Protocollo Studio DATA 12-9-14

 GRUPPO DI STUDIO SIAARTI CARDIO-­‐TORACO-­‐VASCOLARE Decurarization After Thoracic Anesthesia
Studio prospettico multicentrico randomizzato in doppio cieco per confrontare la gestione del reversal del blocco neuromuscolare con sugammadex e neostigmina dopo chirurgia toracica
Studio DATA Dott. Federico Piccioni Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori -­‐ Milano Prof. Giorgio Della Rocca Azienda Ospedaliero Universitaria S. Maria della Misericordia – Udine Dott. Federico Pierconti IRCCS Istituto Nazionale Tumori Regina Elena – Roma Dott. Vanni Agnoletti Arcispedale S. Maria Nuova – Reggio Emilia 12/09/2014 Vers. 1 Numero EudraCT: 2014-002021-35 Sommario Struttura Promotrice dello Studio ................................................................................................... 3 Sperimentatore Principale .............................................................................................................. 3 Coordinatore dello Studio ............................................................................................................... 3 Collaboratori ................................................................................................................................... 3 Centri partecipanti .......................................................................................................................... 3 Introduzione ....................................................................................................................................... 4 Obiettivo dello studio ......................................................................................................................... 6 End-­‐points primari .......................................................................................................................... 6 End-­‐points secondari ...................................................................................................................... 6 Tipo di studio .................................................................................................................................. 7 Numerosità campionaria ................................................................................................................ 7 Durata dello studio ......................................................................................................................... 7 Materiali e Metodi .............................................................................................................................. 8 Criteri di inclusione ......................................................................................................................... 8 Criteri di esclusione ......................................................................................................................... 8 Fase preoperatoria .......................................................................................................................... 9 Fase intraoperatoria ....................................................................................................................... 9 Fase post-­‐estubazione .................................................................................................................. 11 Fase postoperatoria ...................................................................................................................... 12 Timetable studio ........................................................................................................................... 13 Numerosità campionaria .............................................................................................................. 13 Analisi statistiche .......................................................................................................................... 13 Raccolta e gestione dei dati .......................................................................................................... 14 Elenco dei centri che hanno ricevuto l’invito a partecipare allo studio ........................................ 15 Appendice A – Definizioni complicanze respiratorie ........................................................................ 16 Appendice B – Classificazione di Clavien-­‐Dindo23 ............................................................................. 17 Elenco delle abbreviazioni ................................................................................................................ 18 Bibliografia ........................................................................................................................................ 19 2 Struttura Promotrice dello Studio Struttura Complessa di Anestesia e Rianimazione -­‐ Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori – Milano (Direttore Prof. Martin Langer) Sperimentatore Principale Dott. Federico Piccioni (Dirigente Medico I livello) – S.C. di Anestesia e Rianimazione – Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori – Milano Coordinatore dello Studio Dott.ssa Paola Previtali (Dirigente Medico I livello) – S.C. di Anestesia e Rianimazione – Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori – Milano Collaboratori Dott.ssa Giuditta Fallabrino (Dirigente Medico I livello) – S.C. di Anestesia e Rianimazione – Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori – Milano Dott.ssa Giulia Tramontano (Medico Specializzando) – S.C. di Anestesia e Rianimazione – Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori – Milano Centri partecipanti - Azienda Ospedaliero Universitaria S. Maria della Misericordia, Udine – Referente: Prof. Giorgio Della Rocca - IRCCS Istituto Nazionale Regina Elena, Roma – Referente: Dott. Federico Pierconti - IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano – Referente: Dott.ssa Elena Bignami - Azienda Ospedaliera di Padova – Referente: Dott. Paolo Feltracco - Azienda Ospedaliera Sant’Andrea, Roma – Referente: Dott. Domenico Massullo 3 Introduzione La chirurgia maggiore è associata a maggior rischio di morbidità e mortalità post-­‐operatoria.1 Tra i fattori di rischio per complicanze postoperatorie vi sono la complessità e la durata della procedura e il mancato antagonismo di farmaci bloccanti neuromuscolari a fine intervento.1 La chirurgia toracica è considerata una chirurgia complessa e ad alto rischio, correlata a elevata incidenza di complicanze polmonari postoperatorie (14,5-­‐40%).2,3,4,5 Nonostante la chirurgia toracica sia un importante fattore di rischio per l’insorgenza di complicanze polmonari postoperatorie, in letteratura non vi sono dati concernenti l’impiego di decurarizzanti e l’incidenza di complicanze postoperatorie correlate a paralisi residua post-­‐
operatoria (PORC) dopo anestesia toracica. Uno studio sull’incidenza di PORC nei pazienti trasferiti in sala di risveglio a fine intervento ha indicato proprio i pazienti sottoposti a chirurgia toracica tra i più frequentemente colpiti da eventi critici di tipo respiratorio.6 Questi dati sottolineano la necessità di un’ottimale management anestesiologico di tali pazienti che preveda una corretta e attenta gestione del blocco neuromuscolare a fine intervento. In anestesia toracica la miorisoluzione riveste un ruolo importante sia per facilitare l’intubazione e il posizionamento di tubi a doppio lume (DLT), sia per facilitare lo svolgimento dell’atto chirurgico evitando interferenze legate a colpi di tosse e movimenti diaframmatici intraoperatori. Per evitare movimenti diaframmatici è spesso necessario mantenere un livello di blocco neuromuscolare profondo. Il muscolo diaframma è, infatti, caratterizzato da maggior resistenza ai bloccanti neuromuscolari e da recupero più precoce rispetto al muscolo adduttore del pollice7, muscolo abitualmente sottoposto a monitoraggio neuromuscolare in corso di anestesia generale. Il mantenimento di un blocco profondo a livello del muscolo adduttore del pollice si ottiene misurando 1-­‐2 risposte durante stimolazione post-­‐tetanica (la cosiddetta Post-­‐Tetanic Count o PTC).8,9 Il mantenimento di un blocco neuromuscolare profondo richiede maggiori dosaggi di bloccanti neuromuscolari e, come conseguenza, la necessità di lunghi tempi di recupero indipendentemente dal farmaco impiegato. Durante ventilazione monopolmonare (OLV) è stato inoltre riportato un più rapido recupero del primo twitch (T1) di quattro durante stimolazione Train-­‐Of-­‐Four (TOF) rispetto a pazienti in ventilazione bipolmonare10 con la conseguenza che possa rendersi necessario aumentare il dosaggio totale di miorilassante in corso di OLV. In letteratura è considerato adeguato un recupero da blocco neuromuscolare indicato da un rapporto tra quarta e prima contrazione in corso di TOF superiore a 0.9 (TOF-­‐ratio>0.9).11 Tale recupero può richiedere molto tempo, perciò la decurarizzazione al termine dell’intervento rappresenta la soluzione per ridurre tale periodo di attesa. L’importanza di un adeguato recupero dal blocco neuromuscolare al termine dell’anestesia è legata alla necessità di evitare la paralisi 4 residua postoperatoria (PORC) riducendo il rischio di complicanze respiratorie postoperatorie potenzialmente gravi o fatali.11 Oggigiorno, si può ricorrere all’impiego di farmaci anticolinesterasici (neostigmina) per antagonizzare in maniera indiretta l’azione dei bloccanti neuromuscolari non-­‐depolarizzanti. La neostigmina agisce indirettamente, aumentando la disponibilità di acetilcolina a livello della placca neuromuscolare inibendone il metabolismo colinesterasico.12 La somministrazione di neostigmina può determinare broncospasmo, dolore addominale, nausea, aritmie cardiache e non può essere impiegato se il blocco neuromuscolare è profondo.12 Recentemente è stato introdotto l’impiego di sugammadex, un nuovo farmaco in grado di agire come antidoto nel confronto di miorilassanti non-­‐depolarizzanti amino-­‐steroidei (rocuronio, vecuronio). Questo farmaco agisce incapsulando le molecole del miorilassante a livello plasmatico con un legame ad altissima affinità: il complesso così formato è quindi eliminato per via renale.13 Sugammadex è caratterizzato da assenza di effetti avversi ai dosaggi raccomandati e può essere somministrato anche in corso di blocco neuromuscolare profondo.13 Diversi studi di fase III condotti su limitati numeri di soggetti (30-­‐50 pazienti per braccio) hanno dimostrato come il recupero da blocco neuromuscolare indotto da rocuronio sia significativamente più rapido dopo somministrazione di sugammadex rispetto alla neostigmina sia quando impiegati a livelli di blocco moderato che profondo.14,15,16,17 Queste conclusioni sono state confermate nel 2009 da una meta-­‐analisi della Cochrane Collaboration18 che invocava però la necessità di successivi studi per confermare tali conclusioni e indagare le possibili implicazioni sulla prevalenza di complicanze postoperatorie in funzione del farmaco reversal impiegato. Alcune ricerche hanno inoltre evidenziato come i pazienti trattati con sugammadex sperimentino meno frequentemente debolezza muscolare dopo il risveglio dall’anestesia rispetto a quelli trattati con anticolinesterasici.14,17,19 In letteratura non vi sono studi randomizzati che comparino sugammadex e neostigmina per il reversal del blocco neuromuscolare dopo anestesia toracica e, in generale, disegnati in base alla reale pratica clinica. In particolare, quello che occorre verificare, è che differenza vi sia tra i due antagonisti somministrati a differenti livelli di blocco residuo e in particolare a un livello moderato-­‐
superficiale. Analogamente i dati relativi a effetti avversi dopo somministrazione di sugammadex e neostigmina sono limitati e contrastanti, non permettendo di definire se vi sia differenza tra questi due farmaci. La citata meta-­‐analisi della Cochrane Collaboration non ha rilevato differenze tra i due antagonisti in tal senso, ma i dati analizzati erano relativi soltanto a tre piccoli studi.18 Uno studio retrospettivo appena pubblicato ha analizzato i dati relativi a 1444 pazienti per verificare se vi siano differenze in termini di outcome postoperatorio rispetto alla gestione dell’antagonismo del blocco neuromuscolare residuo.20 Tale ricerca non ha rilevato alcuna differenza tra sugammadex e neostigmina relativamente all’incidenza di eventi avversi, complicanze polmonari postoperatorie e della durata della degenza ospedaliera. L’unica differenza emersa tra i due antagonismi è stata la maggior incidenza di nausea e vomito post-­‐operatorio dopo la somministrazione di neostigmina. 5 Obiettivo dello studio Obiettivo dello studio è comparare l’efficacia di sugammadex e neostigmina nell’antagonizzare il blocco neuromuscolare indotto da rocuronio al termine d’interventi di chirurgia toracica. La rapidità di azione dei farmaci decurarizzanti, considerabili come antidoti, ne rappresenta il primo indicatore di efficacia in letteratura. Da esso dipende la decisione di terminare l’anestesia e iniziare le procedure di risveglio ed estubazione del paziente. Il prolungarsi dell’anestesia per blocco neuromuscolare residuo al termine dell’intervento chirurgico si traduce nella necessità di somministrare farmaci anestetici per maggior tempo, di prolungare il tempo di ventilazione meccanica ritardando l’estubazione del paziente,15 di mantenere i parametri emodinamici entro valori di normalità in assenza di stimolo chirurgico. Tutto ciò aumenta i costi per l’allungamento dei tempi di occupazione della sala operatoria e/o della sala di risveglio. Lo studio si basa quindi sull’ipotesi che la somministrazione di sugammadex permetta un recupero dal blocco neuromuscolare più rapido rispetto alla neostigmina, così come riportato dalla letteratura in altri ambiti anestesiologici. Il differente meccanismo di azione di sugammadex (diretto) e neostigmina (indiretto) presuppone che il primo possa essere più efficace nel tempo e gravato da minor incidenza di effetti collaterali. Lo studio si propone perciò anche di indagare con intento esplorativo se l’impiego di sugammadex sia meno correlato rispetto alla neostigmina al manifestarsi di effetti collaterali nella fase di risveglio e all’insorgenza di complicanze postoperatorie fino a 30 giorni dall’intervento chirurgico. Tale analisi sarà propedeutica per disegnare uno studio correttamente dimensionato per valutare eventuali differenze tra i due farmaci per quanto concerne importanti end-­‐point clinici come l’incidenza di effetti collaterali, di complicanze post-­‐operatorie e la durata della degenza ospedaliera post-­‐operatoria. End-­‐points primari • Tempo dalla somministrazione del farmaco decurarizzante al raggiungimento di un TOF-­‐
ratio=0.9 End-­‐points secondari • Tempo dalla somministrazione del farmaco decurarizzante al raggiungimento di un TOF-­‐
ratio=1.0 • Tempo dalla somministrazione del farmaco decurarizzante all’estubazione • Incidenza di debolezza muscolare nei primi 60 minuti dopo l’estubazione • Incidenza di ipossia e ipercapnia nei primi 60 minuti dopo l’estubazione • Incidenza di effetti collaterali o complicanze (nausea o vomito, dolori addominali, aritmie cardiache, ipotensione) nei primi 60 minuti dopo l’estubazione • Incidenza di complicanze postoperatorie durante il ricovero ospedaliero • Tempo di degenza postoperatoria 6 •
Incidenza di complicanze postoperatorie a 30 giorni dall’intervento Tipo di studio Studio prospettico multicentrico randomizzato in doppio cieco. I pazienti saranno assegnati mediante randomizzazione a uno dei due gruppi di studio per ricevere come decurarizzante sugammadex (Gruppo S) o neostigmina (Gruppo N) al termine dell’intervento. Il paziente e l’anestesista che registrerà i dati relativi allo studio non conosceranno il farmaco decurarizzante impiegato. Tale informazione sarà conosciuta e trascritta nella cartella clinica da un anestesista non coinvolto nella raccolta dei dati. SCHEMA SUDDIVISIONE IN GRUPPI GRUPPO TRATTAMENTO INTRAOPERATORIO FARMACO DECURARIZZANTE Neostigmina (Gruppo N) Anestesia generale con alogenato o propofol e rocuronio Neostigmina (+ atropina) Sugammadex (Gruppo S) Anestesia generale con alogenato o propofol e rocuronio Sugammadex Numerosità campionaria Lo studio prevede di arruolare 133 pazienti per gruppo di studio considerando un tasso di drop-­‐out del 5%. Ogni centro partecipante allo studio dovrà arruolare almeno 10 pazienti. Durata dello studio La durata prevista per lo studio è di 1 anno. 7 Materiali e Metodi I pazienti candidati a interventi di chirurgia polmonare arruolabili nello studio saranno informati della natura e delle modalità della ricerca. In caso di adesione allo studio, al paziente sarà fatto firmare il consenso informato specifico per lo studio. I dati utili allo studio saranno raccolti in schede specifiche (CRF) distinte per le differenti fasi dello studio: registro di reclutamento (Allegato 1), fase preoperatoria (Allegato 2), fase intraoperatoria e di risveglio (Allegato 3), fase postoperatoria (Allegato 4).I dati raccolti saranno trasferiti al centro coordinatore dello studio in forma anonima. A ogni paziente sarà assegnato un codice identificativo di 4 cifre, le prime due cifre indicheranno il centro di reclutamento, la terza e la quarta cifra il numero progressivo di reclutamento nel centro. Ogni centro archivierà i dati concernenti lo studio. Criteri di inclusione • Pazienti per cui sia previsto un intervento di chirurgia toracica di resezione polmonare, lobectomia, pneumonectomia, bullectomia o pleurodesi in toracotomia o videotoracoscopia • Chirurgia in elezione • Età maggiore di 18 anni e inferiore a 70 anni • Classe ASA I, II o III • Body Mass Index (BMI) ≥ 18 e < di 30 • Capacità di fornire il consenso informato Criteri di esclusione • Interventi di: pleuro-­‐pneumonectomia, pleurectomia e decorticazione viscerale • Interventi in cui siano eseguite sostituzioni vascolari, pericardiectomie, asportazioni anche parziali di diaframma, sezione del nervo frenico, toracectomie • Interventi di trapianto di polmone • Età minore di 18 anni o superiore a 70 anni • Pazienti affetti da patologie respiratorie quali: infezione in atto delle vie respiratorie, asma bronchiale, broncopneumopatia cronica di grado severo (GOLD stadio III-­‐IV), sindrome delle apnee notturne • Pazienti che alla valutazione preoperatoria presentino valori in aria ambiente di SpO2 < 92%, PaO2 < 60 mmHg, rapporto PaO2/FiO2<300, PaCO2 > 45 mmHg • Pazienti con FEV1 < 60% del teorico o FEV1/FVC < 70% • Pazienti con DLCO/VA < 60% del teorico • Pazienti con anamnesi positiva per aritmie cardiache gravi, cardiopatia ischemica o scompenso cardiaco che comportino un METS<4 • Pazienti affetti da patologie neuromuscolari • Pazienti affetti da alterata funzionalità renale con eGFR < 30 mL/min/1,73m2 (calcolato mediante il seguente calcolatore: https://ckd.epi.com/) 8 •
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Pazienti con anamnesi positiva per ipertermia maligna Pazienti che abbiano assunto toremifene o acido fusidico nelle 24 ore precedenti l’anestesia Pazienti per i quali sia controindicato l’impiego di uno dei farmaci del protocollo di studio Pazienti allergici a uno dei farmaci utilizzati nel protocollo di studio Donne in stato gravidico Pazienti che stiano assumendo farmaci anticoncezionali Temperatura interna a fine intervento < 35 °C o temperatura palmare < 32 °C Fase preoperatoria 1. Valutazione del paziente con la raccolta dei dati anamnestici (Allegato 2) 2. Prove di funzionalità respiratoria 3. Esame emogasanalitico arterioso 4. Radiografia del torace 5. Arruolamento e firma del consenso informato Fase intraoperatoria Monitoraggio intraoperatorio: ECG – SpO2 – pressione arteriosa invasiva – temperatura interna – temperatura palmare – eventuale monitoraggio della profondità dell’anestesia (es. BIS, Entropia) -­‐ monitoraggio neuromuscolare mediante sistema accelerometrico TOF-­‐Watch SX con registrazione in linea dei dati mediante software TOF-­‐Watch SX Monitor. La registrazione dei parametri deve essere eseguita ogni 10 minuti (Allegato 3). Eventuali eventi che intercorrano in tale intervallo di tempo (es.: ipotensione che richieda trattamento) vanno segnalati estemporaneamente. Se possibile, posizionamento di catetere epidurale toracico prima dell’induzione dell’anestesia. Dose test con mepivacaina 1% con adrenalina 3 ml. Somministrazione di ropivacaina 0,375% durante l’intervento secondo necessità clinica. Se non si posiziona il catetere epidurale è possibile impiegare, come seconda scelta, tecniche loco-­‐regionali (blocco paravertebrale single-­‐shot o in infusione continua, blocco intercostale) o endovenose. Induzione dell’anestesia generale: propofol 2-­‐2,5 mg/kg ev, remifentanil in infusione continua (modalità TCI se possibile), miorisoluzione (dopo calibrazione monitor TOF-­‐Watch SX) con rocuronio ev (dosaggio a scelta dell’anestesista). Procedura di calibrazione monitor TOF-­‐Watch SX21: 1. Posizionare due elettrodi pediatrici distanti tra loro 3-­‐4 cm sul decorso del nervo ulnare in prossimità del polso dell’arto controlaterale rispetto alla sede dell’intervento chirurgico. 2. Applicare il sensore accelerometrico al pollice impiegando l’apposito dispositivo Hand Adapter o un sistema analogo 3. Applicare 10 stimoli con single twitch a 1Hz usando un’intensità di 50 mA 4. Applicare una stimolazione tetanica a 50Hz per 5 secondi 5. Calibrare il dispositivo mediante l’algoritmo CAL2 6. Iniziare la stimolazione in continuo alla frequenza di 1Hz 7. Se i valori del twitch (T1) si mantengono entro il range 95-­‐105% dopo 3 minuti, somministrare il rocuronio 9 8. Se i valori di T1 si discostano dal range 95-­‐105% ricalibrare il dispositivo ripartendo dal “punto 5” Mantenimento dell’anestesia: impiego di alogenato o propofol in infusione continua (se possibile in modalità TCI) – remifentanil in infusione continua (se possibile in modalità TCI) se non è stato posizionato catetere epidurale – somministrazione di rocuronio a boli o in infusione continua per mantenere il livello di blocco neuromuscolare desiderato. Ventilazione bipolmonare: Vt = 8 ml/kg, RR per mantenere ETCO2 < 40 mmHg, rapporto I:E=1:2, Peep = 5 cmH2O, FiO2 secondo necessità clinica. Ventilazione monopolmonare: Vt = 4-­‐6 ml/kg, RR per mantenere ETCO2 < 50 mmHg, rapporto I:E=1:2, Peep = 5 cmH2O, FiO2 secondo necessità clinica, applicare CPAP al polmone proclive secondo necessità clinica. Al termine dell’intervento eseguire broncoaspirazione e manovra di reclutamento bipolmonare con la seguente modalità: pressione di supporto = 30 cmH2O, frequenza 10 atti/min, PEEP = 5 cmH2O, rapporto I:E 1:1, FiO2 = 50% (eseguire 10 atti di reclutamento). Analgesia a fine intervento: ketorolac 30 mg ev e paracetamolo 1 gr ev al posizionamento dei drenaggi toracici. Attivazione d’infusione epidurale di ropivacaina 0,2% a 6 ml/h. Se non si è posizionato un catetere epidurale è possibile, come seconda scelta, impiegare tecniche loco-­‐
regionali (blocco paravertebrale o intercostale) e/o somministrazione endovenosa di oppioidi con metodica Patient Controlled Analgesia (PCA) secondo i protocolli di reparto (evitare l’infusione continua almeno inizialmente). Prescrivere per la fase postoperatoria la somministrazione di paracetamolo 1 gr ev ogni 6 ore (ridurre le dosi a 500 mg per pazienti epatopatici) e/o ketorolac 30 mg ev ogni 8 ore. Al termine dell’intervento assegnazione del paziente a uno dei due gruppi di studio in base alla randomizzazione e somministrazione di farmaci decurarizzanti come segue: •
Gruppo S: o Se blocco profondo (PTC = 1-­‐15) sugammadex 4 mg/kg o Se blocco moderato (comparsa di almeno T1) sugammadex 2 mg/kg •
Gruppo N: o Se PTC = 1-­‐15 neostigmina 0.07 mg/kg + atropina 0.02 mg/kg ev o Se comparsa di almeno T1 neostigmina 0.05 mg/kg + atropina 0.02 mg/kg ev 10 PTC 1-­‐15: sugammadex 4 mg/kg Sugammadex Intervento di chirurgia toracica almeno T1: sugammadex 2 mg/kg Fine intervento Randomizzazione PTC 1-­‐15: neosrgmina 0,07 mg/kg Neosrgmina almeno T1: neosrgmina 0,05 mg/kg Dopo somministrazione della decurarizzazione, la somministrazione di alogenato o l’infusione di propofol deve proseguire fino al raggiungimento di un TOF-­‐ratio di 0.9. Quindi l’alogenato o il propofol possono essere sospesi per iniziare le procedure di risveglio ed estubazione del paziente proseguendo il monitoraggio neuromuscolare fino alla comparsa di movimenti spontanei del paziente che ne compromettano la corretta misurazione. L’eventuale esecuzione di radiografia del torace di controllo sarà eseguita a paziente estubato. Si definisce come raggiungimento di un TOF-­‐ratio di 0.9 e di 1.0 la registrazione di 3 valori consecutivi rispettivamente ≥ a 0.9 e 1.0. L’eventuale rilevazione di valori di TOF-­‐ratio inferiori a 0.8 (3 misure consecutive) dopo il raggiungimento di un valore di almeno 0.9 sarà considerata indice di ricurarizzazione e annotata sulla CRF. Durante l’intervento saranno rilevati tutti i parametri intraoperatori, i farmaci utilizzati, la quantità di liquidi somministrati, la trasfusione di emoderivati, i dispositivi impiegati per la gestione delle vie aeree, eventuali problematiche verificatesi di ordine emodinamico e/o respiratorio, numero e sede dei drenaggi chirurgici posizionati e i tempi anestesiologici e chirurgici (Allegato 3). Fase post-­‐estubazione Monitoraggio: ECG – SpO2 – pressione arteriosa invasiva. Registrazione ogni 20 minuti ad opera di un anestesista cieco rispetto al braccio di randomizzazione del paziente di (Allegato 3): •
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parametri vitali (SpO2, frequenza respiratoria, pressione arteriosa, frequenza cardiaca) somministrazione di O2 Aldrete score dolore (Verbal Numerical Scale – VNS da 0 a 10) presenza/assenza di effetti collaterali (nausea o vomito, brivido) presenza/assenza di difficoltà soggettiva a deglutire valutazione del grado di debolezza muscolare mediante tongue depressor test22 eventuali farmaci somministrati (es.: analgesici, antiemetici, vasoattivi, antiaritmici) eventuale necessità di assistenza respiratoria o re intubazione eventuale ricovero in terapia intensiva 11 •
presenza/assenza di perdite aeree dai drenaggi toracici Esecuzione di emogasanalisi arteriosa prima del trasferimento del paziente in reparto. Si definisce come ipossiemia un rapporto PaO2/FiO2<300 e ipercapnia un valore di PaCO2 >45 mmHg. Si definiscono come ipotensione e bradicardia la riduzione del 20% del valore della pressione arteriosa media e della frequenza cardiaca rispetto ai valori registrati prima della somministrazione del farmaco reversal. Fase postoperatoria Ogni paziente sarà valutato da uno sperimentatore in cieco rispetto al braccio di randomizzazione 2 ore dopo la dimissione dalla recovery room e in I, II, III, IV, V giornata postoperatoria e il giorno della dimissione. Tale valutazione prevede che vengano registrati i seguenti parametri (Allegato 4): •
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parametri vitali (SpO2, frequenza respiratoria, pressione arteriosa, frequenza cardiaca) somministrazione di O2 o eventuale necessità di ventilazione non invasiva stato di coscienza (Ramsay score) dolore (Verbal Numerical Scale – VNS da 0 a 10) a riposo e durante inspirazione profonda grado di mobilità (paziente allettato, seduto, deambulante) presenza/assenza di effetti collaterali (nausea o vomito, brivido) eventuale ricovero in terapia intensiva (e motivazione) eventuale insorgenza di complicanze (es.: aritmie cardiache, complicanze chirurgiche) presenza/assenza di perdite aeree dai drenaggi toracici Lo sperimentatore dovrà registrare inoltre il giorno di rimozione del catetere epidurale, dei drenaggi toracici, l’insorgenza di complicanze di tipo medico o di tipo chirurgico insorte durante la degenza e il giorno di dimissione dall’ospedale (Allegato 4). Le complicanze respiratorie sono definite come insorgenza d’infezione respiratoria, insufficienza respiratoria postoperatoria, versamento pleurico, pneumotorace, atelettasia, polmonite da ab ingestis, broncospasmo, necessità di arricchimento di ossigeno o di supporto ventilatorio non invasivo o di re-­‐intubazione non programmata urgente (Appendice A). Si definiscono come ipotensione e bradicardia la riduzione del 20% del valore della pressione arteriosa media e della frequenza cardiaca rispetto ai valori basali registrati alla visita anestesiologica prima dell’intervento. Le complicanze saranno codificate in modo standardizzato mediante la terminologia MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities – http://www.meddra.org) indicando i codici relativi ai livelli gerarchici HLT (High Level Term) e PT (Preferred Term). Alla dimissione i pazienti saranno inoltre classificati secondo la classificazione delle complicanze chirurgiche di Clavien-­‐Dindo23 (Appendice B). A 30 giorni dall’intervento, il paziente verrà intervistato telefonicamente dallo sperimentatore per verificarne lo stato di salute e evidenziare eventuali complicanze postoperatorie insorte dopo la dimissione (Allegato 4). Tali complicanze saranno codificate mediante terminologia MedDRA e il paziente classificato secondo la classificazione delle complicanze chirurgiche di Clavien-­‐Dindo.23 12 Timetable studio Pre-­‐
intervento Consenso informato allo X studio RX torace X EGA arterioso X Prove funzionalità X respiratoria Randomizzazione Valutazione complicanze Allegato da 1 + 2 compilare GPO = giornata postoperatoria Intervento e fase risveglio 2 ore dopo dimissione da RR I GPO Da II a V GPO X X X X X X 3 4 Alla dimissione 30 gg dopo chirurgia X X X X 4 4 4 1 + 4 Numerosità campionaria Per rilevare una differenza tra i due farmaci decurarizzanti pari a 5 minuti nel raggiungimento di un TOF-­‐ratio = 0.924, verranno arruolati 127 pazienti per gruppo, per ottenere una potenza del 90% con un errore di I tipo pari a 0.05, impiegando un t test a due code per due campioni di diversa deviazione standard. Considerando una percentuale di drop-­‐out pari al 5%, saranno arruolati 12 pazienti in più per un totale di 266, 133 pazienti per gruppo. I pazienti saranno assegnati a uno dei due gruppi di studio mediante tavole di randomizzazione a blocchi di 20 fornite dalla struttura di biostatistica della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori. Randomizzazione, preparazione e somministrazione dei farmaci oggetto di studio saranno gestite in ogni centro da un anestesista non coinvolto nella raccolta dei dati. Analisi statistiche L’analisi statistica sarà eseguita secondo il principio dell’intention-­‐to-­‐treat, pertanto considererà tutti i soggetti per i quali sia disponibile almeno un dato relativo al tempo di recupero dopo somministrazione del farmaco decurarizzante. Saranno utilizzate statistiche descrittive per descrivere le caratteristiche dei pazienti e della chirurgia, le variabili della fase preoperatoria, della fase intraoperatoria, della fase post-­‐
estubazione e della fase post-­‐operatoria (media aritmetica ± dev. std., media geometrica ± 95%CI o mediana e 1° -­‐ 3° quartile e tabelle di contingenza). L’analisi delle distribuzioni campionarie sarà eseguita con il test di Kolmogorov-­‐Smirnov. Qualora le variabili continue risultassero distribuite asimmetricamente, i dati verranno analizzati dopo trasformazione logaritmica. End-­‐point primario Per analizzare i tempi dalla somministrazione del farmaco decurarizzante al raggiungimento di un TOF-­‐ratio=0.9 nei due farmaci, verrà impiegata l’analisi della varianza (ANOVA) per valutare l’effetto del reversal, l’effetto per ogni centro e l’interazione per ogni centro. 13 End-­‐points secondari L’analisi delle variabili su scala a intervalli sarà effettuata tramite statistica di Kruskal-­‐Wallis, mentre l’analisi per variabili su scala ordinale saranno impiegate tabelle di contingenza con rispettivo test Chi-­‐quadro (o Chi-­‐quadro corretto). Le medesime indagini saranno effettuate raggruppando i pazienti in base al livello di blocco neuromuscolare rilevato prima della somministrazione del reversal (blocco profondo – PTC = 1-­‐15 e blocco moderato-­‐superficiale – comparsa di almeno T1 al TOF). Analisi sulla tollerabilità La popolazione di riferimento è definita da tutti i soggetti a cui è stato somministrata una dose di farmaco. Gli eventi avversi e gli eventi avversi seri saranno registrati e codificati tramite terminologia MedDRA. Nel caso si ritenesse opportuno approfondire alcuni aspetti a seguito dei risultati ottenuti dalle analisi sopra indicate lo studio ammette l’eventualità di eseguire altre analisi non pianificate in sede di protocollo. Raccolta e gestione dei dati I dati raccolti saranno trasferiti al centro coordinatore dello studio in forma anonima. A ogni paziente sarà assegnato un codice identificativo di 4 cifre, le prime due cifre indicheranno il centro di reclutamento, la terza e la quarta cifra il numero progressivo di reclutamento nel centro. I dati saranno raccolti mediante CRF cartacee (All. 1, 2, 3, 4) ed elettroniche compilabili dai diversi centri mediante interfaccia web. Ogni centro avrà a disposizione le credenziali di accesso al sistema per inserire e gestire i dati riguardanti soltanto i soggetti reclutati nel proprio centro. Ogni centro archivierà in formato cartaceo i dati inerenti lo studio. Il ricercatore responsabile di ogni centro sarà in grado di risalire all’identità dei soggetti reclutati. Sarà eseguito un monitoraggio dei dati clinici dei centri partecipanti verificandone l'aderenza al protocollo di studio. Il sistema di raccolta dati elettronico sarà sviluppato dalla S.C. Information Communication Technology e Sistemi Informativi Aziendali della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano. Tale struttura provvederà anche al mantenimento del sistema, alla protezione, al backup e alla conservazione dei dati elettronici per almeno sette anni. 14 Elenco dei centri che hanno ricevuto l’invito a partecipare allo studio - Arcispedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia - Ospedale G.B. Morgagni -­‐ L. Pierantoni, Forlì - Azienda Ospedaliera San Camillo-­‐Forlanini, Roma - Azienda Ospedaliera V. Monaldi -­‐ Napoli - Policlinico Universitario Gemelli – Roma - Azienda Ospedaliero Universitaria Ospedali Riuniti -­‐ Ancona - Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana - Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi -­‐ Firenze - Ospedale Oncologico Regionale Businco -­‐ Cagliari - Umberto I Policlinico di Roma - Azienda Ospedaliera Papa Giovanni XXIII – Bergamo - Policlinico Universitario Ss. Annunziata -­‐ Chieti - Spedali Civili – Brescia - IRCCS Istituto Clinico Humanitas – Rozzano - Azienda Ospedaliero-­‐Universitaria di Verona - Istituto Nazionale dei Tumori Fondazione Pascale – Napoli - Azienda Ospedaliero Ospedale Niguarda Ca’ Granda – Milano - Azienda Ospedaliero Universitaria Sant’Orsola Malpighi -­‐ Bologna - Azienda Santaria Ospedaliera San Giovanni Battista (Molinette) – Torino - Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino – Genova - Azienda Ospedaliera Antonio Cardarelli – Napoli - Azienda Ospedaliera Universitaria di Parma - Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico – Milano - Azienda Sanitaria Ospedale Maggiore della Carità – Novara - Azienda Ospedaliera Santa Croce e Carle – Cuneo - Azienda Ospedaliera San Gerardo – Monza - Azienda Ospedaliero-­‐Universitaria di Modena - Policlinico Universitario Campus Biomedico – Roma - Azienda Ospedaliero-­‐Universitaria Ospedali Riuniti – Trieste - Ospedale Canizzaro – Catania - Azienda Ospedaliera Istituti Clinici di Perfezionamento – Milano - ISMETT -­‐ Palermo 15 Appendice A – Definizioni complicanze respiratorie L'infezione respiratoria si definisce come comparsa di un nuovo infiltrato alla radiografia del torace unita ad almeno due dei seguenti criteri: temperatura corporea maggiore di 38° C o minore di 35.5° C, conta dei globuli bianchi maggiore a 12000/mm3 o minore a 4000/mm3, presenza di espettorato purulento.1 L'insufficienza respiratoria è definita dalla comparsa nel postoperatorio di una SpO2 inferiore al 90%, oppure di un rapporto PaO2/FiO2 inferiore a 300,2 di una PaCO2 maggiore di 45 mmHg,2 dall'insorgenza di dispnea con affaticamento respiratorio e/o utilizzo dei muscoli accessori della respirazione. Il versamento pleurico viene identificato come la comparsa nel postoperatorio di una velatura alla radiografia del torace non presente nei precedenti radiogrammi o dall'identificazione mediante ecografia di una raccolta di liquido non corpuscolato in cavo pleurico.3 Il versamento pleurico può essere definito anche da una zona ipo-­‐/anecogena fra la pleura viscerale e la pleura parietale.4 La presenza di pneumotorace viene definita come presenza di aria nello spazio pleurico diagnosticata mediante radiografia del torace5 o da un'immagine ecografica che mostri perdita di “gliding sign” o “lung sliding”, in riferimento al movimento legato alla respirazione.4 L'atelettasia viene definita dalla comparsa nel postoperatorio di addensamento parenchimale alla radiografia del torace circondata da aeree di polmone iperinflato.6 La polmonite da ab ingestis è definita come un danno acuto polmonare in seguito ad inalazione del contenuto gastrico nel perioperatorio.7 Il broncospasmo è definito come comparsa di stridore espiratorio responsivo ai broncodilatatori.8 Riferimenti bibliografici: 1. 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This grade also includes wound infections opened at the bedside Grade II Requiring pharmacological treatment with drugs other than such allowed for grade I complications Blood transfusions and total parenteral nutrition are also included Grade III III a III b Requiring surgical, endoscopic or radiological intervention Intervention not under general anesthesia Intervention under general anesthesia Grade IV Life-­‐threatening complication (including CNS complications)* requiring IC/ICU management Single organ dysfunction (including dialysis) Multiorgan dysfunction IV a IV b Grade V Death of a patient Suffix ‘d’ If the patient suffers from a complication at the time of discharge, the suffix “d” (for ‘disability’) is added to the respective grade of complication. This label indicates the need for a follow-­‐up to fully evaluate the complication. *Brain hemorrhage, ischemic stroke, subarrachnoidal bleeding, but excluding transient ischemic attacks. CNS = central nervous system; IC = intermediate care; ICU = intensive care unit (www.surgicalcomplication.info) 17 Elenco delle abbreviazioni ASA BMI CRF DLCO/VA DLT ECG ETCO2 FEV1 FiO2 FVC OLV PaCO2 PaO2 Peep PTC RR SpO2 T1 TCI TOF TOF-­‐ratio VNS Vt American Society of Anesthesiologists Indice di massa corporea (body mass index) Scheda raccolta dati (case report form) rapporto capacità di diffusione del monossido di carbonio/ventilazione alveolare Tubo a doppio lume (double-­‐lumen tube) elettrocardiogramma anidride carbonica di fine espirazione volume misurato nel primo secondo di un’espirazione forzata frazione inspirata di ossigeno capacità vitale forzata Ventilazione monopolmonare (one lung ventilation) pressione parziale arteriosa di anidride carbonica pressione parziale arteriosa di ossigeno pressione di fine espirazione Conta post tetanica (post tetanic count) frequenza respiratoria saturazione arteriosa di ossigeno primo twitch del TOF target controlled infusion Train-­‐of-­‐four rapporto tra il valore della quarta e della prima contrazione alla stimolazione TOF verbal numerical scale volume corrente (tidal volume) 18 Bibliografia 1. Arbous MS, Meursing AEE, van Kleef JW et al Impact of anesthesia management characteristics on severe morbidity and mortality. Anesthesiology 2005;102:257-­‐68. 2. Stephan S, Boucheseiche S, Hollande J et al. Pulmonary Complications Following Lung Resection -­‐ A Comprehensive Analysis of Incidence and Possible Risk Factors. Chest 2000;118:1263–70. 3. Bernard A, Deschamps C, Allen MS et al. Pneumonectomy for malignant disease: factors affecting early morbidity and mortality. J Thorac Cardiovasc Surg 2001;121:1076-­‐82. 4. Licker MJ, Widikker I, Robert J et al. Operative Mortality and Respiratory Complications After Lung Resection for Cancer: Impact of Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Time Trends. Ann Thorc Surg 2006;81:1830–8. 5. Agostini P, Cieslik H, Rathinam S et al. Postoperative pulmonary complications following thoracic surgery: are there any modifiable risk factors? Thorax 2010;65:815-­‐8. 6. Murphy GS, Szokol JW, Marymont JH et al. 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