrology (dal Luglio 2005).
Principali pubblicazioni:
 Trillini M, Cortinovis M, Ruggenenti P, Reyes Loaeza J, Courville K, Ferrer-Siles C, Prandini S, Gaspari F, Villa A, Perna A, Gotti E, Caruso
M R, Martinetti D, Remuzzi G, Perico N. Paricalcitol for secondary hyperparathyroidism in renal transplantation. J Am Soc Nephrol E-pub:
(2014).
 Noris M, Galbusera M, Gastoldi S, Macor P, Banterla F, Bresin E, Tripodo C, Bettoni S, Donadelli R, Valoti E, Tedesco F, Amore A, Coppo
R, Ruggenenti P, Gotti E, Remuzzi G. Dynamics of complement activation in aHUS and how to monitor eculizumab therapy. Blood 124:
1715-1726 (2014)
 Ruggenenti P, Ruggiero B, Cravedi P, Vivarelli M, Massella L, Marasà M, Chianca A, Rubis N, Ene-Iordache B, Rudnicki M, Pollastro R M,
Capasso G, Pisani A, Pennesi M, Emma F, Remuzzi G, Rituximab in Nephrotic Syndrome of Steroid-Dependent or Frequently Relapsing
Minimal Change Disease Or Focal Segmental Glomerulosclerosis (NEMO) Study Group. Rituximab in steroid-dependent or frequently
relapsing idiopathic nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol 25: 850-863 (2014).
 Ruggenenti P, Cravedi P, Remuzzi G. Mechanisms and treatment of CKD. J Am Soc Nephrol. 2012 Dec; 23 (12): 1917-28.
 Ruggenenti P, Porrini E, Motterlini N, Perna A, Ilieva AP, Iliev IP, Dodesini AR, Trevisan R, Bossi A, Sampietro G, Capitoni E, Gaspari F,
Rubis N, Ene-Iordache B, Remuzzi G; BENEDICT Study Investigators. Measurable urinary albumin predicts cardiovascular risk among
normoalbuminuric patients with type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol. 2012 Oct; 23 (10): 1717-24.
 Ruggenenti P, Cravedi P, Chianca A, Perna A, Ruggiero B, Gaspari F, Rambaldi A, Marasà M, Remuzzi G. Rituximab in idiopathic
membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2012 Aug; 23 (8): 1416-25.
 Ruggenenti P, Porrini EL, Gaspari F, Motterlini N, Cannata A, Carrara F, Cella C, Ferrari S, Stucchi N, Parvanova A, Iliev I, Dodesini AR,
Trevisan R, Bossi A, Zaletel J, Remuzzi G; GFR Study Investigators. Glomerular hyperfiltration and renal disease progression in type 2
diabetes. Diabetes Care. 2012 Oct; 35 (10): 2061-8.
 Martinelli I, Ruggenenti P, Cetin I, Pardi G, Perna A, Vergani P, Acaia B, Facchinetti F, La Sala GB, Bozzo M, Rampello S, Marozio L,
Diadei O, Gherardi G, Carminati S, Remuzzi G, Mannucci PM; HAPPY Study Group. Heparin in pregnant women with previous placentamediated pregnancy complications: a prospective, randomized, multicenter, controlled clinical trial. Blood. 2012 Apr 5; 119 (14): 3269-75.
 Vegter S, Perna A, Postma MJ, Navis G, Remuzzi G, Ruggenenti P. Sodium intake, ACE inhibition, and progression to ESRD. J Am Soc
Nephrol. 2012 Jan; 23 (1): 165-73.
 Ruggenenti P, Lauria G, Iliev IP, Fassi A, Ilieva AP, Rota S, Chiurchiu C, Barlovic DP, Sghirlanzoni A, Lombardi R, Penza P, Cavaletti G,
Piatti ML, Frigeni B, Filipponi M, Rubis N, Noris G, Motterlini N, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Zaletel J, Bossi A, Dodesini AR,
Trevisan R, Remuzzi G, DEMAND Study investigators. Effects of manidipine and delapril in hypertensive patients with type 2 diabetes
mellitus: the delapril and manidipine for nephroprotection in diabetes (DEMAND) randomized clincal trial. Hypertension. 2011 Set; 58: 776783.
 Ruggenenti P, Fassi A, Parvanova Ilieva A, Petrov Iliev I, Chiurchiu C, Rubis R, Gherardi G, Ene-Iordache B, Gaspari G, Perna A, Cravedi P,
Bossi A, Trevisan R, Motterlini N, Remuzzi G, for the BENEDICT-B Study Investigators. Effects of verapamil added-on trandolapril therapy
in hypertensive type 2 diabetes patients with microalbuminuria: the BENEDICT-B randomized trial. J Hypert. 2011, 29: 207-216
 Ruggenenti P, Cattaneo D, Loriga G, Ledda F, Motterlini N, Gherardi G, Orisio S, Remuzzi G. Ameliorating hypertension and insulin
resistance in subjects at increased cardiovascular risk: effects of acetyl-L-carnitine therapy. Hypertension, 2009 Sep; 54 (3): 567-74.
 Rigotti P, Ekser B, Furian L, Baldan Nm Valente ML, Boschiero L, Motterlini N, Perna A, Remuzzi G, Ruggenenti P. Outcome of renal
transplantation from very old donors. New Engl J Med 2009, 360: 1464-1465.
 Remuzzi G, Cravedi P, Perna A, Dimitrov BD, Turturro M, Locatelli G, Rigotti P, Baldan N, Beatini M, Valente U, Scalamogna M,
Ruggenenti P, Dual Kidney Transplant Group. Long-term outcome of renal transplantation from older donors. N Engl J Med, 2006; 354: 343352.
 Ruggenenti P, Fassi A, Parvanova A, Bruno S, Iliev I, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, Ene-Iordache B, Gaspari F,
Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G for the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT)
Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2004; 351: 1941-1951.
 Remuzzi G, Lesti M, Gotti E, Ganeva M, Dimitrov BD, Ene-Iordache B, Gherardi G, Donati D, Salvadori M, Sandrini S, Valente U, Segoloni
G, Mourad G, Federico S, Rigotti P, Sparacino V, Bosmans JL, Perico N, Ruggenenti P. Mycophenolate mofetil versus azathioprine for
prevention of acute rejection in renal transplantation (MYSS): a randomised trial. Lancet, 2004 Aug 7-13; 364 (9433): 503-12.
 Remuzzi G, Chiurchiu C, Abbate M, Brusegan V, Bontempelli M, Ruggenenti P. Rituximab for idiopathic membranous nephropathy. Research
Letter. Lancet, 2002; 360: 923-924.
 Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, Garini G, Zoccali C, Salvadori M, Scolari F, Schena FP, Remuzzi G. Renoprotective properties of ACEinhibition in non-diabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria. Lancet ,1999; 354: 359-364.
Paola Boccardo ha conseguito la maturità classica nel 1979 e si è laureata in Scienze Biologiche presso l’Università
degli Studi di Pisa nel 1985. Nel 1987, superati gli esami di stato relativi all’abilitazione all’esercizio della libera
professione, si è iscritta all’Albo Nazionale dei Biologi.
Attività di formazione: ha condotto la sua formazione dapprima presso l’Istituto di Mutagenesi e Differenziamento del
CNR di Pisa, quindi presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri dove, nel 1990, ha conseguito il diploma
di “Specialista in Ricerche Farmacologiche”. Dal 1987 collabora alle attività di ricerca dell’Istituto Mario Negri, prima
presso il Dipartimento di Medicina Molecolare e, dal 1995, presso il Dipartimento di Medicina Renale del Centro
Daccò.
Aree di interesse: dal 1995 è incaricata degli Affari Regolatori e si occupa della pianificazione, organizzazione e
conduzione degli studi clinici nel rispetto dei requisiti richiesti dalle Norme di Buona Pratica clinica e della legislazione
vigente in materia di sperimentazione clinica.
Ruoli: da giugno 2006 a ottobre 2009 ha ricoperto il ruolo di Responsabile dell’Ufficio per i Clinical Trials; da
novembre 2009 è Capo del Laboratorio per le Attività Regolatorie relative agli Studi Clinici. Referente interna per
l’applicazione delle normative di sicurezza (D.Lgs 626/94 e sgg.), da maggio 2008 ricopre l’incarico di Responsabile
del Servizio di Prevenzione e Protezione presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò.
 Perico N, Delaini F, Lupini C, Benigni A, Galbusera M, Boccardo P, Remuzzi G. Blunted excretory response to atrial natriuretic peptide in
experimental nephrosis. Kidney Int, 1989; 36: 57-64.
 Benigni A, Perico N, Dadan J, Gabanelli M, Galbusera M, Boccardo P, Mennini T, Remuzzi G. Functional implications of decreased renal
cortical ANP binding in experimental diabetes. Circ Res, 1990; 66: 1453-60.
 Benigni A, Boccardo P, Noris M, Remuzzi G, Siegler RL. Urinary excretion of platelet-activating factor in hemolytic uremic syndrome.
Lancet, 1992; 339: 835-6.
 Noris M, Benigni A, Boccardo P, Aiello S, Gaspari F, Todeschini M, Figliuzzi M, Remuzzi G. Enhanced nitric oxide synthesis in uremia:
implications for platelet dysfunction and dialysis hypotension. Kidney Int, 1993; 44: 445-450.
 Benigni A, Boccardo P, Galbusera M, Monteagudo J, De Marco L, Remuzzi G, Ruggeri ZM. Reversible activation defect of the platelet
glycoprotein IIb-IIIa complex in patients with uremia. Am J Kidney Dis, 1993; 22: 668-676.
 Boccardo P, Noris M, Remuzzi G. Prevention and therapeutic management of bleeding in dialysis patients. In: Dialysis Therapy, 3rd edition.

Edited by Nissenson A.R., Fine R.N. Hanley & Belfus, Inc., Philadelphia 2001; 3: 190-194.
Remuzzi G, Galbusera M, Boccardo P. Disorders of hemostasis in dialysis patients. In: Heinrich, W.L. Ed. Principles and Practice of Dialysis,
4th ed. Philadelphia, PA: Lippincot W & W, 2009.
Paolo Cravedi si è laureato con lode in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli Studi di Milano nel 1999. Si è
specializzato in Nefrologia Clinica con lode (2004) presso l’Università degli Studi di Parma. Nel 2009 ha conseguito il
titolo di PhD presso la Open University di Londra.
Attività formative: nel 2005 ha frequentato Master di II livello in Medicina dei Trapianti d’organo, Università degli
Studi, Milano Bicocca. Nel 2007-2008 è stato Research Fellow presso il Transplant Branch dei National Institutes of
Health (Mentor Dr. Roslyn Mannon).
Aree di interesse: meccanismi di progressione delle nefropatie croniche; clinica del trapianto renale e strategie per
l’induzione della tolleranza; terapia delle glomerulonefriti; trial clinici.
Ruoli: dal 2009, ricercatore presso Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò, Ranica,
Bergamo. Dal 2014: Instructor presso l’Icahn School of Medicine, Mount Sinai, New York.
 Remuzzi G, Cravedi P, Perna A, Dimitrov BD, Turturro M, Locatelli G, Rigotti P, Baldan N, Beatini M, Valente U, Scalamogna M,
Ruggenenti P Dual Kidney Transplant Group. Long-term outcome of renal transplantation from older donors. N Engl J Med, 2006; 354: 343352.
 Cravedi P, Ruggenenti P, Remuzzi G. Sirolimus to replace calcineurin inhibitors? Too early yet. Lancet, 2009; 373:1235-6.
 Ruggenenti P, Cravedi P, Sghirlanzoni MC, Gagliardini E, Conti S, Gaspari F, Marchetti G, Abbate M, Remuzzi G. Effects of rituximab on
morphofunctional abnormalities of membranous glomerulopathy. Clin J Am Soc Nephrol, 2008; 3: 1652-9.
 Cravedi P, Ruggenenti P, Sghirlanzoni MC, Remuzzi G. Titrating rituximab to circulating B cells to optimize lymphocytolytic therapy in
idiopathic membranous nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol, 2007; 2: 932-7.
 Remuzzi G, Cravedi P, Costantini M, Lesti M, Ganeva M, Gherardi G, Ene-Iordache B, Gotti E, Donati D, Salvadori M, Sandrini S, Segoloni
G, Federico S, Rigotti P, Sparacino V, Ruggenenti P. Mycophenolate mofetil versus azathioprine for prevention of chronic allograft
dysfunction in renal transplantation: the MYSS follow-up randomized, controlled clinical trial. J Am Soc Nephrol, 2007; 18: 1973-85.
Flavio Gaspari si è laureato in Chimica nel 1977 presso l’Università Statale degli Studi di Milano e ha ottenuto
l’abilitazione all’esercizio della professione nel 1979 presso la medesima Università.
Attività formative: borsista e poi ricercatore dal 1981 al 1985 all’IRFMN di Milano, dal 1985 al 1991 all’IRFMN di
Bergamo.
Aree di interesse: studio della farmacocinetica e del metabolismo delle xantine in diverse specie animali;
farmacocinetica di numerosi composti in pazienti dializzati e con vari gradi di insufficienza renale; metodiche analitiche
per la determinazione dei principali farmaci immunosoppressori per valutarne il profilo farmacocinetico in pazienti con
trapianto di rene, cuore, fegato; tecniche di valutazione della funzionalità renale, dello studio della progressione del
danno renale e del confronto tra diverse metodiche analitiche per la determinazione di albuminuria.
Ruoli: è stato nominato Capo del Laboratorio di Farmacocinetica e Chimica Clinica all’inizio del 2000 dopo aver
ricoperto il ruolo di Capo Unità dal 1991.
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Daina E, Cravedi P, Alpa M, Roccatello D, Gamba S, Perna A, Gaspari F, Remuzzi G, Ruggenenti P. A multidrug, antiproteinuric approach to
alport syndrome: a ten-year cohort study. Nephron. 2015;130(1):13-20
Vicente FB, Vespa GK, Carrara F, Gaspari F, Haymond S. Determination of iohexol in human serum by a semi-automated liquid
chromatography tandem mass spectrometry method. Clin Biochem. 2015 Jul;48(10-11):679-85
Gaspari F, Ruggenenti P, Porrini E, Motterlini N, Cannata A, Carrara F, Jiménez Sosa A, Cella C, Ferrari S, Stucchi N, Parvanova A, Iliev I,
Trevisan R, Bossi A, Zaletel J, Remuzzi G. The GFR and GFR decline cannot be accurately estimated in type 2 diabetics. Kidney Int. 2013; 84:
164-173.
Ruggenenti P, Porrini E, Gaspari F, Motterlini N, Cannata A, Cella C, Ferrari S, Stucchi N, Parvanova A, Iliev I, Dodesini AR, Trevisan R,
Bossi A, Zaletel J, Remuzzi G for the GFR Study Investigators. Glomerular Hyperfiltration and Renal Disease Progression in Type 2 Diabetes.
Diabetes Care. 2012 Oct;35(10):2061-2068.
Sangalli F, Carrara F, Gaspari F, Corna D, Zoja C, Botti L, Remuzzi G, Remuzzi A. Effect of ACE inhibition on glomerular permselectivity
and tubular albumin concentration in the renal ablation model. Am J Physiol Renal Physiol. 2011 Jun;300(6): F1291-300.
Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Iliev IP, Chiurchiu C, Rubis N, Gherardi G, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Cravedi P, Bossi A,
Trevisan R, Motterlini N, Remuzzi G; BENEDICT-B Study Investigators. Effects of verapamil added-on trandolapril therapy in hypertensive
type 2 diabetes patients with microalbuminuria: the BENEDICT-B randomized trial. J Hypertens. 2011 Feb; 29(2): 207-16.
Perico N, Antiga L, Caroli A, Ruggenenti P, Fasolini G, Cafaro M, Ondei P, Rubis N, Diadei O, Gherardi G, Prandini S, Panozo A, Flores
Bravo R, Carminati S, Rodriguez De Leon F, Gaspari F, Cortinovis M, Motterlini N, Ene-Iordache B, Remuzzi A, Remuzzi G. Sirolimus
therapy to halt the progression of ADPKD. JASN 2010; 21: 1031-1040.
Gaspari F, Cravedi P, Mandalà M, Perico N, de Leon FR, Stucchi N, Ferrari S, Labianca, R, Remuzzi G, Ruggenenti P. Predicting CisplatinInduced Acute Kidney Injury by Urinary Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin Excretion: A Pilot Prospective Case-Control Study.
Nephron Clin Pract 2010; 115: c154-c160.
Ruggenenti P, Perna A, Tonelli M, Loriga G, Motterlini N, Rubis N, Ledda F, Rota S Jr, Satta A, Granata A, Battaglia G, Cambareri F, David
S, Gaspari F, Stucchi N, Carminati S, Ene-Iordache B, Cravedi P, Remuzzi G; for the ESPLANADE Study Group. Effects of Add-on
Fluvastatin Therapy in Patients with Chronic Proteinuric Nephropathy on Dual Renin-Angiotensin System Blockade: The ESPLANADE Trial.
Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5: 1928-38.
Perico N, Zoja C, Corna D, Rottoli D, Gaspari F, Haskell L, Remuzzi G. V1/V2 Vasopressin receptor antagonism potentiates the
renoprotection of renin-angiotensin system inhibition in rats with renal mass reduction. Kidney Int, 2009 Nov; 76(9): 960-7.
Ruggenenti P, Cravedi P, Sghirlanzoni MC, Gagliardini E, Conti S, Gaspari F, Marchetti G, Abbate M, Remuzzi G. Effects of rituximab on
morphofunctional abnormalities of membranous glomerulopathy. Clin J Am Soc Nephrol, 2008 Nov; 3(6): 1652-9.
Gotti E, Perico N, Gaspari F, Cattaneo D, Lesti MD, Ruggenenti P, Segoloni G, Salvadori M, Rigotti P, Valente U, Donati D, Sandrini S,
Federico S, Sparacino V, Mourad G, Bosmans JL, Dimitrov BD, Iordache BE, Remuzzi G. Blood cyclosporine level soon after kidney
transplantation is a major determinant of rejection: insights from the Mycophenolate Steroid-Sparing Trial. Transplant Proc, 2005 Jun; 37 (5):
2037-40.
Perico N, Gaspari F, Remuzzi G. Assessing renal function by GFR prediction equations in kidney transplantation. Am J Transplant, 2005 Jun;
5 (6): 1175-6.
Giulia Gherardi ha conseguito la Maturità Scientifica nel 1989 presso il Liceo Scientifico Marie Curie di Zogno
(Bergamo), il Diploma di Infermiere Professionale nel 1995 presso la Scuola per Infermieri Professionali dell'Azienda
Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo e il Master di I° livello in Ricerca Clinica nel 2008 presso la Facoltà di
Medicina e Chirurgia dell’Università degli Studi di Milano.
Attività formative: ha ottenuto l’attestato di Infermiere Professionale di Ricerca Clinica (1997) presso l’IRFMN
svolgendo la sua attività presso il Centro Daccò.
Aree di interesse: aspetti metodologici riferiti a studi clinici randomizzati a lungo termine in ambito nefrologico e
diabetologico; coordinamento, conduzione e monitoraggio degli studi clinici controllati.
Ruoli: dal l997 al 2003 co-organizzatrice, relatrice, correlatrice e tutor del Corso per Infermieri Professionali di Ricerca
Clinica presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò dell’IRFMN; dal 1997 al 1999 ha
svolto le mansioni di Monitor di Ricerca Clinica presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele
Daccò dell’IRFMN; dal 2000 al 2008 è stata responsabile dell’Unità di Monitoraggio dei Farmaci presso la sede di
Ranica. Dal 2009 è capo del Laboratorio per il Coordinamento e la Conduzione degli Studi Clinici Controllati del
Dipartimento di Medicina Renale del Centro di Ricerche Cliniche Aldo e Cele Daccò dell’IRFMN (sede di Ranica,
Bergamo).
 Rurali E, Noris M, Chianca A, Donadelli R, Banterla F, Galbusera M, Gherardi G, Gastoldi S, Parvanova A, Iliev I, Bossi A, Haefliger C,
Trevisan R, Remuzzi G, Ruggenenti P, BENEDICT Study Group. ADAMTS13 predicts renal and cardiovascular events in type 2 diabetic
patients and response to therapy. Diabetes 2013; 62: 3599-3609.
 Martinelli I, Ruggenenti P, Cetin I, Pardi G, Perna A, Vergani P, Acaia B, Facchinetti F, La Sala G B, Bozzo M, Rampello S, Marozio L,
Diadei O, Gherardi G, Carminati S, Remuzzi G, Mannucci P M, Happy Study Group. Heparin in pregnant women with previous placentamediated pregnancy complications: a prospective, randomized, multicenter, controlled clinical trial. Blood 2012; 119: 3269-3275.
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Ruggenenti P, Fassi A, Parvanova A, Petrov L L, Chiurchiu C, Rubis N, Gherardi G, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Cravedi P, Bossi A,
Trevisan R, Motterlini N, Remuzzi G. Effects of verapamil added-on trandolapril therapy in hypertensive type 2 diabetes patients with
microalbuminuria: the BENEDICT-B randomized trial. J Hypertens 2011; 29: 207-216.
Perico N, Antiga L, Caroli A, Ruggenenti P, Fasolini G, Cafaro M, Ondei P, Rubis N, Diadei O, Gherardi G, Prandini S, Panozo A, Flores
Bravo R, Carminati S, Rodriguez de Leon F, Gaspari F, Cortinovis M, Motterlini N, Ene-Iordache B, Remuzzi A, Remuzzi G. Sirolimus
therapy to halt the progression of ADPKD. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 1031-1040.
Ruggenenti P, Cattaneo D, Loriga G, Ledda F, Motterlini N, Gherardi G, Orisio S, Remuzzi G. Ameliorating hypertension and insulin
resistance in subjects at increased cardiovascular risk: effects of acetyl-L-carnitine therapy. Hypertension 2009; 54: 567-574.
Remuzzi G, Cravedi P, Costantini M, Lesti M, Ganeva M, Gherardi G, Ene-Iordache B, Gotti E, Donati D, Salvadori M, Sandrini S, Segoloni
G, Federico S, Rigotti P, Sparacino V, Ruggenenti P, MYSS Follow-Up Study Group. Mycophenolate mofetil versus azathioprine for
prevention of chronic allograft dysfunction in renal transplantation: The MYSS follow-up randomized, controlled clinical trial. J Am Soc
Nephrol 2007; 18: 1973-1985.
Remuzzi G, Lesti M, Gotti E, Ganeva M, Dimitrov B D, Ene-Iordache B, Gherardi G, Donati D, Salvadori M, Sandrini S, Valente U, Segoloni
G, Mourad G, Federico S, Rigotti P, Sparacino V, Bosmans J L, Perico N, Ruggenenti P, MYSS Study Investigators. Mycophenolate mofetil
versus azathioprine for prevention of acute rejection in renal transplantation (MYSS): A randomised trial. Lancet 2004; 364: 503-512.
Ruggenenti P, Fassi A, Parvanova A, Bruno S, Iliev I, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, Ene-Iordache B, Gaspari F,
Perna A, Trevisan R, Dodesini A R, Remuzzi G, BENEDICT Study Group. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med
2004; 351: 1941-1951.
Ruggenenti P, Perna A, Zoccali C, Gherardi G, Benini R, Testa A, Remuzzi G, GISEN. Chronic proteinuric nephropathies. II. Outcomes and
response to treatment in a prospective cohort of 352 patients: Differences between women and men in relation to the ACE gene polymosphism.
J Am Soc Nephrol 2000; 11: 88-96.
Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, Benini R, Remuzzi G. Chronic proteinuric nephropathies: Outcomes and response to treatment in a
prospective cohort of 352 patients with different patterns of renal injury. Am J Kidney Dis 2000; 35: 1155-1165.
Norberto Perico si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1983 presso l’Università degli Studi di Milano. Si è
specializzato in Ricerca Farmacologica nel 1986 presso l’IRFMN di Bergamo e in Nefrologia Clinica nel 1989 presso
l’Università di Verona.
Aree di interesse: terapie farmacologiche innovative nell’ambito del trapianto d’organo; studi su meccanismi di
tolleranza immunologica nel trapianto d’organo; meccanismi di progressione delle nefropatie croniche e del rigetto;
terapie innovative per la malattia policistica del rene.
Attività formative: nel 1982 titolare di una borsa di studio della Comunità Europea presso il Dipartimento di
Farmacologia, New York Medical College, Valhalla, New York, USA; nel 1984-1988 borsista presso l’IRFMN,
Laboratorio di Nefrologia, Bergamo; nel 1988-1989 ricercatore presso lo stesso laboratorio.
Ruoli: nel 1990-1994 Capo Unità di Fisiologia Renale, Laboratorio di Nefrologia, IRFMN, Bergamo; nel 1990-2000
Assistente presso la Divisione di Nefrologia e Dialisi degli Ospedali Riuniti di Bergamo; nel 1994-1999 Capo del
Laboratorio di Immunologia del Trapianto, IRFMN, Bergamo; da Gennaio 2000 Capo del Laboratorio di Fasi Avanzate
dello Sviluppo dei Farmaci nell'Uomo, Dipartimento di Medicina Renale, IRFMN, Bergamo; da settembre 2000
Direttore Sanitario, Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare “Aldo e Cele Daccò”, IRFMN, Ranica, Bergamo.
 Cortinovis M, Casiraghi F, Remuzzi G, Perico N. Mesenchymal stromal cells to control donor-specific memory T cells in solid organ
transplantation. Curr Opin Organ Transplant 2015; 20: 79-85.
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quantifying the epidemiological transition. Lancet 2015; 386: 2145-2191.
 Thomas B, Wulf S, Bikbov B, Perico N, Cortinovis M, Courville de Vaccaro K, Flaxman A, Peterson H, Delossantos A, Haring D, Mehrotra
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 Trillini M, Cortinovis M, Ruggenenti P, Reyes Loaeza J, Courville K, Ferrer-Siles C, Prandini S, Gaspari F, Cannata A, Villa A, Perna A, Gotti
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cardiovascular risk by renal function assessment: insights from a cross-sectional study in low-income countries and the USA. BMJ Open. 2012
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 Caroli A, Perico N, Perna A, Antiga L, Brambilla P, Pisani A, Visciano B, Imbriaco M, Messa P, Cerutti R, Dugo M, Cancian L, Buongiorno
E, De Pascalis A, Gaspari F, Carrara F, Rubis N, Prandini S, Remuzzi A, Remuzzi G, Ruggenenti P, ALADIN Study Group. Effect of
longacting somatostatin analogue on kidney and cyst growth in autosomal dominant polycystic kidney disease (ALADIN): a randomized,
placebo-controlled, multicenter trial. Lancet 382: 1485-1495 (2013).
 Todeschini M, Cortinovis M, Perico N, Poli F, Innocente A, Cavinato R A, Gotti E, Ruggenenti P, Gaspari F, Noris M, Remuzzi G, Casiraghi
F. In kidney transplant patients, alemtuzumab but not basiliximab/low-dose rabbit anti-thymocyte globulin induces B cell depletion and
regeneration, which associates with a high incidence of de novo donor-specific anti-HLA antibody development. J Immunol 191: 2818-2828
(2013).

Perico N, Casiraghi F, Gotti E, Introna M, Todeschini M, Cavinato R A, Capelli C, Rambaldi A, Cassis P, Rizzo P, Cortinovis M, Noris M,
Remuzzi G. Mesenchymal stromal cells and kidney transplantation: pretransplant infusion protects from graft dysfunction while fostering
immunoregulation. Transplant Int 26: 867-878 (2013).
Annalisa Perna si è laureata in Scienze Statistiche e Demografiche presso l’Università di Bologna e ha conseguito il
Master of Science in Clinical Trials presso la London School of Hygiene & Tropical Medicine - Faculty of
Epidemiology and Population Health, University of London (UK). Attività formative: ha completato la sua formazione
presso l’IRFMN di Bergamo e presso il Centro di Ricerche Cliniche ‘Aldo e Cele Daccò’. Aree di interesse: ha curato
gli aspetti metodologici e le analisi dei dati di numerosi progetti di ricerca riferiti a studi clinici randomizzati a lungo
termine, soprattutto in ambito nefrologico e diabetologico. Ha esperienza nella pianificazione, disegno e analisi
statistica dei dati provenienti da studi clinici, nei metodi per il calcolo della dimensione del campione, nella messa a
punto di modelli predittivi e nelle principali tecniche meta-analitiche. Esegue inoltre revisioni sistematiche nell’ambito
del gruppo di revisione renale della Collaborazione Cochrane. Ruoli: attualmente è capo del Laboratorio di Biostatistica
del Dipartimento di Medicina Renale del Centro di Ricerche Cliniche ‘Aldo e Cele Daccò’, IRCCS-IRFMN (sede di
Ranica, Bergamo). Il Laboratorio di Biostatistica, nato nel 2000, si dedica al disegno ed alla conduzione di
sperimentazioni cliniche così come alla elaborazione dei dati degli studi suddetti.
Pubblicazioni principali

Daina E, Cravedi P, Alpa M, Roccatello D, Gamba S, Perna A, Gaspari F, Remuzzi G, Ruggenenti P. A multidrug, antiproteinuric approach to
Alport syndrome: a ten-year cohort study. Nephron 2015; 130: 13-20.

Colucci M, Carsetti R, Cascioli S, Casiraghi F, Perna A, Ravà L, Ruggiero B, Emma F, Vivarelli M. B cell reconstitution after rituximab
treatment in idiopathic nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol 2015; E-pub.

Trillini M, Cortinovis M, Ruggenenti P, Reyes Loaeza J, Courville K, Ferrer-Siles C, Prandini S, Gaspari F, Cannata A,Villa A, Perna A, Gotti
E, Caruso MR, Martinetti D, Remuzzi G, Perico N. Paricalcitol for secondary hyperparathyroidism in renal transplantation. J Am Soc Nephrol.
2015 May; 26 (5): 1205-14.

Rodger MA, Carrier M, Le Gal G, Martinelli I, Perna A, Rey E, de Vries JI, Gris JC. Meta-analysis of low molecular weight heparin to prevent
recurrent placenta-mediated pregnancy complications. Blood. 2014; 123(6):822-8

Chen Y, Schieppati A, Chen X, Cai G, Zamora J, Giuliano GA, Braun N, Perna A. Immunosuppressive treatment for idiopathic membranous
nephropathy in adults with nephrotic syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Oct 16;10:CD004293.

Rodger MA, Langlois NJ, de Vries JI, Rey E, Gris JC, Martinelli I, Schleussner E, Ramsay T, Mallick R, Skidmore B, Middeldorp S, Bates
S, Petroff D, Bezemer D, van Hoorn ME, Abheiden CN, Perna A, de Jong P, Kaaja R. Low-molecular-weight heparin for prevention of
placenta-mediated pregnancy complications: protocol for a systematic review and individual patient data meta-analysis (AFFIRM). Protocol
Syst Rev. 2014 Jun 26; 3 (1): 69.

Gentile G, Mastroluca D, Perna A, Remuzzi G, Ruggenenti P. Glomerular hyperfiltration is a common risk factor for accelerated GFR decline in
young adults with autosomal polycystic kidney disease (ADPKD). Kidney Week - American Society of Nephrology, Philadelphia, PA,
November 11-16, 2014
Ruggenenti P, Ruggiero B, Cravedi P, Vivarelli M, Massella L, Marasà M, Chianca A, Rubis N, Ene-Iordache B, Rudnicki M, Pollastro
RM, Capasso G, Pisani A, Pennesi M, Emma F, Remuzzi G. Rituximab in Nephrotic Syndrome of Steroid-Dependent or Frequently Relapsing
Minimal Change Disease Or Focal Segmental Glomerulosclerosis (NEMO) Study Group. J Am Soc Nephrol 2014 Apr; 25 (4): 850-63.

Aneliya Parvanova Ilieva si è laureata in Medicina nel 1988 presso la Facoltà di Medicina, Università di Tracia (prima
Università di Medicina), Stara Zagora, Bulgaria, e si è specializzata in Farmacologia presso il Dipartimento di
Farmacologia, Università di Medicina, Sofia, Bulgaria. La sua laurea in medicina è riconosciuta in Italia nel 2009. Nel
2013 ha conseguito il titolo di PhD presso la Università di Medicina, Sofia, Bulgaria.
Attività formative: dal 1989 al 1998 si è dedicata all’insegnamento e formazione degli studenti di medicina del 3°, 4° e
5° anno e degli infermieri professionali in farmacologia generale e farmacologia clinica di 2 e 3 anno presso
l’Università di Tracia, Stara Zagora, Bulgaria. Esaminatore di questi studenti in esami teorici e pratici, orali e scritti ed
Esame di stato. Nel 1993 ha partecipato al Corso di sperimentazione con organi isolati, Accademia Bulgara delle
Scienze, Sofia. Nel 1998 visitatore scientifico, IRFMN, Bergamo. Nel 1998 ha sviluppato competenze nel metodo di
misurazione dell’insulino sensitività (tecnica di clamp iperinsulinemico euglicemico), nelle misurazioni emodinamiche
della funzione renale - velocità di filtrazione glomerulare (clearance plasmatica dello iohexolo ed inulina), flusso
plasmatico renale (clearance plasmatica dell’acido para-aminoippurico), selettività glomerulare (clearance plasmatica
dei destrami neutri); 24 ore di monitoraggio della pressione arteriosa.
Aree di interesse: prevenzione e terapia delle complicanze micro- e macro-vascolari del diabete mellito di tipo 2; il
ruolo del insulino-resistenza, ipertensione arteriosa, dislipidemia e iperomocisteinemia nelle complicanze micro- e
macro-vascolari diabetiche; trial clinici.
Ruoli: Ricercatrice presso Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò, Ranica, Bergamo. Dal
2000, Capo Unità Fasi Precoci dell’Utilizzo dei Farmaci nell’Uomo presso il Centro Daccò. Membro dell’Associazione
dei Medici Bulgari (1989), dell’Associazione dei Farmacologi Bulgari (1990), dell’Associazione dei Ricercatori Bulgari
(dal 1991), dell’Ordine dei Medici chirurghi e degli Odontoiatri, Bergamo, Italy (05.03.2009).
 Parvanova A, van der Meer IM, Iliev I, Perna A, Gaspari F, Trevisan R, Bossi A, Remuzzi G. Benigni A, Ruggenenti P, for the daglutril in
Diabetic Nephropathy Study Group. Effect on blood pressure of combined inhibitio of endothelin-converting enzyme and neutral
endopeptidase with daglutril in patients with type 2 diabetes who have albuminuria: a rsandomised, crossover, double-blind, placebo-controlled
trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2013; 1: 19-27.
 Ruggenenti P, Porrini E, Motterlini N, Perna A, Ilieva AP, Iliev IP, Dodesini AR, Trevisan R, Bossi A, Sampietro G, Capitoni E, Gaspari F,
Rubis N, Ene-Iordache B, Remuzzi G, for the BENEDICT Study Investigators. Measurable urinary albumin predicts cardiovascuilar risk
among normoalbuminuric patients with type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol. 2012 Oct; 23(10):1717-1724. Epub 2012 Aug 30.
 Ruggenenti P, Lauria G, Iliev IP, Fassi A, Ilieva AP, Rota S, Chiurchiu C, Barlovic DP, Sghirlanzoni A, Lombardi R, Penza P, Cavaletti G,
Trevisan R, Remuzzi G; for the DEMAND Study Investigators. Effects of Manidipine and Delapril in hypertensive patients with type 2
diabetes mellitus.The Delapril and Manidipine for Nephroprotection in Diabetes (DEMAND) Randomized Clinical Trial. Hypertension. 2011
Set; 58:776-783.
 Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Iliev IP, Chiurchiu C, Rubis N, Ghepardi G, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Cravedi P, Bossi A,
Trevisan R, Motterlini N, Remuzzi G. for the BENEDICT-B Study Investigators. Effects of verapamil added-on trandolapril therapy in
hypertensive type 2 diabetes patients with microalbuminuria: the BENEDICT-B randomized trial. Journal of Hypertension 2011 Feb; 29:20716.
 Ruggenenti P, Cattaneo D, Rota S, Iliev I, Parvanova A, Diadei O, Ene-Iordache B, Ferrari S, Bossi AC, Trevisan R, Belviso A, Remuzzi G.
Effects of combined ezetimibe and simvastatin therapy as compared with simvastatin alone in patients with type 2 diabetes: a prospective
randomized double-blind clinical trial. Diabetes Care 2010 Sep; 33(9): 1954-6. Epub 2010 Jun 21.
 Ruggenenti P, Iliev I, Costa GM, Parvanova A, Perna A, Giuliano GA, Motterlini N, Ene-Iordache B, Remuzzi G. Preventing left ventricular
hypertrophy by ACE inhibition in hypertensive patients with type 2 diabetes: a perspecified analysis of the Bergamo Nephrologic Diabetes
Complications Trial (BENEDICT). Diabetes Care, 2008 Aug; 31 (8): 1629-34.
 Parvanova A, Trevisan R, Iliev I, Dimitrov BD, Vedovato M, Tiengo A, Remuzzi G, Ruggenenti P. Insulin resistance and microalbuminuria, A
Cross-sectional, case-control study of 158 patients with type 2 diabetes and different degrees of urinary albumin excretion. Diabetes, 2006; 55:
1456-1462.
 Parvanova A, Chiurchiu C, Ruggenenti P, Remuzzi G. Inhibition of the renin-angiotensin system and cardio-renal protection: focus on losartan
and angiotensin receptor blockade. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2005 Sep; 6 (11):1931-1942.
 Ruggenenti P, Fassi A, Parvanova A, Bruno S, Iliev I, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, Ene-Iordache, Gaspari F,
Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini A, Remuzzi G. Preventing Microalbuminuria in Type 2 Diabetes. NEJM, 2004;351 (19): 1941-51.
 Parvanova A, Iliev I, Filipponi M, Dimitrov BD, Vedovato M, Tiengo A, Trevisan R, Remuzzi G, Ruggenenti P. Insulin resistance and
proliferative retinopathy: a cross-sectional, case-control study in 115 patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab, 2004 Sep; 89 (9):
4371-6.
 Parvanova A, Iliev I, Dimitrov BD, Arnoldi F, Zaletel J, Remuzzi G, Ruggenenti P. Hyperhomocysteinemia and increased risk of retinopathy: a
cross-sectional, case-control study in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2002; 25 (12): 2361.
Nadia Rubis ha conseguito il diploma di infermiere professionale nel 1995 presso la Scuola per Infermieri
Professionali dell'Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo.
Attività formative: ha ottenuto l’attestato di Infermiere Professionale di Ricerca Clinica (1998) presso l’IRFMN
svolgendo la sua attività presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò.
Aree di interesse: coordinamento, monitoraggio e farmacovigilanza degli studi clinici.
Ruoli: dal 2003 co-organizzatrice, relatrice e tutor del Corso per Infermieri Professionali di Ricerca Clinica presso il
Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò dell’IRFMN; dal gennaio 1998 all’agosto 2008 ha
svolto la mansione di Monitor di Ricerca Clinica presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele
Daccò dell’IRFMN; dal settembre 2008 all’agosto 2011 è stata responsabile dell’Unità di Monitoraggio dei Farmaci del
Dipartimento di Medicina Renale presso il Centro di Ricerche Cliniche Aldo e Cele Daccò dell’IRFMN (Bergamo). Dal
settembre 2012 è responsabile del Laboratorio per il Monitoraggio e la Farmacovigilanza delle Sperimentazioni
Cliniche del Dipartimento di Medicina Renale presso il Centro di Ricerche Cliniche Aldo e Cele Daccò dell’IRFMN
(Bergamo). Dal 2014 responsabile del Corso per Clinical Monitor presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie
Rare Aldo e Cele Daccò dell’IRFMN.




Ruggenenti P, Ruggiero B, Cravedi P, Vivarelli M, Massella L, Marasà M, Chianca A, Rubis N, Ene-Iordache B, Rudnicki M, Pollastro RM,
Capasso G, Pisani A, Pennesi M, Emma F, Remuzzi G; Rituximab in Nephrotic Syndrome of Steroid-Dependent or Frequently Relapsing
Minimal Change Disease Or Focal Segmental Glomerulosclerosis (NEMO) Study Group. J Am Soc Nephrol. 2014 Apr;25(4):850-63. doi:
10.1681/ASN.2013030251. Epub 2014 Jan 30.
Caroli A, Perico N, Perna A, Antiga L, Brambilla P, Pisani A, Visciano B, Imbriaco M, Messa P, Cerutti R, Dugo M, Cancian L, Buongiorno
E, De Pascalis A, Gaspari F, Carrara F, Rubis N, Prandini S, Remuzzi A, Remuzzi G, Ruggenenti P; ALADIN study group. Effect of
longacting somatostatin analogue on kidney and cyst growth in autosomal dominant polycystic kidney disease (ALADIN): a randomised,
placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2013 Nov 2;382(9903):1485-95. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61407-5. Epub 2013 Aug 21.
Ruggenenti P, Porrini E, Motterlini N, Perna A, Parvanova Ilieva A, Petrov Iliev I, Dodesini AR, Trevisan R, Bossi A, Sampietro G, Capitoni
E, Gaspari F, Rubis N, Ene-Iordache B, Remuzzi G; Measurable urinary albumin predicts cardiovascular risk among normoalbuminuric patient
with type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol. 2012 Oct;23(10):1717-24. Epub 2012 Aug 30.
Ruggenenti P, Lauria G, Iliev IP, Fassi A, Alieva AP, Rota S, Chiurchiu C, Barloovic DP, Sghirlanzoni A, Lombardi R, Penza P, Cavaletti G,
Trevisan R, Remuzzi GR; DEMAND Study Investigators. Effects of manidipine and delapril in hypertensive patients with type 2 diabetes
mellitus: the delapril and manidipine for nephroprotection in diabetes (DEMAND) randomized clinical trial. Hypertension. 2011
Nov;58(5):776-83. Epub 2011 Sep 19.

Piero Ruggenenti, Anna Fassi, Aneliya Parvanova Ilieva, Ilian Petrov Iliev, Carlos Chiurchiu, Nadia Rubis, Giulia Gherardi, Bogdan EneIordache, Flavio Gaspari, Annalisa Perna, Paolo Cravedi, Antonio Bossi, Roberto Trevisan, Nicola Motterlini, Giuseppe Remuzzi, for the
BENEDICT-B Study Investigators. Effects of verapamil added-on trandolapril therapy in hypertensive type 2 diabetes patients with
microalbuminuria: the BENEDICT-B randomized trial. J Hypertens 29:207-216, 2011.

Piero Ruggenenti, Annalisa Perna, Marcello Tonelli, Giacomina Loriga, Nicola Motterlini, Nadia Rubis, Franca Ledda, Stefano Rota Jr.,
Andrea Satta, Antonio Granata, Giovanni Battaglia, Francesco Cambareri, Salvatore David, Flavio Gaspari, Nadia Stucchi, Sergio Carminati,
Bogdan Ene-Iordache, Paola Cravedi and Giuseppe Remuzzi for the ESPLANADE study group. Effects of Add-on Fluvastatin Therapy in
Patients with Chronic Proteinuric Nephropathy on Dual Renin-Angiotensin System Blockade: The ESPLANADE Trial. Clin J Am Nephrol 5:
1928-1938, 2010.

Ene-Iordache B, Carminati S, Antiga L, Rubis N, Ruggenenti P, Remuzzi G and Remuzzi A. Developing regulatory-compliant electronic case
report forms for clinical trials: experience with the demand trial. J Am Med Inform Assoc, 2009 May-Jun;16 (3): 404-8.

Fassi A, Rubis N, Parvanova A, Iliev I, Zamora J, Giuliano GA, Ene-Iordache B, Perna A, Anabaya A, Motterlini N, Ruggenenti P, Remuzzi G
for the BENEDICT Study Investigators. Randomized and non-randomized patients in the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial
(BENEDICT). Abstract. 29th Annual Meeting of the Society for Clinical Trials St Louis, Missouri, May 18-21, 2008.
Ruggenenti P, Fassi A, Parvanova Ilieva A, Bruno S, Petro Iliev I, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi A, Ganeva M, Ene-Iordache B,
Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G, for the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT)
Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2004; 351: 1941-51.


Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, Benini R, Rubis N, Gritti D, Ciocca I, Stucchi N and Remuzzi G for the GISEN Group. In chronic renal
disease, hypertension and type 2 diabetes predict fast progression. Proteinuria < 2 g/24 hours, type 2 diabetes and polycystic kidneys are
associated with poor response to ACE inhibition. ASN, November 5-8, 1999.
ATTIVITÀ DEL DIPARTIMENTO
Il Dipartimento di Medicina Renale è stato istituito nel 1999 presso il Centro di Ricerche Cliniche per le
Malattie Rare “Aldo e Cele Daccò” – Villa Camozzi, Ranica (Bergamo) per coordinare le attività di sei
laboratori e due unità.
Il Dipartimento si dedica in principal modo allo studio dei meccanismi di progressione delle nefropatie
croniche e alla definizione di nuove strategie di prevenzione/trattamento della nefropatia diabetica, delle
nefropatie croniche non diabetiche, della nefropatia cronica del trapianto, delle complicanze cardiovascolari
del paziente diabetico, nefropatico, dializzato o trapiantato e delle microangiopatie trombotiche.
Gli obiettivi principali di queste attività sono:
1.
identificare strategie di screening e intervento atte a prevenire l’insorgenza della nefropatia e di altre
complicanze croniche nel paziente diabetico e/o iperteso e nella popolazione generale;
2.
definire strategie di intervento per prevenire o rallentare la progressione delle nefropatie croniche ed
eventualmente ottenere una remissione/regressione del danno renale;
3.
ottimizzare i protocolli di terapia immunosoppressiva nel trapianto con il fine ultimo di ottenere la
tolleranza dell’organo trapiantato e identificare nuovi criteri di selezione dei donatori per aumentare il pool
di organi disponibili;
4.
Identificazione di terapie innovative per glomerulopatie primitive quali nefropatia membranosa
idiopatica, glomerulosclerosi focale segmentaria e nefropatia a lesioni minime.
Questi obiettivi vengono perseguiti attraverso le seguenti modalità operative principali:
1.
studi pilota di fisiopatologia e farmacologia clinica realizzati interamente presso il Centro di
Ricerche Cliniche per testare nuove ipotesi patogenetiche e nuove modalità di intervento;
2.
realizzazione di network e coordinamento di trial multicentrici nazionali e internazionali per
verificare l’efficacia di nuovi trattamenti identificati nelle fasi di cui in 1;
3.
metanalisi e sviluppo di modelli probabilistici per testare fattori di rischio e trattamenti su grandi
campioni di pazienti e verificarne il valore predittivo e l’efficacia a livello individuale.
Molte di queste attività si avvalgono di una stretta collaborazione con il Dipartimento di Medicina
Molecolare e il Dipartimento di Bioingegneria (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Bergamo)
e il Dipartimento Pubblico-Privato di Immunologia e Clinica dei Trapianti (Azienda Ospedaliera Papa
Giovanni XXIII di Bergamo e Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Bergamo) con il fine ultimo
di programmare le attività di ricerca clinica del Dipartimento alla luce delle conoscenze che derivano dalla
ricerca di base e delle problematiche che emergono dall’attività clinica di routine.
PRINCIPALI RISULTATI
Definizione e validazione di trattamenti specifici atti a prevenire l'insorgenza delle nefropatie in pazienti
affetti da diabete di tipo 2.
Avvio di programmi di screening nella popolazione generale per l’identificazione ed il trattamento precoce
di soggetti a rischio di eventi renali e cardiovascolari
Definizione e validazione di nuovi protocolli integrati di trattamento atti a rallentare la progressione e/o
ottenere la remissione/regressione delle nefropatie croniche diabetiche e non diabetiche.
Definizione di un protocollo informatizzato (Remission Clinic) da utilizzarsi in rete nell’ambito di un
Network multicentrico finalizzato alla regressione/remissione delle nefropatie proteinuriche progressive nella
pratica clinica ospedaliera.
Caratterizzazione dell’effetto antiproteinurico, nefroprotettivo e cardioprotettivo dell’inibizione massimale e
polifarmacologica del sistema renina angiotensina.
Identificazione di fattori di rischio acquisiti o congeniti per lo sviluppo di complicanze croniche del diabete.
Definizione e validazione di trattamenti specifici per porpora trombotico trombocitopenica e la sindrome
emolitico uremica atipica
Identificazione di nuove terapie per il trattamento di glomerulopatie primitive quali nefropatia membranosa
idiopatica, glomerulosclerosi focale e segmentaria, e nefropatia a lesioni minime
Definizione di sicurezza ed efficacia di nuovi trattamenti per la malattia autosomica dominante del rene
policistico.
Definizione e validazione di nuove metodiche di laboratorio e di modelli predittivi per il monitoraggio e
ottimizzazione della terapia immunosoppressiva nel trapianto.
Definizione e validazione di nuovi criteri di selezione ed allocazione di reni da donatori marginali per
aumentare il pool di donatori e l’attività di trapianto.
Ottimizzazione di procedure di diagnostica e monitoraggio ecodoppler delle complicanze vascolari del
paziente trapiantato ed emodializzato.
Pianificazione, progettazione e conduzione di trials clinici multicentrici finalizzati alla prevenzione della
nefropatia diabetica, della progressione delle nefropatie croniche proteinuriche, della malattia policistica del
rene e del rigetto acuto e cronico del trapianto e alla identificazione di fattori di rischio e promotori di danno
d’organo.
Informatizzazione delle procedure di acquisizione e monitoraggio dei dati nella conduzione di trials clinici
controllati.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
-
AO Bolognini Seriate, Ospedale Bolognini, Seriate (BG)
AO Papa Giovanni XXIII, Bergamo
AO Treviglio, Ospedale di Treviglio, Treviglio (BG)
AO Treviglio, Ospedale SS. Trinità, Romano di Lombardia (BG)
AO Treviglio, Poliambulatorio extra-ospedaliero, Brembate (BG)
ASL Bergamo, Bergamo
Istituto Humanitas Gavazzeni, Bergamo
Policlinico San Pietro di Istituti Ospedalieri Bergamaschi, Gruppo Ospedaliero San Donato, Ponte
San Pietro (BG)
AO Spedali Civili di Brescia, Presidio Ospedaliero di Montichiari, Montichiari (BS)
AO Spedali Civili, Spedali Civili, Brescia
AO Ospedale Sant’Anna, Presidio Ospedaliero Sant’Anna, Como
Azienda Ospedaliera Istituti Ospedalieri di Cremona, Cremona
AO Provincia di Lodi, Presidio Ospedaliero di Lodi, Lodi
AO di Desio e Vimercate, Vimercate (MB)
-
AO Ospedale San Carlo Borromeo, Milano
AO Polo Universitario, Ospedale Luigi Sacco, Milano
AO San Gerardo, Ospedale Bassini, Cinisello Balsamo (MI)
AO San Gerardo, Ospedale San Gerardo, Monza (MI)
AO San Paolo – Polo Universitario, Milano
ASL Provincia di Milano 2, Ospedale A. Uboldo, Cernusco sul Naviglio (MI)
Fondazione IRCCS Cà Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, Milano
IRCCS Fondazione Centro San Raffaele del Monte Tabor, Milano
IRCCS Istituto Clinico Humanitas, Rozzano (MI)
IRCCS Multimedica di Sesto San Giovanni, Sesto San Giovanni (MI)
AO Guido Salvini, Ospedale Caduti Bollatesi, Bollate (MI)
AO Ospedale Civile di Legnano, Ospedale Legnano, Legnano (MI)
AO Ospedale Civile di Legnano, Ospedale G. Fornaroli di Magenta, Magenta (MI)
AO Pavia, Ospedale Civile di Voghera, Voghera (PV)
AO Valtellina e Valchiavenna, Ospedale di Sondrio, Sondrio
AO Universitaria, Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi, Varese
ASO Santa Croce e Carle, Ospedale Santa Croce, Cuneo
AO Ospedale Infantile Regina Margherita-Sant’Anna di Torino, Ospedale Infantile Regina
Margherita, Torino
AO Ordine Mauriziano, Ospedale Mauriziano Umberto I, Torino
ASL TO2, Ospedale San Giovanni Bosco, Torino
AULSS 17 Este, Ospedale di Monselice, Monselice (PD)
AULSS 9 di Treviso, Ospedale Santa Maria di Cà Foncello, Treviso
AO Universistaria degli Ospedali Riuniti di Trieste, Ospedale di Cattinara, Trieste
IRCCS Materno-Infantile Burlo Garofalo, Trieste
AO Universitaria di Bologna, Policlinico Sant’Orsola-Malpighi, Bologna
AUSL Forlì, Ospedale G. B. Morgagni - L. Pierantoni, Forlì
AO Universitaria di Parma, Ospedale di Parma, Parma
AUSL Ravenna, Ospedale Santa Maria delle Croci, Ravenna
AO Reggio Emilia, Arcispedale Santa Maria Nuova, Reggio Emilia
AUSL Rimini, Ospedale Infermi, Rimini
AO Universitaria Careggi, Firenze
Università degli Studi, Firenze
AUSL 2 Lucca, Ospedale Campo di Marte, Lucca
AO Universitaria Pisana, Ospedale Santa Chiara, Pisa
AUSL 3 di Pistoia, Ospedale SS. Cosma e Damiano di Pescia, Pescia (PT)
ASUR Zona Territoriale 13, Ospedale Mazzoni, Ascoli Piceno
IRCCS Pediatrico Bambino Gesù, Roma
ASL Roma G, Ospedale San Giovanni Evangelista, Tivoli (RM)
AUSL Rieti, Rieti
AO Ospedale San Giuseppe Moscati, Avellino
AO Antonio Cardarelli, Napoli
AO Pediatrica Santobono-Pausilipon, Ospedale Santobono, Napoli
Università Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II, Napoli
Università Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II, Policlinico Nuovo, Napoli
ASL Salerno, Ospedale Maria SS. Addolorata, Eboli (SA)
ASL Teramo, Presidio Ospedaliero Giuseppe Mazzini, Teramo
Centro Nazionale Ricerche, Reggio Calabria
AS 3 Rossano, Ospedale Civile Nicola Giannettasio, Rossano (CS)
ASP Agrigento, Ospedale San Giovanni di Dio, Agrigento
AO Ospedale Cannizzaro, Catania
-
AO Ospedale Garibaldi, Nesima (CT)
AO Universitaria Policlinico-Vittorio Emanuele, Presidio Ospedaliero Vittorio Emanuele, Catania
AUSL 3 Catania, Presidio Ospedaliero di Acireale, Acireale (CT)
ASP 5 Messina, Ospedale di Milazzo, Milazzo (ME)
AO Civico-Di Cristina-Benfratelli, Presidio Ospedaliero Civico e Benfratelli, Palermo
AO Universitaria Policlinico Paolo Giaccone, Università degli Studi, Palermo
Istituto Mediterraneo per i Trapianti e Terapie ad Alta Specializzazione (IsMeTT), Palermo
Fondazione Istituto San Raffaele – G. Giglio di Cefalù, Cefalù (PA)
Azienda Ospedaliera, Ospedale Umberto I, Siracusa
IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo (FG)
AUSL Le/1, Ospedale Vito Fazzi, Lecce
ASL Taranto 1, Presidio Ospedaliero Valle D’Itria di Martina Franca, Martina Franca (TA)
AO Brotzu, Ospedale San Michele, Cagliari
ASL Sanluri, Presidio Ospedaliero Nostra Signora di Bonaria, San Gavino Monreale (VS)
ASL 8, Cagliari
ASL Olbia, Ospedale San Giovanni di Dio, Olbia (OT)
ASL Sassari, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Sassari, Sassari
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
-
University Medical Center, Ljubljana (Slovenia)
Service de Pharmacologie Clinique, Faculté de Médecine, Lyon (France)
Hospital Universitario de Canarias, La Laguna, Tenerife (Spain)
Drug Prescribing Unit Navarre Regional Health Service, Pamplona (Spain)
Department of Primary Health Care, University of Oxford, Oxford (UK)
The George Institute for Global Health Nuffield Department for Population Health, Oxford Martin
School, University of Oxford, Oxford (UK)
The Ottawa Hospital, Centre for Practice-Changing Research, Ottawa (Canada)
Department of Clinical Sciences/Diabetes & Endocrinology Lund University, Skåne University
Hospital, Malmö (Sweden)
University Medical Center Groningen, Groningen, (The Netherlands)
Department of Clinical Pharmacology, Groningen (The Netherlands)
Leiden University Medical Center, Leiden (The Netherlands)
University Medical Center, Groningen (The Netherlands)
Department of Gastroenterology & Hepatology, Radboud University Nijmegen Medical Center,
Nijmegen (The Netherlands)
Department of Nephrology, Radboud University Nijmegen Medical Center, Nijmegen (The
Netherlands)
Mariinskaya Hospital, Saint-Petersburg (Russia)
Moscow State University of Medicine and Dentistry, Mosca (Russia)
Chişinău Hospital, Chişinău (Moldova)
Damanhour Medical National Institute, Damanhour, Beheira (Egypt)
Health Sciences University, Ulaanbaator (Mongolia)
BP Kerala Institute of Health, Dharan (Nepal)
Division of Cardiology, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA (USA)
National Kidney Foundation, New York, NY (USA)
New England Medical Center, Boston, MA (USA)
Complejo Hosp Metropolitano de la Caja de Seguro Social, Panama City (Panama)
Hospital Juan XXIII, La Paz (Bolivia)
Hospital Maciel, Montevideo (Uruguay)
-
Cochrane Collaboration, Cochrane Renal Group, Centre for Kidney Research, NHMRC Centre for
Clinical Research Excellence in Renal Medicine, The Children's Hospital at Westmead, Westmead,
(Australia).
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Current Diabetes Reviews (Piero Ruggenenti)
Journal of Nephrology (Piero Ruggenenti)
Clinical Journal of the American Society of Nephrology (Piero Ruggenenti)
The Open Hypertension Journal (Paolo Cravedi)
World Journal of Nephrology (Paolo Cravedi)
ATTIVITA’ DI REVISIONE
Acta Diabetologica
Acta Pharmacologica Sinica
A m e r i c a n Journal of Hypertension
American Journal of Kidney Diseases
American Journal of Pathology
American Journal of Transplantation
Archives of Medical Science
Bentham Science
Blood Purification
British Medical Journal (BMJ)
Circulation American Hearth Association (AHA)
Clinical Journal of the American Society of Nephrology (CJASN)
Clinical Nephrology
EMBO Molecular Medicine
Expert Opinion on Pharmacotherapy
Expert review of Clinical Immunology
Heart Failure Reviews
Indian Journal of Nephrology
Internal Urology and Nephrology
International Journal of Clinical Practice
Islets
Journal of the American Society of Nephrology (JASN)
Journal of Hypertension
Journal of Nephrology
Kidney International
Mediterranean Journal of Hematology And Infection Diseases
Nature Communications
Nature Reviews Nephrology
Nephrology Dialysis Transplantation
Nephron
New England Journal of Medicine
PloS Medicine
PloS One
The International Journal of Artificial Organs
The Lancet
Translational research
Transplant International
Transplantation
P A R T
E V E N T I
D E L
E
C I P A Z I O N E
A D
C O N
C O N T R I B U T I
D I P A R T I M E N T O
47° corso di aggiornamento in nefrologia e metodiche dialitiche. Milano (Italia), 6 dicembre 2015.
Diabetes, Obesity and Renal Disease: Lessons from Recent Clinical Trials, CME course of the DIABESITY
WORKING GROUP of the ERA-EDTA. Bergamo (Italia), 5 dicembre 2015.
Renal disease progression: Diabetes, Obesity …or a little bit of both?, CME course of the DIABESITY
WORKING GROUP of the ERA-EDTA. Bergamo (Italia), 4 dicembre 2015.
Weight and weight loss: The CRESO studies, CME course of the DIABESITY WORKING GROUP of the
ERA-EDTA. Bergamo (Italia), 4 dicembre 2015.
Clinical trial of ORBCEL-M in progressive diabetic kidney disease: overall WP2 update and current status
(month 1-7). Nephstrom Plenary Meeting. Bergamo (Italia), 26-27 novembre 2015.
KDIGO Controversies Conference on Complement-Mediated Kidney Diseases. Barcellona (Spagna), 19-21
novembre 2015.
Il rene policistico oggi. Milano (Italia), 30 ottobre 2015.
T-regulatory cell-mediated immune tolerance: a “holy grail” within reach?. Novartis expert summit
meeting. Vienna (Austria), 16-17 ottobre 2015.
Immunomodulating potential of Mesenchymal Stromal Cells in Kidney Transplantation. GISM Annual
Meeting. Brescia (Italia), 9 ottobre 2015.
Malattie Metaboliche e Rene, Congresso di Nefrologia. Grado (Italia), 8-10 ottobre 2015.
Il ruolo delle cellule stromali mesenchimali nel controllo delle “donor-specific memory T cells” nel
trapianto di organi solidi. 56° Congresso Nazionale della Società Italiana di Nefrologia. Rimini (Italia), 3
ottobre 2015.
Clinical trial of Cyndacel-M in progressive diabetic kidney disease. NEPHSTROM WP 2, Kick-off meeting.
Dublino (Irlanda), 9 giugno 2015.
52° Congresso ERA-EDTA. Londra (Regno Unito), 28-31 maggio 2015.
Critical care nephrology update - Timing of renal replacement therapy and outcome of critically ill patients
with acute kidney injury. World Congress of Nephrology 2015. Città de Capo (Sudafrica), 13-17 marzo
2015.
Lost in translation: how to effectively retard progression in CKD - Non diabetic vs Diabetic. World
Congress of Nephrology 2015. Città de Capo (Sudafrica), 13-17 marzo 2015.
14th Genoa Meeting on Hypertension, Diabetes and Renal Disease. Genova (Italia), 26-28 febbraio 2015.
Cardio Event 2015. Firenze (Italia), 14 febbraio 2015.
C
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B
U
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I
AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco)
European Commission
Innovative Medicine Initiative Joint Undertaking (IMI JU)
Ministero della Salute
Regione Lombardia
AbbVie Srl
Alexion Pharmaceuticals
Bio3 Research Srl
Chemocentryx, Inc.
Genzyme Europe BV
Sanofi-Aventis SpA
S E L E Z I O N E
S C I E N T I
P U B B L I C A Z I O N I
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Maahs D M, Menne J, Mullen W, Ortiz A, Persson F, Rossing P, Ruggenenti P, Rychlik I, Serra A L, Siwy J,
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GBD 2013 Risk Factors Collaborators, Giussani G, Perico N, Remuzzi G, Trillini M
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GBD 2013 DALYs and HALE Collaborators, Perico N, Trillini M, Remuzzi G, Beghi E, Cortinovis M,
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Global, regional, and national disability-adjusted life years (DALYs) for 306 diseases and injuries and
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Global Burden of Disease Study 2013 Collaborators, Beghi E, Giussani G, Remuzzi G, Perico N, Cortinovis
M, Trillini M
Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and
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Low-Dose RATG with or without basiliximab in renal transplantation: a matched-cohort observational study
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Delossantos A, Haring D, Mehrotra R, Himmelfarb J, Remuzzi G, Murray C, Naghavi M
Maintenance dialysis throughout the world in years 1990 and 2010
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Mesenchymal stromal cells to control donor-specific memory T cells in solid organ transplantation
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A
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I
V
I
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À
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I
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I C
E
R
C
A
Studio clinico A.CC.ES.S.: proposta di studio per determinare se la
somministrazione orale di CCX168 inibisce l’attività del complemento e la
formazione di trombi in pazienti con sindrome emolitico uremica atipica in dialisi
Obiettivo principale. Valutare, su cellule endoteliali del microcircolo in coltura, se il trattamento in vivo con
CCX168 determina una diminuzione delle proprietà protrombogeniche del siero derivante da 10 pazienti
affetti da SEU atipica in trattamento dialitico cronico. Obiettivo secondario è valutare gli effetti in vivo del
trattamento con CCX168 su: biomarkers dell’attività del complemento e della malattia; parametri clinici, tra
cui pressione e frequenza cardiaca, valutati prima e durante la dialisi; parametri di sicurezza e tollerabilità;
qualità della vita dei pazienti (valutata attraverso la somministrazione del questionario EQ- 5D-5L); profilo
farmacocinetico di CCX168.
Outcome principale. Trombogenesi ex vivo.
Status. Follow-up clinico concluso, in corso analisi statistiche.
Attività svolte. Coordinamento dello studio e monitoraggio dei dati. Follow-up clinico. Determinazione dei
parametri di laboratorio degli outcome principali e secondari. Analisi statistiche finali. Report sullo stato di
avanzamento per l’Agenzia Italiana del Farmaco e per il Comitato etico.
Studio clinico A.L.A.DI.N.-2: studio per valutare l'effetto a lungo termine di un
analogo della somatostatina in pazienti affetti da malattia policistica del rene e
insufficienza renale cronica di grado moderato/severo
Obiettivo principale. Stabilire se un anno di trattamento con un analogo della somatostatina long-acting è in
grado, rispetto al placebo, di ridurre la crescita del volume del rene e del fegato in pazienti affetti da ADPKD
con insufficienza renale moderata o severa (GFR stimato attraverso l'equazione MDRD a 4 variabili
compreso tra 15 e 40 ml/min/1.73m2) e se e in che misura a lungo termine questo si traduce in un declino più
lento della funzione renale.
Outcome principale. Volume totale del rene (TKV) valutato con la tomografia computerizzata spirale;
perdita della funzione renale valutata attraverso misure seriali della clearance plasmatica dello ioexolo.
Outcome secondari. Parametri relativi al volume del rene e del fegato e parametri biochimici e di
funzionalità.
Status. Follow-up clinico in corso.
Attività svolte. Coordinamento dello studio e monitoraggio dei dati. Follow-up clinico e determinazione dei
parametri di laboratorio degli outcome principali e secondari per il pazienti seguiti presso il Centro di
Ricerche Cliniche Aldo e Cele Daccò. Development Safety Updated Report per l’Agenzia Italiana del
Farmaco.
Studio clinico AN.S.W.E.R.: studio prospettico, randomizzato, in aperto, con
l’endpoint valutato in cieco (disegno PROBE), per valutare gli effetti renali ed
umorali del Sevelamer carbonato in pazienti con danno renale cronico e proteinuria
residua in presenza della migliore terapia disponibile
Obiettivo principale. Valutare se la riduzione del fosfato ottenuta con l’impiego di Sevelamer carbonato
possa avere un effetto antiproteinurico specifico in soggetti con nefropatie croniche e proteinuria, in presenza
di una terapia ottimale con inibitori del sistema RAS.
Outcome principali. Determinare l’effetto del trattamento sulle seguenti variabili: pressione ambulatoriale
(media di tre misurazioni a distanza di 5 minuti); GFR misurato con la tecnica dello ioexolo plasmatico;
escrezione urinaria delle 24 ore di fosfato, calcio, magnesio, urea, sodio, klotho e albumina; clearance
frazionata di fosfato, calcio, magnesio, urea, sodio e albumina; pH venoso e eccesso di basi; livelli sierici di
FGF 23 (segmento terminale C e forma intatta) e altri biomarker del
metabolismo minerale tra cui la vitamina 25 OH D, la vitamina D 1-25, il calcio, il fosforo, il PTH, klotho,
sclerostina e ALP; livelli sierici di marker di infiammazione come hsCRP e IL-6; lipidi sierici (colesterolo
totale, HDL e LDL, e trigliceridi); parametri di rigidità vascolare come la velocità dell’onda di polso (PWW)
e l’augmentation index valutati in modo non invasivo con la tecnica della tonometria.
Status. Follow-up clinico concluso, analisi statistiche in corso.
Attività svolte. Coordinamento dello studio e monitoraggio dei dati. Arruolamento, follow-up clinico e
determinazione dei parametri di laboratorio degli outcome principali e secondari per il pazienti seguiti presso
il Centro di Ricerche Cliniche Aldo e Cele Daccò. Analisi statistiche finali. Report sullo stato di
avanzamento e report finale per l’Agenzia Italiana del Farmaco e per il Comitato etico.
Studio clinico A.R.CA.DIA.: studio prospettico, randomizzato in aperto per valutare
se, a livelli paragonabili di controllo pressorio, la terapia con ACE inibitore possa
ridurre in maniera più efficace rispetto a farmaci non inibitori del sistema reninaangiotensina la mortalità e la morbidità cardiovascolare in pazienti in trattamento
emodialitico cronico, affetti da ipertrofia ventricolare e/o ipertensione arteriosa
Obiettivo principale. Obiettivo principale dello studio è valutare se la terapia con ACE inibitori riduce la
mortalità e morbidità dovuta ad eventi cardiovascolari in pazienti con insufficienza renale terminale ipertesi
ad alto rischio affetti da ipertensione arteriosa e/o da ipertrofia ventricolare sinistra (LVH) in terapia
emodialitica cronica da più di sei mesi.
Outcome principale. End-point combinato di morte cardiovascolare (inclusa morte improvvisa e
rianimazione dopo arresto cardiaco)e infarto del miocardio o stroke non fatale.
Outcome secondari. Singoli componenti dell'end-point combinato; rivascolarizzazione del miocardio o
periferica, insorgenza di fibrillazione atriale persistente, permanente o parossistica, o recidiva di fibrillazione
atriale, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca cronica, e trombosi della fistola artero-venosa (variabile
di outcome continua saranno la massa ventricolare sinistra e altri parametri che descrivono LVH e la
funzione sistolica/diastolica, e i componenti della sindrome metabolica, tra i quali trigliceridi, colesterolo,
HDL, acido urico e glicemia).
Attività svolte. Coordinamento dello studio e monitoraggio dei dati. Analisi statistiche ad interim. Report per
l’Agenzia Italiana del Farmaco. Report annuale ai Comitati etici.
Studio clinico A.TH.E.N.A.: trial prospettico, randomizzato, multicentrico per
confrontare l'effetto sulla prevenzione della nefropatia cronica del trapianto di
micofenolato mofetil e azatioprina impiegati come monoterapia immunosoppressiva
cronica nei pazienti con trapianto renale
Obiettivo principale. Paragonare l'incidenza di CAN in pazienti con trapianto renale in terapia con
basiliximab e RATG a basse dosi e monoterapia immunosoppressiva con MMF a basse dosi oppure AZA.
Outcome principale. Incidenza cumulativa determinata su base istologica dopo 3 anni di follow up in
pazienti che hanno sospeso la ciclosporina nei due gruppi di trattamento.
Outcome secondari. 1 anno - Incidenza cumulativa media (indipendentemente dal trattamento) di rigetti acuti
e di tubuliti a 1 anno - Incidenza cumulativa di rigetti acuti e di tubuliti nei due gruppi di trattamento 2 anno Incidenza cumulativa media (indipendentemente dal trattamento) di rigetti acuti durante il periodo di
riduzione e di sospensione della CsA - Incidenza cumulativa di rigetti acuti su base bioptica nei due gruppi di
trattamento 3 anni - Incidenza cumulativa (indipendentemente dal gruppo di trattamento)di CAN nel gruppo
di studio e all'interno dei due sottogruppi che hanno completato o meno la sospensione di CsA - Incidenza
cumulativa su base istologica di CAN in pazienti che non hanno completato la sospensione di CsA
withdrawal nei due gruppi di trattamento. - Score globale (vascolare, glomerulare, e tubulo-interstiziale)
delle variazioni istologiche croniche 4 anni - Sopravvivenza del paziente e della funzione dell'organo, CAN,
score istologico globale nel gruppo in studio, nei due bracci di trattamento e nei due sottogruppi che hanno
completato o meno la sospensione di CsA.
Ricerche Cliniche Aldo e Cele Daccò (a 6 mesi e annualmente). Sottomissione richiesta di autorizzazione per
sottoprogetto alle autorità competenti. Final Study Report per l’Agenzia Italiana del Farmaco. Relazione di
avanzamento e safety report per i Comitati etici.
Studio clinico CINDY: studio clinico volto a confrontare gli effetti sulla funzione
renale residua di L-cisteina rispetto a placebo in pazienti in dialisi peritoneale
Obiettivo. Valutare l’effetto del trattamento con Biocysan® (un L-enantiometro della cisteina) alla dose
media di 1000 mg/die, paragonato al placebo, sulla funzione renale residua, espressa come diuresi residua e
GFR, in pazienti in dialisi peritoneale con diuresi residua ≥ 100 mL.
Outcome principale. Diuresi delle 24 ore Co-primarie Misura del GFR.
Outcome Pressione sistolica, diastolica e frequenza; parametri di funzionalità renale (compresi escrezione
urinaria di albumina e proteinuria); parametri di funzionalità del peritoneo (compreso PFT); marcatori sierici
di infiammazione; onda di polso e “augmentation index” misurati con la tonometria; parametri di laboratorio
di routine.
parametri di laboratorio degli outcome principali e secondari. Analisi statistiche finali. Report di fine studio
per l’Agenzia Italiana del Farmaco e per il Comitato etico.
Studio clinico C.RE.S.O.: prevenzione delle anomalie nelle funzioni renali che
predispongono a malattie nefrologiche in pazienti con obesità addominale: uno
studio pilota volto a valutare gli effetti di una dieta di restrizione calorica in pazienti
con obesitàaddominale e diabete di tipo 2 che sono a maggior rischio
cardiovascolare e di malattia renale.
Obiettivo. Comprendere gli effetti di una dieta a restrizione calorica sui meccanismi patofisiologici che
determinano l'insorgenza e la progressione della patologia cronica renale in soggetti con obesità addominale
e diabete di tipo 2.
Outcome principale. Riduzione del filtrato glomerulare.
Outcome secondari. Funzione renale: flusso plasmatico renale, frazione di filtrazione e resistenza vascolare
renale; albuminuria. Metabolismo ed infiammazione: tolleranza; profilo lipidico; markers di; metabolismo
basale (RMR).
Status. Completato (reclutamento terminato, follow-up concluso).
Attività svolte. Analisi statistiche finali.
Studio clinico C.RE.S.O. 2: effetti della restrizione calorica a lungo termine sul
profilo metabolico, renale e retinico in pazienti obesi affetti da diabete di tipo 2
Obiettivo principale. Comprendere il ruolo della restrizione calorica sui meccanismi patofisiologici che
determinano la comparsa e la progressione della malattia renale cronica in soggetti obesi affetti da diabete di
tipo II, già in trattamento con una terapia farmacologica ottimale.
Outcome. Variazione del GFR.
Status. In fase di arruolamento pazienti.
Attività svolte. Coordinamento dello studio e monitoraggio dei dati. Arruolamento e follow-up clinico.
Determinazione dei parametri di laboratorio degli outcome principali e secondari.
Studio clinico EAGLE: terapia della glomerulonefrite membranoproliferativa
primitiva con un inibitore del complemento (eculizumab)
Obiettivo principale. Valutare se la terapia con Eculizumab riduce la proteinuria delle 24 ore, considerata
come variabile continua, a 6 e 12 mesi rispetto al basale.
Outcome principale. Riduzione della proteinuria.
Outcome secondari. Remissione completa o parziale della sindrome nefrosica.
Ricerche Cliniche Aldo e Cele Daccò. Analisi statistiche ad interim. Development Safety Updated Report
per l’Agenzia Italiana del Farmaco. Relazione di avanzamento e safety report per i Comitati etici.
Studio clinico EXTRA: studio pilota prospettico, randomizzato e controllato, per
stabilire l’efficacia della terapia con l’ACE-inibitore lisinopril nel prevenire
l’evoluzione delle lesioni proliferative valutate alla biopsia renale in pazienti con
glomerulonefrite extracapillare
Obiettivo principale. Valutare se la terapia con un ACE-inibitore sia in grado, in associazione alla terapia
immunosoppressiva standard, di ridurre l’entità della proliferazione delle lesioni extracapillari rispetto alla
sola terapia immunosoppressiva standard in pazienti con glomerulonefrite extracapillare.
Outcome principale. Entità della proliferazione extracapillare (% di glomeruli con lesioni proliferative)
valutata al microscopio sulla biopsia post-trattamento.
Outcome secondari. “Crescent Score” o indice di estensione delle semilune; espressione dei marcatori di
attivazione di proliferazione cellulare (CD24, CD133, CXCR4, SDF-1, nefrina, recettori AT1) e dei marker
di attivazione e migrazione dei macrofagi (CD68, MMP-12) valutata mediante immunoistochimica (grading
da 0 a 3, dove 0 = nessuna colorazione, 1 = debole, 2 = moderata, 3 = diffusa severa); numero di semilune
rispetto al basale; GFR misurato con la clearance plasmatica dello ioexolo, clearance frazionata di sodio,
albumina e IgG totali al basale, a 6 e 18 mesi; dose media e cumulativa giornaliera di farmaci
immunosoppressori, numero di sedute di plasmaferesi e di emodialisi; tempo necessario per iniziare la
terapia dialitica; costi del trattamento.
Status. Ottenute approvazioni autorità competenti.
Attività svolte. Richieste autorizzazioni alle autorità competenti.
Studio clinico FI.D.E.L.I.O.-D.K.D.: studio di Fase III, “event-driven” (basato sugli
eventi) , in doppio cieco, multicentrico, randomizzato, a gruppi paralleli, controllato
verso placebo, per valutare l’efficacia e la sicurezza di finerenone, in aggiunta alla
terapia standard, sulla progressione della malattia renale in soggetti affetti da
diabete mellito di tipo 2 e con diagnosi clinica di nefropatia diabetica
Obiettivo princiale. Dimostrare se, in aggiunta allo standard di cura (SoC), finerenone sia superiore al
placebo nel ritardare il tempo alla comparsa della mortalità e della morbilità cardiovascolare (CV) in soggetti
affetti da diabete mellito di tipo 2 (T2DM) con diagnosi clinica di nefropatia diabetica (DKD).
Obiettivi secondari. Stabilire se, in aggiunta allo SoC, finerenone in confronto a placebo: ritarda il tempo alla
comparsa dell’endpoint composito (inizio dell’insufficienza renale, riduzione sostenuta della filtrazione
glomerulare stimata (eGFR) di >40% dal basale in almeno 4 settimane o morte renale); ritarda il tempo alla
mortalità per tutte le cause; ritarda il tempo all’ospedalizzazione per tutte le cause; determina una variazione
dell’UACR dal basale al Mese 4; ritarda il tempo che precede la comparsa dell’endpoint composito
(insufficienza renale, diminuzione costante della GFR del >57% dal basale in almeno 4 settimane o morte
renale).
Status: in fase di arruolamento pazienti.
Attività svolte. Richieste autorizzazioni alle autorità competenti. Arruolamento, follow-up clinico e
determinazione dei parametri di laboratorio di safety per i pazienti seguiti presso il Centro di Ricerche
Cliniche Aldo e Cele Daccò.
Studio clinico FI.G.A.R.O.-D.K.D: studio di Fase III, “event driven (basato sugli
eventi), in doppio cieco, multicentrico, randomizzato, a gruppi paralleli, controllato
verso placebo, per valutare l’efficacia e la sicurezza di finerenone, in aggiunta alla
terapia standard, sulla riduzione della morbilità e della mortalità cardiovascolare in
soggetti affetti da diabete mellito di tipo 2 e con diagnosi clinica di nefropatia
diabetica
Obiettivo princiale. Dimostrare se, in aggiunta allo standard di cura (SoC), finerenone sia superiore al
placebo nel ritardare il tempo alla comparsa della mortalità e della morbilità cardiovascolare (CV) in soggetti
affetti da diabete mellito di tipo 2 (T2DM) con diagnosi clinica di nefropatia diabetica (DKD).
Obiettivi secondari. Stabilire se, in aggiunta allo SoC, finerenone in confronto a placebo: ritarda il tempo alla
comparsa dell’endpoint composito (inizio dell’insufficienza renale, riduzione sostenuta della filtrazione
glomerulare stimata (eGFR) di >40% dal basale in almeno 4 settimane o morte renale); ritarda il tempo alla
mortalità per tutte le cause; ritarda il tempo all’ospedalizzazione per tutte le cause; determina una variazione
dell’UACR dal basale al Mese 4; ritarda il tempo che precede la comparsa dell’endpoint composito
(insufficienza renale, diminuzione costante della GFR del >57% dal basale in almeno 4 settimane o morte
renale).
Status: in fase di arruolamento pazienti.
Attività svolte. Richieste autorizzazioni alle autorità competenti. Arruolamento, follow-up clinico e
determinazione dei parametri di laboratorio di safety per i pazienti seguiti presso il Centro di Ricerche
Cliniche Aldo e Cele Daccò.
Studio clinico LIMONE: studio prospettico, randomizzato, in aperto con disegno
PROBE per verificare la possibilità di prevenire la recidiva di calcolosi renale
attraverso l'aggiunta di succo di limone alla dieta in pazienti affetti da calcolosi
renale ricorrente
Obiettivo principale. Valutare se il succo di limone, associato alla dieta standard, può ridurre, rispetto alle
sole raccomandazioni dietetiche, il rischio che si formino nuovi calcoli in pazienti con nefrolitiasi recidivante
di calcio ossalato. Secondariamente lo studio valuterà gli effetti dell'aggiunta del succo di limone alla dieta
sulle complicanze della nefrolitiasi, quali le infezioni del tratto urinario, le coliche ed il numero di
ospedalizzazioni per la rimozione dei calcoli, così come gli effetti su quei fattori urinari (come citrato
urinario, ossalato, escrezione di calcio o pH) che possono favorire o limitare la formazione di calcoli e la
relazione fra questi effetti ed il rischio di recidiva di calcolosi.
Outcome. Recidiva di calcolosi definita da almeno uno dei seguenti criteri: passaggio spontaneo di un
calcolo, in assenza di calcoli preesistenti, o di renella; passaggio spontaneo di un calcolo senza modificazioni
del numero dei calcoli; comparsa di nuovi calcoli all'ecografia o alla radiografia addominale; incremento
superiore al 30% delle dimensioni di un calcolo già presente.
Attività svolte. Coordinamento dello studio e monitoraggio dei dati. Report sullo stato di avanzamento per
l’Agenzia Italiana del Farmaco e i Comitati etici.
Studio microbiota: attività metabolica e composizione del microbiota intestinale di
pazienti sani e di soggetti affetti da insufficienza renale cronica
Obiettivo principale. Valutare il ruolo del microbiota intestinale nella produzione e nella degradazione delle
tossine uremiche p-cresolo e indolo, che si accumulano come conseguenza dell’insufficienza renale e ne
determinano un progressivo peggioramento.
Outcome. Caratterizzazione delle concentrazioni di p-cresolo ed indolo nel siero, urine e feci di soggetti sani
e di pazienti con CKD e funzione renale moderatamente o severamente compromessa; efficienza del
microbiota dei singoli soggetti nel produrre e degradare p-cresolo e indolo; composizione del microbiota
intestinale in soggetti sani e pazienti con CKD: abbondanza relativa delle specie e/o dei taxon presenti;
correlazioni fra la composizione microbica, i livelli di p-cresolo e indolo nei campioni biologici e l’efficienza
di trasformazione e degradazione.
Attività svolte. Apertura centro clinico. Coordinamento dello studio e monitoraggio dei dati. Sottomissione
richiesta di autorizzazione di emendamento alle autorità competenti. Report sullo stato di avanzamento per
Studio clinico MSC-liver transplant tolerance: infusione di cellule mesenchimali
stromali allogeniche (terza parte) per indurre tolleranza immunologica donatorespecifica in pazienti sottoposti a trapianto di fegato da donatore cadavere
Obiettivo principale. Il progetto si svilupperà in due fasi: 1) lo studio clinico pilota di sicurezza e
biologico/meccanicistico; 2) lo studio clinico di efficacia. La prima parte del progetto prevede uno studio
pilota per definire la sicurezza e l’effetto biologico/meccanicistico dell’infusione endovenosa di cellule MSC
allogeniche in pazienti con trapianto di fegato da donatore cadavere. Dieci pazienti saranno randomizzati a
ricevere un’infusione di MSC allogeniche poche ore prima del trapianto di fegato mentre 10 pazienti saranno
randomizzati a non ricevere il trattamento con MSC (controllo). Entrambi i gruppi di pazienti riceveranno
terapia di induzione con basse dosi di RATG e terapia di mantenimento con basse dosi di TAC e MMF.
Questa fase è propedeutica ad un successivo studio pilota di efficacia tollerogenica in un numero maggiore di
pazienti, con l’obiettivo di documentare la possibilità di indurre tolleranza all’organo trapiantato (dopo
completa sospensione della terapia immunosoppressiva) attraverso l’infusione di MSC.
Outcome principali. Valutare il profilo di sicurezza dell’infusione di MSC. Valutare le variazioni nel
fenotipo immunologico e nei test funzionali ex-vivo sulle cellule T isolate da campioni di sangue periferico e
le variazioni nell’espressione di RNA messaggero che codifica per Transferrin receptor CD71 (TFRC) e
Hepcidin antimicrobial peptide (HAMP) in piccoli campioni di tessuto epatico ottenuti mediante biopsie in
pazienti con trapianto di fegato che ricevono l’infusione di MSCs allogeniche (in base ad un recente studio
l’espressione di questi geni aumenta selettivamente in pazienti che sviluppano tolleranza spontanea dopo
trapianto di fegato). I pazienti inoltre ricevono terapia di induzione con basse dosi di RATG e terapia di
mantenimento con basse dosi di TAC in associazione a basse dosi di MMF.
Attività svolte. Coordinamento dello studio e monitoraggio dei dati. Report sullo stato di avanzamento per
Studio clinico MSC-CIS: infusione di cellule mesenchimali stromali staminali
espanse ex-vivo per riparare il danno renale e migliorare la funzione in pazienti con
tumori solidi che sviluppano insufficienza renale dopo chemioterapia con cisplatino
Obiettivo principale. Valutare la perdita della funzione renale nei 15 giorni successivi all'infusione di cellule
MSC mediante misure seriate della concentrazione sierica della creatinina e della velocità di filtrazione
glomerulare (GFR stimato), in pazienti oncologici con segni precoci di danno renale acuto dopo singola
somministrazione di cisplatino.
Outcome. Velocità di perdita della funzione renale fino a 15 giorni dopo l'infusione di cis-platino, valutata
attraverso misure seriali della concentrazione di creatinina serica.
Attività svolte. Coordinamento dello studio e monitoraggio dei dati.
Studio clinico MSC-Tx tolerance: infusione di cellule mesenchimali stromali
espanse ex-vivo per indurre tolleranza immunologica donatore-specifica in pazienti
sottoposti a trapianto di rene da donatore vivente
Obiettivo principale. La prima parte del progetto prevede uno studio pilota per definire la sicurezza e
l’effetto biologico/meccanicistico dell’infusione endovenosa di cellule MSCs autologhe in pazienti con
trapianto di rene da donatore vivente (1 o 2 mismatches su HLA) sottoposti a terapia di induzione con
Basiliximab/basse dosi di RATG ed in terapia di mantenimento con basse dosi di CsA e MMF. Questa fase è
propedeutica ad un successivo studio pilota di efficacia tollerogenica in un numero maggiore di pazienti, con
l’obiettivo di documentare la possibilità di indurre tolleranza all’organo trapiantato (dopo completa
sospensione della terapia immunosoppressiva) attraverso l’infusione di MSCs.
Outcome principali. Profilo di sicurezza dell’infusione di MSC. Variazioni nel fenotipo immunologico e nei
test funzionali ex-vivo sulle cellule T isolate da campioni di sangue periferico e le variazioni nell’espressione
di RNA messaggero urinario per FoxP3 (un fattore funzionale per le cellule T regolatrici) in pazienti con
trapianto di rene che ricevono l’infusione di MSCs autologhe. I pazienti inoltre ricevono terapia di induzione
con Basiliximab/basse dosi di RATG e terapia di mantenimento con basse dosi di CsA in associazione a
basse dosi di MMF.
Attività svolte. Coordinamento dello studio e monitoraggio dei dati. Follow-up clinico (annuale). Report
sullo stato di avanzamento per l’Agenzia Italiana del Farmaco e i Comitati etici.
Studio clinico third-party MSC-Tx tolerance: infusione di cellule mesenchimali
stromali allogeniche espanse ex-vivo per indurre tolleranza immunologica donatorespecifica in pazienti sottoposti a trapianto di rene da donatore cadavere
Obiettivo principale. Testare una terapia cellulare con MSCs allogeniche (terza parte) rispetto al ricevente e
al donatore dell’organo (rene) espanse in vitro, come strategia per indurre tolleranza in pazienti che ricevono
un trapianto di rene da donatore cadavere. Le MSCs saranno preparate secondo protocolli stabiliti, partendo
da residui di midollo derivanti dalla donazione convenzionale di midollo osseo. Da questi campioni, le MSCs
verranno espanse in vitro e infuse per via sistemica nei pazienti poche ore prima di procedere al trapianto di
rene. Il progetto si svilupperà in due fasi: una fase pilota di sicurezza e biologico/meccanicistica (fase A);
una fase pilota di efficacia (fase B)..
Outcome principali. Profilo di sicurezza dell’infusione di MSC; variazioni nel fenotipo immunologico e nei
test funzionali ex-vivo sulle cellule T isolate da campioni di sangue periferico; sviluppo di anticorpi diretti
verso gli antigeni di istocompatibilità del donatore; variazioni nell’espressione di RNA messaggero urinario
per FoxP3 (un fattore funzionale per le cellule T regolatrici).
Attività svolte. Sottomissione richiesta autorizzativa alle autorità competenti. Apertura del centro.
Coordinamento dello studio e monitoraggio dei dati. Report sullo stato di avanzamento per l’Agenzia Italiana
del Farmaco e i Comitati etici.
Ofatumumab nella sindrome nefrosica resistente alla terapia standard: protocollo
terapeutico
Obiettivo. Riduzione completa o parziale della proteinuria.
Outcome principali. Proteinuria e titolazione anticorpi anti-PLA2R; GFR, RPF, clearance frazionate di
sodio, albumunina e IgG; parametri clinici e di laboratorio; fenotipizzazione delle cellule B.
Attività svolte. Follow-up clinico. Determinazione dei parametri di laboratorio degli outcome principali e
secondari.
Studio PA.R.I.TY.: qualità della vita e valutazione dei costi sociali nei pazienti con
diabete di tipo 2
Obiettivo principale. Fase A: l'obiettivo primario della fase A di questo studio è quello di valutare la qualità
di vita e i costi sociali indotti dalla malattia nei pazienti con diabete di tipo 2, attraverso la somministrazione
di due questionari ad hoc. Fase B: l'obiettivo primario della fase B è quello di valutare le modificazioni nella
qualità di vita e i costi sociali indotti dalla malattia nei pazienti con diabete di tipo 2 nel lungo periodo, in
relazione agli esiti dei trattamenti farmacologici delle patologie renali e non.
Outcome. Valutazione della qualità della vita (Questionario QoL SF-36 V1TM); valutazione dei costi sociali
(Questionario Health and Labour - SF-HLQ).
Status. In corso follow-up.
Attività svolte. Follow-up. Analisi statistiche ad interim.
Studio clinico PR.E.D.IC.TION.: studio prospettico per valutare la relazione tra le
caratteristiche istologiche e resistenze vascolari misurate con pulsatile machine in
reni da donatori anziani e il valore predittivo di questi due parametri
Obiettivo principale. Valutare se la perfusione dei reni provenienti da donatori anziani/marginali (definiti in
accordo con i criteri del NIT) può dare luogo ad una prognosi più favorevole rispetto a quelli conservati in
una soluzione statica. A questo proposito gli esiti di pazienti che hanno ricevuto un organo perfuso verranno
paragonati con gli esiti di controlli storici che hanno ricevuto reni non perfusi. I controlli saranno scelti sulla
base degli stessi criteri e saranno confrontabili per genere, età e score istologico del rene.
Outcome principali. GFR misurato sei mesi dopo il trapianto. Resistenza renale valutata 6 ore dopo la
perfusione dell'organo con la pulsatile machine.
Outcome secondari. Valutare la relazione tra resistenza renale e score istologico. Determinare la relazione tra
resistenza renale e parametri ecografici 7 giorni e 6 mesi dopo il trapianto. Paragonare l'incidenza di DGF nei
riceventi di singolo o doppio trapianto con organi trattati con la "pulsatile machine" o perfusione statica.
Status. In corso follow-up clinico.
Attività svolte. Coordinamento dello studio e monitoraggio dei dati. Follow-up clinico per la visita finale.
Determinazione dei parametri di laboratorio dell’outcome principale. Report sullo stato di avanzamento per
Studio clinico P.R.I.O.R.I.TY.: predizione attraverso l’analisi proteomica e
prevenzione attraverso l’inibizione del sistema renina angiotensina aldosterone
della comparsa precoce di nefropatia diabetica in pazienti affetti da diabete di tipo 2
normoalbuminurici
Obiettivo principale. Confermare che l’analisi proteomica delle urine può predire lo sviluppo di
microalbuminuria (marker surrogato per lo sviluppo di una futura nefropatia conclamata) in una coorte di
3280 pazienti affetti da diabete di tipo 2 e normoalbuminurici.
Outcome principale. Sviluppo di microalbuminuria, UACR>30 mg/g in almeno due delle tre raccolte
urinarie del mattino con un aumento ≥ 30% rispetto ai campioni raccolti allo screening o >40 mg/g (media
geometrica).
Outcome secondari. Cambiamenti dell’albuminuria durante tutto il periodo di studio in tutti i pazienti.
Valore predittivo dell’analisi proteomica delle urine rispetto agli eventi renali e cardiovascolari. Variazioni
dell’ eGFR. Variazioni della retinopatia e frequenza dei trattamenti laser.
Attività svolte. Monitoraggio dei dati. Arruolamento, follow-up clinico e determinazione dei parametri di
laboratorio degli outcome principali e secondari per il pazienti seguiti presso i centri italiani. Sottomissione
richiesta di autorizzazione di emendamento alle autorità competenti.
Studio clinico PRO.C.E.E.D.
Studio prospettico, randomizzato, in cross-over e in doppio cieco per valutare se
l’efficacia del paracalcitolo nel ridurre la proteinuria in pazienti con nefropatia
diabetica e in terapia stabile con un antagonista del recettore dell’angiotensina
(ARB) è influenzata dal contenuto di sodio della dieta
Obiettivo principale. Valutare l’interazione tra la terapia con paracalcitolo e l’apporto di sodio in pazienti
con diabete di tipo 2 con malattie renali proteinuriche in terapia stabile con farmaci inibitori del sistema
renina angiotensina.
Outcome principali. Variazioni dell’escrezione urinaria di albumina dopo un mese di terapia con
paracalcitolo o con placebo in pazienti con elevato (>200 mEq/giorno) o basso, (<100 mEq/giorno) intake di
sodio.
Outcome secondari. Confronto dei seguenti parametri tra i soggetti con elevato o basso intake di sodio:
pressione in ambulatorio e profilo nelle 24 ore; frequenza del polso e altri marcatori di rigidità vascolare;
velocità di filtrazione glomerulare (misurata come clearance plasmatica dello ioexolo) e stimata; clearance
frazionata dell’albumina e delle IgG, rapporto albumina/creatinina urinarie.
parametri di laboratorio degli outcome principali e secondari. Analisi statistiche finali. Relazione di
avanzamento e safety report per i Comitati etici. Report finale sullo stato di avanzamento per l’Agenzia
Italiana del Farmaco e i Comitati etici.
Deplezione completa e persistente degli autoanticorpi anti-PLA2R circolanti
mediante trattamento periodico con rituximab: un protocollo terapeutico finalizzato
alla prevenzione delle recidive di sindrome nefrosica in pazienti affetti da nefropatia
membranosa primitiva
Obiettivo principale. Prevenzione delle recidive di sindrome nefrosica.
Outcome principali. Incidenza di recidive di sindrome nefrosica; numero di trattamenti necessari al
mantenimento della completa e persistente deplezione degli anticorpi anti-PLA2R; necessità di terapie
concomitanti; variazione del GFR; titolazione degli anti-PLA2R e delle cellule B durante la remissione e le
ricadute e modifiche nelle sottopopolazioni delle cellule B durante il follow-up; qualità della vita;
tollerabilità delle dosi ripetute di rituximab; qualsiasi evento avverso, incluse le reazioni avverse al
trattamento, infezioni, patologie linfoproliferative e tumori.
Attività svolte. Follow-up clinico. Determinazione dei parametri di laboratorio degli outcome principali e
secondari.
Proposta di un registro multicentrico, prospettico, informatizzato “on-line” per il
monitoraggio di pazienti con nefropatie croniche progressive afferenti a diversi
ambulatori di nefrologia e diabetologia trattati sulla base di un protocollo di
intervento multimodale standardizzato finalizzato alla normalizzazione della
proteinuria ed alla stabilizzazione della funzione renale
Obiettivo principale. Valutare l'efficacia e la tollerabilità di un trattamento multifattoriale finalizzato ad
ottenere una remissione completa della proteinuria (Remission Clinic) in pazienti affetti da nefropatie
croniche progressive e seguiti nell'ambito della pratica clinica ospedaliera. L'effetto atteso è che il
trattamento ottenga una remissione (o riduzione) della proteinuria che si dovrebbe riflettere in un
rallentamento del progressivo deterioramento della funzione renale ed eventualmente in una sua
stabilizzazione. Secondariamente le analisi consentiranno di valutare in che misura l’adesione al protocollo
della Remission Clinic, unitamente ad altri fattori demografici e clinici, possa di per sé influenzare
l'evoluzione della nefropatia nel tempo.
Outcome. Variabili di efficacia saranno la velocità di riduzione del filtrato glomerulare (GFR stimato) nel
tempo (outcome principale), la progressione verso l'uremia terminale e gli eventi cardiovascolari fatali e non
fatali (morte improvvisa, infarto miocardico acuto, angina instabile, ictus, attacchi ischemici transitori,
amputazione arti inferiori, rivascolarizzazione delle coronarie, carotidi o arterie periferiche).
Attività svolte. Coordinamento dello studio e monitoraggio dei dati.
Studio clinico VAL.I.D.: trial prospettico, randomizzato, multicentrico per valutare se
a livelli paragonabili di pressione arteriosa la combinazione ACE inibitore ed
antagonista del recettore dell’angiotensina e’ più efficace dei due farmaci da soli nel
ridurre la progressione verso l’insufficienza renale terminale in pazienti diabetici di
tipo 2 ad alto rischio e nefropatia conclamata
Obiettivo principale. Valutare se, a livelli paragonabili di pressione, la combinazione ACE
inibitore/antagonista del recettore dell'angiotensina benazepril 10 mg/day e valsartan 160 mg/day è più
efficace, rispetto alla dose piena di valsartan, 320 mg/day, nel ridurre la progressione verso l'insufficienza
renale terminale in pazienti diabetici di tipo 2 e nefropatia conclamata.
Outcome principale. Progressione all'insufficienza renale terminale (necessità di dialisi cronica o trapianto).
Outcome secondari. Raddoppio, rispetto al basale, dei valori di creatinina serica; velocità di diminuzione del
GFR; incidenza di eventi cardiovascolari fatali e non fatali (ictus, infarto acuto del miocardio, morte
improvvisa); rapporto albumina creatinina a escrezione urinaria di proteine nelle 24 ore.
parametri di laboratorio degli outcome principali e secondari per il pazienti seguiti presso i centri della
provincia di Bergamo. Analisi statistiche ad interim. Final Study Report per l’Agenzia Italiana del Farmaco.
Relazione di avanzamento e safety report per i Comitati etici.
Studio clinico VA.R.I.E.TY.: trial prospettico, randomizzato, multicentrico per
valutare se a livelli paragonabili di pressione arteriosa la combinazione ACE
inibitore ed antagonista del recettore dell’angiotensina è più efficace dei due
farmaci da soli nel ridurre l’incidenza di microalbuminuria in pazienti diabetici di
tipo 2 ipertesi e con valori di albuminuria al limite della normalità
Obiettivo principale. Valutare se, a livelli paragonabili di pressione, la combinazione ACE
inibitore/antagonista del recettore dell’angiotensina, benazepril 10mg/die e valsartan 160 mg/die, è più
efficace rispetto al trattamento con benazepril 20 mg/die nel ridurre l'incidenza della microalbuminuria in
pazienti diabetici di tipo 2, ipertesi e con valori di albuminuria al limite della normalità.
Outcome principale. Sviluppo di microalbuminuria persistente (ad esempio escrezione urinaria di albumina
>20 µg/min in almeno 2 di 3 raccolte consecutive delle urine della notte in due visite successive).
Outcome secondari. Regressione ad un'escrezione urinaria di albumina <7 µg/min in almeno 2 di 3 raccolte
delle urine della notte consecutive in due visite successive; albuminuria (considerata come una variabile
continua); creatinina sierica (vs il basale); incidenza di eventi cardiovascolari fatali e non fatali (ictus, infarto
acuto del miocardio, morte improvvisa).
parametri di laboratorio degli outcome principali e secondari. Analisi statistiche ad interim. Sottomissione
richiesta di autorizzazione di emendamento alle autorità competenti. Relazione di avanzamento e safety
report per i Comitati etici.
Laboratorio di Biostatistica
Outcome del trapianto di rene da donatori ottantenni o più anziani
In uno studio a cui hanno partecipato 235 pazienti seguiti dal 2006 al 2012 presso i centri di trapianto a
Padova, Verona e Bergamo, abbiamo confrontato l’outcome di 37 pazienti (casi), che hanno ricevuto da un
donatore ultraottantenne un rene singolo o doppio sottoposto a biopsia prima dell’impianto, con l’outcome di
198 pazienti (controlli), che hanno ricevuto da donatore sessantenne o più giovane un rene singolo secondo i
criteri adottati dal del Nord Italia Transplant (NIT).
Ulteriori analisi sono state effettuate confrontando i 37 casi con 74 controlli selezionati mediante la
procedura di appaiamento 1:2 definita 'propensity score', che ha permesso di identificare soggetti
relativamente ben bilanciati rispetto ad importanti fattori di rischio.
Effetti duraturi dell'Ocreotide-LAR nei pazienti con ADPK e malattia policistica del
fegato: sottoprogetto dello studio clinico ALADIN, studio randomizzato e controllato
con placebo con due anni di recovery
I pazienti che hanno acconsentito sono stati randomizzati a ricevere mensilmente 40 mg di Ocreotide-LAR
(n=17) o placebo (n=18) nell’ambito dello studio clinico prospettico, randomizzato, in singolo-cieco, a
gruppi paralleli ALADIN (ClinicalTrials.gov number, NCT02119052).
Abbiamo innanzitutto valutato i cambiamenti assoluti e percentuali del volume totale del fegato (TLV)
tramite immagini di risonanza magnetica ottenute al basale, dopo tre anni di trattamento e due anni dopo
l'interruzione del trattamento (recovery).
La variante del gene Glu936Asp CFH ed gli eventi renali e cardiovascolari in pazienti
con diabete di tipo 2. BENEDICT Study Group
Nonostante un controllo pressorio e metabolico ottimale ed un trattamento precoce con ACE inibitori, circa
un terzo dei pazienti con diabete di tipo 2 sviluppa microalbuminuria (i.e., urinary albumin excretion [UAE]
rate pari a 20-200 μg/min). Tali pazienti possono progredire verso la macroalbuminuria, considerata come
marker precoce della nefropatia diabetica, subendo un progressivo deterioramento della funzione renale e un
rischio in eccesso di eventi cardiovascolari. Infarti dal 40 al 50% dei pazienti con diabete di tipo 2 con
microalbuminuria possono morire per cause cardiovascolari, triplicando il rischio di morte per motivi
cardiologici rispetto a pazienti che non hanno nessun segno di malattia renale. D'altro canto gli ACE inibitori
possono indurre una regressione alla normoalbuminuria nel 50% dei pazienti con diabete di tipo 2 e
microalbuminurici e tale regressione si può associare ad un dimezzamento del rischio cardiovascolare. Vi è
prova che un'infiammazione mediata dal complemento è implicata nella patogenesi e nella progressione di
complicanze renali ed extra-renali del diabete di tipo 2. In un'ampia coorte omogenea di pazienti con diabete
di tipo 2, normoalbuminurici, seguiti prospetticamente nell'ambito di una sperimentazione clinica
randomizzata si è valutata l'associazione tra portatori del genotipo Asp/Asp del polimorfismo Glu936Asp FH
ed il rischio di progressione verso la microalbuminuria rispetto ai portatori di uno o due alleli Glu wid-type.
Nel 2015 sono continuate le analisi statistiche del presente studio.
Valutazione dell’efficacia di un trattamento intensivo con ACE-inibitori, antagonisti
recettoriali dell’angiotensina II e statine nella Sindrome di Alport
La Sindrome di Alport è una rara forma di nefrite ereditaria progressiva causata da un deficit di sintesi di una
delle diverse subunità del collagene di tipo IV, costituente predominante delle membrane basali dei
glomeruli, occhio, coclea. Tali subunità sono denominate catene alfa e se ne distinguono di sei tipi diversi;
ogni molecola di collagene di tipo IV è costituita da tre catene alfa assemblate in una struttura a tripla elica.
Il difetto genetico nella Sindrome di Alport è a carico dei geni codificanti per le catene alfa 3, 4, 5.
La mancata espressione a livello glomerulare delle subunità collageniche comporta sia un assottigliamento
della membrana basale glomerulare che l’espressione di tipi diversi di fibre collageniche a carattere
compensatorio che conducono però nel tempo ad un processo progressivo di sclerosi con conseguente
insufficienza renale terminale.
Da un punto di vista genetico la malattia è piuttosto eterogenea.
Se ne distinguono forme X-linked, autosomiche recessive e forme che vengono trasmesse con ereditarietà di
tipo autosomico dominante.
I segni principali di interessamento renale sono rappresentati dalla ematuria e dalla proteinuria.
L’ematuria può essere di entità lieve (microematuria), di entità maggiore (macroematuria) manifestandosi
soprattutto in corso di infezioni alle vie respiratorie od essere di tipo intermittente. Anche la proteinuria può
essere di entità lieve od avere un carattere progressivo, associarsi nel tempo ad ipertensione arteriosa e
perdita della funzione renale fino all’insufficienza terminale con necessità di terapia dialitica sostitutiva e
trapianto renale.
Così come il grado di proteinuria anche la presenza di podociti glomerulari nelle urine costituisce un marker
di progressione di malattia.
Le altre manifestazioni cliniche sono rappresentate da alterazioni oculari (lenticono anteriore, opacità del
cristallino, anomalie dei pigmenti retinici, erosioni cornee), e dalla sordità neurosensoriale che colpisce la
metà dei pazienti.
Non esiste un trattamento definitivo in grado di rallentare l’evoluzione verso lo stadio terminale di
insufficienza renale per la Sindrome di Alport. La somministrazione di trattamenti immunosoppressivi
(ciclosporina) a lungo termine se da un lato si è dimostrata efficace nel ridurre la proteinuria, è tuttavia
gravata da rilevanti effetti collaterali.
I farmaci inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori) sono in grado di rallentare il
declino della funzionalità renale di molte nefropatie croniche caratterizzate da perdita di proteine in assenza
di effetti collaterali importanti. Inoltre evidenze cliniche hanno dimostrato che anche altri tipi di trattamenti
quali gli antagonisti recettoriali dell’angiotensina II (ATA II) e le statine possono ridurre ancora più
efficacemente la proteinuria se associati a tali farmaci ACE inibitori.
Trattamenti multimodali (associazione di diversi farmaci antiproteinurici) sono attualmente utilizzati nella
pratica clinica per pazienti nefropatici cronici.
L’utilizzo di farmaci ACE inibitori sia in modelli sperimentali di Sindrome di Alport, sia in bambini e
giovani adulti affetti dalla malattia, ha fornito risultati incoraggianti.
Lo scopo di questo studio è valutare l’efficacia di un trattamento multimodale includente l’uso integrato di
ACE inibitori (ACE-I), antagonisti recettoriali dell’angiotensina II (ATA II), calcioantagonisti non
diidropiridinici (CCBS) e statine nella Sindrome di Alport con coinvolgimento renale.
Nel 2015 sono state eseguite le analisi statistiche del presente studio.
Laboratorio di Farmacocinetica e Chimica Clinica
Effetti sulla funzione renale residua di L-cisteina rispetto a placebo in pazienti in
dialisi peritoneale
La dialisi peritoneale negli ultimi decenni si è diffusa in tutto il mondo fino a diventare una delle modalità
più comuni di trattamento sostitutivo della funzionalità renale, soprattutto nei paesi in via di sviluppo e di
recente industrializzazione. I pazienti in dialisi peritoneale beneficiano inizialmente di un vantaggio in
termini di sopravvivenza, rispetto a quelli trattati con l’emodialisi. Tuttavia questo beneficio diviene meno
evidente con il passare del tempo, verosimilmente per la perdita graduale della funzione renale residua e per
lo sviluppo di alterazioni patologiche del peritoneo. Recentemente è stato mostrato che una terapia con un Nacetilcisteina, un antiossidante, poteva migliorare la funzione renale residua in pazienti in dialisi peritoneale.
Questa osservazione ha generato l’ipotesi che tale tipo di trattamento potrebbe preservare la funzione renale
residua ed, in ultima analisi, aumentare la sopravvivenza dei pazienti. Per verificare tale ipostesi, abbiamo
disegnato uno studio randomizzato in doppio cieco con disegno in crossover con l’obbiettivo di valutare
l’effetto del trattamento (un L-enantiometro della cisteina) alla dose media di 1000 mg/die, paragonato al
placebo, sulla funzione renale residua, espressa come diuresi residua e velocità di filtrazione glomerulare
(GFR), in 10 pazienti in dialisi peritoneale con diuresi residua ≥ 100 mL.
Al fine di valutare nel modo più accurato possibile la funzione renale, abbiamo scelto di usare come marker
di velocità di filtrazione glomerulare lo ioexolo.
Il modello che abbiamo ottimizzato prevedeva la somministrazione per via endovenosa 20 ml della soluzione
di ioexolo e l’esecuzione di 12 prelievi ematici tra 15 e 480 minuti per determinare la clearance plasmatica
mediante l’interpolazione delle concentrazioni plasmatiche con un modello farmacocinetico a due
compartimenti, l’effettuazione contemporanea di una raccolta urinaria al fine di determinare la clearance
renale del marker. La clearance dialitica dello ioexolo comportava determinazione della concentrazione di
ioexolo nel dialisato raccolto dal paziente durante la sessione di dialisi effettuata durante la notte nella
propria abitazione.
In aggiunta, per avere un quadro più completo del possibile effetto della somministrazione di N-acetilcisteina
abbiamo raccolto campioni ematici e di liquido dialitico fine di valutare diversi makers di infiammazione e
stress ossidativo, ed abbiamo effettuato il test di equilibrazione peritoneale (PET).
Lo studio è è terminato e sono in corso le analisi dei vari parametri biochimici e dei marker di infiammazione
e stress ossidativo.
Iperfiltrazione glomerulare e progressione della malattia renale in pazienti con
diabete di tipo 2
L’iperfiltrazione glomerulare (velocità di filtrazione glomerulare, GFR, ≥ 120 mL/min/1.73m2) è un
determinante di danno renale nel diabete sperimentale. Tuttavia il suo ruolo nell’uomo non era stato definito
con chiarezza in quanto i risultati di studi precedentemente pubblicati nella letteratura scientifica erano
inconclusivi e contraddittori per il numero troppo piccolo di pazienti studiati e l’impiego di metodiche non
ottimali, incluso l’uso di formule per la stima indiretta del filtrato glomerulare.
Per questo scopo abbiamo studiato longitudinalmente 600 pazienti ipertesi con diabete di tipo 2 e
albuminuria <200µg/min arruolati in due trials clinici randomizzati (lo studio BENEDICT e lo studio
DEMAND) volti a valutare l’effetto renale della somministrazione di trandolapril e delapril. L’obiettivo del
nostro studio è stato descrivere la prevalenza e i fattori determinanti dell’iperfiltrazione, il declino del GFR, e
l’inizio o la progressione della nefropatia nei pazienti con diabete di tipo 2 con normo o microalbuminuria.
Nel corso dello studio sono state effettuate, centralizzandole nel nostro laboratorio, 4593 misurazioni di GFR
mediante un metodo gold-standard (la clearance plasmatica dello ioexolo) in un periodo mediano di tempo
(follow-up) di 4 anni (range: 1.75 – 8.11 anni). La perdita di funzione renale è stata globalmente pari a 3.37
mL/min/1.73m2/anno, ovvero da 3 a 5 volte più rapida che nella popolazione generale.
Il cambiamento del GFR nel tempo era bimodale: una maggiore riduzione a sei mesi era significativamente
predittiva di un più lento declino successivo (coefficiente: -0.0054, ES: 0.0009), in modo particolare nei
pazienti iperfiltranti. I nostri dati hanno mostrato che il 90 (15%) dei 600 pazienti erano iperfiltranti e di
questi, 47 continuavano ad esserlo nonostante il controllo ottimale di glicemia e pressione. Nei pazienti
persistentemente iperfiltranti la perdita di filtrato a lungo termine era due volte più rapida ed il rischio di
evoluzione verso micro- e macro albuminuria (presi come marker di insorgenza e progressione della
nefropatia diabetica) era più che raddoppiato rispetto ai normofiltranti (23.4% rispetto a 10.6% con un hazard
ratio 2.16, intervallo di confidenza da 1.13 a 4.14). Il miglioramento dell’iperfiltrazione è stato dimostrato
essere indipendente dalle caratteristiche del paziente al basale o dalla terapia farmacologica con ACE
inibitori ma si è riscontrata un’associazione significativa con il miglioramento della pressione sanguigna e
del controllo metabolico, della velocità di utilizzazione del glucosio e alla diminuzione del declino del GFR a
lungo termine durante il follow up.
Questi risultati ci hanno portato a concludere che nonostante un trattamento farmacologico intensificato, i
pazienti con diabete di tipo 2 hanno una sostanziale caduta della funzione renale ancor prima della comparsa
di proteinuria e che l’iperfiltrazione glomerulare gioca un ruolo fondamentale nell’insorgenza e nella
progressione della nefropatia. Ciò implica che trattamento dei pazienti diabetici deve essere ottimizzato il più
precocemente possibile.
Inoltre il nostro studio conferma che il filtrato glomerulare dovrebbe essere misurato con metodiche adeguate
almeno per identificare precocemente i pazienti a rischio aumentato di progressione per la presenza di
iperfiltrazione glomerulare evitando stime approssimative ottenute con equazioni di predizione di GFR.
Il lavoro scientifico è stato pubblicato su Diabetes Care.
Laboratorio di Fasi avanzate dello Sviluppo dei Farmaci nell’Uomo
In pazienti con malattia policistica renale autosomica dominante ed insufficienza
renale il trattamento con sirolimus non rallenta la progressione della malattia e non
è sicuro (studio SIRENA II)
Nei pazienti con malattia policistica renale autosomica dominante (ADPKD) e funzione renale normale o
lieve insufficienza renale è stato suggerito che sirolimus, un inibitore dell’enzima mammalian target of
rapamycin (mTOR), possa rappresentare un’opzione terapeutica adeguata per rallentare la progressiva
crescita delle cisti renali. Per verificare gli effetti a lungo termine del trattamento con sirolimus sulla
progressione della malattia renale, è stato disegnato uno studio clinico accademico, prospettico e
randomizzato in 41 pazienti con ADPKD e insufficienza renale severa, randomizzati a sirolimus in aggiunta
alla terapia convenzionale (n=21) o alla sola terapia convenzionale (n=20). L’outcome primario era il
cambiamento rispetto al basale della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) misurata mediante la
clearance plasmatica dello ioexolo al primo e al terzo anno di follow-up. Un’analisi ad interim pianificata al
termine del primo anno ha mostrato che il trattamento con sirolimus, in confronto alla terapia convenzionale,
non migliorava il declino progressivo del GFR ed era associato ad un aumento dell’escrezione urinaria
dell’albumina e delle proteine totali. L’aumento medio del volume totale del rene è risultato comparabile nei
due gruppi di studio. Queste osservazioni, unitamente all’evidenza di un rischio eccessivo di effetti
collaterali riconducibili al trattamento con sirolimus, che includevano edema periferico, afte, infezioni del
tratto respiratorio superiore, e acne hanno indotto il Data and Safety Monitoring Board a raccomandare la
fine anticipata dello studio clinico. Questi risultati indicano la mancanza di efficacia di sirolimus nel
rallentare il deterioramento della funzione renale nei pazienti con ADPKD ed insufficienza renale severa, e
sono indicativi di un rapporto rischio/beneficio sfavorevole per sirolimus.
Infusione sistemica di cellule mesenchimali staminali per riparare il rene e
migliorare la funzione renale in pazienti con tumori solidi a rischio di sviluppare
insufficienza renale acuta dopo trattamento con cisplatino
L’introduzione del cisplatino nella pratica clinica ha contribuito ad aumentare la sopravvivenza dei pazienti
in numerosi tipi di tumori. Sfortunatamente, questo composto causa nefrotossicità, un effetto tossico dosedipendente e cumulativo che in alcuni casi richiede la riduzione della posologia o l’interruzione del
trattamento. Le strategie finora proposte per il trattamento dell’insufficienza renale acuta indotta da
cisplatino in modelli sperimentali si sono focalizzate sull’inibizione dei meccanismi che contribuiscono al
danno renale, ma nessuna ha portato a risultati significativi nella pratica clinica. Un’altra possibilità consiste
nell’adottare strategie volte a favorire la rigenerazione del tessuto renale danneggiato. I tentativi finora si
sono concentrati sull’impiego di fattori di crescita. Nonostante risultati promettenti in modelli sperimentali,
non sono stati riportati benefici nella pratica clinica. L’abilità delle cellule extrarenali di partecipare al
processo rigenerativo nell’insufficienza renale acuta secondaria a ischemia/riperfusione potrebbe essere
sfruttata anche nel danno renale acuto causato da cisplatino. Il razionale di questo approccio si basa sui
risultati di recenti studi in modelli animali in cui le cellule staminali midollari hanno consentito la
proliferazione di cellule muscolari nel tessuto cardiaco danneggiato in seguito a infarto del miocardio. Anche
gli studi condotti nell’uomo hanno documentato in modo consistente i benefici della terapia con cellule
midollari in pazienti con ischemia cardiaca. Queste osservazioni suggeriscono che la somministrazione di
cellule staminali adulte di derivazione midollare può favorire il riparo del rene danneggiato. Lo scopo dello
studio attualmente in corso è di valutare se l’infusione di cellule mesenchimali staminali del donatore
espanse ex-vivo accelera la rigenerazione delle cellule tubulari renali, e quindi favorisce il recupero della
funzione renale, in pazienti con insufficienza renale acuta indotta da cisplatino. La diagnosi di insufficienza
renale acuta verrà stabilita sulla base delle concentrazioni urinarie e sieriche di neutrophil gelatinaseassociated lipocalin (NGAL) una delle proteine maggiormente sovraespresse dal rene in seguito a danno
acuto.
Caratterizzazione funzionale e biochimica dei linfociti B e degli anticorpi diretti
contro gli antigeni di istocompatibilità (HLA) nel trapianto renale
La scoperta che la risposta alloimmune mediata dagli anticorpi diretti contro gli antigeni di istocompatibilità
del donatore (DSA) svolge un ruolo chiave nel fallimento del trapianto renale ha contribuito notevolmente al
progresso della medicina del trapianto. Nonostante i DSA siano considerati dannosi, esiste un ampio spettro
di lesioni renali che correla con lo sviluppo di questi anticorpi, che va dall’assenza di un danno riconoscibile
al rigetto severo. Osservazioni preliminari in una coorte di 60 pazienti sottoposti a trapianto di rene presso il
nostro Istituto hanno mostrato che il 30% sviluppava DSA dopo il primo anno dal trapianto; tuttavia la
funzione renale si deteriorava progressivamente solo nel 60% dei pazienti durante un follow-up di 5 anni.
Una tale variabilità di effetti sottolinea la necessità di definire outcome renali distinti in funzione della
presenza e delle caratteristiche dei DSA che si sviluppano dopo il trapianto. Da un punto di vista
prognostico, i fattori predittivi potrebbero essere: i) il peculiare fenotipo dei linfociti B che emergono nel
sangue periferico dopo il trapianto e che possono generare risposte umorali aberranti; ii) l’alterazione del
profilo di glicosilazione dei DSA, poichè piccole variazioni nella componente zuccherina possono convertire
l’attività antinfiammatoria di un anticorpo IgG a pro-infiammatoria; iii) la capacità di attivare la cascata
terminale del complemento che potrebbe determinare la potenziale citotossicità dei DSA. Utilizzando
campioni bioptici, sierici e di cellule mononucleate del sangue periferico già raccolti sequenzialmente a
diversi tempi dal trapianto presso il nostro Istituto, verrà valutato il ruolo relativo del fenotipo delle cellule B,
dello stato di glicosilazione degli anticorpi e/o della loro capacità di legare e attivare la cascata del
complemento nell’identificare i pazienti a rischio di deterioramento progressivo della funzione renale nel
lungo periodo dal trapianto. E’ ipotizzabile che sottogruppi di cellule B circolanti nel breve periodo dopo il
trapianto possano predire lo sviluppo di DSA dannosi per l’organo trapiantato nel lungo periodo a causa del
loro peculiare profilo di glicosilazione e/o della loro capacità di attivare il complemento. Si prevede che
l’identificazione di sottotipi di cellule B effettrici o regolatorie e di DSA con glicosilazione anomala e/o con
la capacità di legare il complemento possano migliorare la stratificazione del rischio di insufficienza renale
nel lungo periodo dal trapianto di rene.
Infusione di cellule mesenchimali stromali autologhe nel trapianto di rene per
indurre tolleranza
Le cellule mesenchimali stromali (MSC) inibiscono la risposta alloimmune in vitro ed esercitano importanti
funzioni immunomodulatorie in vivo in modelli sperimentali. L’applicazione clinica di questi concetti al
trapianto d’organo nell’uomo richiede tuttavia una valutazione critica. A tale scopo abbiamo condotto uno
studio pilota che ha previsto l’infusione di MSC autologhe di origine midollare (ClinicalTrials.gov,
NCT00752479) in due pazienti sottoposti a trapianto di rene da donatore vivente per valutare la tollerabilità e
la fattibilità clinica della terapia cellulare. Entrambi i pazienti hanno ricevuto terapia di induzione con
Basiliximab e basse dosi di timoglobuline (RATG) e terapia di mantenimento con basse dosi di ciclosporina
e micofenolato mofetil. Le MSC sono state somministrate per via endovenosa al settimo giorno dal trapianto.
I pazienti sono stati sottoposti a monitoraggio clinico e immunologico nel corso del primo anno dal trapianto.
E’ stato osservato un progressivo aumento della percentuale di linfociti T regolatori
CD4+CD25+FoxP3+CD127- ed una marcata inibizione dell’espansione di linfociti T memoria CD45RO+RACD8+ nel corso del primo anno dal trapianto. E’ stata anche riscontrata una profonda riduzione dell’attività
citotossica dei linfociti T CD8+. Nel primo paziente la biopsia renale prevista dal protocollo clinico ad un
anno dal trapianto non ha evidenziato segni particolari di danno. Tuttavia in entrambi i pazienti è stato
documentato un aumento dei livelli sierici di creatinina da 7 a 14 giorni dopo il trattamento con MSC. In uno
dei pazienti la biopsia renale ha escluso lo sviluppo di rigetto acuto ma ha evidenziato un infiltrato
infiammatorio caratterizzato prevalentemente da granulociti. Abbiamo ipotizzato che l’ambiente
infiammatorio subclinico che si instaura nel rene nei primi giorni dopo il trapianto possa aver favorito il
reclutamento e l’attivazione delle MSC infuse, con conseguente amplificazione del processo infiammatorio e
deterioramento acuto della funzione renale. Questa ipotesi è stata recentemente confermata in un modello
murino di trapianto di rene (Casiraghi et al, American Journal of Transplantation 2012; 18:51-58). In questo
modello si è poi dimostrato che è possibile prevenire la comparsa di insufficienza renale acuta quando le
MSC vengono infuse nel ricevente il giorno prima del trapianto. In base a questi dati abbiamo modificato il
protocollo clinico per verificare se l’infusione di MSC autologhe il giorno prima del trapianto di rene da
donatore vivente in due pazienti potesse prevenire il deterioramento acuto della funzione renale osservato nei
pazienti che avevano ricevuto MSC al settimo giorno dal trapianto. Inoltre, in questi pazienti è stato rimosso
Basiliximab dalla terapia di induzione nel tentativo di ottenere un’espansione dei linfociti T regolatori
maggiore rispetto a quella precedentemente riportata nei pazienti a cui era stato somministrato l’anticorpo.
Abbiamo osservato che il protocollo di infusione di MSC pre-trapianto, rispetto a quello post-trapianto,
forniva vantaggi in termini di sicurezza in quanto i pazienti non hanno sviluppato insufficienza renale acuta
mantenendo al contempo le proprietà immunomodulatorie delle MSC. La rimozione di Basiliximab dalla
terapia di induzione non ha determinato un’ulteriore espansione dei linfociti T regolatori rispetto a quella
riportata nei pazienti che avevano ricevuto terapia di induzione con questo anticorpo. Inoltre la rimozione di
Basiliximab dalla terapia immunosoppressiva espone i pazienti ad un maggiore rischio di rigetto acuto nel
breve periodo post-trapianto. I risultati di questo studio sono stati pubblicati sulla rivista Transplant
International 2013; 26:867-879. Sulla base di questi risultati abbiamo modificato il protocollo clinico e nei
prossimi pazienti le MSC autologhe di origine midollare verranno infuse il giorno prima del trapianto di rene
e la terapia di induzione consisterà nella combinazione di Basiliximab-basse dosi di RATG.
Infusione di cellule mesenchimali stromali allogeniche nel trapianto di fegato da
donatore cadavere per indurre tolleranza
Per ragioni tecniche la terapia cellulare con cellule mesenchimali stromali (MSC) autologhe può essere
impiegata come strategia per indurre immunomodulazione solo nell’ambito del trapianto d’organo da
donatore vivente. Infatti, nei programmi di trapianto d’organo da donatore cadavere la preparazione di MSC
autologhe non può essere programmata e, teoricamente, tutti i pazienti in lista d’attesa dovrebbero sottoporsi
ad un prelievo di midollo osseo per isolare, espandere e conservare le MSC da utilizzare successivamente
quando si rende disponibile un donatore cadavere. Pertanto, la preparazione di MSC autologhe su misura per
ciascun paziente sarebbe eccessivamente onerosa in termini di tempo e costi. Sulla base di queste evidenze è
stato avviato uno studio clinico di fase I con lo scopo di testare l’infusione di MSC allogeniche midollari
come strategia per indurre tolleranza immunologica nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato da donatore
cadavere. Dieci pazienti verranno randomizzati a ricevere una singola infusione di MSC allogeniche (1-2 x
106/Kg di peso corporeo) poche ore prima del trapianto di fegato mentre 10 pazienti saranno randomizzati a
non ricevere l’infusione cellulare (gruppo di controllo). Tutti i pazienti riceveranno terapia di induzione con
basse dosi di Timoglobuline e terapia immunosoppressiva di mantenimento con tacrolimus e micofenolato
mofetil. Le MSC saranno ottenute a partire da residui di midollo derivanti dalla donazione convenzionale di
midollo osseo. Per verificare se il trattamento MSC ha un effetto tollerogenico verranno effettuati studi
biologici/meccanicistici. In particolare, verranno valutati la percentuale ed il numero delle cellule del sangue
periferico (linfociti T CD4+, linfociti T CD8+, linfociti T naive e memoria, linfociti B e NK) pre-trapianto, 7
e 14 giorni, 1, 6 e 12 mesi dopo l’intervento chirurgico. Inoltre sarà valutata la presenza di cellule T con
fenotipo immunoregolatorio (CD4+CD25+FoxP3+CD127-) prima del trapianto, 1, 6 e 12 mesi dopo il
trapianto. Studi funzionali di citotossicità dei linfociti T verranno eseguiti prima del trapianto, 6 e 12 mesi
dopo il trapianto. Infine verrà quatificata l’espressione dell’RNA messaggero dei geni Transferrin receptor
CD71 (TFRC) e Hepcidin antimicrobial peptide (HAMP) in piccoli campioni di tessuto epatico ottenuti
mediante biopsie effettuate a 12 mesi dal trapianto, poiché è stato riportato che l’espressione di questi geni
aumenta selettivamente nei pazienti con tolleranza operazionale dopo il trapianto di fegato. Le stesse
valutazioni saranno ripetute in caso di rigetto acuto. Questo studio è attualmente in corso di svolgimento.
Il progetto superpig
Superpig è un programma di Ricerca & Sviluppo co-finanziato dal Fondo per la Promozione di Accordi
Istituzionali di Regione Lombardia, Struttura Università e Ricerca, a cui partecipa anche il Dipartimento di
Medicina Renale dell’Istituto Mario Negri. Il progetto ha lo scopo di realizzare una piattaforma tecnologica
per l’utilizzo del suino in campo biomedico (per trapianto d’organo e tessuti) e biotecnologico (modello
animale). Il progetto ha una durata di due anni e comprende diversi sottoprogetti, tra cui “Fisiologia
comparativa e immunologia”. A riguardo, la generazione di suini knock-out (KO) per α-1,3-galactosyl
transferasi (GAL) e transgenici per l’espressione di CD55 e CD39 umani rappresenta un notevole passo
avanti nello xenotrapianto. L’eliminazione della catena di carboidrati che rappresenta il maggiore
xenoantigene e l’espressione transgenica della proteina di regolazione del complemento CD55 e
dell’antiaggregante piastrinico CD39 hanno permesso di superare le barriere del rigetto umorale iperacuto e
dello xenotrapianto in primati non umani. La risposta cellulare allo xenotrapianto resta ancora da definire.
Abbiamo voluto caratterizzare la risposta dei linfociti T umani in presenza di xenoantigeni di maiali in
reazioni linfocitarie miste (MLR). I linfociti T umani hanno una risposta proliferativa inferiore (sia in termini
di uptake di timidina triziata che di carboxyfluorescein diacetate succinimidyl ester dilution assay) verso gli
xenoantigeni (cellule mononucleate del sangue periferico isolate da suini wild-type) rispetto alla risposta
proliferativa che subiscono in seguito all’attivazione con alloantigeni (cellule mononucleate del sangue
periferico isolate da soggetti sani). Parallelamente, i linfociti T CD8+ hanno una ridotta attivazione, valutata
in ELISPOT per granzima B, verso gli xenoantigeni rispetto agli alloantigeni. Sia la risposta proliferativa sia
il numero di linfociti T CD8+ che producono granzima B si riducono ulteriormente in risposta a cellule
isolate da animali GAL-KO. Sono stati condotti anche esperimenti ex-vivo. Campioni di sangue prelevati da
soggetti sani sono stati perfusi per un periodo di circa 30 minuti in reni isolati da suini wild-type (n=3) e da
suini GAL-KO (n=3). Al termine della perfusione sono state isolate le cellule mononucleate dal sangue
refluo e ne è stata valutata la risposta a xeno- ed allo-antigeni in MLR. La perfusione di sangue umano in
reni da suini wild-type si associa ad un aumento della risposta proliferativa e della attivazione delle cellule T
CD8+ in termini di spots per granzima B. Questa attivazione è molto ridotta in seguito alla perfusione di
sangue umano in reni da suini GAL-KO. Questi risultati suggeriscono che la risposta cellulare agli
xenoantigeni è ridotta rispetto alla risposta agli alloantigeni sia nel contesto di suini wild-type che GAL-KO.
L’assenza dell’espressione di galattosio-α(1-3)-galattosio sulla superficie cellulare si traduce in una risposta
cellulare ulteriormente ridotta. La risposta cellulare potrebbe quindi non rappresentare una maggiore barriera
allo xenotrapianto. Questo studio è attualmente in corso di svolgimento.
Mortalità globale, regionale e nazionale specifica per età e sesso per qualsiasi
causa e per cause specifiche per 240 cause di morte, 1990-2013: un’analisi
sistematica del Global Burden of Disease Study 2013
Evidenze aggiornate riguardanti l’andamento della mortalità specifica per età e sesso per qualsiasi causa e
per cause specifiche sono essenziali nella formazione di politiche di salute pubblica globali, regionali e
nazionali. Nello studio Global Burden of Disease 2013 (GBD 2013) è stata stimata la mortalità annuale per
188 paesi tra il 1990 ed il 2013. I risultati sono stati utilizzati per verificare l’esistenza di una convergenza
epidemiologica tra i diversi paesi. Per tutte le quantità riportare è stato computato l’intervallo di confidenza
al 95%. L’aspettativa di vita globale per maschi e femmine è aumentata da 65.3 anni (65.0-65.6) nel 1990 a
71.5 anni (71.0-71.9) nel 2013, mentre il numero di decessi è aumentato da 47.5 milioni (46.8-48.2) a 54.9
milioni (53.6-56.3) durante lo stesso intervallo di tempo. Il progresso globale ha mascherato la variazione per
età e genere: nei bambini sono diminuite le differenze medie assolute tra i paesi ma sono aumentate le
differenze relative. Per le donne di età compresa tra 25 e 39 anni e superiore a 75 anni e per gli uomini di età
compresa tra 20 e 49 anni e superiore a 65 anni, sono aumentate sia le differenze assolute sia quelle relative.
La scomposizione dell’aspettativa di vita globale e regionale ha mostrato un ruolo importante della riduzione
dei tassi di mortalità standardizzati per età per malattie cardiovascolari e neoplasie nelle regioni ad alto
reddito, e della riduzione della mortalità infantile per diarrea, infezioni del tratto respiratorio inferiore, e
cause neonatali nelle regioni a basso reddito. HIV/AIDS hanno ridotto l’aspettativa di vita nel sud
dell’Africa sub-Sahariana. Per la maggior parte delle cause di morte trasmissibili sono diminuiti sia il
numero di decessi sia i tassi di mortalità standardizzati per età, mentre per la maggior parte delle cause di
morte non trasmissibili i cambiamenti demografici hanno comportato l’aumento del numero di decessi ma la
diminuzione dei tassi di mortalità standardizzati per età. La mortalità globale per infortuni è aumentata del
10.7%, da 4.3 milioni di morti nel 1990 a 4.8 milioni nel 2013; tuttavia i tassi standardizzati per età sono
diminuiti del 21% durante lo stesso periodo. Per alcune cause dei più di 100000 decessi riportati nel 2013, i
tassi di mortalità standardizzati per età sono aumentati tra il 1990 e il 2013, tra cui HIV/AIDS, cancro al
pancreas, fibrillazione atriale e flutter, disordini dovuti all’uso di medicinali, diabete, malattia renale cronica
e anemia falciforme. Le malattie diarroiche, infezioni del tratto respiratorio inferiore, cause neonatali e
malaria rimangono tra le prime cinque cause di mortalità nei i bambini di età inferiore a 5 anni. Gli agenti
patogeni più coinvolti erano il rotavirus per la diarrea e lo pneumococco per le infezioni del tratto
respiratorio inferiore. Le probabilità di morte specifiche per paese nell’arco di tre fasi della vita variavano
sostanzialmente tra e all’interno delle regioni.
Per la maggior parte dei paesi, l’andamento generale di riduzione della mortalità specifica per età e sesso si
associava ad un progressivo spostamento verso una quota maggiore dei restanti decessi dovuti a malattie non
trasmissibili ed infortuni. L’esistenza di una convergenza epidemiologica tra i paesi dipende dall’uso di
misure di disuguaglianza assolute o relative. Tuttavia, i tassi di mortalità standardizzati per età per le sette
cause principali sono aumentati. Esistono tuttavia lacune importanti nei dati empirici delle cause di mortalità
stimate per alcuni paesi. Il Dipartimento di Medicina Renale dell’Istituto Mario Negri, per conto della
Società Internazionale di Nefrologia, ha contribuito alla raccolta dei dati relativi alle malattie renali in questo
studio GBD 2013. I risultati di questo studio sono stati pubblicati in Lancet. 2014 Dec 17. pii: S01406736(14)61682-2.
Laboratorio di Fisiopatologia Clinica delle Malattie Renali e del Trapianto
Screening per la diagnosi precoce di malattie renali e cardiovascolari in soggetti ad
alto rischio nella popolazione dell’Area Urbana di Bergamo
L’insufficienza renale cronica (IRC) è un grave problema per la salute pubblica, in larga parte ancora
sottostimato. Complessivamente le malattie del rene e delle vie urinarie sono causa di circa 830.000 morti
ogni anno. Nel prossimo decennio il costo complessivo della terapia sostitutiva renale, che consiste
principalmente nel trapianto di rene, emodialisi e dialisi peritoneale, sarà superiore al trilione di dollari. Un
sondaggio dell’Azienda Sanitara Locale (ASL) della provincia di Bergamo ha evidenziato che nel 2008 i
costi diretti per l’emodialisi cronica si approssimavano ai 25mila euro per un paziente di età media tra i 50 e i
69 anni, e che i costi annuali di trattamento per 366 soggetti sottoposti a dialisi nella stessa fascia di età
superava i 9 milioni di euro. Tale onere economico è ancora più grande se si considerano i costi indiretti. È
per questo che programmi di intervento precoce, mirati a prevenire o a limitare l'insorgenza e la progressione
delle malattie renali croniche e la necessità di terapia sostitutiva, avrebbero implicazioni importantissime per
il sistema sanitario nazionale.
Tra i segni precoci di malattia renale cronica ci sono anomalie urinarie quali micro o macroalbuminuria, o
ematuria, con o senza riduzione del filtrato glomerulare e/o anomalie strutturali riscontrabili
ecograficamente. La microalbuminuria [escrezione urinaria di albumina di 30-300 mg/24 h (oppure di 20200 g/min o di 20-200 mg/mL) o di albumina/creatinina di 30-300 mg/g] nel campione urina spot del
mattino, non è solo un biomarcatore di danno renale, ma anche un importante predittore sia di insufficienza
renale che di danno cardiovascolare.
Esistono solo pochi studi in Europa di screening di anomalie renali nella popolazione generale. Lo studio
PREVEND (Prevention of End Stage Renal and Vascular End-points) condotto a Groningen in Olanda ha
riscontrato che il 7.2% dei quasi 40.000 soggetti screenati era microalbuminurico. In questi soggetti è stato
trovato che l’aumento della concentrazione urinaria di albumina era direttamente proporzionale alla
mortalità. Durante i 9 anni di follow-up, più di metà dei soggetti che in origine presentavano un aumentato
livello di albumina nelle urine hanno dovuto iniziare la dialisi o hanno avuto un trapianto di rene. La
percentuale di soggetti a rischio di terapia sostitutiva aumenta ancora di più se lo screening si focalizza sui
soggetti ipertesi, diabetici, con precedenti eventi cardiovascolari, con un aumentato livello di proteine
urinarie, o di età >55 anni.
Si stima che in Italia, i pazienti con insufficienza renale più o meno severa (stadi 3, 4 e 5) sono circa 4
milioni, e meno del 30% di questi è seguito in un centro nefrologico. Per ogni paziente dializzato ce ne sono
circa 85 con vari livelli di disfunzione renale, ma di questi solo cinque (in genere con malattia in fase preterminale) sono seguiti da un nefrologo. Pertanto è importantissimo che si implementino nuovi interventi
diagnostici e strategie terapeutiche volte a cogliere precocemente e correggere i fattori di rischio per lo
sviluppo di malattie renali croniche e le relate complicanze cardiovascolari. Trattamenti che riducono
l’albuminuria possono prevenire la progressione del danno renale e cardiovascolare. Studi su modelli animali
e nell'uomo dimostrano che gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) e gli antagonisti
dei recettori dell'angiotensina (sartani) riducono l’albuminuria e rallentano la perdita progressiva della
funzione renale. Lo studio BENEDICT (Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial), un trial
randomizzato, multicentrico, in doppio cieco condotto dall’Istituto Mario Negri in collaborazione con le
Unità di Diabetologia della Provincia di Bergamo ha dimostrato che la terapia con l’ACE inibitore
trandolapril riduceva l’incidenza di microalbuminuria del 50% in pazienti con diabete di tipo 2, ipertesi e
senza evidenza di danno renale. Sulla base di queste osservazioni cliniche e sperimentali, nel 2008 l’Azienda
Sanitaria Locale ha avviato un programma di screening per la microalbuminuria nella Provincia di Bergamo.
Per aumentare l’efficienza del progetto, lo screening è stato focalizzato su soggetti di età tra i 50 e i 69 anni,
cioè su quei soggetti che potrebbero avere la più alta incidenza di microalbuminuria, ed al tempo stesso, il
maggior beneficio dellè intervento reno- e cardio-protettivo.
Oltre alla microalbuminuria, anche il riscontro di altre anomalie urinarie quali glicosuria ed ematuria, o di
anomalie urologiche, litiasi, o infezioni del tratto urinario può contribuire ad identificare i soggetti a
maggiore rischio renale e cardiovascolare. Anche un’aumentata escrezione di sodio può identificare soggetti
a rischio aumentato a causa di un’eccessiva assunzione di sale. Infatti, l'eccessivo consumo di sodio è
associato ad ipertensione, iperfiltrazione glomerulare e attivazione dell’ACE tissutale, e potrebbe contribuire
al danno renale cronico non solo aumentando la pressione sanguigna sistemica e la pressione glomerulare,
ma anche per un effetto diretto di accelerazione dei processi di fibrosi tissutale.
Pertanto, il programma di screening proposto mira all’individuazione precoce di soggetti ad alto rischio di
malattie renali e cardiovascolari nell’area urbana di Bergamo, con l'obiettivo finale di prevenire o limitare
l’incidenza di eventi renali e cardiovascolari in questa popolazione e ridurre quindi i costi diretti ed indiretti
di queste complicanze.
Nel Gennaio 2012 l’Azienda Sanitaria Locale della Provincia di Bergamo, in collaborazione con l’IRCCS
Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Bergamo, i Medici di Assistenza Primaria e l’Azienda
Ospedaliera Papa Giovanni XXIII (prima Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo) ha avviato
formalmente il progetto di screening. La Fase 1 del progetto che prevedeva l’avvio della fase operativa è
stata completata a Giugno 2012. Dal Settembre 2012 è stato avviato formalmente il programma di screening.
Dall'apertura dello studio alla fine del 2014 sono stati inclusi 2.210 pazienti di cui circa 1.800 hanno
completato il progetto. Il completamento dell’analisi urinarie è stato raggiunto a luglio 2014. Circa un 11,5%
dei pazienti screenati hanno presentato anomalie urinarie e a 79 di loro è stata fornita l’indicazione per un
approfondimento nefrologico presso l’USC Nefrologia e Dialisi dell’Azienda Ospedaliera Papa Giovanni
XXIII.
I risultati preliminari di questo studio mostrano, come in altri studi epidemiologici, una chiara associazione
fra l’aumento della concentrazione di albuminuria e ipertensione arteriosa nella popolazione generale.
Laboratorio per il Monitoraggio
Sperimentazioni Cliniche
e
la
Farmacovigilanza
delle
Il Laboratorio per il Monitoraggio e la Farmacovigilanza delle Sperimentazioni Cliniche promuove il Corso
per Clinical Monitor rivolto a candidati in possesso di laurea (triennale o quinquennale) in discipline
scientifiche (o titolo straniero ritenuto equipollente) e di effettiva conoscenza della lingua inglese (parlata e
scritta).
Il programma del corso, con una durata di diciotto mesi, è strutturato su diversi livelli: lezioni teoriche,
attività di monitoraggio in affiancamento ad un Clinical Monitor certificato, attività di monitoraggio
autonomo, attività di ricerca di gruppo, seminari di Istituto o di Dipartimento, riunioni di laboratorio e corsi
monografici.
La costante collaborazione con le diverse figure coinvolte in un progetto di ricerca (medici, infermieri,
biologi, statistici, ingegneri, etc) consente all’aspirante monitor di avere una visione globale delle varie fasi
della ricerca nelle quali interviene garantendo una corretta gestione delle risorse e standard di etica e qualità
scientifica rispondenti a quanto previsto dalla normativa vigente.
Laboratorio per le Attività Regolatorie relative agli Studi Clinici
Il Laboratorio per le Attività Regolatorie relative agli Studi Clinici, in accordo con quanto stabilito
dall’International Committee of Medical Journal Editors, dal 2005 il Laboratorio si occupa di registrare tutti
gli studi clinici promossi dal Centro Daccò sul registro delle sperimentazioni “clinicaltrials.gov” organizzato
dall’NIH. Nello stesso tempo viene aggiornato il Registro degli Studi Clinici presente sul sito dell’Istituto.
In accordo con il Decreto Ministeriale del 17 dicembre 2004, al personale medico e sanitario che partecipa
alle sperimentazioni no profit vengono attribuiti i crediti formativi di Educazione Continua in Medicina
(ECM) stabiliti dalla Commissione nazionale per la formazione continua. A questo proposito, poichè
l’Istituto è stato accreditato come Provider ECM regionale, il personale del Laboratorio si occupa di tutte le
attività inerenti l’attribuzione degli ECM al personale medico, infermieristico e tecnico che, presso il Centro
Daccò o nei centri satellite, prende parte alle sperimentazioni no profit coordinate dalla sede di Ranica.
In relazione al recente accreditamento sanitario del Centro Daccò, il Laboratorio ha mantenuto i rapporti con
la ASL e con le altre autorità competenti in materia, per tutto quanto concerne il mantenimento dei requisiti e
gli altri adempimenti di legge.

Rapporto Attività 2015 - Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario

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