BREVE SINTESI DEGLI ARGOMENTI TRATTATI

BREVE SINTESI DEGLI ARGOMENTI TRATTATI
TIA
Circa il 15-30% dei pazienti con ictus ischemico riferisce in anamnesi un pregresso TIA, che può verificarsi
nello stesso giorno dell’ictus (nel 17% dei casi), il giorno prima (nel 9% dei casi) o entro i 7 giorni precedenti
(nel 43% dei casi). (Rotwell MP and Warlow CP. Timing of TIAs preceding stroke: Time window for
prevention is very short. Neurology 2005;64;817-820).
In un recente studio di popolazione, il rischio di ictus dopo un TIA si aggira intorno all’8-10% a 7 giorni,
all’11,5% a un mese e al 17,3% a 3 mesi. (Coull AJ, et al. Oxford Vascular Study. Population based study of
early risk of stroke after transient ischaemic attack or minor stroke: implications for public education and
organisation of services. BMJ 2004; 328: 326). Inoltre, la metà degli ictus dopo un TIA si verifica entro le
prime 48 ore dal TIA (JAMA 2000;284:2901-6). È inoltre presente anche un aumentato rischio per eventi
vascolari anche in altri distretti oltre quello cerebrale, trattandosi per lo più di soggetti affetti da vasculopatie
pluridistrettuali o portatori di multipli fattori di rischio per patologia aterotrombotica. Anche la mortalità
generale è significativamente aumentata nei soggetti con TIA ed è attribuibile principalmente a cardiopatia
ischemica e non ad ictus, ad ulteriore conferma dell’enorme importanza del TIA come evento indice
vascolare per avviare un efficace programma di prevenzione secondaria dell’aterotrombosi.
Da questi dati si evince che il TIA rappresenta una vera urgenza neurologica, da considerare alla stregua di
una ”angina instabile” cerebrale, sia perché si correla ad un alto rischio di ictus e altra patologia
cardiovascolare sia perché la finestra temporale, per mettere in atto le misure preventive finalizzate a ridurre
la comparsa di un ictus, è molto breve.
L’attuale gestione dei pazienti con TIA è molto variabile. Si assiste ad una grande variabilità di strategie
assistenziali che possono andare dal ricovero di tutti i pazienti (spesso in differenti Reparti: Neurologia,
Geriatria, Medicine Interne, Angiologia) alla gestione solo del medico di Medicina Generale o all’invio del
paziente a diversi specialisti neurologi, cardiologi, chirurghi vascolari. Il risultato è che l’approccio
diagnostico-terapeutico è condotto con modalità di differibilità diverse, nei giorni o settimane dopo l’evento. I
sintomi del TIA sono spesso misconosciuti e/o non riportati dallo stesso paziente che pertanto non viene
sottoposto agli accertamenti necessari. La diagnosi clinico-anamnestica di TIA è infatti difficile e la
concordanza fra i vari specialisti e i medici dell’urgenza non è elevata. Recenti studi hanno dimostrato che la
valutazione neurologica può minimizzare le discordanze ed identificare i veri TIA.
Oltre a non essere ben definito un percorso diagnostico-terapeutico in acuto, non è nemmeno
standardizzato il monitoraggio del paziente nel lungo periodo. I molti fattori di rischio per il TIA o l’ictus
devono essere monitorati costantemente. L’aterosclerosi, ad esempio, è una malattia che può manifestarsi
acutamente ma è una condizione patologica cronica che comporta fasi di quiescenza e riesacerbazioni. I
pazienti con TIA dovrebbero pertanto, essere ripetutamente controllati poiché nel tempo il rischio vascolare
si può modificare.
Nello studio, SOS-TIA si è confrontato, su 1085 pazienti, il modello tradizionale di gestione del TIA versus un
assessment diagnostico terapeutico effettuato entro 4 ore dall’ammissione, comprensivo di diagnostica
neurosonologica in acuto, dei vasi extra- ed intracranici. La riduzione del rischio di ictus si è collocata attorno
all’80% passando, rispetto a quanto atteso, nell’area urbana di Parigi dal 5.96% all’1.24%. Nello studio
EXPRESS è stata anche dimostrata una riduzione significativa della disabilità a sei mesi e dei re-ricoveri in
ospedale con una riduzione globale dei costi.
Sono attualmente disponibili score clinici validati per predire il rischio precoce di ictus dopo TIA (es. ABCD2
score) che stratificando il livello di rischio del singolo paziente, insieme ad altre considerazioni cliniche e
strumentali (specialmente neurosonologiche), può guidare la tempistica per effettuare la migliore strategia
preventiva nei pazienti con TIA.
L’approccio neurosologico rapido è di fondamentale importanza dal momento che il NNT per la TEA carotidea
è di 5 pazienti, se l’intervento viene effettuato entro 14 giorni nel paziente sintomatico.
STROKE ISCHEMICO ACUTO E TERAPIA FIBRINOLITICA
L’attivatore tissutale del plasminogeno ricombinante (rtPA) è stato approvato negli USA per il trattamento di
pazienti selezionati entro 3 ore dall’esordio dello stroke ischemico. In Europa, rtPA è stato approvato sub
conditione nel 2002 in attesa dei risultati di uno studio di monitotoraggio di fase IV che aveva l’obiettivo di
dimostrare che l’efficacia e la sicurezza ottenuti nei trials clinici possono essere replicati quando rtPA è usato
nella routine clinica in centri senza precedente esperienza nel trattamento trombolitico. I risultati del NINDS
hanno mostrato che rtPA previene una morte o dipendenza ogni 7 pazienti trattati. Per monitorare gli effetti
del trattamento e le potenziali complicazioni sono necessari uno stroke team ed una stroke unit.
L’ultima meta-analisi della Cochrane Library indica che la terapia trombolitica nel complesso, data entro 6 ore
dallo stroke, riduce la morte e la dipendenza a 3 mesi. Questo effetto sembra essere presente nonostante un
aumento nella mortalità precoce e tardiva, principalmente da emorragia intracranica (ICH). Però, sebbene
l’uso del rtPA sia associato a minor danno e maggior beneficio, “…. the optimum criteria to identify the
patients most likely to benefit, the latest time window, and the potential risk of prior aspirin use, increasing
age, stroke severity, dose, and route of administration are not clear” (Davalos 2005).
L’analisi dei dati raggruppati dei trials ATLANTIS, ECASS e NINDS ha dimostrato che più precocemente rtPA
viene somministrato ai pazienti con stroke, maggiore sarà il beneficio, soprattutto se iniziato entro 90 min.
Inoltre i risultati hanno suggerito un potenziale beneficio oltre le 3 ore che è ancora significativo fino a 4.5 h.
Oltre questo intervallo di tempo il trattamento era associato con un’aumentata mortalità (OR: 1.45; 95% CI:
1.02–2.07). La frequenza di ICH è correlata all’età ed alla somministrazione di rtPA, ma non appare correlata
né all’intervallo di tempo fra l’esordio e il trattamento né alla gravità dello stroke misurata tramite lo NIHSS
score. Pertanto l’apparente riduzione del beneficio dal rtPA in fase più tardiva non sembra essere spiegata da
un’aumentata frequenza di parenchimale.
I dati derivanti dall’uso aperto nella routine clinica, dopo l’appovazione del rtPA, suggeriscono che una bassa
conta piastrinica e un’aumentata glicemia sono fattori di rischio per ICH sintomatica. Elevati valori glicemici
sembrano essere cruciali per l’outcome di pazienti trattati con trombolitici. Differenti autori e data sets hanno
mostrato che l’aumentata glicemia è associata con peggioramento neurologico o con la mancanza di
miglioramento neurologico. I benefici della ricanalizzazione sono annullati in pazienti con glicemia > 140
mg/dl prima del trattamento. Il potenziale beneficio del trattamento con rtPA di un controllo glicemico con
insulina ev dovrebbe essere studiato in trials clinici.
Non c’è dubbio invece che la precoce ipodensità alla TC predice la trasformazione emorragica in pazienti
trattati con rtPA. Il rischio di ICH sintomatica aumenta di 2- 5 volte sulla base dei risultati dei trials clinici e di
una multicenter survey.
Il rischio è particolarmente importante quando segni ischemici precoci colpiscono più di 1/3 del territorio
della MCA. Il metodo ASPECTS, un sistema che valuta 10 differenti aree in due piani di scansione della TC
cerebrale, ha dimostrato che un punteggio < 7 è associato con una elevata frequenza di ICH sintomatica
(14%) ed una più bassa frequenza di recupero clinico (5%). Comunque il sistema ASPECTS non è stato
validato prospetticamente e i trials clinici hanno trovato che, entro 3 h dall’esordio dei sintomi, il beneficio
del rtPA sul placebo è significativo persino in pazienti con segni precoci di infarto. Sebbene l’incertezza
rimanga, la raccomandazione generale è di non trattare pazienti con chiara ipodensità che si estende a 1/3 o
più del territorio della MCA.
Dal 2003 rtPA è stato ampiamente usato in Europa, sebbene il tasso di pazienti trattati con stroke acuto sia
ancora abbastanza basso. La maggior parte dei pazienti trattati sono stati inclusi e seguiti in un registro
prospettico disegnato per monitorare l’efficacia e la sicurezza del rtPA in confronto con i risultati osservati nei
trials randomizzati e controllati.
Attualmente circa 3.000 pazienti da più di 230 centri sono stati registrati nel SITS-MOST. La metà di questi è
stata trattata in ospedali senza precedente esperienza nell’uso del rtPA. Nel complesso la mortalità (13%) e
l’indipendenza (52%) a 3 mesi sono state simili a quelle dei RCT e la frequenza di ICH sintomatica è stata
più bassa rispetto ai RCT (5%), suggerendo che il training è seguito da una riduzione delle complicazioni
emorragiche. Questa curva di training è stata osservata nel SITS-MOST e in altri studi multicentrici di
comunità. Le violazioni del protocollo correlano con il tasso di mortalità, e la mortalità è stata più alta negli
ospedali con limitata esperienza (quelli che trattano meno di 5 pazienti/anno).
Nonostante l’uso diffuso del tPA in vari paesi e continenti, ci sono ancora un gran numero di limitazioni nella
gestione ottimale del trattamento trombolitico. Per esempio meno del 4% dei pazienti riceve il trattamento
con rt-PA ev, la riperfusione sistemica viene raggiunta in meno del 40% dei pazienti, le complicazioni
emorragiche sintomatiche sono ancora alte (5%), un recupero funzionale completo viene raggiunto solo in
meno del 40% dei pazienti, il trattamento è negato a molti pazienti (i.e., wake-up stroke) e non ci sono
alternative ampiamente accettate per i nonresponders.
Oltre all’incremento del numero di pazienti sottoponibili al trattamento trombolitico, ampi registri e nuovi
RCT dovrebbero rispondere alle domande aperte sulla finestra di tempo, la dose, il farmaco, la via di
somministrazione e i pazienti che più probabilmente beneficieranno e meno probabilmente saranno
danneggiati. Infatti non più del 4–8% dei pazienti ricevono rtPA ev nei centri dedicati. Una gestione in
emergenza rapida, una precoce valutazione neurologica e la valutazione dell’imaging cerebrale sono elementi
cruciali per la somministrazione del trattamento entro le 3 ore. In molte aree sebbene fino al 30% dei
pazienti raggiunga l’ospedale entro 3 h dall’esordio dei sintomi, solo una piccola parte di questi viene alla
fine trattata. La necessità di una strettissima aderenza al protocollo non permette il trattamento in 1/5 dei
pazienti selezionati, mentre 1/3 di questi è escluso per uno stroke lieve o il miglioramento spontaneo prima
del trattamento e ¼ per ragioni evitabili, come un consulto ritardato o dubbi clinici. Anche l’estensione della
finestra di tempo alle 6 h avrebbe poco effetto sul tasso di trattamento (8.3%). Criteri meno restrittivi per la
trombolisi potrebbero aumentare l’eligibilità per il trattamento, che è stata stimata essere il 29% di tutti gli
strokes ischemici, se il tempo non fosse un criterio di esclusione per rtPA. Per esempio i criteri di esclusione
regolatori dell’EMEA non sono accettati da molti esperti; in particolare le restrizioni di età a soggetti sotto gli
80 anni, e il trattamento anticoagulante con INR < 1.5.
Nel prossimo futuro una serie di potenziali interventi, come la sonotrombolisi e la trombolisi intraarteriosa
(IA) potrebbero aumentare il tasso di ricanalizzazione. Infatti la trombolisi sistemica ultrasound-enhanced
porta ad un aumento assoluto del 20% nel tasso di ricanalizzazione della MCA in base ai risultati del
CLOTBUST. Recentemente l’ultrasonografia transcranica ha mostrato di accelerare la dissoluzione del trombo
in alcuni pazienti con controindicazioni per rtPA, sebbene questi dati preliminari debbano essere confermati
in un più vasto trial. In una recente metaanalisi è stato visto che la trombolisi intraarteriosa è efficace fino a
6 h dall’esordio dei sintomi nelle occlusioni di MCA e recenti metanalisi suggeriscono che la trombolisi IA
aumenti significativamente di 2.3 volte la probabilità di outcome favorevole. L’ICH sintomatica aumenta si
3.4 volte ma nel complesso il rischio di morte è ridotto de 40%. Nessun trial randomizzato e controllato ha
confrontato la trombolisi IA e IV nello stroke ischemico acuto. Sebbene alcuni dati indiretti suggeriscano un
più alto tasso di ricanalizzazione della via IA, non è chiaro se il maggiore tempo necessario per la procedura
controbilanci il potenziale beneficio della trombolisi intraarteriosa. I risultati dei trials multicentrici EMS e IMS
e quelli di uno studio monocentrico che utilizza rtPA combinato ev e ia sono stati confrontati con quelli del
NINDS in pazienti di età inferiore agli 80 anni e con un NIHSS score di 6-10 trattati con rtPA ev entro le 3 h.
Sebbene la terapia combinata sia sicura la frequenza dell’outcome favorevole sembra essere paragonabile a
quella del rtPA ev nel NINDS trial.
DIAGNOSTICA NEUROSONOLOGICA
Lo studio ultrasonografico del circolo intracranico, con i primi anni ’90 e l’avvento dell’Eco Color Doppler
Transcranico, ha condotto ad un notevole ampliamento della possibilità di studio del circolo sia arterioso che
venoso, sia in termini di sicurezza nell’identificazione dei vari segmenti vascolari, sia in termini di maggiore
possibilità di comprensione dell’emodinamica cerebrale nelle varie situazioni. In relazione al circolo arterioso
l’esame può essere effettuato attraverso una scansione settoriale con sonda phased array a frequenza media
2.5 MHz, tramite le cosiddette finestre acustiche. In tal modo è possibile un’esame non invasivo, al letto del
paziente, dei principali vasi del poligono del Willis.
Il ruolo della metodica neurosonologica nel management del paziente con ictus cerebrale acuto si suddivide
fondamentalmente in tre momenti di criticità: la diagnosi di presenza e sede di occlusione vascolare in acuto
come guida per il trattamento, il monitoraggio della riperfusione dell’arteria cerebrale occlusa o stenotica in
acuto, lo studio del microcircolo attraverso lo studio densitometrico con metodica perfusionale. Tutti e tre
questi elementi costituiscono dei punti fondamentali nella gestione del paziente con patologia
cerebrovascolare ischemica acuta e permettono una stretta interrelazione fra la clinica e le informazioni
ottenibili dalla diagnostica neurosonologica con una costante guida alle decisioni quotidiane da parte di tali
metodiche.
La terapia trombolitica per via sistemica con rtPA entro 3 ore dall’esordio dei sintomi è al momento l’unico
trattamento accertato per lo stroke acuto; la somministrazione intraarteriosa può arrivare ad estendere la
finestra di tempo alle 6 ore, ma rimane comunque necessario un trattamento efficace, rapido e semplice.
L’attività del tPA è aumentata con l’applicazione di US a bassa frequenza sia in phantom works (incremento
dal 20 al 90%) che in studi clinici. Questo perchè gli US, ancora di più se combinati con mdc, migliorano la
penetrazione del rtPA nel trombo (le microbolle aderiscono alla superficie del trombo, e la loro cavitazione in
seguito all’applicazione dell’energia ultrasonica frammenta il trombo e ne facilita la lisi) tutto questo avviene
con le apparecchiature comunemente usate nell’attività clinica e alle frequenze (1-2 MHz) utilizzate per il
Doppler Transcranico. Inoltre le microbolle abbassano la soglia per la cavitazione indotta dagli ultrasuoni e
ne aumentano drammaticamente l’attività. Questo potrebbe permettere la trombolisi selettiva dei trombi
patologici evitando le complicazioni sistemiche della trombolisi.
STENOSI CAROTIDEA SINTOMATICA
Le linee guida SPREAD riportano:
“L'endoarteriectomia carotidea è indicata nella stenosi sintomatica compresa fra il 50% ed il 69% (valutata
con il metodo NASCET) anche se il vantaggio rispetto alla sola terapia medica, modesto per i primi anni di
follow-up, diventa più evidente con gli anni successivi, specie per i pazienti definiti a più alto rischio come
pazienti con ischemia recente, con sintomi cerebrali e non oculari, con placca ulcerata – vulnerabile, di età
avanzata, di sesso maschile, diabetici. (Raccomandazione 13.3 Grado A)”
Per quanto riguarda lo stenting carotideo, è ancora in fase di valutazione il ruolo di tale metodica, visto che
l’incidenza di ictus peri-operativi risulta maggiore rispetto alla endarterectomia. In particolare, la presenza di
materiale trombotico endoluminale rappresenta un fattore di rischio di questo trattamento, e pertanto, la sua
indicazione in fase acuta risulta ancora più ridotta.
A proposito dello stenting, le linee guida SPREAD riportano:
“Lo stenting carotideo, con adeguati livelli di qualità procedurale e adeguata protezione cerebrale se non
controindicata nel singolo caso, è indicato in caso di grave comorbidità cardiaca e/o polmonare e in
condizioni specifiche come la paralisi del nervo laringeo contro laterale, la stenosi ad estensione craniale o
claveare, la restenosi, una precedente tracheostomia o chirurgia o radioterapia al collo. (raccomandazione
13.19 Grado D).”
Anche nell’ambito della stenosi carotidea sintomatica, l’estensione dell’uso della metodica neurosonologica ai
vasi intracranici può sicuramente dare alcune informazioni aggiuntive, per esempio sulla presenza di stenosi
in tandem, laddove se la manifestazione lesionale appare di tipo lacunare allo studio di neuroimaging è più
facile che ci si trovi di fronte ad un caso di PAD (Parent Artery Disease), a partenza da una stenosi del tratto
terminale del’a. carotide interna intracranica o sell’a. cerebrale media, piuttosto che attribuire
sbrigativamente la sintomaticità alla stenosi carotidea extracranica, oltre che sulla valutazione dei compensi.
Mantiene intatta, se non incrementata, la sua validità lo studio del potenziale emboligeno della lesione
ateroma sica (Stroke. 2009;40:3711-3717). Infatti vi è la proposta di un setting in cui il monitoraggio per
l’identificazione dei segnali microembolici nei pazienti con TIA e stenosi carotidea è inserito fra i criteri
decisionali del timing urgente dell’intervento chirurgico (Lancet Neurology 2005:4:580-86).
Inoltre, a questo proposito, vi sono degli studi di trattamento, come il CARESS (Clopidogrel and Aspirin for
Reduction of Emboli in Symptomatic carotid Stenosis), in cui è stato evidenziato che la duplice
antiaggregazione con ASA e clopidogrel è in grado di ridurre significativamente il numero di segnali
microembolici (monitorati con TCD) nei pazienti con stenosi carotidea sintomatica (RRR 37.3% a 7 gg)
(Circulation. 2005;111:2233-2240).
PERCORSI E LINEE GUIDA LOCALI
Tali indicazioni hanno una loro applicabilità locale che varia nelle differenti realtà. Nella realtà della provincia
di Reggio Emilia, come sottolineato anche dal recente lavoro di revisione delle Linee Guida interaziendali
sullo stroke ischemico, i percorsi possono essere riassunti nel seguente schema:
PERCORSO INTRAOSPEDALIARO REGGIO EMILIA ‐
PERCORSO INTRAOSPEDALIARO REGGIO EMILIA ‐ FIBRINOLISI
TIME WINDOW: 3 ore
Reparti ASMN
PS P.O. Provincia
Reparti P.O. Provincia
PS ASMN
TC CRANIO senza mdc
Paziente stabile: percorso TC > Visita Neurologica
Paziente instabile: accompagnato alla TC e qui affidato al Neurologo di guardia
Possibile Fibrinolisi: Preallerta Neurologo di guardia
Attivazione TC CRANIO
NON EMORRAGIA
EMORRAGIA
ASPECTS
TC PERFUSIONALE
ANGIOTC
Reperibile S.U.
H 24
STO
P
VALUTAZIONE NEUROLOGICA
ECO TSA E TCCD
PATTERN OCCLUSIVO
MISMATCH SCELTA DEL TRATTAMENTO
NIHS
S
Su Disponibilità
Neuroradiologo
Feriali diurni
LETTURE CONSIGLIATE
-
Studio CARESS - Circulation. 2005;111:2233-2240
SOS TIA - Lancet Neurol. 2007 Nov;6(11):953-60
Malferrari e al. ELIGIBLE study - Cerebrovasc Dis 24:469 (2007)
G-PAC "Guida formativa per la Prevenzione Secondaria degli accidenti cerebrovascolari " – Il
Pensiero Scientifico Editore - http://asr.regione.emiliaromagna.it/wcm/asr/ric_inn/prier/gr_v/pr_cerebro/stpr_formazione/gpac.htm
Malferrari e al. De Simplicibus Rebus Vol. 1, Grandi Editori 2010