Farmacovigilanza_SperClin - Policlinico S.Orsola

Farmacovigilanza nelle sperimentazioni cliniche
A cura di:
Primoz Juric Ph.D.
Unità Aziendale per la sperimentazione clinica - Investigational Drug Service (IDS)
Direzione Farmacia
Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna,
Policlinico S.Orsola-Malpighi
Giacomo Chiabrando, Stefania Proni
Segreteria Tecnico-Scientifica Comitato Etico Indipendente
Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna,
Policlinico S.Orsola-Malpighi
Maggio 2008
Farmacovigilanza nelle sperimentazioni cliniche
INDICE
1.
Documenti di riferimento
pag. 3
2.
Ambito di applicazione
pag. 3
3.
Lista di abbreviazioni
pag. 3
4.
Definizioni (D. Lgs. 211/2003, art. 2 e successive integrazioni)
pag. 4
5.
Registrazione e valutazione degli eventi avversi
pag. 5
5.1.
Diagramma di flusso
pag. 5
5.2.
Valutazione della gravità
pag. 5
5.3.
Valutazione del rapporto di causalità
pag. 5
5.4.
Valutazione da parte del Promotore se l’evento è atteso o inatteso
pag. 6
6.
Responsabilità dello Sperimentatore del centro collaboratore nella raccolta
e notifica di eventi avversi / reazioni avverse
7.
8.
pag. 6
Responsabilità del Promotore nella raccolta e notifica di eventi avversi
/ reazioni avverse
pag. 8
SUSARs: modalità di segnalazione e tempistica per Promotore
pag. 10
8.1.
Segnalazione delle SUSARs
pag. 10
8.2.
Tempistica per l’invio delle SUSARs
pag. 10
8.2.1.
SUSARs fatali o che mettono in pericolo di vita: procedura d’urgenza
pag. 10
8.2.2.
SUSARs non fatali o che non mettono in pericolo di vita
pag. 10
9.
Altre problematiche di sicurezza da segnalare alle Autorità Competenti
pag. 11
10.
Modulo CIOMS
pag. 12
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Farmacovigilanza nelle sperimentazioni cliniche
1. Documenti di riferimento
•
Direttiva Europea 2001/20/CE
•
Decreto legislativo n° 211 del 24 giugno 2003
•
“Farmacovigilanza nelle sperimentazioni cliniche e Banca dati EudraVigilance”,
Dr.ssa Maria Elena Russo, Ufficio Sperimentazione clinica, Agenzia Italiana del
Farmaco – AIFA (1° Corso di Aggiornamento: La Sperimentazione Clinica dei
Farmaci e dei Dispositivi Medici - La vigilanza degli studi clinici con Farmaci e
Dispositivi medici, Roma, 18 – 19 Ottobre 2007)
2. Ambito di applicazione
Raccolta e notifica, da parte dei singoli Sperimentatori e da parte del Promotore, di eventi
avversi / reazioni avverse provenienti da sperimentazioni cliniche condotte in Italia con
prodotti medicinali per uso umano, indipendentemente dallo stato di AIC.
Non si applica agli studi osservazionali, per i quali le reazioni avverse dovranno essere
segnalate analogamente a quanto previsto dalle norme in vigore per le segnalazioni
spontanee post-marketing (Linee guida per la classificazione e conduzione degli studi
osservazionali sui farmaci, G.U. n. 76 del 31 marzo 2008).
3. Lista di abbreviazioni
ADR
AE
AIC
AIFA
CE
CRF
IB
IMP
RCP
SAE
SAR
SUSAR
Reazione Avversa (Adverse Drug Reaction)
Evento Avverso (Adverse Event)
Autorizzazione all’Immissione in Commercio
Agenzia Italiana del Farmaco
Comitato Etico
Scheda Raccolta Dati (Case Record Form)
Dossier per lo Sperimentatore (Investigator’s Brochure)
Medicinale sperimentale (Investigational Medicinal Product)
Riassunto Caratteristiche del Prodotto
Evento Avverso Serio (Serious Adverse Event)
Reazione Avversa Seria (Serious Adverse Reaction)
Sospetta Inaspettata Reazione Avversa Seria (Suspected Unexpected
Serious Adverse Reaction)
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4. Definizioni (D.
integrazioni)
Lgs.
211/2003,
art.
2
e
successive
Evento avverso (AE):
Qualsiasi evento clinico dannoso che si manifesta in un paziente o in un soggetto
coinvolto in una sperimentazione clinica cui è stato somministrato un medicinale, e che
non ha necessariamente un rapporto causale con questo trattamento.
Reazione avversa (ADR):
Qualsiasi reazione dannosa e indesiderata a un medicinale in fase di sperimentazione, a
prescindere dalla dose somministrata (n.b. nesso di causalità).
Evento avverso serio (SAE) o reazione avversa seria (SAR):
Qualsiasi evento avverso o reazione avversa che, a prescindere dalla dose, ha esito nella
morte o mette in pericolo la vita del soggetto, richiede un ricovero ospedaliero o prolunga
una degenza in ospedale, o che determina invalidità o incapacità gravi o prolungate, o
comporta un’anomalia congenita o un difetto alla nascita.
Reazione avversa inattesa:
Una reazione avversa di natura o gravità non prevedibili in base alle informazioni relative
al prodotto (per esempio quelle riportate nel dossier per lo Sperimentatore se il prodotto è
in sperimentazione o, nel caso di un prodotto autorizzato, nella scheda delle caratteristiche
del prodotto).
Medicinale sperimentale (IMP):
1) una forma farmaceutica di un principio attivo o di un placebo saggiato come medicinale
sperimentale o come controllo in una sperimentazione clinica, compresi i prodotti che
hanno già ottenuto un’autorizzazione di commercializzazione ma che sono utilizzati o
preparati (secondo formula magistrale o confezionati) in forme diverse da quella
autorizzata, o quando sono utilizzati per indicazioni non autorizzate o per ottenere ulteriori
informazioni sulla forma autorizzata o comunque utilizzati come controllo;
2) i medicinali non oggetto dello studio sperimentale, ma comunque utilizzati nell’ambito di
una sperimentazione, quando essi non sono autorizzati al commercio in Italia o sono
autorizzati ma utilizzati in maniera difforme all’autorizzazione.
Centro collaboratore:
Centro, ove non opera lo Sperimentatore coordinatore, che partecipa ad una
sperimentazione multicentrica.
5. Registrazione e valutazione degli eventi avversi
Tutti gli eventi avversi che si manifestano in un paziente o in un soggetto coinvolto in una
sperimentazione clinica devono essere raccolti e riportati nelle apposite CRF.
Tutti gli eventi avversi per i quali, a giudizio dello Sperimentatore o del Promotore della
sperimentazione clinica, vi sia un ragionevole sospetto che possa esistere un rapporto di
causalità con un IMP, sono da considerare reazioni avverse.
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5.1.
Diagramma di flusso
Evento avverso (non necessariamente correlato all’assunzione del farmaco)
Registrazione e Valutazione dello Sperimentatore
Invio Segnalazione al Promotore
Valutazione del Promotore
Valutazione:
•
•
•
5.2.
Gravità dell’evento
Rapporto di causalità tra IMP e/o la terapia concomitante e l’evento avverso
Se l’evento è atteso o non atteso rispetto al documento di riferimento indicato nel
protocollo
Valutazione della gravità
Un Evento Avverso Serio o grave (SAE) o una Reazione Avversa Seria o grave (SAR) è
considerato qualsiasi evento avverso o reazione avversa che, a prescindere dalla dose,
corrisponde ad uno o più dei seguenti criteri:
•
•
•
•
•
5.3.
ha esito fatale,
mette in pericolo la vita del soggetto,
richiede un ricovero ospedaliero oppure prolunga il ricovero in corso,
comporta un’invalidità o un’incapacità grave o prolungata,
comporta un’anomalia congenita o un difetto alla nascita.
Valutazione del rapporto di causalità
Tutti gli eventi avversi per i quali, a giudizio dello Sperimentatore o del Promotore della
sperimentazione clinica, vi sia un ragionevole sospetto che possa esistere un rapporto di
causalità con un IMP sono da considerarsi reazioni avverse.
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La valutazione del rapporto di causalità espressa dallo Sperimentatore non deve essere
ridimensionata dal Promotore della sperimentazione clinica; nel caso in cui il Promotore
della sperimentazione clinica non condivida la valutazione di causalità espressa dallo
Sperimentatore, entrambe le opinioni devono essere fornite nella notifica.
5.4.
Valutazione da parte del Promotore se l’evento è atteso o inatteso
Una reazione avversa si considera inattesa se:
• la natura,
• la gravità,
• l’intensità,
• l’esito della reazione
non corrispondono alle informazioni contenute nel documento di riferimento sul prodotto.
Documenti di riferimento:
• dossier per lo Sperimentatore (Investigator’s Brochure), per un IMP che non ha
ancora un AIC;
• RCP, per un IMP che ha ottenuto l’AIC nella Comunità Europea e che viene
utilizzato in conformità ai termini e alle condizioni di tale autorizzazione.
6. Responsabilità
dello
Sperimentatore
del
centro
collaboratore nella raccolta e notifica di eventi avversi /
reazioni avverse
•
D. Lgs. 211/2003, art.16: Notifica di eventi avversi
1. Lo Sperimentatore notifica immediatamente al Promotore della sperimentazione
qualsiasi SAE, ad eccezione di quelli identificati nel protocollo o nel dossier per lo
Sperimentatore come non soggetti ad obbligo di notifica immediata. Alla notifica
immediata seguono dettagliate relazioni scritte.
2. Gli eventi avversi e/o risultati di analisi anomali che il protocollo reputa critici ai fini
della valutazione della sicurezza sono notificati dallo Sperimentatore al Promotore
della sperimentazione in conformità alle procedure e ai tempi definiti nel protocollo.
3. In caso di decesso notificato di un soggetto, lo Sperimentatore ne dà
comunicazione al Promotore della sperimentazione clinica ed al Comitato Etico
fornendo ogni informazione aggiuntiva richiesta.
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7. Responsabilità del Promotore nella raccolta e notifica di
eventi avversi / reazioni avverse
•
D. Lgs. 211/2003, art.16: Notifica di eventi avversi
Il Promotore della sperimentazione deve provvedere alla registrazione dettagliata di
tutti gli AE notificatigli dallo Sperimentatore. Tale registrazione è presentata, su
richiesta, al Ministero della Salute.
•
D. Lgs. 211/2003, art.17: Notifica delle reazioni avverse serie
1. Il Promotore della sperimentazione garantisce che tutte le informazioni pertinenti
relative a Sospette Reazioni Avverse Serie Inattese (SUSAR), che abbiano
avuto esito letale per il soggetto della sperimentazione o mettano in pericolo
di vita, vengano registrate e notificate al più presto al Ministero della Salute,
nonché al/i Comitato/i Etico/i interessato/i, e comunque entro sette giorni di
calendario (eg. procedura d’urgenza) da quando il Promotore della sperimentazione
è venuto a conoscenza del caso, e che successive informazioni pertinenti siano
comunicate entro otto giorni dalla prima segnalazione.
2. Tutte le altre SUSARs sono notificate al Ministero della Salute e al/i Comitato/i
etico/i interessato/i, al più presto possibile e comunque entro quindici giorni dal
giorno in cui il Promotore della sperimentazione ne è venuto a conoscenza per la
prima volta.
3. Il Promotore della sperimentazione registra tutte le SUSARs di un medicinale in
fase di sperimentazione portate a sua conoscenza.
4. Il Promotore della sperimentazione informa anche gli altri Sperimentatori.
5. Una volta all’anno per tutta la durata della sperimentazione clinica, come indicato
dal decreto di cui all’articolo 18, il Promotore della sperimentazione fornisce al
Ministero della Salute e ai Comitati etici coinvolti un elenco di tutti i sospetti di SAR
osservati nel corso dell’intero periodo ed una relazione sulla sicurezza delle
persone sottoposte alla sperimentazione clinica.
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8. SUSARs: modalità di segnalazione e tempistica per
Promotore
8.1.
Segnalazione delle SUSARs
Ogni Sospetta Reazione Avversa correlata ad un IMP (farmaco oggetto di studio e
farmaco di confronto) e che sia nel contempo Inattesa e Seria (grave) (SUSAR), deve
essere segnalata dal Promotore al Ministero della Salute, più precisamente all’AIFA,
nonché ai Comitati Etici interessati con procedura d’urgenza.
La notifica con procedura d’urgenza è necessaria per:
• le SUSARs fatali;
• le SUSARs che mettono in pericolo di vita.
La notifica con procedura d’urgenza non è necessaria per:
• le reazioni avverse serie (gravi), ma attese;
• le reazioni avverse non serie (gravi), sia attese che inattese;
• gli eventi avversi considerati non correlati all’IMP.
La modalità di segnalazione di SUSAR in formato CIOMS all’AIFA prevede le seguenti
possibilità:
• Trasmissione via e-mail: [email protected]
• Trasmissione via fax: 06-59784110
• Trasmissione via posta: AIFA, Ufficio Sperimentazione Clinica – Farmacovigilanza
8.2.
Tempistica per l’invio delle SUSARs
8.2.1. SUSARs fatali o che mettono in pericolo di vita: procedura d’urgenza
Il Promotore notifica al Ministero della Salute e ai Comitati Etici interessati:
• La prima segnalazione SUSAR: entro 7 giorni di calendario da quando il Promotore
è venuto a conoscenza del caso;
• Successive informazioni pertinenti (Follow-up): entro 8 giorni dalla prima
segnalazione.
Il Promotore della sperimentazione informa anche altri Sperimentatori appena possibile.
8.2.2. SUSARs non fatali o che non mettono in pericolo di vita
Il Promotore notifica al Ministero della Salute e ai Comitati Etici interessati:
• La prima segnalazione SUSAR: entro 15 giorni di calendario da quando il
Promotore è venuto a conoscenza del caso;
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•
Successive informazioni pertinenti (Follow-up): appena possibile.
Il Promotore della sperimentazione informa anche altri Sperimentatori appena possibile.
9. Altre problematiche di sicurezza da segnalare alle Autorità
Competenti
Il Promotore notifica al Ministero della Salute e ai Comitati Etici interessati, entro 15 giorni
di calendario da quando il Promotore è venuto a conoscenza, le informazioni dettagliate su
qualsiasi cambiamento con aumento del Rischio per i soggetti:
•
•
•
•
Cambiamento quantitativo (aumento della frequenza) o qualitativo (modifica delle
caratteristiche) di una reazione avversa seria (grave) attesa giudicata clinicamente
importante;
SUSARs post-sperimentazione clinica che insorgano dopo che il paziente abbia
completato lo studio clinico e che siano segnalate dallo Sperimentatore al
Promotore della sperimentazione clinica;
Un fatto nuovo nell’ambito della conduzione dello studio clinico o nello sviluppo
dell’IMP che potrebbe influire sulla sicurezza dei soggetti;
Eventuali raccomandazioni del Data Monitoring Committee (DMC), se rilevanti per
la sicurezza dei soggetti in sperimentazione.
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