COXIB

298 •
OSSERVATORIO FARMACEUTICO
n. 6 • Novembre-Dicembre 2004
COXIB: retroscena e sviluppi
■ A CONFENTE e L BOZZINI – Servizio Farmaceutico ULSS 20 di Verona
Come è stato dettagliatamente riportato in Dsf n. 5/2004, il 30 settembre 2004 la ditta MERCK & CO ha annunciato il ritiro dal mercato mondiale di tutte le specialità contenenti rofecoxib (in Italia: Arofexx®, Coxxil®,
Dolcoxx®, Dolostop®, Miraxx®, Vioxx® )1. La decisione è stata assunta sulla base dei risultati di un’analisi ad interim dello studio APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx), un trial randomizzato, in doppio-cieco,
controllato vs placebo, che si era posto l’obiettivo di valutare l’efficacia di Vioxx® nella prevenzione della poliposi colorettale recidivante in pazienti con storia di adenomi colorettali. Tale studio ha evidenziato, dopo 18
mesi di trattamento, un rischio relativo di eventi cardiovascolari non fatali doppio nei trattati con rofecoxib rispetto ai trattati con placebo (rispettivamente, 6/400 pazienti/anno vs 3/400 pazienti/anno).
Tossicità di rofecoxib:
serendipità o conoscenza datata?
A questo punto, molti si sono chiesti
se davvero la tossicità di rofecoxib sia
stata evidenziata solo nel corso di
questo studio o se fosse già emersa in
passato. È noto che la sicurezza di rofecoxib era già stata messa in discussione con lo studio VIGOR2 (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research trial), in
cui era stato registrato un incremento
di 5 volte dell’incidenza di IMA nel
gruppo trattato con rofecoxib rispetto
al gruppo trattato con naprossene. Dato che quest’ultimo esplica una certa
attività antiaggregante piastrinica, la
differenza osservata era stata attribuita
piuttosto che ad una tossicità di rofecoxib, prevalentemente ad un presunto
effetto “protettivo” del naprossene nei
confronti di eventi aterotrombotici.
Recentemente è stata pubblicata una
metanalisi degli studi clinici condotti
su rofecoxib (dosaggio di 12,5-50 mg)
vs placebo o vs FANS, al fine di valutare la possibile correlazione tra impiego di questo farmaco ed insorgenza di IMA fatale e non fatale (endpoint primario) 3. Complessivamente
sono stati identificati 11 studi osservazionali e 18 RCT, di durata compresa fra le 4 settimane e un anno, che
hanno arruolato un totale di 25.273
pazienti: 12 studi sono stati condotti
su pazienti affetti da osteoartrite, 5 in
soggetti con artrite reumatoide e 1 in
pazienti che presentavano dolore
lombare. In 16 dei 18 RCT considerati si sono registrati 64 casi di IMA, e
più precisamente 52 eventi nei trattati con rofecoxib vs 12 eventi nel gruppo placebo. Il rischio relativo combinato è risultato pari a 2,24 (95% IC;
1,24-4,02) (figura 1). Non è stata evidenziata alcuna sostanziale differenza
nell’incidenza degli eventi in funzione della dose di rofecoxib o della durata del trattamento.
Dall’analisi cumulativa è inoltre emerso che l’incremento di rischio di IMA
era già evidente nel 2000, quando erano stati trattati 14.247 pazienti ed erano stati registrati 44 eventi. Alla fine
del 2000 (52 eventi e 20.742 pazienti
trattati) il rischio relativo era di 2,30
(95% IC; 1,22-4,33). Gli ultimi dati riguardanti la sicurezza risalgono all’ottobre del 2001, mentre nei successivi
studi non sono stati raccolti dati sugli
outcomes cardiovascolari (figura 2).
In conclusione, dalla metanalisi è
emerso che:
• la tossicità del rofecoxib era già manifesta nel 2000;
• l’effetto cardioprotettivo di naprossene è di entità limitata e non sufficiente a spiegare le differenze di eventi cardiovascolari dello studio VIGOR;
• non ci sono evidenze a supporto del
fatto che la tossicità del rofecoxib sia
dose-correlata;
• il rischio di infarto non si verificherebbe solo dopo impiego prolungato
del farmaco.
Questa metanalisi3 è stata oggetto di
valutazione da parte di MERCK & CO
che ne ha contestato l’inadeguatezza
metodologica e l’incompletezza di alcuni dati4.
Gli autori della metanalisi hanno
inoltre valutato la potenziale attività
cardioprotettiva di naprossene. Il rischio relativo, calcolato su 11 studi
osservazionali - 8 studi caso-controllo
e 3 studi di coorte retrospettivi - è stato di 0,86 (95% IC; 0,75-0,99). Un
analogo risultato è stato ottenuto con
altri FANS (0,86; 95% IC; 0,75-0,99)
(figura 3).
Figura 1 -
Tossicità cv degli altri COXIB:
un problema (molto) aperto
È stato ipotizzato che la tossicità cardiovascolare di rofecoxib non sia una sua
caratteristica specifica, ma che possa
Meta-analisi degli RCT pubblicati su rofecoxib*
Rischio relativo (95% CI) dell’infarto del miocardio
Ehrich et al (2001) 19
Extension of Ehrich et al (2001)
Cannon et al (2000)
19
14
Day et al (2000) 17
Hawkey et al (2000) 15
Truitt et al (2001)
21
Saag et al (2000 A) 18
Kivitz et al (2004) 22
Extension of Schnitzer et al (1999)
Bombardier et al (2000)
Geba et al (2001) 20
Truitt et al (2001 A)
24
4
25
Lisse et al (2003) 23
Extension of Truitt et al (2001 A)
Extension of Geusens et al (2002)
25
26
Katz et al (2003) 28
Combinato 2·24 (95% CI 1·24–4·02)
0·01
100
1
Favorevole a rofecoxib
* tratto da Lancet 2004; 364 : 2021-9 (modificato)
Favorevole al controllo
OSSERVATORIO FARMACEUTICO
n. 6 • Novembre-Dicembre 2004
Meta-analisi comulativa degli RCT pubblicati
su rofecoxib*
Figura 2 -
Rischio relativo (95% CI) di infarto del miocardio
Anno
Pazienti
1997
52
1
1998
615
2
1399
5
2208
6
2983
8
1999
2000
2001
Eventi
3324
9
4017
12
5059
13
5193
16
13 269
40
14 247
44
15 156
46
20 742
52
20 742
58
20 742
63
21 432
64
Combinato: 2·24
(95% CI 1·24–4·02)
0·1
Favorevole a rofecoxib
1
Favorevole al controllo
10
* tratto da Lancet 2004; 364 : 2021-9 (modificato)
trattarsi di un effetto dell’intera classe
dei COXIB, conseguente all’alterazione
dell’equilibrio, da essi indotto, tra l’azione antitrombotica della prostaglandina
endoteliale PGI2 e quella protrombotica
piastrinica del trombossano TXA2.
Mentre ASA e FANS tradizionali inibiscono la sintesi sia di TXA2 che di
PGI2, i COXIB non hanno alcun effetto sulla produzione di TXA2 mentre riducono la sintesi di PGI2, provocando
in tal modo un rischio maggiore di
trombosi5.
Alcuni autori hanno sollevato altre
ipotesi. In particolare, in un articolo
pubblicato su Atherosclerosis6 si sostiene che solo rofecoxib ed eterocoxib,
che presentano un gruppo solfonico,
esercitano un’azione ossidante su
LDL-colesterolo, in tal modo facilitando il processo aterosclerotico e
contribuendo ad aumentare il rischio
cardiovascolare. Celecoxib e valdecoxib, che al posto del gruppo solfonico
presentano un gruppo solfonammidico, non eserciterebbero tale attività
ossidante sulle LDL e quindi non
contribuirebbero all’aterogenesi. Va
tuttavia sottolineato che altre molecole contenti un gruppo solfonico,
quali fenil-metilsolfone, non determino ossidazione delle LDL, per cui
la sola presenza del gruppo solfonico
in una molecola non sarebbe di per sé
sufficiente ad indurre l’attività proossidante.
A seguito del ritiro dal commercio di
Vioxx®, le due più importanti autorità
sanitarie che regolano l’immissione al
commercio dei farmaci – FDA negli
Stati Uniti ed EMEA in Europa –
hanno deciso di effettuare un’ulteriore revisione sulla sicurezza di tutti i
COXIB finora autorizzati, ponendo
particolare attenzione alla tossicità
cardiovascolare (eventi trombotici) e
cardiorenale (ad esempio, ipertensione, edema e scompenso cardiaco). I
prodotti in questione sono celcoxib
(Celebrex®), parecoxib (Dynastat®) e
valdecoxib (Bextra®) commercializzati
da PFIZER, etoricoxib (Arcoxia® MERCK) e lumiracoxib (Prexige®) di
NOVARTIS. I risultati di questa revisione sono attesi a breve scadenza.
Celecoxib
Nello studio CLASS7, il più importante condotto su celecoxib (confrontato con ibuprofene e diclofenac), non
è stato evidenziato un aumento del rischio cardiovascolare indotto dal
COXIB (0,5% gruppo celecoxib vs
0,4% gruppo ibuprofene o diclofenac). I risultati di tale studio facevano
però riferimento ai dati relativi ai primi 6 mesi di un’indagine che doveva
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durare un anno; quando fu presa visione l’intera serie apparve chiaro che
celecoxib era associato ad un aumentato rischio cardiovascolare8.
L’agenzia inglese Drug Safety Research
Unit ha recentemente pubblicato i risultati di uno studio osservazionale di
coorte che ha confrontato l’incidenza
di eventi tromboembolici in pazienti
trattati con celecoxib o meloxicam9.
La coorte è stata identificata sulla base delle prescrizioni fatte dai medici
di base. Durante 9 mesi di trattamento, l’incidenza di eventi cardiovascolari nei trattati con celecoxib vs meloxicam è stata rispettivamente 0,16%
vs 0,10%, quella di eventi cerebrovascolari rispettivamente 0,39% vs
0,27%, mentre non è stata osservata
alcuna differenza nell’incidenza di
eventi trombotici periferici (0,10% in
entrambi i gruppi di trattamento). Il
rischio relativo di eventi cerebrovascolari è risultato aumentato nei trattati con celecoxib rispetto al gruppo
di controllo (RR = 1,66; 95% IC;
1,10-2,51) mentre non sono state evidenziate differenze significative nell’incidenza di eventi cardiovascolari
(RR = 1,72; 95% IC; 0,87-3,40) e di
eventi trombotici periferici (RR =
1,06; 95% IC; 0,51-2,19).
Il 17 dicembre 2004 anche celecoxib
è entrato nell’occhio del ciclone: non
appena
l’azienda
produttrice,
PFIZER, ha pubblicamente annunciato l’interruzione, per motivi di sicurezza, di uno studio clinico randomizzato per la valutazione dell’efficacia e sicurezza di celecoxib nel
trattamento di pazienti affetti da poliposi adenomatosa sporadica del colon. La motivazione: i pazienti in
trattamento con celecoxib presentavano un rischio più che raddoppiato
e, in certi casi triplicato, di eventi
cardiovascolari rispetto a coloro che
assumevano placebo. L’annuncio era
del National Cancer Institute statunitense e si riferiva ad un’indagine clinica
condotta su oltre 2.000 pazienti (APC
trial) e della durata media, al momento
dell’interruzione, di 33 mesi. I dati al
momento disponibili mostravano un aumento di 2,5 volte del rischio di morte
cardiaca, di infarto e di ictus rispetto al
gruppo placebo nei pazienti trattati con
400 mg/die di celecoxib; un aumento di
3,4 volte in quelli trattati con 800
mg/die del farmaco10.
L’azienda produttrice di celecoxib ha
deciso di sospenderne la pubblicità ai
consumatori (negli USA sono possibili gli spot diretti), ma non la com-
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OSSERVATORIO FARMACEUTICO
mercializzazione, anche perché un
secondo studio similare (PreSAP
trial), condotto per testare l’efficacia
nella prevenzione della poliposi intestinale, non ha segnalato un aumento
di eventi cardiovascolari (dichiarazione PFIZER)10.
In un suo comunicato, l’agenzia americana FDA11 ha affermato che i dati al
momento disponibili, pur importanti,
sono da considerarsi preliminari, e che
eventuali azioni saranno intraprese una
volta completati i 2 studi (APC e PreSap)
ed altri in corso. Nel frattempo, secondo
l’FDA, i medici dovrebbero seguire le evoluzioni delle informazioni, valutando i rischi e i benefici di celecoxib nei singoli pazienti, considerando le possibili terapie alternative ed eventualmente utilizzandolo
al dosaggio efficace più basso possibile11.
Anche l’Agenzia Italiana del Farmaco
(AIFA), insieme alle altre agenzie europee ed all’EMEA, sta seguendo e
valutando la situazione con estrema
attenzione. In un suo comunicato ha
dichiarato che, in merito alla sicurezza di celecoxib e degli altri COXIB,
l’AIFA “si impegna a tenere costantemente aggiornati la comunità scientifica
ed i pazienti in trattamento. Ogni eventuale provvedimento regolatorio dovesse
rendersi necessario ed eventuali nuove informazioni saranno tempestivamente comunicati a tutte le parti interessate”12.
Valdecoxib
Una metanalisi ha valutato la sicurezza cardiovascolare di valdecoxib
vs FANS o vs placebo determinando
l’incidenza di eventi trombotici gravi
in soggetti trattati con COXIB o
FANS tradizionali (ibuprofene, naprossene, diclofenac) o placebo, arruolati in studi clinici di fase II-IV13.
Complessivamente sono stati considerati 10 studi della durata di 6-52
settimane, con 7.934 soggetti affetti
da artrosi e da artrite, dei quali 4.531
trattati con valdecoxib, 1.142 con
placebo e 2.261 con FANS. Da tale
analisi non è emersa alcuna differenza significativa nell’incidenza di
eventi trombotici fra i differenti
gruppi di trattamento. Ma in un comunicato del 15 ottobre 2004, la ditta produttrice di valdecoxib (Bextra®,
PFIZER) ha ammesso un aumento di
eventi cardiovascolari anche gravi in
2 studi controllati, randomizzati (il
primo pubblicato nel 200314, il secondo da poco concluso, non pubblicato15), in cui il COXIB era stato utilizzato come analgesico (da solo o in as-
n. 6 • Novembre-Dicembre 2004
Meta-analisi degli studi osservazionali che hanno
valutato l’effetto cardioprotettivo di naprossene*
Figura 3 -
Odds Ratio (95% CI)
Jick (2000)32
Rahme et al (2002) 8
Ray et al (2002) 29
Ray et al (2002 A) 30
Schlienger et al (2002) 33
Solomon et al (2002)
Watson et al (2002)
Mamdani et al (2003)
Kimmel et al (2004)
9
10
31
36
Graham et al (2004) 35
Garcia Rodriguez et al (2004) 34
Combinato: 0·86 (95% CI 0·75–0·99)
0·1
1
Favorevole a naproxen
Favorevole al controllo
10
* tratto da Lancet 2004; 364 : 2021-9 (modificato)
sociazione a parecoxib) per periodi
brevi, immediatamente dopo trapianto di bypass coronarico. L’azienda ha inoltre affermato che condurrà
ulteriori ricerche per confermare il
profilo di sicurezza cardiovascolare
nei pazienti che necessitano di trattamento cronico con valdecoxib15.
All’inizio di novembre 2004, durante
la Scientific Session dell’American Heart
Society (New Orleans), sono stati presentati i risultati di una metanalisi
(non pubblicata), che ha valutato la
tossicità cardiovascolare di valdecoxib16. Sono stati combinati i risultati
dei 2 studi clinici14,15 e della metanalisi13 in precedenza citati, registrando
44 casi di ictus e 16 casi di IMA nei
trattati con valdecoxib vs 8 casi di ictus e 2 casi di IMA nei trattati con placebo. Il rischio relativo di un evento
cardiovascolare nei trattati con valdecoxib è risultato rispettivamente pari
a 3,51 (IC 95%: 0,79-16) nello studio
su soggetti sottoposti a bypass aortocoronarico14; 2,88 (IC 95%: 0,84-10)
nello studio non pubblicato15 e 1,77
(IC 95%: 0,4-7,8) nella metanalisi in
pazienti con artrosi o artrite13. Il rischio relativo complessivo calcolato
nella nuova metanalisi16 è risultato pari a 2,19 (IC 95%: 1,19-4,03).
In una lettera di esperti della Vanderbilt University School of Medicine dal
titolo “Cardiovascular Toxicity of Valdecoxib” 17, si legge: “Affinché sia salvaguardata la sicurezza della gente, scriviamo per raccomandare che i medici sospendano la prescrizione di valdecoxib,
ad eccezione di circostanze eccezionali
[…]. Due studi randomizzati, controllati verso placebo, condotti su pazienti
dopo bypass arterocoronarico hanno mostrato che valdecoxib aumenta il rischio
di gravi outcome cardiovascolari di un
fattore di circa tre [… ] Ma la questione
cruciale di salute pubblica riguarda la
sicurezza di pazienti in trattamento con
valdecoxib a dosi più basse per disturbi
muscoloscheletrici, molti dei quali presentano un rischio iniziale più basso di
eventi cardiovascolari. Non esistono dati
adeguati sulla sicurezza cardiovascolare
di valdecoxib in questa popolazione, ma
dato il forte segnale derivante dagli studi di bypass 14,15, è prudente limitare
l’impiego del farmaco finché non vi saranno dati convincenti a sostegno della
loro sicurezza cardiovascolare […].
L’azienda intende pianificare uno studio
della durata di molti anni, ma nel frattempo milioni di pazienti continueranno
ad assumere valdecoxib. Personalmente
riteniamo che i dubbi emersi sulla sicurezza del farmaco rappresentino un potenziale pericolo imminente per la salute pubblica e pertanto sia necessario intervenire”.
Da segnalare infine un comunicato di
Public Citizen, una delle più grandi organizzazioni di consumatori americani, affinché l’FDA intervenga per vietare che sia celocoxib che valdecoxib
restino ancora in commercio18.
È importante sottolineare come rofecoxib sia stato spontaneamente ritirato
dal mercato in quanto associato, nello
studio APPROVe (Adenomatous Polyp
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n. 6 • Novembre-Dicembre 2004
Prevention on VIOXX), ad un rischio
relativo per eventi cardiovascolari di
1,96, quindi minore di quello osservato nella metanalisi sopra citata16. Inoltre in entrambi gli studi condotti su
pazienti sottoposti ad intervento chirurgico la tossicità cardiovascolare è
comparsa già dopo periodi di trattamento molto brevi (10 e 14 giorni).
20.000 pazienti affetti da osteoartrite
o artrite reumatoide a rischio cardiovascolare al momento dell’arruolamento19. Tale studio - randomizzato
in doppio cieco, a gruppi paralleli,
con comparatore attivo - come obiettivo primario si propone di valutare
proprio la sicurezza cardiovascolare
di etoricoxib, confrontandola con
quella di diclofenac.
volte/die) ed ibuprofene (800 mg 3
volte/die)20.
Conclusioni
Lumiracoxib (Prexige® - NOVARTIS)
ha ottenuto l’approvazione alla commercializzazione in Gran Bretagna,
Australia, Nuova Zelanda, Argentina,
Brasile e Messico. In seguito alla decisione dell’EMEA di rivalutare la sicurezza di tutti i COXIB, la ditta produttrice del farmaco ha dichiarato di
sospendere temporaneamente la richiesta di registrazione in tutti i Paesi
della Comunità Europea (mutuo riconoscimento) in attesa delle conclusioni dell’agenzia europea.
Il profilo di sicurezza cardiovascolare
di lumiracoxib (400 mg 1volta/die) è
stata valutata nello studio TARGET
(Therapeutic Arthritis Reseaech and Gastrointestinal Event Trial) rispetto a
due farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), naprossene (500mg 2
Dalla revisione della letteratura attualmente disponibile non è possibile
trarre alcuna conclusione definitiva
sul profilo di sicurezza cardiovascolare degli inibitori selettivi della COX2. In attesa di conoscere i risultati delle revisioni attualmente condotte, i
cui risultati sono attesi a breve tempo,
le autorità sanitarie dei vari Paesi consigliano di impiegare con molta cautela questa categoria di farmaci, tenendo ben presenti i nuovi dati emergenti e valutando attentamente i benefici attesi con i possibili rischi. In
particolare, queste precauzioni dovrebbero valere in presenza di pazienti con fattori di rischio cardiovascolare, a cui i COXIB dovrebbero essere
riservati esclusivamente in caso di
controindicazioni assolute all’impiego dei FANS tradizionali.
Il parere di Dsf è che i pazienti in cura
con un COXIB ne sospendano l’utilizzo, soprattutto se sono ad elevato
rischio cardiovascolare, e i medici ricorrano ai FANS tradizionali da utilizzare con le dovute cautele.
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Etoricoxib
Etoricoxib (Algix®, Arcoxia®, Tauxib®)
é in commercio in numerosi Paesi europei, dell’America latina ed asiatici,
mentre è da diverso tempo che negli
USA l’azienda produttrice tenta di registrarlo senza riuscirci (almeno fino
ad ora). Nel 2002 ha ritirato la richiesta di autorizzazione (News Drug Application) inviata alla FDA, per riproporla nel dicembre 2003. Alla fine di
ottobre 2004 MERCK SHARP & DOHME ha comunicato di aver ricevuto
una lettera di approvazione dalla FDA
per Arcoxia®, condizionata però all’invio di ulteriori dati di sicurezza ed efficacia del farmaco. Molto probabilmente l’agenzia americana scioglierà
la sua riserva di autorizzare o meno
etericoxib dopo che saranno resi noti i
risultati dello studio MEDAL, che
prevede l’arruolamento di oltre
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Lumiracoxib
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