purificazione e riutilizzo di h o18 per la preparazione di

PURIFICAZIONE E RIUTILIZZO DI
H2O18 PER LA PREPARAZIONE DI
[18F]-FDG
M. Asti (1); E. Grassi (2); R. Sghedoni (3); G. De Pietri (1); F.
Fioroni (2); D. Salvo (1); G. Borasi (2)
(1) Servizio di Medicina Nucleare
(2) Servizio di Fisica Sanitaria
Arcispedale Santa Maria Nuova
Azienda Ospedaliera di Reggio Emilia
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PREMESSE (1):
¾ Il bombardamento di acqua arricchita (H2O18 ) mediante protoni accelerati è
attualmente il metodo migliore per produrre il radionuclide 18F nella forma di
fluoruro.
¾ La sintesi di molti radiofarmaci tra cui il [18F]-FDG è basata su una reazione
di sostituzione nucleofila da parte del fluoruro ottenuto
¾ Il costo dell’acqua arricchita è relativamente elevato
Possibilità di recupero e riutilizzo dell’acqua arricchita
dopo la prima produzione ?
Calo dell’arricchimento
Impurità generate durante il processo
Altri (Trizio nell’acqua di recupero o pressione nel Target)
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PREMESSE (2):
IMPURITA’
QUALI E DA DOVE:
¾ La letteratura descrive contaminanti di varia natura e la loro probabile
provenienza.
Cationi inorganici
(Fe 2+, Cu 2+, Zn 2+, Mg 2+, Na +, K +)
Corpo del target, foils
Radionuclidi
(Mn-52, Co-56, Co-57, Co-58, Cd-109)
Anioni inorganici
(Br -, Cl -, F -, NO3 -, SO4 2-, PO4 3-)
Solventi o sostanze organiche
Filtri, reagenti
Microorganismi
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PREMESSE (3):
Possibili interferenze in un eventuale seconda produzione di [18F]FDG
IMPURITA’
DOVE e COME
Percentuale isotopica
Cationi inorganici
Anioni Inorganici
Bombardamento
Solventi
Composti organici
Microorganismi
Sintesi
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PREMESSE (4):
METODI DI PURIFICAZIONE:
[1] Tewson TJ, Berridge MS et al.
[2] Berridge MS, Kjellstrom R.
Distillazione
[4] Mangner TJ, Mulholland GK et al.
[6] Nishijima K, Kuge Y et al.
Distillazione + Cobustione Fotochimica
[8] Kitano H, Magata Y et al.
[7] Huang BX, Channing MA et al.
Distillazione + Elettrolisi
Risultati in termini di resa EOB e EOS durante una seconda produzione
CONTRASTANTI
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SCOPO:
9 Sviluppare un nuovo metodo di purificazione a cui sottoporre
l’acqua arricchita dopo una prima produzione di [18F]-FDG
9 Validare il metodo attraverso il confronto delle analisi delle
impurezze prima e dopo il trattamento
9 Confrontare le rese EOB e EOS nella produzione di
utilizzando acqua vergine e acqua di recupero.
18F-FDG
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PURIFICAZIONE (1):
METODO:
9 Acqua Vergine
9 Certificato di Analisi
9 Prima produzione
9 1° Analisi
9 Recupero
9 Ozonolisi
9 2° Analisi
9 Distillazione
9 3° Analisi
9 Filtrazione
9 2° Produzione
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PURIFICAZIONE (2)
1
ANALISI:
2
3
1
2
3
Solvents
(mg/l)
(mg/l)
(mg/l)
Anions
(mg/l)
(mg/l)
(mg/l)
ACN
0.55
33.5
7.65
F-
< 0.1
< 0.05
< 0.05
Acetone
< 0.5
20.5
5.1
Cl-
< 0.1
1.8
1.8
Ethanol
< 0.5
6.5
2.13
Br -
< 0.1
0.3
0.2
Methanol
< 0.5
< 0.1
< 0.1
NO3-
< 0.1
0.3
0.2
Cations
(mg/l)
(mg/l)
(mg/l)
PO43-
< 1
<1
<1
Ca2+
< 0.05
0.15
0.15
SO42-
< 0.1
< 0.1
< 0.1
Mg2+
< 0.05
0.25
0.07
Isotopic Concentration %
Na+
< 0.05
0.3
0.15
K+
< 0.05
20
1.3
O-18
97.2
91.3
91.3
Fe3+
< 0.05
< 0.05
< 0.05
O-17
1.2
N.D.
N.D.
NH4+
<1
<1
<1
O-16
1.5
N.D.
N.D.
Zn2+
< 0.05
< 0.05
< 0.05
Radionuclide
(Bq/ml)
(Bq/ml)
(Bq/ml)
Cu+
< 0.05
< 0.05
< 0.05
Mn - 52
N.D.
2.25
N.D.
Co - 56
N.D.
38.2
0.54
Co - 57
N.D.
1.5
0.02
Other
TOC
pH
Conductivity
6.4 (mg/l)
700 (mg/l)
28.7 (mg/l)
Co - 58
N.D.
0.56
N.D.
7.0
10.3
10.4
Cd - 109
N.D.
218
3.2
1
20 Si/cm
10 Si/cm
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RESE a CONFRONTO:
9
9
Ciclotrone: G.E.m.s Minitrace
Modulo di sintesi: Mx Tracer Lab
9
Totale di 94 produzioni di 18F-FDG :
57 utilizzando acqua arricchita vergine
37 utilizzando acqua arricchita trattata
9 Radioattività campionata in 4 rivelatori
1 - Resa EOB
2 - Resa di eluizione
3 - Resa di Marcatura
4 - Resa EOS
9 Confronto delle rese
1 - Di bombardamento ( EOB)
2 - Di sintesi totale ( EOS) e nei vari step di sintesi
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RESE EOB:
−ln(2)
(1)
A(t) = Asat (1− e
(2)
S=
Asat
=
I
t
T1/ 2
−ln(2)
) = f ⋅ Nt ⋅ϕσ(1− e
A(t )
I (1 − e
− ln( 2 )
t
T1/ 2
)
Detector 1
t
T1 / 2
)
La resa di Saturazione (S) non dipende né dalla durata del bombardamento né
dalla corrente applicata ma solo dall’arricchimento dell’ acqua utilizzata
Quindi :
ΔS =
S 97 − S 91
S 97
(3)
Dovrebbe essere statisticamente non differente dalla differenza in arricchimento
dell’acqua vergine e di quella trattata.
δ =
97.2 − 91.3
97.2
(4)
Tutto questo è vero se le impurezze non hanno nessuna azione sulla resa di
saturazione !
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RESE EOS:
La resa totale EOS sia utilizzando l’acqua vergine sia utilizzando l’acqua trattata
è stata calcolata mediante l’equazione :
(5)
REOB −> EOS =
EOS
EOB
Detector 4
Detector 1
La resa nei vari step di sintesi è stata calcolata con analoghe equazioni
utilizzando la radioattività letta nei vari rivelatori durante la sintesi.
9
R 2Æ1 =
Resa di Eluizione
9
R 3Æ2 =
Resa di Marcatura
9
R 4Æ3 =
Resa di Idrolisi
STATISTICA:
I valori ottenuti dalle equazioni precedenti sono stati confrontati attraverso un
Test T-student a due code con livello di significatività = 0.05
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RISULTATI:
Water
Enrichment
Recycled
Virgin
91.3%
97.2%
Partial synthesis yield
Bombardment
Number of bombardment
Mean S (MBq/microA)
Standard
Dev.(MBq/microA)
t-test ( = 0.05)
37
57
2727
2864
167
204
From detector 1 to
detector 2
Mean R
0,83
0,85
Sigma
0,05
0,05
t-test (
p=1.6E-4
p = 0,13
From detector 2 to
detector 3
Differences
Theoretical difference
6,07%
Experimental difference
(m S)
5,50%
t-test ( = 0.05)
p=0.56
Mean R
0,86
0,86
Sigma
0,09
0,08
t-test (
p = 0,7
From detector 3 to
detector 4
Overall synthesis Yield
Number of synthesis
37
57
Mean R
65,5 %
67,2 %
Sigma
6,7 %
5,8 %
t-test (
Mean R
0,92
0,92
Sigma
0,06
0,06
t-test (
p = 0,83
p = 0,12
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CONCLUSIONI:
Purificazione
Il metodo di purificazione risulta in grado di diminuire le quantità di
impurità presenti nell’acqua arricchita riciclata ma non di raggiungere la
purezza dell’acqua vergine fornita dal produttore.
¾ E’ possibile aumentare il tempo di ozonolisi
¾ E’ possibile migliorare le condizioni di distillazione
Riutilizzo
¾ La quantità di impurità riscontrate nell’acqua arricchita dopo la
purificazione, non influenza né la resa di Bombardamento né la resa di
Sintesi di 18F-FDG
¾ La resa di Bombardamento registra un calo del 5,5 % dovuto solo al
minore arricchimento dell’acqua trattata.
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REFERENCES:
[1] Tewson TJ, Berridge MS et al. Nucl. Med. Biol. 1988; 15(5) : 499-504
[2] Berridge MS, Kjellstrom R. Appl. Rad. Isot. 1999; 50 : 699-705
[3] Solin O, Bergman J et al. Appl. Rad. Isot. 1988; 39(10) : 1065-1071
[4] Mangner TJ, Mulholland GK et al. J. Nucl. Med. 39th Annual Meeting P667
[5] Schlyer DJ, Firouzbakht ML et al. Appl. Rad. Isot. 1993; 44(12) : 1459-1465
[6] Nishijima K, Kuge Y et al. Appl. Rad. Isot. 2002; 57 : 43-49
[7] Huang BX, Channing MA et al. Nucl. Med. Biol. 2003; 30 : 785-790
[8] Kitano H, Magata Y et al. Ann. Nucl. Med. 2001; 15(1) : 75-78
[9] Beroza M, Bierl BA. Anal. Chem. 1967; 39(10) :1131-1135
[10] Hamacher K, Coenen HH, Stocklin G. J. Nucl. Med. 1986; 27 : 235-238
[11] Kilbourn MR, Hood JT, Welch MJ. Int. J. Appl. Radiol. Isot. 1984; 35(7) : 599-602
[12] Siegel S. “Non parametric Statistics for the Behavioral Sciences” Mc Graw Hill 1956; 6 : 127-136
[13] Greenwood NN, Earnshaw A. “Chemistry of the Elements” (2nd Edn.) Oxford:Butterworth- Heinemann 1997; 14 : 740-745
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