La via non polipoide al cancro del colon-retto

Maria Antonia Bianco
Gianluca Rotondano
Fabio Cipolletta
Livio Cipolletta
CS
Il 70% dei cancri sporadici del colon-retto
(CCR) deriva dalla classica sequenza
adenoma-carcinoma attraverso una via
morfologica polipoide, mentre il 30%
seguirebbe, invece, una via diretta di
carcinogenesi “de novo” attraverso una via
morfologica non polipoide, che rende più
difficile il riconoscimento delle lesioni
neoplastiche superficiali. La conoscenza
di questa tipologia di lesioni, più spesso
localizzate al colon prossimale, deve
indurre l’endoscopista ad una attenta
valutazione endoscopica di tutto il colon
per ridurre il rischio di lesioni “missed” ed
incrementare la qualità della colonscopia
di screening e di sorveglianza.
Comunicazione Scientifica
La via non polipoide
al cancro del colon-retto
U.O.C. di Gastroenterologia
PO Maresca di Torre del Greco
ASLNA5, Napoli
Introduzione
should prompt the endoscopist to a careful
evaluation of the whole colon in order to
reduce the missing rate as well as improve
quality of screening and surveillance
colonoscopy.
Parole chiave: cancro colorettale,
cancerogenesi “de novo”, via diretta, lesioni non
polipoidi, colonscopia
Key words: colorectal cancer, carcinogenesis,
non polypoid colorectal lesions, “de novo”
carcinoma, total colonoscopy
Aspetti morfologici
La attuale classificazione di Parigi distingue le lesioni
neoplastiche superficiali del colon-retto, cioè quelle
confinate alla mucosa e sottomucosa, in polipoidi e non
polipoidi. Le prime sono caratterizzate da altezza della
lesione maggiore di un terzo del suo diametro, mentre
le lesioni non polipoidi (LNP) sono definite come qualsiasi irregolarità della mucosa con altezza < 1/3 del diametro, e distinte in leggermente rilevate (0-IIa), perfettamente piatte (0-IIb) o leggermente depresse rispetto alla mucosa sana circostante (0-IIc) (tabella 1) (10,11).
Giorn Ital End Dig 2006;29:307-312
Il cancro del colon retto (CCR) è la seconda più frequente causa di morte per tumore in entrambi i sessi.
Ogni anno vengono diagnosticati 900.000 nuovi casi
negli USA con circa 500.000 morti nel mondo (1,2). Vi
sono forme ereditarie di CCR, quali il cancro non poliposico (HNPCC) o la poliposi adenomatosa familiare,
e forme sporadiche, in assoluto prevalenti a livello epiAbout 70% of sporadic colorectal cancers
demiologico.
(CRC) develop through the classical
adenoma-carcinoma sequence via a polypoid La incidenza e la mortalità da CCR può essere significativamente ridotta attraverso la identificazione e la riroute, while some 30% would develop
mozione endoscopica dei precursori (adenomi) e/o del
through a direct route of carcinogenesis
carcinoma in fase iniziale (early cancer) (2,3). È indiwith a non polypoid morphology hastening
spensabile dunque incrementare il potenziale diagnodetection of superficial neoplastic lesions.
stico della colonscopia riducendo al minimo il rischio di
Awareness of these non polypoid lesions,
“missing”, che in letteratura è riportato essere del 15most often localized in the proximal colon,
27% per gli adenomi (4,5) e del 4-6% per i cancri (6-9).
307
CS
Comunicazione Scientifica
tab. 1: classificazione di Parigi
delle lesioni neoplastiche superficiali (10-11)
CLASSE
MORFOLOGIA
SCHEMA
0-Ip Peduncolato
Ip
0-I
Polipoide
0-Is Sessile
Is
0-IIa Lievemente rilevato
IIa
0-II
Non Polipoide
0-IIb Piatto
IIb
0-IIc Depresso
IIc
0-III
Escavato o ulcerato
III
0-IIa + 0-IIc Rilevata con depressione centrale
IIa + IIc
Forme miste
0-IIc + 0-IIa Depressione centrale con margini rilevati
IIc + IIa
M.A. Bianco et al: > La via non polipoide al CCR
308
Le lesioni piatte vengono definite endoscopicamente
quelle la cui altezza è meno della metà del loro diametro o istologicamente quelle in cui lo spessore della lesione è meno del doppio della mucosa sana adiacente. Per le lesioni depresse, quando la depressione non
raggiunge il livello della superficie mucosa circostante,
la lesione dovrebbe essere etichettata come una
combinazione di lesione rilevata e depressa (tipo 0-IIa
+ 0-IIc). Quando invece la depressione è più profonda
della superficie mucosa circostante, la lesione va classificata come depressa (tipo 0-IIc) ed il rischio di carcinoma invasivo nella sottomucosa è molto elevato.
In Giappone, la presenza di LNP piatte o depresse fu
descritta più di 20 anni fa (12,13), e da allora un numero sempre crescente di carcinomi non polipoidi (in
maggioranza precoci) sono stati descritti in quel Paese. Per anni gli endoscopisti occidentali si sono mostrati scettici nei confronti di queste lesioni, ritenute
esclusive di quelle aree geografiche, tanto da coniare
il termine di “carcinoma fantasma” o “malattia di Akita” dal nome dell’ospedale oncologico giapponese dal
quale provenivano la maggioranza delle segnalazioni
ad opera di Kudo e collaboratori (14,15). Ma questa
convinzione è stata clamorosamente sconfessata da
una serie di studi prospettici che hanno invece rivelato analoghe percentuali di prevalenza di queste lesioni anche nelle popolazioni occidentali, tra il 25 ed il
45%, più spesso localizzate nei segmenti prossimali
del colon (16-21) (tabella 2).
Al contrario della evidente protrusione luminale delle
lesioni polipoidi, le LNP sono difficili da identificare e
possono essere facilmente mancate (figura 1).
Esse sono appena distinguibili dallo sfondo circostante per fini caratteri cromatici, aspetto o rilevatezza.
Pertanto, si raccomanda una adeguata e completa
preparazione intestinale ed una tecnica di esecuzione
della colonscopia che contempli alternanza di insufflazione ed aspirazione in fase di uscita. Una volta identificata un’area sospetta (perdita di trama vascolare,
pallore focale, convergenza delle pliche o irregolarità
marginali), è utile eseguire una cromo-endoscopia con
indaco carminio per verificare la presenza di una LNP
e studiarne in dettaglio l’aspetto macroscopico
(24,25).
Questo colorante blu di contrasto, applicato topicamente con cateteri spray atraumatici, accentua la microarchitettura mucosa riempiendo i solchi e le fossette ghiandolari, e rende visibili i bordi e la forma della lesione, difficilmente valutabili prima dello staining. L’impiego di strumenti magnificatori, che ingrandiscono
l’immagine fino a 100 volte, consente di analizzare la
disposizione spaziale degli orifizi delle cripte ghiandolari (pit pattern) e prevedere alcune caratteristiche istologiche della lesione (24-27). Le lesioni con caratteristiche benigne vengono sottoposte a resezione endoscopica, mentre lesioni che appaiono invasive vengono affidata alla chirurgia (28).
CS
Comunicazione Scientifica
tab. 2: studi prospettici sulla epidemiologia
delle LNP in Europa ed USA (16-21)
Autore
Paese
Numero
pazienti
LNP (%)
LNP con
HG-IEN
(%)
LNP piatte
(0-IIa e 0-IIb)
con
carcinoma
invasivo
(%)
LNP depresse
(0-IIc)
con
carcinoma
invasivo
(%)
Jaramillo 1995
Svezia
232
41.7
11
2.7
0
Rembacken
2000
UK
1.000
42.2
13
1.6
1.6
Saitoh 2001
USA
211
39.6
-
1.8
0
Tsuda 2002
Svezia
973
6.6
16.7
1.5
6.1
Hurlstone
2003
UK
850
35.8
20.4
0.7
2.2
Diebold 2004
Francia
196
10
12.3
2.0
6.1
UK: Gran Bretagna; HG-IEN: neoplasia intraepiteliale di alto grado
fig. 1: lesioni non polipoidi del colon-retto
a
c
b
d
Aspetti clinico-patologici
Al momento esistono due ipotesi relative al percorso
di istogenesi e progressione verso il CCR: la classica
sequenza adenoma-carcinoma in cui si postula che
l’adenoma contenga epitelio displastico (29,30) e la
carcinogenesi “de novo”, in cui il carcinoma non si sviluppa da un adenoma pre-esistente (31-33).
Dal punto di vista istopatologico, le LNP includono gli
adenomi piatti o depressi, l’adenoma serrato piatto ed
il carcinoma de novo. L’aspetto macroscopico degli
adenomi è determinato dall’equilibrio tra proliferazione
ed apoptosi; l’elevata apoptosi documentata negli
adenomi depressi correla con una ridotta crescita netta. In questo tipo di adenomi l’architettura tubulare è
diversa ed il pattern villoso non esiste. I carcinomi non
polipoidi possono rivelare tessuto adenomatoso residuo (sia tubulovilloso che serrato) o possono essere interamente carcinomatosi, originando “de novo” in al-
ternativa alla sequenza polipoide adenoma-carcinoma.
Questi cancri mostrano una rapida crescita con comportamento aggressivo, perché non essendo accompagnati da ghiandole adenomatose, tendono ad invadere lo strato sottomucoso nonostante le dimensioni
relativamente piccole (34,35). Si stima che oltre l’80%
dei cancri del colon che mostrano crescita non polipoide siano rappresentati da carcinoma “de novo” (31).
A differenza delle lesioni polipoidi, per le quali il criterio
dimensionale è predittivo del rischio di istologia avanzata o cancerizzazione, anche LNP di piccole dimensioni (< 5 mm) in particolare se depresse, possono già
presentare infiltrazione sottomucosa e quindi più elevato rischio di coinvolgimento linfonodale. Il rischio
globale di contenere cancro invasivo, infatti, è quasi
doppio rispetto alle lesioni polipoidi [OR 1.83] (17).
In particolare, le LNP depresse (tipo 0-IIc) hanno un
elevato potenziale di malignità e comportano una precoce infiltrazione della sottomucosa anche quando
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a) Lesione non polipoide tipo 0-IIa dopo colorazione con indaco di carminio
b) Lesioni tipo 0–IIa + 0-IIc (rilevata con depressione centrale) in visione convenzionale
c) Analogo tipo di lesione dopo colorazione con indaco carminio
d) Lesione non polipoide del colon tipo 0-IIc (depressa) in visione convenzionale
309
CS
Comunicazione Scientifica
sono ancora di piccole dimensioni (< 5 mm). Esse
rappresentano meno del 3% di tutte le lesioni neoplastiche superficiali del colon-retto, ma il tasso di infiltrazione della sottomucosa può sfiorare il 31%, rispetto
al 2.1% delle lesioni polipoidi (0-I) ed allo 0.6% delle
lesioni piatte (0-IIa e 0-IIb) di analoghe dimensioni
(14,15,34,36).
In popolazioni giapponesi è stata segnalata una forte
associazione tra familiarità di primo grado per CCR e
presenza di LNP (OR 1.71, p = 0.0017), in particolare
per le forme depresse tipo 0-IIc (OR 2.78, p = 0.0031)
(37). Agli endoscopisti giapponesi, pertanto, si raccomanda di verificare accuratamente la presenza o l’assenza di lesioni polipoidi e soprattutto LNP di tipo depresso quando si esegue una colonscopia per familiarità per CCR. Sebbene la prevalenza di lesioni depresse nelle popolazioni occidentali sia decisamente inferiore, sentiamo di condividere profondamente questo
tipo di raccomandazione.
Le LNP piatte non hanno, invece, un comportamento
biologico più aggressivo rispetto ai corrispettivi polipoidi: esse non sono associate a maggior rischio di displasia severa alla diagnosi iniziale né di adenoma
avanzato in corso di sorveglianza. Rispetto alle lesioni
polipoidi, le LNP piatte prevalgono nel colon destro, in
pazienti anziani ed in soggetti con familiarità per CCR.
Le dimensioni di questo tipo di neoplasie sono di solito superiori sia alle neoplasie polipoidi che a quelle di
aspetto depresso, ma la profondità di infiltrazione sottomucosa é significativamente inferiore rispetto alle altre tipologie di lesioni neoplastiche (p < 0.05 vs. LNP
depresse e p < 0.0001 vs. lesioni polipoidi) (22,38,39).
Aspetti genetico-molecolari
M.A. Bianco et al: > La via non polipoide al CCR
310
La carcinogenesi colorettale è un processo multistep
nel quale l’accumulo di alterazioni genetiche somatiche in un singolo clone cellulare conduce progressivamente al cancro. I “colpi” al genoma (mutazioni a carico di specifiche sequenze di DNA che determinano
inattivazione di geni onco-soppressori o attivazione di
geni onco-promotori) si susseguono e la cellula acquisisce progressivamente il fenotipo iperplastico, displastico e poi quello francamente maligno. Vi è dunque
una lunga fase pre-morfologica in cui si determinano
le alterazioni fenotipiche e genotipiche della mucosa.
Ad essa segue una fase morfologica di displasia, cancro precoce e cancro avanzato.
Esistono due differenti percorsi molecolari responsabili
della carcinogenesi colorettale: essi includono la instabilità cromosomica (CIN) e la instabilità microsatellitare (MSI) (40-43).
Instabilità cromosomica (CIN)
Circa il 60-80% dei CCR mostra un fenotipo CIN, caratterizzato da aneuploidia e mutazioni in specifici geni onco-soppressori sui cromosomi 5q, 18q, e 17p
che controllano la mitosi. Il deficit molecolare che più
frequentemente si verifica nelle fasi precoci della cancerogenesi è la mutazione del gene APC. Questo
comporta sia un alterato controllo del ciclo cellulare e
dell’apoptosi, per iper-espressione di oncogeni (tipo
c-MYC e ciclina D1), sia anomalie della segregazione
cromosomica durante la mitosi. A ciò segue la migrazione all’apice delle cripte ghiandolari, la espansione e
la formazione dell’adenoma precoce. La fase di progressione è caratterizzata dall’accumulo sequenziale
di altre mutazioni genetiche ed epigenetiche con perdita della stabilità del genoma. Si verifica sia attivazione di altri oncogeni (K-ras) con formazione dell’adenoma intermedio che inattivazione di altri geni onco-soppressori (DCC/SMAD4) con espansione clonale della
linea cellulare alterata e sviluppo dell’adenoma avanzato (44,45). Nella transizione da adenoma a carcinoma invasivo gioca un ruolo fondamentale la inattivazione del gene soppressore p53 (40-43), la cui perdita determina ulteriore indebolimento dei meccanismi
di controllo del ciclo cellulare e dell’apoptosi.
Instabilità dei microsatelliti (MSI)
I microsatelliti sono sequenze ripetute di mono-, di- o
tri-nucleotidi, rappresentate nel genoma sia in regioni
codificanti (geni) sia in parti non codificanti, in corrispondenza delle quali durante la duplicazione del
DNA si verificano frequentemente errori dovuti allo
“scivolamento” della DNA polimerasi (enzima che replica il DNA). Tali mutazioni sono normalmente riparate dal mismatch repair system o MMR, un complesso
proteico formato dal prodotto di diversi geni (hMLH1,
hMSH2, hMSH6, hPMS1, and hPMS2). Il deficit del
MMR determina il progressivo accumulo di mutazioni
nelle sequenze microsatellite che, quando colpiscono
geni pro-apoptotici, conducono ad un difetto della
morte cellulare programmata. Questa via di cancerogenesi è stata documentata nel 10-12% dei CCR
sporadici (40-43). Il grado di instabilità microsatellitare
ha una rilevanza prognostica: le neoplasie ad elevata
instabilità (MSI-H) prevalgono nel colon prossimale e
in soggetti di età più avanzata, sono spesso sincrone
e metacrone, presentano una istologia mucinosa, con
notevole risposta infiammatoria peri-tumorale, migliore prognosi a lungo termine e relativa insensibilità ai
trattamenti con 5-FU (47-49). La inattivazione del gene hMLH1 nei tumori sporadici MSI-H, avviene attraverso un peculiare meccanismo di “silenziamento”
epigenetico. Non vi è infatti una delezione, cioè perdita di pezzi di DNA come nel fenotipo CIN, ma il gene,
pur integro, viene “silenziato” nella sua funzione dalla
CS
Comunicazione Scientifica
metilazione del suo promotore. Recenti evidenze suggeriscono che il precursore dei cancri MSI-H possa
essere il polipo iperplastico (50), in cui la perdita del sistema MMR è responsabile della evoluzione verso forme adenomatose. Il dogma storico che il polipo iperplastico non evolve in senso maligno sembra da confutare e ciò imporrebbe al gastroenterologo una valutazione più attenta sulla potenzialità evolutiva di queste lesioni.
Corrispondenza
Gianluca Rotondano
U.O.C. di Gastroenterologia
PO Maresca
di Torre del Greco, ASLNA5
Via Cappella Vecchia 8 - 80121 Napoli
Tel. +39 081 7643617
Fax +39 081 8490109
e-mail: [email protected]
Considerazioni e prospettive
Il 60-70% dei CCR deriva dalla classica sequenza
adenoma-carcinoma attraverso una via morfologica
polipoide (mountain route) in cui prevale dal punto di
vista genetico la instabilità cromosomica. Il 30-40%
dei CCR, invece, seguirebbe una via diretta di carcinogenesi geneticamente associata ad una prevalente instabilità microsatellitare, spesso attraverso una via
morfologica non polipoide, che ne rende più difficile il
riconoscimento precoce.
Le LNP possono trasformarsi in cancro invasivo nell’arco di pochi anni dopo una colonscopia giudicata
erroneamente “normale”. La conoscenza di questa tipologia di lesioni, più spesso localizzate nei segmenti
prossimali del colon, deve indurre l’endoscopista ad
una attenta valutazione endoscopica di tutto il colon
per ridurre il rischio di lesioni “missed” ed incrementare la qualità della colonscopia di screening e di sorveglianza. Si tratta di una rivoluzione concettuale nel nostro approccio alla colonscopia: è indispensabile imparare a riconoscere i precursori polipoidi e non polipoidi, e colmare questo gap culturale richiede adeguato training, tempo e pratica. Tecniche diagnostiche avanzate come la cromo-endoscopia e la magnificazione hanno dimostrato di essere utili nella identificazione e nella valutazione precisa della estensione e
dei margini di queste lesioni. Man mano che aumenta
il tasso di diagnosi delle lesioni piatte e depresse del
colon, di pari passo è necessario acquisire capacità
tecnica di rimuoverle con efficacia e sicurezza attraverso metodiche di resezione endoscopica.
Si ringrazia il dott. Massimilano Di Pietro per la
preziosa consulenza sulla parte di genetica.
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Bibliografia
Appare dunque evidente che il CCR non rappresenta
una singola malattia, ma un gruppo eterogeneo, caratterizzato da un complesso di alterazioni genetiche
ed epigenetiche, in grado di determinare una diversità
morfologica e prognostica che condiziona interventi
terapeutici differenziati.
311
CS
Comunicazione Scientifica
M.A. Bianco et al: > La via non polipoide al CCR
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