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REPORT HTA REGIONALE
Decisioni CTR
Data riunione: 19/09/2011
Decisione: NON INSERITO
Nota ufficiale:
fd
Commenti: il mannitolo è un'alternativa ai test diretti di broncocostrizione (quello alla
metacolina è lo standard) che vanno eseguiti a quei pazienti cui è stata posta diagnosi clinica di
asma bronchiale ma che hanno una spirometria normale. Le Linee Guida dell'asma lo riportano
fra i test indiretti di broncocostrizione , ma senza particolari evidenze. Il costo del test al
mannitolo, inoltre, è maggiore di quello alla metacolina il cui importo sembrerebbe già
superiore a quanto attualmente rimborsato secondo tariffario vigente in Veneto. La
Commissione non ritiene, quindi, necessario l'inserimento di un ulteriore test che non sembra
presentare vantaggi ed è più costoso di quello alla metacolina .
CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
Principio attivo: Mannitolo
Codice ATC: V04CX
Nome commerciale: Osmohale®
Ditta produttrice: Italchimici S.p.A. / Pharmaxis Pharmaceuticals Ltd
Indicazioni registrate:
Medicinale solo per uso diagnostico. Osmohale® è indicato per l’identificazione della iperresponsività
bronchiale in soggetti con un FEV1 al basale ≥ 70% rispetto al valore previsto.
Procedura di registrazione in Europa: mutuo riconoscimento
Stato registrativo in USA: Sì
Data di registrazione: 10/05/2010
Confezioni disponibili:
Osmohale*POLVxINAL KIT
Classe PTN: C
Data di redazione: Settembre 2011
Tipo ricetta: Rr
Prezzo al pubblico: € 122,23
Prezzo ospedaliero: € 50,00
Il Kit è costituito da: cps 0 mg (n=1); cps 5 mg (n=1); cps 10 mg (n=1); cps 20 mg (n=1); cps 40 mg (n=15)
inalatore per la somministrazione
MECCANISMO D’AZIONE E POSOLOGIA
Osmohale® è un medicinale solo per uso diagnostico, per identificare l’iperresponsivtà bronchiale in
soggetti con FEV1 al basale ≥70% il valore previsto in pazienti con più di 6 anni che non presentano sintomi
clinici evidenti dell’asma [1]. Il test di provocazione bronchiale con mannitolo dovrebbe rappresentare una
parte di una complessiva valutazione di diagnosi dell’asma e non dovrebbe essere usato come un test
definitivo o un test di screening per l’asma. Il test ha bassa sensibilità ma alta specificità.
Il test di provocazione bronchiale con mannitolo agisce tramite stimolazione indiretta, mediante aumento
dell’osmolarità all’interno del lume bronchiale che causa il rilascio di mediatori endogeni
dell’infiammazione come prostaglandine, leucotrieni ed istamina, con conseguente contrazione della
muscolatura liscia delle vie respiratorie in pazienti con patologia asmatica [2]. La risposta delle vie aeree al
mannitolo si misura attraverso il volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1). Prima del test deve
essere eseguita la spirometria e accertata la riproducibilità del FEV1 al basale.
Il test si effettua a dosaggi crescenti (0, 5, 10, 20, 40, 80, 160 mg).
L’intervallo tra la misurazione del FEV1 e la dose successiva deve essere minimo, in modo da ottenere un
effetto osmotico cumulativo nelle vie aeree. Dopo ogni somministrazione devono essere effettuate almeno
due misurazioni del FEV1. [1]
Schema di somministrazione
LIVELLI DI DOSE PER IL TEST DI PROVOCAZIONE CON OSMOHALE
Somminis-trazione n.
Dose, mg
Dose cumulativa, mg
Capsule per somministrazione
1
0
0
1
2
5
5
1
3
10
15
1
4
20
35
1
5
40
75
1
6
80
155
2 x 40 mg
7
160
315
4 x 40 mg
8
160
475
4 x 40 mg
Data di redazione: Settembre 2011
9
160
635
4 x 40 mg
Si ottiene una risposta positiva quando si verifica una delle seguenti
-riduzione
del
15%
del
FEV1
rispetto
al
valore
basale
(dose
Oppure
-riduzione incrementale del 10% del FEV1 tra una somministrazione e l’altra.
condizioni:
0
mg).
La maggior parte dei pazienti si riprende spontaneamente dopo il test di provocazione, tuttavia dopo una
reazione positiva o in caso di aggravamento dell’asma, si deve somministrare una dose standard di un beta2
agonista per accelerare la ripresa. Anche dopo una reazione negativa si può somministrare una dosa
standard di un beta2 agonista per accelerare la ripresa. Di solito dopo la somministrazione del beta2
agonista il FEV1 torna ai livelli basali nel giro di 10-20 minuti. Il paziente va tenuto sotto controllo fino a
quando il FEV1 non torna almeno entro il 95% dei livelli basali.
INQUADRAMENTO DELLA PATOLOGIA
L’asma è una sindrome caratterizzata da ostruzione delle vie aeree che varia marcatamente, sia
spontaneamente sia dopo terapia. Gli asmatici sviluppano una particolare forma di infiammazione delle vie
aeree che le rende più responsive a un’ampia gamma di stimoli rispetto ai non asmatici, conducendo a
un’eccessiva broncocostrizione con conseguente riduzione del flusso aereo e sintomatologia caratterizzata
da respiro sibilante e dispnea. La riduzione del calibro delle vie aeree è in genere reversibile, ma in alcuni
pazienti con asma cronica vi può essere una condizione di ostruzione bronchiale irreversibile. [3] La
riduzione del flusso aereo è prevalentemente dovuta a broncocostrizione, ma possono anche contribuire
l’edema delle vie aeree, la congestione vascolare e l’occlusione delle vie aeree ad opera di essudato. Ciò
determina una riduzione del volume espiratorio forzato in 1 secondo (forced expiratory volume in 1s, FEV1),
del rapporto FEV1/capacità vitale forzata (forced vital capacity, FVC) e del picco del flusso espiratorio (peak
expiratory flow, PEF), come del resto un aumento della resistenza delle vie aeree. Una precoce chiusura
delle vie aeree periferiche determina un’iperinflazione dei polmoni (air trapping), un aumento del volume
residuo, soprattutto durante le riacutizzazioni.
La diagnosi dell’asma è normalmente evidente dai sintomi e dall’ostruzione delle vie aeree variabile e
reversibile, ma normalmente confermata da misurazioni oggettive della funzionalità respiratoria. La
misurazione della funzione polmonare (spirometria e picco di flusso espiratorio) forniscono una stima della
gravità della limitazione del flusso, la sua reversibilità e variabilità e fornisce la conferma alla diagnosi
dell’asma. [4]. L’aumentata risposta broncocostrittrice si può osservare direttamente attraverso l’uso di
broncocostrittori, come l’istamina o la metacolina, che inducono una contrazione delle cellule muscolari
lisce, ma anche attraverso molti stimoli indiretti che rilasciano broncocostrittori dai mastociti o che attivano
riflessi neurosensoriali. La maggior parte dei fattori che innescano una riacutizzazione sembra agire
indirettamente, inclusi gli allergeni, l’esercizio fisico, l’iperventilazione, la nebbia, le polveri irritanti e il
biossido di zolfo. Il test con la metacolina, sebbene risulti essere abbastanza sensibile per la diagnosi di
asma, presenta alcuni problemi come i falsi positivi (per altre patologie) o i falsi negativi ( che dipendono
dalla severità della patologia, i farmaci utilizzati e la stagionalità correlata alle patologie allergiche). [5]
LINEE GUIDA DI TRATTAMENTO ESISTENTI
Sono pubblicate diverse linee guida riguardanti la diagnosi e il trattamento dell’asma. In esse viene
riportato che la spirometria è cruciale per identificare ostruzione del flusso aereo e monitorare la risposta
Data di redazione: Settembre 2011
alla terapia e l’andamento della malattia e, insieme ad altre valutazioni (come FENO=valutanione ossido
nitrico esalato ), consente di predire la comparsa di esacerbazioni sia nell’adulto che nel bambino.
L’ostruzione al flusso viene identificata sulla base del FEV1/FVC <5° percentile del prodotto (<88% del
predetto, usando teorici CECA (standard di spirometria della comunità europea del carbone e dell’acciaio)
[6]
Il test di provocazione bronchiale con metacolina aerosol agisce per stimolazione diretta sui recettori
dell’acetilcolina della muscolatura liscia, causando contrazione e restrizione delle vie aeree. Per scarsità di
effetti collaterali e buona riproducibilità, è il metodo più usato per lo studio della reattività bronchiale. Il
test negativo è utile per escludere la diagnosi di asma in soggetti con spirometria normale e sintomi simili
all’asma; il test positivo è tanto più utile per confermare la diagnosi di asma quanto maggiore è la
probabilità clinica (sintomi e prevalenza della malattia).
Le linee guida GINA citano anche i test di provocazione bronchiale che agiscono tramite stimolazione
indiretta, come l’esercizio fisico e il mannitolo; essi sono meno sensibili ma più specifici del test della
metacolina, sono standardizzati e sicuri [6].
La regione Toscana ha pubblicato delle linee guida sull’asma bronchiale nel 2010 e non vi è menzione del
test con mannitolo [7].
Il test di broncostimolazione con mannitolo per inalazione viene citato anche in altre linee guida
internazionali quali le British Guideline on the management of Asthma (SIGN) del maggio 2008, revisionata
nel maggio 2011 [8].; in Guidelines for diagnosis and management of asthma del US department of health
and human services del 2007 [9].
Non esiste nessuna linea guida che suggerisca o raccomandi l’uso del mannitolo per inalazione come
diagnostico specifico per l’asma.
ALTERNATIVE DISPONIBILI
Esistono svariate alternative per la diagnosi dell’asma. Per ciò che riguarda i test di provocazione bronchiale
essi si distinguono in diretti e indiretti in base al meccanismo d’azione; tra quelli diretti la stimolazione con
istamina è ormai in disuso ed è stata sostituita dall’uso della metacolina.
Tra i test indiretti, oltre alla provocazione bronchiale con mannitolo, al momento sono in uso: il test da
esercizio fisico, il test di iperventilazione volontaria eucapnica, il test di provocazione con soluzione salina e
il test di provocazione con AMP.
ANALISI DEGLI STUDI CLINICI
DATI DI EFFICACIA
Numerosi studi di piccola dimensione e non controllati sono stati effettuati per dimostrare la validità del
test al mannitolo per la diagnosi di asma. Gli unici studi controllati, randomizzati di confronto diretto sono
due studi principali su una casistica rispettivamente di 646 e 509 pazienti.
In entrambi gli studi i valutatori erano in cieco e le analisi sono state effettuate sulla popolazione PP. Nel
Data di redazione: Settembre 2011
primo studio il confronto era rappresentato dal test di stimolazione indiretta con soluzione salina ipertonica
(4.5%) somministrata per tempi di esposizione crescenti. I due test sono risultati equivalenti relativamente
a sensibilità e specificità e % di risposta. Il calcolo della dimensione del campione (n=600) era
principalmente basato per valutare la sicurezza del mannitolo e non l’efficacia [10].
Nel secondo studio [2], di non inferiorità, il confronto era rappresentato dal test di stimolazione diretta con
metacolina e dal test di sforzo. Anche in questo caso i risultati relativi a % di risposta, sensibilità e specificità
sono risultati sovrapponibili tra test al mannitolo e test di confronto. Nel II studio non viene riportato nel
testo il calcolo della dimensione del campione e quindi non è chiaro se la popolazione PP (N=375 dei 436
ITT) sia adeguata per valutare la non inferiorità del test. Si rilevano quindi alcune criticità sulla qualità
metodologica degli studi. Il dettaglio dei risultati degli studi è riportato in tabella 1 (Appendice).
DATI DI SICUREZZA
Lo studio di confronto diretto verso soluzione salina ha mostrato eventi avversi simili tra i due gruppi sia in
termini di tipologia che di frequenza degli eventi. Nei 7 giorni successivi a ciascun test sono stati registrati
45.3% (n=284) report di eventi avversi con mannitolo e 44.7% (n=284) con soluzione salina. I più comuni
eventi avversi registrati sono stati mal di testa (17.2% mannitolo vs 19% soluzione salina), dolore faringolaringeo (5.1% mannitolo vs 3% soluzione salina), nausea (4.3 mannitolo vs 3% soluzione salina) e tosse
(2.2%
mannitolo
e
2,4%
soluzione
salina)
[10].
Nello studio di confronto con metacolina gli eventi avversi sono stati più frequenti con mannitolo (n=130)
rispetto al comparator (n=89). Gli eventi di grado moderato erano 62 per mannitolo e 35 per metacolina e
quelli di grado severo rispettivamente 9 vs 3. Secondo il piano di analisi statistica però il trattamento con
mannitolo è risultato non inferiore a metacolina relativamente agli eventi avversi in quanto almeno l’80%
dei pazienti trattati con mannitolo non ha mostrato eventi avversi vs il 92,9% dei pazienti trattati con
metacolina [2].
STUDI IN CORSO
Sono stati reperiti nel sito americano [11] e italiano[12] studi che valutano l’effetto del mannitolo
sull’ipertensione endocranica nel trauma cranico e nella fibrosi cistica.
ALTRI REPORT DI HTA
Il report dell’agenzia francese HAS [13] esprime parere positivo al rimborso del farmaco. Per quanto
riguarda il giudizio in merito al valore terapeutico, nella corretta diagnosi dell’ iperattività bronchiale,
l’agenzia ha attribuito un miglioramento minore (livello IV di Amélioration du Service Médical Rendu,
ASMR*)
L’altro report di HTA disponibile è stato prodotto per l’Agency for Healthcare Research and Quality U.S.
Department of Health and Human Services dall’Università canadese di Alberta (aggiornamento nel 2010).
L’obiettivo del report è quello di sintetizzare le principali prove di efficacia disponibili sui test per la
definizione dell’EIB (broncocostrizione indotta da esercizio indipendentemente dalla presenza di asma) e
dell’EIA (asma indotta dall’esercizio) e sul loro trattamento. Relativamente al test della metacolina il report
sintetizza 15 studi clinici che rientravano nei criteri di inclusione per la valutazione dell’accuratezza del test.
Data di redazione: Settembre 2011
All’interno degli studi si osserva una notevole eterogeneità sulla stima della sensibilità e specificità,
sebbene la stima della sensibilità presenti minor variabilità quando l’esame viene effettuato su pazienti con
diagnosi confermata di asma. In conclusione, il report riporta che la qualità delle evidenze è risultata
“moderata”. La stima della sensibilità è risultata abbastanza concorde negli studi ma imprecisa tra i pazienti
con EIA. La stima della specificità invece è risultata poco concorde e imprecisa.
Relativamente al test del mannitolo, 3 studi sono stati selezionati per la valutazione dell’accuratezza del
test. Il report riporta che, sia il test al mannitolo sia il test da sforzo, sono test indiretti con meccanismo
d’azione analogo, ma il vantaggio del mannitolo è dato dal fatto che può essere effettuato nello studio
medico con equipaggiamento minimo. Pur sembrando promettente, il test, secondo gli autori, necessita di
ulteriori studi per definirne il ruolo nello screening o diagnosi. La qualità delle evidenze è stata classificata
anche in questo caso “moderata”, ci sono però alcune criticità riguardo ai limiti metolodologici e qualità. La
stima della sensibilità e specificità del test sembrerebbe abbastanza concorde ma è imprecisa. Il report si
focalizza solo sugli aspetti di efficacia mentre non prende in esame gli aspetti farmacoeconomici [14].
ANALISI ECONOMICHE
STUDI DISPONIBILI
Non sono disponibili studi farmacoeconomici pubblicati.
COSTO DEL PRODOTTO E DELLE ALTERNATIVE ED IMPATTO ORGANIZZATIVO
Costo test:
TEST
PREZZO OSPEDALIERO+IVA
MANNITOLO
€ 50
METACOLINA
€ 15
Oltre a presentare il costo del test si è deciso di elaborare un’analisi che tenesse conto dell’intero percorso
diagnostico gestionale. L’analisi del costo complessivo della prestazione è stata effettuata considerando i
costi dei test, quelli del personale (calcolati come minuti di impiego per la remunerazione a minuto), delle
attrezzature impiegate, le spese generali della struttura ospedaliera (pari al 10% dei costi diretti) e per la
metacolina anche i costi di ammortamento del dosimetro. Quest’ultima voce è stata stimata considerando
un ammortamento del macchinario a 8 anni ed un numero medio di test di 150 esami in un anno, stimando
quindi un costo medio del macchinario per esame effettuato. Nella sostanza si è diviso il costo di acquisto
del macchinario di €12.000 per 8 (anni di ammortamento) e successivamente per 150 (numero medio di
esami): (€12.000/8)/150 = €10. I costi complessivi sono stati quindi confrontati con la tariffa della
prestazione da nomenclatore: “prova broncodinamica con broncocostrittore specifico o aspecifico”
(€61.55).
Data di redazione: Settembre 2011
METACOLINA
PERSONALE
Tempo
esecuzione
Costo totale
MANNITOLO
Tempo
esecuzione
Costo totale
medico
10’
€12
10’
€12,00
farmacista
8’
€7,6
--
--
Tecnico sanitario
40’
€18,8
30’
€14,10
TOTALE PERSONALE
MATERIALI
€38,4
numero
test
ATTREZZATURE
Costo test
1
numero
15
Acquisto
Ammortamento
manutenzione
€12000
TOTALE COSTI DIRETTI
€ 26,10
€10 + €1
Costo test
1
+ Acquisto
50
Ammortamento
manutenzione
--
€64,40
+
-€76,1
SPESE GENERALI
10%
diretti
costi
TOTALE PRESTAZIONE
€6,44
€70,84
10% costi diretti
€7,61
€83,71
ANALISI DI IMPATTO SUL BUDGET
È molto difficile poter individuare i dati relativi ai pazienti che necessitino di un test per l’iper-reattività
bronchiale mancando dati di letteratura anche in altri Paesi. Per stimare i pazienti potenzialmente eleggibili
al trattamento si sono seguite 2 strade diverse. La prima ha utilizzato i dati nel report di HAS in cui peraltro
l’Ente Francese specifica la stessa difficoltà; HAS riporta solamente la stima presentata dalla ditta dalla
quale si evince un numero di pazienti in Francia compreso tra 12.000 e 20.000. A partire da questo dato e
con tutti i limiti del caso, rapportando la popolazione francese del 2010 (64.716.310) [15] con quella veneta
del 2010 (4.912.438) [16] si può calcolare una popolazione eleggibile compresa tra 911 e 1.518.
La seconda strada per stimare i pazienti potrebbe essere quella di utilizzare i dati sul numero di prestazioni
regionali (codice prestazione = 89.37.5 PROVA BRONCODINAMICA CON BRONCOCOSTRITTORE SPECIFICO O
ASPECIFICO) erogate nel 2010, pari a 8.595. Il test del mannitolo secondo il giudizio dei clinici può essere
usato in sostituzione a quello della metacolina. Si ipotizza, pertanto, che il nuovo diagnostico si possa
Data di redazione: Settembre 2011
sostituire alla metacolina per un numero procedure comprese tra il 10% e 30% del totale. In questo caso si
stima un numero di prestazioni comprese tra 859 e 2.578, nelle quali si ipotizza che mannitolo si sostituisca
alla metacolina.
Alla luce delle seguenti considerazioni:
1) si è stimato un costo complessivo per la metacolina di €70,84 e di €83,71 per il mannitolo;
2) la tariffa copre solamente €61,55;
3) vi è quindi un disavanzo ospedaliero di €9,29 per la metacolina e €22,16 per il mannitolo;
per il 2011, si calcola oltre al possibile impatto di spesa anche il possibile disavanzo complessivo per le
strutture eroganti. Per l’analisi di Spesa si è scelto di utilizzare le stime sul numero di prestazioni, essendo
questo il range più ampio.
Test
Spesa – Strutture
Erogatrici
1° Scenario Spesa Regionale
Prestazioni
(rimborso con tariffa)
N = 859
Disavanzo – Strutture
Erogatrici
Spesa – Strutture
Erogatrici
2° Scenario Spesa Regionale
Prestazioni
(rimborso con tariffa)
N = 2.579
Disavanzo – Strutture
Erogatrici
Metacolina
Mannitolo
∆ Spesa
(mannitolo – metacolina)
€ 60.887
€ 71.949
+ € 11.062
€ 52.902
€ 52.902
€0
€ 7.985
€ 19.047
+ € 11.062
€ 182.661
€ 215.846
+ € 33.185
€ 158.707
€ 158.707
€0
€ 23.954
€ 57.140
+ € 33.185
Nell’ ipotesi che il test del mannitolo si sostituisca alla metacolina in 859 procedure si avrebbe una spesa
complessiva per le strutture erogatrici di €71.949 con un disavanzo a carico delle stesse di €19.047. Questo
si tradurrebbe in un incremento di spesa rispetto all’uso di metacolina di €11.062 a carico delle sole
strutture erogatrici, in quanto in ogni caso la Regione Veneto andrebbe a rimborsare sempre la stessa
tariffa per procedura effettuata (€52.902).
Invece nell’ Ipotesi che il test del mannitolo si sostituisca alla metacolina in 2.579 procedure si avrebbe una
spesa complessiva per le strutture erogatrici di €215.846 con un disavanzo a carico delle stesse di €57.140.
Questo si tradurrebbe in un incremento di spesa rispetto all’uso di metacolina di €33.185 a carico delle sole
strutture erogatrici. La Regione Veneto andrebbe a rimborsare secondo tariffario solo €158.707.
Data di redazione: Settembre 2011
BIBLIOGRAFIA
1. Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
2. Anderson SD et al, Respiratory Research 2009, 10:1-4.
3. Harrison, Principi di medicina interna, XI edizione.
4. GINA Guidelines 2010. www.ginasthma.org (accesso del 12/08/2011).
5. Stanbrook MB et al Chest 1995; 107(4):992-5.
6. GINA Linee Guida Italiane 2011. www.ginasma.it (accesso del 12/08/2011).
7. Linee Guida Regione Toscana 2010. www.regione.toscana.it (accesso del 12/08/2011).
8. British Guideline on the management of Asthma (SIGN). www.sign.ac.uk (accesso del 16/08/2011).
9. Guidelines for diagnosis and management of asthma del US department of health and human
services del 2007. www.nhlbi.nih.gov (accesso del 16/08/2011).
10. Brannan JD et al., Respiratory Research 2005 6:144.
11. http://clinicaltrials.gov (accesso del 30/08/2011)
12. http://oss-sper-clin.agenziafarmaco.it (accesso del 30/08/2011)
13. http://www.has-sante.fr (accesso del 16/08/2011)
14. http://www.ahrq.gov (accesso del 16/08/2011)
15. http://epp.eurostat.ec.europa.eu (accesso del 7/09/2011)
16. http://demo.istat.it (accesso del 7/09/2011)
Data di redazione: Settembre 2011
SINTESI
Il test al mannitolo è un medicinale solo per uso diagnostico, per identificare l’iperresponsivtà bronchiale in
soggetti con FEV1 al basale ≥70% il valore previsto in pazienti con più di 6 anni che non presentano sintomi
clinici evidenti dell’asma. Il test di provocazione bronchiale con mannitolo dovrebbe rappresentare una
parte di una complessiva valutazione di diagnosi dell’asma e non dovrebbe essere usato come un test
definitivo o un test di screening per l’asma. Il test ha bassa sensibilità ma alta specificità. Il mannitolo agisce
tramite stimolazione indiretta, mediante aumento dell’osmolarità all’interno del lume bronchiale che causa
il rilascio di mediatori endogeni dell’infiammazione come prostaglandine, leucotrieni ed istamina, con
conseguente contrazione della muscolatura liscia delle vie respiratorie in pazienti con patologia asmatica. Si
ottiene una risposta positiva al test quando si verifica una delle seguenti condizioni:
-riduzione
del
15%
del
FEV1
rispetto
al
valore
basale
(dose
0
mg);
tra
una
somministrazione
e
l’altra.
-riduzione
incrementale
del
10%
del
FEV1
Sono pubblicate diverse linee guida riguardanti la diagnosi e il trattamento dell’asma. In esse viene
riportato che la spirometria è cruciale per identificare ostruzione del flusso aereo e monitorare la risposta
alla terapia e l’andamento della malattia e, insieme ad altre valutazioni (come FENO=valutanione ossido
nitrico esalato ), consente di predire la comparsa di esacerbazioni sia nell’adulto che nel bambino.
Le linee guida GINA italiane (2011) le SIGN (2008) e quelle americane NHLBI (2007) citano anche i test di
provocazione bronchiale che agiscono tramite stimolazione indiretta, come l’esercizio fisico e il mannitolo;
essi sono meno sensibili ma più specifici del test della metacolina, sono standardizzati e sicuri.
Esistono svariate alternative per la diagnosi dell’asma. Per ciò che riguarda i test di provocazione bronchiale
tra quelli diretti la stimolazione con istamina è ormai in disuso ed è stata sostituita dall’uso della
metacolina. Tra i test indiretti, oltre alla provocazione bronchiale con mannitolo, al momento sono in uso: il
test da esercizio fisico, il test di iperventilazione volontaria eucapnica, il test di provocazione con soluzione
salina
e
il
test
di
provocazione
con
AMP.
Numerosi studi di piccola dimensione e non controllati sono stati effettuati per dimostrare la validità del
test al mannitolo per la diagnosi di asma. Gli unici studi controllati, randomizzati di confronto diretto sono
due studi principali su una casistica rispettivamente di 646 e 509 pazienti.
In entrambi gli studi i valutatori erano in cieco e le analisi sono state effettuate sulla popolazione PP. Nel
primo studio il confronto era rappresentato dal test di stimolazione indiretta con soluzione salina ipertonica
(4.5%) somministrata per tempi di esposizione crescenti. I due test sono risultati equivalenti relativamente
a sensibilità e specificità e % di risposta. Il calcolo della dimensione del campione (n=600) era
principalmente basato per valutare la sicurezza del mannitolo e non l’efficacia.
Nel secondo studio, di non inferiorità, il confronto era rappresentato dal test di stimolazione diretta con
metacolina e dal test di sforzo. Anche in questo caso i risultati relativi a % di risposta, sensibilità e specificità
sono risultati sovrapponibili tra test al mannitolo e test di confronto. Nel II studio non viene riportato nel
testo il calcolo della dimensione del campione e quindi non è chiaro se la popolazione PP sia adeguata per
valutare la non inferiorità del test. Si rilevano quindi dagli studi principali alcune criticità sulla qualità
metodologica degli studi.
Lo studio di confronto diretto verso soluzione salina ha mostrato eventi avversi simili tra i due gruppi sia in
termini di tipologia che di frequenza degli eventi. Nello studio di confronto con metacolina gli eventi avversi
sono stati più frequenti con mannitolo (n=130) rispetto al comparator (n=89). Secondo il piano di analisi
statistica, però, il trattamento con mannitolo è risultato non inferiore a metacolina relativamente agli
eventi avversi in quanto almeno l’80% dei pazienti trattati con mannitolo non ha mostrato eventi avversi vs
il 92,9% dei pazienti trattati con metacolina.
Il report dell’agenzia francese HAS esprime parere positivo al rimborso del farmaco. Per quanto riguarda il
Data di redazione: Settembre 2011
giudizio in merito al valore terapeutico, nella corretta diagnosi dell’ iperattività bronchiale, l’agenzia ha
attribuito un miglioramento minore.
La nostra analisi ha stimato un costo complessivo per il percorso terapeutico con metacolina di €70,84 e
con il mannitolo di €83,71 mettendo in luce che i costi per entrambi i test non sono coperti per interno
dalla tariffa regionale (cod. 89.37.5 PROVA BRONCODINAMICA CON BRONCOCOSTRITTORE SPECIFICO
O ASPECIFICO) pari a €61,55. Si ha quindi un disavanzo di €9,29 per la metacolina e di €22,16 per il
mannitolo. In base a questi dati e ipotizzando che il test del mannitolo vada a sostituirsi alla metacolina, si è
proceduto prima ad una stima della popolazione target e successivamente ad un’analisi di spesa per il 2011.
Considerando che in Regione nel 2010 si sono effettuati 8.595 esami nel caso in cui il mannitolo si
sostituisca alla metacolina nel 10% e nel 30% dei pazienti, si può stimare un numero di procedure comprese
tra 859 e 2.579; essendo la procedura rimborsata attraverso la tariffa di €61,55 indipendentemente dal test
utilizzato, la maggiore spesa rimane a carico delle strutture erogatrici. Nello scenario con 859 procedure la
Spesa Regionale sarà di €52.902 mentre le strutture erogatrici usando mannitolo avranno una spesa di
€71.949, con un disavanzo di €19.047. La sostituzione tra metacolina e mannitolo si tradurrebbe in un
incremento della spesa per le aziende sanitarie di €11.602. Nello scenario con 2.579 procedure la Spesa
Regionale sarà di €158.707, mentre le strutture erogatrici, usando mannitolo, avranno una spesa di
€215.846 per un disavanzo di €57.140. La sostituzione tra metacolina e mannitolo si tradurrebbe in un
incremento della spesa per le aziende sanitarie di €33.185.
Data di redazione: Settembre 2011
APPENDICE
Tabella 1
Referenza
n. pazienti, patologia,
trattamenti
Disegno/Fase
Misura di esito
primario
Risultati su outcome primario
Jadad
score*
J. Brannan et
al, 2005 [xxx]
646
baseline FEV1>70% con segni e
sintomi asma o baseline
FEV1>80% con nessun sintomo
M inal (dosi crescenti 0 max
635 mg )
Vs
HS 4.5% inal (tempi
esposizione crescenti 30” – 8’)
RCT,
multicentrico,
singolo cieco per
valutatore,
crossover / Fase
III
Positività al test:
caduta almeno
15% FEV (PD15)
Sensibilità
Specificità
Sicurezza
M+=50% (n=296)
PD15 medio= 112 mg
HS+= 54.4% (n= 322)
PD15 medio= 5.01 ml M+/HS+=80.7%
M-/HS-= 86.7%
Eventi avversi simili (M e HS)
2
Positività al test:
caduta almeno
15% FEV (PD15) x
M
20% (PC20) x
Metacol.
Sensibilità
Specificità
M+=44.8% (n=168);
PD15 medio= 158 mg
Metac+= 41.6% (n= 156)
PC20 medio= 2.2 mg/ ml
Exer+= 43.5% (n=163)
1
S.D. Anderson
et al, 2009
509
baseline FEV1>70% con segni e
sintomi asma
M inal (dosi crescenti 0 max
635 mg )
Vs
Metacol. Inal (dosaggi
crescenti)
Vs
Test da sforzo
Analisi PP=592 pz
RCT,
multicentrico,sin
golo cieco per
valutatore, non
inferiorità / Fase
III
Analisi PP=375 pz
M: sensibilità=56%; specificità=73%.
Metacol: sensibilità=51%;
specificità=75%
*Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori
garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che
ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due.
FEV1: volume espiratorio forzato;PD15: dose di provocazione bronchiale che induce una riduzione del 15% FEV1; M: mannitolo; HS: soluz salina ipertonica; M+: positività
mannitolo; Hs+ : positività soluzione salina ipertonica; Sensibilità: probabilità M+/HS+; Specificità: probabilità M-/HS-
Data di redazione: Settembre 2011