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Informazione professionale amitiza® Sucampo AG Composizione Principio attivo: lubiprostone Eccipienti: Aromi (sorbitolo) Forma galenica e quantità di principio attivo per unità Capsule morbide di forma ovale di colore ambrato con la scritta SPI da 24 microgrammi. Indicazioni/Possibilità di utilizzo Amitiza è indicato per il trattamento della costipazione cronica idiopatica negli adulti a partire da 18 anni. Amitiza è indicato per il trattamento della costipazione indotta da oppiacei e dei segni e sintomi concomitanti come consistenza dura delle feci, defecazione dolorosa, costipazione grave, dolori addominali e meteorismo addominale negli adulti dai 18 anni in su che soffrono di dolori cronici non dovuti a tumore. L’efficacia di Amitiza per il trattamento della costipazione indotta da oppiacei non è stata riscontrata nei pazienti che l’hanno assunta con oppiacei della classe del difenileptano come il metadone. Dosaggio/Applicazione Adulti (>18 anni) Dosaggio consigliato: una capsula da 24 microgrammi due volte al giorno da assumere per via orale con i pasti. Le capsule devono essere inghiottite intere accompagnate da una sufficiente quantità di acqua. pagina 1 di 19 La necessità del trattamento deve essere verificata a intervalli regolari mediante prove di interruzione dell’assunzione. Persone anziane (>65 anni) Il dosaggio non varia con l’età. (Vedere “Caratteristiche/Effetti“). Bambini Amitiza non è consigliata per bambini e ragazzi di età inferiore a 18 anni in quanto non sono disponibili sufficienti dati relativi alla sicurezza e all’efficacia. Pazienti con disturbi della funzionalità renale Vedere “Avvertenze di sicurezza e misure precauzionali”. Pazienti con disturbi della funzionalità epatica Vedere “Avvertenze di sicurezza e misure precauzionali”. Controindicazioni Amitiza non può essere somministrata a pazienti con problemi di occlusione confermati dall’anamnesi o presunti problemi di occlusione gastrointestinale meccanici e a pazienti con confermata ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie. Avvertenze di sicurezza e misure precauzionali Pazienti che assumono Amitiza soffrono talvolta di nausea. In questo caso l’assunzione con i pasti può ridurne i sintomi. Amitiza non deve essere somministrata a pazienti con diarrea acuta. I pazienti devono essere consapevoli che la somministrazione del farmaco può provocare diarrea. I pazienti devono essere informati sulla necessità di consultare il medico in presenza di diarrea acuta. Per i pazienti con insufficienza renale non è necessario alcun adeguamento del dosaggio. pagina 2 di 19 I pazienti con insufficienza epatica da media a grave (Child-Pugh classe B o C) dovrebbero assumere inizialmente una dose di 24 microgrammi (1 capsula al giorno dopo la colazione o la cena). Se la dose iniziale è ben tollerata ma l’effetto non è sufficiente, la dose può essere aumentata fino alla quantità abituale (una capsula due volte al giorno). La terapia comunque dovrebbe essere sorvegliata attentamente. I pazienti con insufficienza epatica leggera possono essere trattati con Amitiza senza limitazioni. Prima di iniziare il trattamento e in caso di insorgenza dei corrispondenti sintomi durante il trattamento, è necessario escludere con sicurezza ostruzioni gastrointestinali meccaniche. Durante esperimenti clinici volti a studiare gli effetti di Amitiza durante il trattamento della costipazione cronica idiopatica nonché della costipazione indotta da oppiacei sono stati riferiti casi di dispnea nel 2,5% dei pazienti affetti da costipazione cronica idiopatica e nell’1,3% dei pazienti affetti da costipazione indotta da oppiacei. Anche se questi non si possono considerare gravi effetti indesiderati, alcuni pazienti hanno interrotto il trattamento durante alcuni degli studi a seguito di tali effetti. Nei rapporti postvendita sono stati riferiti casi di dispnea in pazienti che hanno assunto Amitiza. La maggior parte degli eventi sono stati riportati come grave effetto indesiderato, ma alcuni pazienti hanno sospeso la terapia a causa della dispnea. Generalmente tali disturbi sono stati descritti come affanno e difficoltà respiratorie e insorgevano di norma 30-60 minuti dopo l’assunzione di una dose di Amitiza. Questi effetti indesiderati cessano in genere senza alcun trattamento dopo alcune ore. Spesso è stata osservata una ricomparsa dei sintomi se i pazienti assumevano ulteriori dosi del farmaco. L’Amitiza assunto in un’unica somministrazione di 24 e 144 microgrammi non influisce sulla frequenza cardiaca, sulla depolarizzazione (durata PR e QRS) o sulla ripolarizzazione (analisi QT). L’Amitiza aumenta la frequenza cardiaca al dosaggio di 144 microgrammi, ma non influisce sulla ripolarizzazione cardiaca. Dal momento che viene utilizzato il sorbitolo come eccipiente, i pazienti che soffrono di intolleranza al fruttosio, una malattia ereditaria rara, non devono assumere il farmaco. pagina 3 di 19 La necessità del trattamento deve essere verificata a intervalli regolari mediante prove di interruzione dell’assunzione. Interazioni Sulla base dei risultati degli studi in vitro con microsomi umani la probabilità di interazioni farmacologiche è bassa. Studi in vitro con microsomi epatici umani evidenziano che gli isoenzimi del citocromo P450 non contribuiscono al metabolismo del lubiprostone. Ulteriori studi in vitro hanno dimostrato che la carbonil riduttasi microsomiale potrebbe essere coinvolta nella biotrasformazione estensiva del lubiprostone nel metabolita M3. Ulteriori studi in vitro con microsomi epatici confermano che il lubiprostone non inibisce le isoforme del citocromo P450 3A4, 2D6, 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19 o 2E1 e studi in vitro con colture primarie di epatociti umani non evidenziano alcuna induzione delle isoforme del citocromo P450 1A2, 2B6, 2C9 e 3A4. Non sono stati condotti ulteriori studi sull’interazione fra farmaci. Sulla base dei dati disponibili, si può partire dal presupposto che non vi sia alcuna significativa interazione clinica fra farmaci a livello di legame proteico. Gravidanza/Allattamento Gravidanza Non esistono dati sufficienti per l’utilizzo durante la gravidanza. Negli studi sperimentali su animali è risultata una tossicità sulla riproduzione (indicazioni più precise al capitolo ”Dati preclinici“). Il medicamento non deve essere somministrato durante la gravidanza, a meno che sia assolutamente necessario. Allattamento Non sono disponibili studi sull’uomo per quanto riguarda il passaggio del lubiprostone nel latte materno o il trasferimento attraverso la placenta. Studi sui ratti hanno dimostrato il pagina 4 di 19 trasferimento del lubiprostone nel latte materno. È stato osservato che minuscole quantità di metaboliti inattivi passano attraverso la placenta nelle fasi di sviluppo successive e vengono trasferite nel latte materno (vedere ”Dati preclinici“). L’utilizzo di Amitiza durante l’allattamento è quindi sconsigliato. Effetto sulla capacità di condurre un veicolo e di utilizzare macchinari Non sono stati condotti studi relativi all’effetto sulla capacità di condurre un veicolo e di utilizzare macchinari. Effetti indesiderati Costipazione cronica idiopatica Gli effetti collaterali più frequenti (più di 1 paziente su 10) dell’Amitiza osservati negli studi clinici sono nausea, diarrea e mal di testa. Dei pazienti coinvolti in due studi clinici pivotali che hanno sofferto di nausea dopo l’assunzione di Amitiza, l’89,2% ha manifestato sintomi da leggeri a medi e nel 77% dei casi si è trattato solo di un episodio. Ulteriori effetti collaterali (più di 1 paziente su 100) dell’Amitiza sono dolore addominale, distensione addominale, gonfiore, vomito, sonnolenza, edema periferico, stanchezza, malessere/dolore al petto, dispnea, disturbi addominali, dispepsia e bocca secca. Qui di seguito un riepilogo della frequenza degli effetti indesiderati del farmaco Amitiza secondo MEdDRA SOCs, che in 1113 pazienti affetti da costipazione cronica idiopatica trattati in studi clinici sono stati messi in relazione con l’Amitiza. In base alla frequenza gli effetti indesiderati sono definiti come segue: molto comuni (≥ 1/10), comuni (≥ 1/100, < 1/10), occasionali (≥ 1/1000, < 1/100), rari (≥ 10'000, < 1/1000), molto rari (< 10'000). pagina 5 di 19 Effetti indesiderati dell’Amitiza da 48 microgrammi in pazienti con costipazione cronica idiopatica analizzati in relazione alla sicurezza Infezioni e infestazioni occasionali: sinusite, gastroenterite virale Disturbi del metabolismo e nutrizionali occasionali: diminuzione dell’appetito, ritenzione idrica, ipopotassiemia Disturbi psichiatrici occasionali: insonnia, ansia, nervosismo, depressione Disturbi del sistema nervoso molto comuni: cefalea (11%) comuni: stordimento occasionali: tremore, sincope, disgeusia, letargia Disturbi funzionali dell’orecchio e dell’orecchio interno occasionali: vertigine Disturbi funzionali del cuore occasionali: tachicardia Disturbi funzionali dei vasi occasionali: flushing, ipertensione, vampate di calore Organi respiratori (disfunzioni respiratorie, toraciche e mediastiniche) comuni: dispnea occasionali: dolore orofaringeo, tosse, senso di costrizione alla gola, tosse produttiva Disturbi gastrointestinali molto comuni: nausea (29%), diarrea (12%) comuni: mal di stomaco, distensione addominale, meteorismo, vomito, dolori addominali, dispepsia, bocca secca pagina 6 di 19 occasionali: malattia da reflusso gastroesofageo, incontinenza fecale, stitichezza, addome dolente alla pressione, stimolo impellente alla defecazione, movimenti intestinali frequenti, murmure gastrointestinale anormale, tenesmo rettale, dolore esofageo, sindrome dell’intestino irritabile, disturbi della funzione intestinale, rigurgito Disturbi funzionali della pelle e del tessuto cellulare sottocutaneo occasionali: esantema, iperidrosi, alopecia, orticaria, maggiore tendenza alla formazione di ematomi, sudore freddo Apparato muscolo-scheletrico (disturbi funzionali dell’apparato motorio, del tessuto connettivo e delle ossa) occasionali: spasmo muscolare, dolore alle estremità, mialgia, artralgia, gonfiore delle giunture Disturbi e reazioni generali nell’area di applicazione comuni: stanchezza, edema periferico, disturbi pettorali occasionali: pettoralgia, piressia, brivido, astenia, malessere, malattia simile all’influenza, dolore Esami diagnostici occasionali: aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato transaminasi, aumento di peso, calo di peso, diminuzione del tasso di emoglobina Effetti indesiderati nella fase postvendita I più frequenti effetti indesiderati riportati nella fase postvendita sono nausea, diarrea, dispnea, dolori addominali, mal di testa e sonnolenza. Tali eventi corrispondono alle osservazioni durante gli studi clinici. L’elenco seguente riporta gli effetti indesiderati riscontrati frequentemente nella fase postvendita. Dati di sicurezza dopo l’introduzione sul mercato Disturbi del sistema immunitario comuni: ipersensibilità pagina 7 di 19 Disturbi psichiatrici comuni: senso di angoscia Disturbi del sistema nervoso comuni: stordimento, cefalea, sincope, tremore Disturbi funzionali del cuore comuni: palpitazioni, tachicardia Disturbi funzionali dei vasi comuni: flushing, ipotensione Organi respiratori (disfunzioni respiratorie, toraciche e mediastiniche) comuni: dispnea, senso di costrizione alla gola, edema faringeo Disturbi gastrointestinali comuni: nausea, diarrea, disturbi gastrointestinali (dolori addominali), vomito, meteorismo, rigonfiamento e distensione addominale, disturbi addominali Disturbi funzionali della pelle e del tessuto cellulare sottocutaneo comuni: esantema, iperidrosi, orticaria, prurito, tumefazione facciale Apparato muscolo-scheletrico (disturbi funzionali dell’apparato motorio, del tessuto connettivo e delle ossa) comuni: crampi muscolari Disturbi e reazioni generali nell’area di applicazione comuni: disturbi al petto, dolori al petto, edema periferico, astenia, malessere, disagio, dolori, sintomi simili all’influenza, stanchezza Esami diagnostici comuni: aumento della frequenza cardiaca pagina 8 di 19 Persone anziane Negli studi clinici la frequenza della maggior parte degli effetti indesiderati non ha evidenziato differenze significative nei diversi gruppi di età o di trattamento. Costipazione indotta da oppiacei Il profilo degli effetti collaterali di Amitiza nei pazienti che assumono oppiacei della classe del difenileptanone non si differenzia da quello di tutti i pazienti con costipazione indotta da oppiacei che hanno preso parte agli studi clinici. L’effetto collaterale più comune di Amitiza negli studi clinici pivotali è stata la nausea (11,6%). In tre studi clinici pivotali nei pazienti che hanno sofferto di nausea dopo l'assunzione di Amitiza, nel 92.1% dei casi si sono manifestati sintomi da leggeri a medi e nell'85,4% dei casi si è trattato di un unico episodio. Altri effetti collaterali di Amitiza (più di 1 paziente su 100) sono stati cefalea, diarrea, dolori addominali, distensione addominale, meteorismo, vomito ed edema periferico. Qui di seguito un riepilogo della frequenza degli effetti indesiderati del farmaco Amitiza secondo MEdDRA SOCs, che in 1315 pazienti affetti da costipazione indotta da oppiacei trattati in studi clinici sono stati messi in relazione con l’Amitiza. In base alla frequenza gli effetti indesiderati sono definiti come segue: molto comuni (≥ 1/10), comuni (≥ 1/100, < 1/10), occasionali (≥ 1/1000, < 1/100), rari (≥ 10'000, < 1/1000), molto rari (< 10'000). Effetti indesiderati di Amitiza 48 microgrammi in pazienti con costipazione indotta da oppiacei negli studi pivotali Infezioni e infestazioni occasionali: malattie delle vie urinarie pagina 9 di 19 Disturbi psichiatrici occasionali: depressione, insonnia Disturbi del sistema nervoso comuni: cefalea Organi respiratori (disfunzioni respiratorie, toraciche e mediastiniche) occasionali: dispnea Disturbi gastrointestinali molto comuni nausea (11,6%) comuni: diarrea, dolori addominali, distensione addominale, meteorismo, vomito Apparato muscolo-scheletrico (disturbi funzionali dell’apparato motorio, del tessuto connettivo e delle ossa) occasionali: dorsalgia, artralgia Disturbi e reazioni generali nell’area di applicazione occasionali: dolori al petto Analisi occasionali: aumento del tasso di trigliceridi Persone anziane Negli studi clinici la frequenza della maggior parte degli effetti indesiderati non ha evidenziato differenze significative nei diversi gruppi di età o di trattamento. Tuttavia negli studi clinici erano presenti troppo pochi pazienti anziani (≥ 65 anni) per poter valutare se questo gruppo di età reagisce in maniera diversa rispetto ai pazienti più giovani per quanto riguarda gli effetti indesiderati. pagina 10 di 19 Sovradosaggio Durante uno studio clinico i pazienti hanno assunto Amitiza al dosaggio di 144 microgrammi che corrisponde a sei volte la dosa consigliata in un’unica somministrazione. Il sovradosaggio ha causato diversi casi di nausea, diarrea, vomito e sonnolenza. Sono disponibili diverse relazioni riguardanti il sovradosaggio di Amitiza. A seguito del sovradosaggio sono stati riscontrati i seguenti sintomi: alitosi, alcalosi metabolica, diarrea, mal di testa. I pazienti si sono ripresi completamente in tutti i casi riportati. Caratteristiche ed effetti Codice ATC: A06AX03 Il lubiprostone è un attivatore locale dei canali del cloro che stimola la secrezione di un liquido intestinale ricco di cloro senza modificare la concentrazione di elettroliti nel siero. Il lubiprostone sviluppa il proprio effetto attraverso l’attivazione specifica del C1C-2, una normale componente della membrana cellulare apicale dell’intestino umano, indipendentemente dalla proteina chinasi A. Mediante l’incremento della secrezione del liquido intestinale, il lubiprostone aumenta la mobilità intestinale favorendo così l’evacuazione delle feci e alleviando i sintomi della costipazione cronica idiopatica. Studi eseguiti con la tecnica del patch clamp su linee cellulari umane hanno evidenziato che la maggior parte dell’attività biologica positiva del lubiprostone e dei suoi metaboliti è stata osservata nella parte apicale (luminale) dell’epitelio gastrointestinale. Inoltre studi ex vivo sull’intestino ischemico dei suini hanno evidenziato che l’attivazione di ClC-2 da parte del lubiprostone stimola il ripristino della funzione di barriera della mucosa grazie al ripristino dei complessi proteici occludenti. Il legame degli oppiacei ai recettori periferici di oppiacei nel tratto gastrointestinale porta a una diminuzione della motilità intestinale (tramite ridotta secrezione di acetilcolina nelle sinapsi neuromuscolari e passaggio da un modello di attività propulsivo a un modello non propulsivo), nonché a una diminuzione della secrezione di liquidi nel lume intestinale (tramite inibizione dell’attività dei neuroni secretomotori). Inoltre aumenta l’assorbimento di elettroliti pagina 11 di 19 come ioni di cloruro e successivo assorbimento di liquidi dal lume intestinale. Tramite l’attivazione dei canali C1C-2 sulle cellule epiteliali dell’intestino il lubiprostone evita l’effetto secretoinibitorio degli oppiacei – che ha luogo tramite la soppressione della stimolazione dei neuroni secretomotori, senza influire sull’effetto analgesico della terapia mediante oppiacei. Studi in vitro e in vivo condotti su topi hanno mostrato che gli oppiacei della classe del difenileptanone (es. metadone) riducono l’attivazione dei canali C1C-2 nel tratto gastrointestinale da parte del lubiprostone in dipendenza dalla dose. È stato comunque riscontrato che l'efficacia di Amitiza diminuisce secondo la dose se questi pazienti sono trattati contemporaneamente con oppiacei difenileptanone. Non vi sono però segni che l’effetto analgesico degli oppiacei sia influenzato dall’assunzione contemporanea di Amitiza. Dati clinici Costipazione cronica idiopatica Sono stati condotti due studi in doppio cieco controllati con placebo con la stessa composizione in pazienti affetti da costipazione cronica idiopatica. Costipazione è stata definita come meno di tre defecazioni spontanei a settimana senza utilizzo di alcun farmaco di emergenza (clistere o supposta). Entrambi gli studi pivotali includevano soggetti sia maschili che femminili. I soggetti femminili erano pari all’87,1% dei partecipanti totali rispetto al 12,9% dei soggetti maschili. Come riferito dalla Rome Foundation (2009), la costipazione è più diffusa fra le donne che fra gli uomini. Tradizionalmente gli studi gastrointestinali comprendono più donne che uomini (Johansen, 2006). In base ai pazienti disponibili e ai rilievi eseguiti finora, non è inusuale che tali trial clinici comprendano più donne che uomini. Specifiche analisi in base al sesso indicano che le osservazioni riguardanti gli effetti e la sicurezza sono simili sia negli uomini che nelle donne. 479 pazienti sono stati randomizzati ed è stata somministrata loro Amitiza da 24 microgrammi due volte al giorno (48 microgrammi/giorno) o il placebo due volte al giorno per 4 settimane. L’endpoint primario degli studi era la frequenza dei movimenti intestinali spontanei. Gli studi hanno dimostrato che i pazienti trattati con Amitiza presentano defecazioni spontanee più frequenti nella settimana 1 rispetto ai pazienti trattati con placebo. pagina 12 di 19 Durante entrambi gli studi le settimane 2, 3 e 4 del trattamento hanno mostrato risultati simili a quelli ottenuti nella settimana 1. Entrambi gli studi hanno mostrato che la quota percentuale di pazienti con defecazioni spontanee entro le prime 24 ore dall’assunzione è superiore nel gruppo trattato con Amitiza rispetto al gruppo di controllo trattato con placebo (57-63% rispetto a 37-32%). È stato inoltre dimostrato che la percentuale di pazienti con defecazioni spontanee entro le prime 48 ore dall’assunzione è superiore nel gruppo trattato con Amitiza rispetto al gruppo di controllo trattato con placebo (80,0-79,3% rispetto a 60,7-65,5%). Inoltre l’intervallo di tempo fino alla prima defecazione spontanea è stato più breve nel gruppo trattato con Amitiza rispetto al gruppo di controllo trattato con placebo. I sintomi legati alla costipazione, come la distensione addominale e il gonfiore, la consistenza delle feci e la tensione nonché la classificazione della gravità della costipazione hanno registrato un miglioramento a seguito della somministrazione di Amitiza rispetto al placebo. I risultati si sono dimostrati costanti nelle analisi della sottopopolazione per quanto riguarda sesso, razza ed età. In uno studio clinico controllato per la determinazione del dosaggio di Amitiza 24 microgrammi è stato dimostrato che, per quanto riguarda la frequenza dei movimenti intestinali spontanei nelle settimane 2 e 3, l’assunzione quotidiana di una dose ha registrato gli stessi effetti della somministrazione quotidiana di due dosi. Dopo 4 settimane di trattamento con Amitiza 24 microgrammi due volte al giorno non sono stati riscontrati fenomeni legati all’interruzione dell’assunzione di Amitiza. Sono stati condotti tre studi clinici aperti a lungo termine sulla sicurezza e l’efficacia sui pazienti affetti da costipazione cronica idiopatica trattati con 24 microgrammi di Amitiza due volte al giorno. Tali studi comprendevano 871 pazienti che sono stati sottoposti al trattamento per 6-12 mesi (24-48 settimane). 445 di essi hanno portato a termine lo studio. I pazienti sono stati valutati regolarmente per quanto riguarda i seguenti disturbi: gonfiore, disturbi pagina 13 di 19 addominali e grado di severità della costipazione. Tutti e tre gli studi hanno evidenziato che l’Amitiza ha determinato un miglioramento dei sintomi nei 6-12 mesi di trattamento. Costipazione indotta da oppiacei Sono stati condotti tre studi in doppio cieco controllati con placebo in pazienti affetti da costipazione indotta da oppiacei. I pazienti ricevevano oppiacei per il trattamento di dolori cronici non dovuti a malattie da cancro. Per gli studi sono stati compresi pazienti con diagnosi di costipazione indotta da oppiacei e meno di tre defecazioni spontanee alla settimana, almeno il 25% delle defecazioni si presentava con feci dure e/o con compressione e/o era ritenuto incompleto. I risultati erano indipendenti dal sesso o dall’appartenenza etnica dei pazienti. Nello studio sono stati compresi troppo pochi pazienti di età ≥ 65 anni per poter fare un’asserzione adeguata riguardo a un’eventuale differenza di efficacia tra pazienti anziani e pazienti più giovani. Il controllo del dolore è stato rilevato all’inizio dello studio e poi mensilmente nel questionario “Brief Pain Inventory”. L’uso di lassativi è stato interrotto al momento dello screening e successivamente per l'intera durata dello studio. Come criterio per l’inclusione i pazienti dovevano avere precedentemente ricevuto una terapia stabile a base di oppiacei per almeno 30 giorni. Nello studio 3 la dose media giornaliera equivalente di morfina per via orale al momento dell’inclusione nello studio era di 99 mg nei pazienti trattati con placebo e di 130 mg nei pazienti trattati con Amitiza; nello studio 1 era di 237 mg per i pazienti trattati con placebo e di 265 mg per i pazienti trattati con Amitiza e nello studio 2 era di 330 mg per i pazienti trattati con placebo e di 373 mg per i pazienti trattati con Amitiza. All’inizio degli studi, la media settimanale delle defecazioni spontanee nello studio 3 era di 1.5 defecazioni per i pazienti trattati con placebo e di 1.0 per i pazienti trattati con Amitiza. Negli studi 1 e 2 la media settimanale di defecazioni spontanee era di 1.5 sia per i pazienti trattati con placebo sia per i pazienti trattati con Amitiza. Nello studio 3 i pazienti trattati con oppiacei della classe del difenileptano (es. metadone) sono stati esclusi dalla partecipazione. 431 pazienti sono stati randomizzati (placebo due volte al giorno: 217 pazienti; Amitiza 24 µg due volte al giorno: 214 pazienti) e trattati per 12 pagina 14 di 19 settimane. Endpoint primario dello studio era il confronto della quota di “overall responders”. I pazienti si sono qualificati come “overall responders” se per tutte le settimane di durata dello studio avevano avuto almeno una defecazione spontanea in più alla settimana rispetto al momento dell’inclusione nello studio, e anche se per almeno 9 settimane su 12 avevano avuto almeno 3 defecazioni spontanee alla settimana. La percentuale di “overall responders” nel gruppo trattato con Amitiza nello studio 3 è stata pari al 27.2%. Nel gruppo trattato con placebo la percentuale è stata pari al 18.9% (differenza 8.2%; p=0.03). Nello studio 1 i pazienti trattati con oppiacei (N=418) sono stati randomizzati per un trattamento analogamente allo studio 3. Nello studio 1 sono stati compresi anche i pazienti che ricevevano oppiacei della classe del difenileptano (es. metadone). L’endpoint primario degli studi 1 e 2 era la variazione media del numero di defecazioni spontanee nella settimana 8 rispetto all'inizio dello studio. Tale variazione nello studio 1 era di 3.3 per l’Amitiza e 2.4 per il placebo (differenza: 0.9; p=0.004). La percentuale di “overall responders” nello studio 1 era pari al 24.3% dei pazienti trattati con Amitiza e del 15.4% dei pazienti trattati con placebo. Nel sottogruppo dei pazienti che assumevano oppiacei della classe del difenileptano (dose giornaliera media [intermedia] equivalente di morfina di 691 mg [403 mg] nel gruppo trattato con placebo e 672 mg [450 mg] nel gruppo trattato con Amitiza) la percentuale di “overall responders” era pari al 20.5% (8/39 pazienti) rispetto al 6.3% (2/32 pazienti) nel gruppo trattato con placebo. Nello studio 2 i pazienti trattati con oppiacei (N=451) sono stati randomizzati in un trattamento con placebo due volte al giorno (n=216) o Amitiza 24 µg due volte al giorno (n=235) per 12 settimane. Lo studio 2 comprendeva anche pazienti che ricevevano oppiacei della classe del difenileptano (es. metadone). Questo studio non mostra alcun significativo aumento della frequenza delle defecazioni spontanee nella settimana 8 per i pazienti trattati con Amitiza rispetto ai pazienti trattati con placebo. La variazione media del numero di evacuazioni spontanee era di 2.7 per i pazienti trattati con Amitiza e di 2.5 per i pazienti trattarti con placebo (differenza: 0.2; p=0.76). La percentuale di “overall responders” nello studio 2 era pari al 15.3% dei pazienti trattati con Amitiza e del 13.0% dei pazienti trattati con placebo. Nel sottogruppo dei pazienti che assumevano oppiacei della classe del difenileptano (dose giornaliera media [intermedia] equivalente di morfina di 730 mg [518 mg] nel gruppo trattato con placebo e 992 mg [480 mg] nel gruppo trattato con Amitiza) la percentuale di pagina 15 di 19 “overall responders” era pari al 2.1% (1/47 pazienti) nel gruppo trattato con Amitiza rispetto al 12.2% (5/41 pazienti) nel gruppo trattato con placebo. Lo studio aperto di lunga durata è stato condotto per altre 36 settimane su 439 pazienti provenienti da due dei tre studi pivotali. Di questi pazienti 286 sono rimasti nello studio fino alla conclusione. Lo studio ha mostrato che i miglioramenti riguardanti la frequenza delle defecazioni si sono mantenuti per l’intera durata di 36 settimane dello studio. Farmacocinetica Il lubiprostone evidenzia una ridotta biodisponibilità sistemica dopo la somministrazione orale e la concentrazione di lubiprostone nel plasma è al di sotto del limite di rilevabilità (10 pg/ml). Di conseguenza non è possibile rilevare con affidabilità i consueti parametri farmacocinetici, come l’area sotto la curva (AUC), la concentrazione massima (Cmax) e il tempo di dimezzamento (t½). I parametri farmacocinetici dell’M3 sono tuttavia stati determinati (l’unico metabolita attivo misurabile). Il sesso non influisce in alcun modo sulla farmacocinetica dell’M3 se il lubiprostone viene assunto per via orale. Assorbimento La massima concentrazione plasmatica dell’M3 dopo una dose unica di 24 microgrammi di lubiprostone somministrata per via orale è stata rilevata dopo circa 1,10 ore. Cmax era pari a 41,5 pg/ml e l‘AUC0-t medio era pari a 57,1 pg/h/ml. L’AUC0-t dell’M3 aumenta proporzionalmente al dosaggio dopo una dose unica di 24 microgrammi e 144 microgrammi di lubiprostone. Distribuzione Studi in vitro sui legami proteici evidenziano che il lubiprostone si lega per circa il 94% alle proteine umane. Studi sui ratti con lubiprostone marcato radioattivamente evidenziano una distribuzione minima al di fuori del tessuto gastrointestinale. La concentrazione del lubiprostone legato radioattivamente si è rivelata minima in tutti i tessuti dei ratti 48 ore dopo la somministrazione. pagina 16 di 19 Metabolismo I risultati degli studi sull’uomo e sugli animali dimostrano che il lubiprostone viene metabolizzato in modo rapido ed estensivo mediante riduzione nella posizione 15, βossidazione della catena α e ω-ossidazione della catena ω. Queste biotrasformazioni non sono determinate dal sistema del citocromo P450 epatico, ma piuttosto dalla carbonil reduttasi ubiquitaria. L’M3, un metabolita del lubiprostone nell’uomo e negli animali, si forma grazie alla riduzione del gruppo carbonilico nella parte 15 ossidrilica costituita sia da α idrossi epimeri che da β idrossi epimeri. L’M3 rappresenta meno del 10% della dose di lubiprostone marcato radioattivamente. Studi sugli animali hanno evidenziato che il metabolismo del lubiprostone è rapido e avviene nello stomaco e nel digiuno, molto probabilmente senza assorbimento sistemico. Si può presumere che lo stesso avvenga nell'uomo. Eliminazione Il lubiprostone non è stato rilevato nel plasma anche se l’M3 presenta un t½ di 0,9 a 1,4 ore. Dopo un’unica dose orale di 72 microgrammi di lubiprostone marcato con ³H, il 60% della radioattività somministrata è stata eliminata con l’urina entro 24 ore e il 30% entro 168 ore con le feci. Le feci umane contengono solo tracce di lubiprostone e M3. Interazione con gli alimenti È stato condotto uno studio con una dose unica di 72 microgrammi di lubiprostone marcato con ³H per valutare la possibilità di un effetto degli alimenti sull’assorbimento, il metabolismo e l’escrezione del lubiprostone. I parametri farmacocinetici della radioattività totale hanno evidenziato che Cmax diminuisce del 55% mentre AUC0 resta invariato se il lubiprostone viene somministrato insieme a un pasto ricco di grassi. La rilevanza clinica dell’effetto degli alimenti sulla farmacocinetica del lubiprostone non è chiara. Nella maggior parte degli studi il lubiprostone è stato comunque somministrato insieme ad alimenti. Dati preclinici Il lubiprostone in dosi orali fino a 1000 microgrammi/kg/giorno non ha alcun effetto sulla fertilità e la capacità di riproduzione dei ratti di sesso maschile e femminile. Nelle cavie il lubiprostone a causa degli effetti tossici sulla femmina ha determinato la perdita del feto in pagina 17 di 19 caso di somministrazione ripetuta di dosi da 10 e 25 microgrammi/kg/giorno fra il 40° e il 53° giorno di gestazione. Durante studi sulle scimmie il lubiprostone è stato somministrato ripetutamente in dosi da 10 a 30 microgrammi/kg/giorno fra al 110° e il 130° giorno di gestazione. Non è stato riscontrato alcun aborto dovuto alla somministrazione di lubiprostone. In uno studio di due anni sulla carcinogeneticità effettuato sui ratti il lubiprostone è stato somministrati in dosi fino a 400 microgrammi/kg/giorno. Alla massima dose testata è stato riscontrato un aumento significativo di adenomi cellulari interstiziali del testicolo nei soggetti di sesso maschile e adenomi epatocellulari nei soggetti di sesso femminile. In uno studio di due anni sulla carcinogeneticità effettuato sui topi il lubiprostone è stato somministrato in dosi fino a 500 microgrammi/kg/giorno. Non è stato rilevato alcun aumento significativo della frequenza di insorgenza di tumori. Gli studi sugli animali (ratti) hanno dimostrato il trasferimento del lubiprostone nel latte materno, nel liquido amniotico e nel tessuto fetale. È stato osservato che minuscole quantità di metaboliti inattivi passano attraverso la placenta nelle fasi di sviluppo successive e vengono trasferite nel latte materno. Nelle fibre di Purkinje del cane gli studi in vitro con Amitiza non hanno evidenziato un prolungamento significativo del potenziale d’azione. Di conseguenza non si prevede un intervallo QT prolungato in vivo. Vedere “Avvertenze di sicurezza e misure precauzionali“. pagina 18 di 19 Ulteriori indicazioni Incompatibilità Nessuna Avvertenze di conservazione Il contenitore deve sempre essere perfettamente chiuso. Conservare il farmaco nella confezioni originale. Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C) e al riparo dalla luce. Tipo e contenuto del contenitore Flacone in HDPE con tappo e materiale di riempimento di seta artificiale. Numero dell’omologazione 59275 (Swissmedic) Confezioni Amitiza da 24 microgrammi: flacone da 28 e 56 (B) Titolare dell’omologazione Sucampo AG, Zug Stato dell’informazioni Giugno 2014 pagina 19 di 19