Orticaria

Orticaria
N. Balato
…eruzione più o meno diffusa e monomorfa
di pomfi e cioè di rilievi solidi,
circoscritti, fugaci, subentranti, che si
risolvono con completa restitutio ad
integrum, dovuti ad un edema
circoscritto del derma superficiale..
ORTICARIA
• Edema
• Infiltrato perivascolare
- Neutrofili – eosinofili
- Linfociti T-helper - macrofagi
CLASSIFICAZIONE
DELL’ORTICARIA
Orticaria
spontanea
Orticaria acuta
Orticaria cronica
-
Orticaria fisica
Orticaria da freddo
Orticaria ritardata
da pressione
Orticaria da calore
Orticaria solare
Orticaria factitia/
orticaria dermografica
Orticaria/angioedema
da vibrazione
1. Joint Initiative of EAACI Dermatology Section and GA2LEN. 2nd International Consensus
Meeting on Urticaria. Urticaria 2004; 2. Zuberbier et al. J Investig Dermatol Symp Proc. 2001;6:123;
3. O'Donnell et al. Br J Dermatol. 1997;136:197; 4. Zuberbier et al. Allergy. 2005. In press.
Altre forme
di orticaria
Orticaria acquagenica
Orticaria colinergica
Orticaria da contatto
Anafilassi/orticaria
da esercizio fisico
EAACI/GA²LEN/EDF del 2005EAACI =
European Academy of Allergology and Clinical
Immunology.
EDF = European Dermatology Forum.
orticaria
Pomfo
angioedema
Edema circoscritto
Tutta la cute
Volto, estremità,
genitali
Roseo-porcellanaceo = alla cute normale
Prurito intenso
Assenza di prurito
Derma superficiale Derma profondo ipoderma
ANGIOEDEMA
ANGIOEDEMA
CAUSE DI ORTICARIA ACUTA
•
Medicamenti
•
– Penicillina
– ASA
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
- Animali: pesce, crostacei,
formaggi, alcune carni
- Frutta: fragole noci, ribes, agrumi,
kiwi
- Verdura: arachidi, fagioli, piselli,
pomodori, sedano
- Altri: cacao, cioccolato. chinino.
vino, spezie
Enzimi
Cefalosporine , sulfamidici
Ac. Paraminosalicilico isoniazide
Barbiturici
Meprobamato
Carbamazepina
Estratti allergenici
Derivati ematici
Ormoni (insulina ACTH)
PROTEINE ETEROLOGHE
(antisieri – vaccini)
Vitamine (Tiamina –
riboflavina)
Inalanti polline, profumi, polveri
Alimenti
•
•
Antigeni di insetti: tossine di
api, vespe o calabroni, dopo la
sensibilizzazione
Infezioni – Infestazioni:
mononucleosi infettiva –
epatite B, altre infezioni acute,
parassiti intestinali, scabbia
FARMACI
• 70% di tutte le
orticarie acute
• Causa principale
di shock anafilattico
• Orticaria da contatto
• Orticaria dermografica
Farmaci
• ASA e FANS rappresentano circa il 90% dei
farmaci responsabili di orticaria
• Nel 20-40% dei pz con OC ( non dovuta
all’assunzione di ASA) l’ASA può provocare
una riacutizzazione del quadro clinico
• Cross-reazione in 15-20% dei pz intolleranti
all’ASA con additivi alimentari (coloranti come
la tartrazina, conservanti) e alimenti ( piselli,
banane, mele, uva ,vino, birra)
La gran parte delle orticarie
da farmaci od alimenti
sono forme acute nelle quali
è spesso possibile svelare
una correlazione temporale
tra l’esposizione all’agente
causale
e
l’insorgenza della dermatosi
Orticaria da farmaci
• Dopo l’esantema maculo-papulare è
la seconda eruzione da farmaci più
frequente
• Frequente negli anziani
• Più comune nei Paesi industrializzati
Greaves,2002
IL 90% DELLE
ORTICARIE DA
FARMACI
HA PATOGENESI
EXTRAIMMUNOLOGICA
ASA e FANS:
inibizione della
ciclo-ossigenasi
MECCANISMI DI ATTIVAZIONE
DEI MASTOCITI - STIMOLI NON
IMMUNOLOGICI
• ASPIRINA e FANS
Inibizione farmacologica della cicloossigenasi
Iperproduzione di leucotrieni
Soglia di reattività dei mastociti
GLI ALIMENTI POSSONO
ESSERE CAUSA DI:
•
•
•
•
Orticaria
Shock anafilattico
Orticaria da contatto
Anafilassi indotta dallo
sforzo
• Sindrome orale allergica
ORTICARIA ALLERGICA
DA ALIMENTI
•
•
•
•
•
•
•
•
Uovo
Latte
Crostacei
Fragole
Pesche
Cioccolato
Noci
Nocciole
Il bacio della morte
Una giovane donna con storia di
allergia ai crostacei, ha una grave
reazione anafilattica,
immediatamente dopo aver dato un
bacio al suo ragazzo che aveva
mangiato dei gamberi….
Steensma, 2003
PREVALENZA DI ORTICARIA
CRONICA
• L’orticaria colpisce il 15%-25% della
popolazione(1)
– Il 25% dei casi stimati sono cronici
(>6 settimane)(2)
• Le stime di prevalenza dell’orticaria cronica
sono comprese tra 0.1% e 3% della
popolazione(3)
• L’orticaria cronica è più comune tra gli adulti
e le donne rispetto ai bambini e agli
uomini(4,5)
-
1. Cooper. J Am Acad Dermatol. 1991;25:166.
2. Greaves. N Engl J Med. 1995;332:1767.
3. Sabroe and Greaves. Arch Dermatol. 1997;133:1003.
4. Hernández Garcia. Jarpio. 1999;47.
5. Kozel and Sabroe. Drugs. 2004;64:2515.
PATOGENESI
• Orticaria a patogenesi immunologica:
da IgE
da complessi immuni
autoimmune
• Orticaria a patogenesi non immunologica
PATOGENESI
Orticaria
Mastociti
Altre cellule
Mediatori
Istamina
CH2CH2NH2
Allergia
Prostaglandine (PGD2)
Leucotrieni (LTE4)
HN
H
Infiammazione
Citochine proinfiammatorie
(TNFα, IL-4, IL-6, IL-13)
Chemiochine
(RANTES, MIP-1α)
Molecole di adesione
(ICAM-1, P-selettina)
• TNF = tumor necrosis factor alpha; IL = interleuchina; RANTES = regulated upon activation, normal T cell expressed and
secreted; MIP-1 = macrophage inflammatory protein 1 alpha; ICAM = intercellular adhesion molecule.
• 1. Zuberbier et al. Acta Derm Venereol. 1995;75:484; 2. Ring et al. Int J Dermatol. 2001;40:72; 3. Monroe et al. J Am Acad
Dermatol. 2003;48:535; 4. Grattan et al. J Am Acad Dermatol. 2002;46:645; 5. Mastalerz et al. J Allergy Clin Immunol.
2004;113:771; 6. Piconi et al. Int Arch Allergy Immunol. 2002;128:59; 7. Barlow et al. Br J Dermatol. 1994;131:641;
8. Haas et al. J Investig Dermatol Symp Proc. 2001;6:137.
CELLULE IMMUNITARIE
EFFETTRICI NELL’ORTICARIA
: MASTOCITI
• I mastociti sono la fonte principale di mediatori
– Istamina
– Citochine
– Prostaglandine/leucotrieni
Kovarova and Rivera. Curr Med Chem. 2004;11:2083.
PATOGENESI
DELL’ORTICARIA
MC
Per gentile concessione del Prof. M. Maurer.
IL-1, IL-2,
IL-3, IL-4,
IL-5, IL-6,
IL-8, IL-10,
IL-13, TNF,
MIPs, IFN,
GM-CSF,
TGF,
bFGF,
VPF/VEGF,
PGD2, LTB4,
LTC4, PAF,
Serotonina,
Eparina,
CondroitinaSolfato,
Chimasi,
Triptasi,
Catepsina G
Attivazione
Stravaso
Vasodilatazione
Reclutamento
Da attivazione diretta
dei mastociti cutanei
Attraverso vari meccanismi:
• Per una modificazione dei fosfolipidi di
membrana
• Per una digestione enzimatica delle proteine
della membrana
• Per la presenza su certe molecole di sequenze
aminoacidiche sovrapponibili a quelle presenti
sul frammento Fc delle IgE
Dovuta ad una grande quantità di sostanze
Tabella
Fabbri 2002
ORTICARIA A PATOGENESI
NON IMMUNOLOGICA
• Da attivazione diretta dei mastociti
cutanei
• Da attivazione del complemento
• Da alterazione del metabolismo
dell’acido arachidonico
• Da inibizione di enzimi capaci di
degradare la bradichinina
Da attivazione del complemento
Con formazione di anafilotossine C3a e
C5a
1. Interagiscono con lo specifico
recettore del mastocita
2. Attività vasodilatante e
vasopermeabilizzante
Tabella
Fabbri 2002
ORTICARIA A PATOGENESI
NON IMMUNOLOGICA
• Da attivazione diretta dei mastociti
cutanei
• Da attivazione del complemento
• Da alterazione del metabolismo
dell’acido arachidonico
• Da inibizione di enzimi capaci di
degradare la bradichinina
Da alterazione del metabolismo
dell’acido arachidonico
L’ASA e vari FANS
blocco irreversibile
della ciclossigenasi
del pool dell’acido arachidonico
Produzione di leucotrieni
ORTICARIA A PATOGENESI
NON IMMUNOLOGICA
• Da attivazione diretta dei mastociti
cutanei
• Da attivazione del complemento
• Da alterazione del metabolismo
dell’acido arachidonico
• Da inibizione di enzimi capaci di
degradare la bradichinina
Da inibizione di enzimi capaci di
degradare la bradichinina
La bradichinina è una chinina fornita delle
seguenti attività biologiche:
1. Attività vasodilatante sui piccoli vasi
2. Attività vasopermeabilizzante
3. Attività stimolante le terminazioni
nervose e le fibre che conducono la
sensazione del dolore
4. Attività sulla muscolatura liscia non
vascolare
IN PAZIENTI CON
ORTICARIA CRONICA
• Evitare
ASA, FANS, codeina,
vasodilatatori, ACE-inibitori
• Come antipiretico assumere
paracetamolo
CONSIGLI DIETETICI PER
PAZIENTI CON ORTICARIA
CRONICA
ALIMENTI DA EVITARE
Uovo, formaggi fermentati, cacciagione,
insaccati, fegato di maiale, crostacei,
molluschi, tonno, alice, sardina, salmone,
pomodoro, cetriolo, peperone, lenticchia,
fava, frutta fresca e secca (tranne mela,
pera, banana) cioccolato, vino, birra,
superalcolici, caffè,
alimenti con conservanti e/o coloranti
Valutazione clinica e diagnosi
dell’orticaria cronica
• Storia personale dettagliata del
paziente (viaggi, infezioni, esposizione
occupazionale, farmaci, alimentazione)
• Esame obiettivo
• I test diagnostici possono includere
– Emocromo con formula
– VES
– Test cutaneo con
siero autologo
– Gastroscopia
– IgE specifiche
– Dieta di eliminazione
– Test per l’Helicobacter (?)
– Screening tiroide
– Livelli sierici di ferro
– Esame delle feci per la ricerca
di uova di vermi/parassiti
– Autoanticorpi
– Test per le malattie infettive
Quali sono gli obiettivi della
terapia?
• Efficacia Clinica
• Sicurezza
• Questi parametri possono essere accertati
solo tramite studi clinici condotti su pazienti reali
• ...e non mediante parametri surrogati come
– Studi Wheal e Flare
– Dati raccolti in modelli Animali
– Termografia Facciale
New Guidelines
Costs
Very low (<1 €/d)
Low (<5 €/d)
Low
Low
Medium (<10 €/d)
Very low
Medium
Very low
High (>10 €/d)
Side
Effects
Very low
Therapy
First Line
New generation
H1-antihistamine (where available)
Treatment
Duration
1 week
Very low
Second Line
Increased dosage up to fourfold
1-4 weeks
Very low
Very low
Medium
Third Line
Possible alternative nonsedating antihistamine
Add on: leukotriene receptor antagonist
Systemic corticosteroid (only 3-7 days short course!)
1-4 weeks
1-4 weeks
3-7 days
Very low
Medium
Medium
Very low
Fourth Line
H2-antihistamine
Cyclosporin A
Dapsone
Omalizumab
Proprietà farmacologiche degli
antistaminici di seconda
generazione*
Agente
Sedazione
Potenziale interazione
con farmaci/alimenti
Desloratadina
–
–
Levocetirizina
+
–
Fexofenadina
–
+
Loratadina
–
+
Cetirizina
+
–
Ebastina
+
+
Rupatadina
+
+
*Alle dosi cliniche raccomandate
Orticaria fisica
Una reazione orticarioide localizzata
o diffusa della cute o delle mucose
a differenti specifici stimoli fisici
Diagnosi probabile:
“orticaria fisica”
Tutti i test ?
Soltanto quelli indicati dai fattori causali ?
(anamnesi)
Orticaria fisica
Stimolo
Orticaria
Meccanico
dermografica
(ritardata) da pressione
Angioedema vibratorio
Termico
da freddo
da calore
Radiazioni
elettromagnetiche
solare
Orticaria combinata : coesistono diversi tipi di OF
Orticaria fisica
Stimolo
Orticaria
Esercizio fisico
(ambiente caldo)
colinergica
Stress psichico
Acqua
acquagenica
Orticarie fisiche
• Acquisite
- idiopatiche
- secondarie
• Familiari
Orticarie fisiche
• Circa il 20% di tutte le orticarie
• Ogni singola forma ha una clinica
peculiare ed una riproducibilità
sperimentale
• Possono coesistere più forme di
orticaria fisica
• Alcuni casi possono associarsi ad
orticaria cronica-recidivante idiopatica
O. fisiche - patogenesi ?
alcune citochine: IL3; TNFα
livelli sierici di molecole di adesione:
ELAM1, ICAM1, VCAM1
Barbaud A. 2003
Orticarie fisiche - decorso
• Giovani adulti (più spesso colpiti)
• Insorge di norma senza causa apparente
• Persiste anche per anni (o decenni)
• Scompare spesso spontaneamente
Orticaria dermografica
• La più frequente forma di O.F.
• Comparsa di lesioni pomfoidi nelle aree
sottoposte a confricazione
• Si distingue dal dermografismo semplice
(4-5 % della popolazione) per la costante
presenza di prurito che solitamente precede
la comparsa di pomfi
• Il 75% dei pz presenta uno stato psicologico
particolare (ipersensibilità, emozionalità)
• Rara la comparsa di sintomatologia generale
Orticaria dermografica
Orticaria dermografica
Patogenesi
• Ancora non ben nota
• Probabile ruolo delle IgE attraverso legame
con la membrana dei mastociti
• Liberazione di sostanze vasoattive tra le
quali l’istamina e alcune chinine
• Attivazione delle cellule endoteliali e dei
cheratinociti
Barbaud A, 2003
Orticaria dermografica
Dermografometro
Dermografismo (diagnosi)
Unità arbitrarie
5 U = 15.000 g/cm2
10 U = 50.000 g/cm2
Orticaria dermografica
Terapia
• Anti H1
• Chetotifene (azione sul chemotatticismo
dei polimorfonucleati eosinofili)
• Nimesulide (azioni anticiclossigenasi 2,
antileucotriene C4, antistaminica)
Frezzolini, 2002
Orticaria/Angioedema da
Pressione (OAP)
• Manifestazioni eritemato-edematose a
localizzazione prevalentemente dermica
• 1-2% di tutte le orticarie
• Età di insorgenza 20-44 anni
• Sesso maschile
• Frequente l’associazione con OCI
• Raramente prurito, più frequenti bruciore,
dolore, sensazione puntoria e di tensione
Orticaria/Angioedema da
Pressione
Patogenesi
Lo stimolo pressorio potrebbe
determinare:
• La neogenesi di una o più sostanze
implicate nella liberazione dell’istamina
e di altri fattori chemiotattici(IL-1) per
neutrofili ed eosinofili
• L’innesco di una reazione cellulomediata ritardata
Shelley e Shelley 1987
Orticaria da pressione
6 - 8 Kg
4 cm
15 - 20 min
eritema
+
edema
(malessere, artralgie,
febbre, leucocitosi)
3 - 12 h
pomfo “duro”
ORTICARIA DA FREDDO
Comparsa a livello cutaneo e/o
mucoso di manifestazioni
pomfoidi dopo l’esposizione
ad oggetti, acqua od aria a bassa
temperatura
• Familiare (da esposizione)
• Acquisita ( da contatto)
ORTICARIA DA FREDDO
• aria
• acqua
• bevande
• cibo
• oggetti
shock anafilattico
ORTICARIA DA FREDDO
FAMILIARE
• Autosomica dominante
• Manifestazioni cliniche
secondarie ad esposizione ad
aria fredda, e non ad oggetti od
acqua fredda
• Lunga durata dei pomfi (24-48h)
• Frequente sintomatologia
sistemica (cefalea, artralgie,
brividi, febbre)
ORTICARIA DA FREDDO
ACQUISITA
• Pomfi che insorgono
esclusivamente nei punti di
contatto con oggetti o liquidi con
bassa temperatura (temperatura
soglia variabile a seconda del
soggetto)
• Possibili manifestazioni
sistemiche simil-anafilattiche
Orticaria da freddo secondaria
acquisita
• crioglobulinemia; criofibrinogenemia
• emolisine da freddo o agglutinine
• anomalie di C2 e C4
• infezioni, neoplasie, malattie immunologiche
“Test con ghiaccio”
5
min
20 min
REGISTRARE :
 durata dello stimolo
 tempo di comparsa
dopo la rimozione
del ghiaccio
(immediata vs ritardata)
ORTICARIA DA FREDDO
diagnosi differenziale
•
•
•
•
O. Acquagenica
O. colinergica
O. dermografica
Panniculite da freddo (lesione edematosa,
dolorosa che autorisolve in alcuni
giorni;appare dopo contatto con freddo)
ORTICARIA DA FREDDO
patogenesi
• Positività del test di Prausnitz-Kustner
• Il fattore trasferibile è una IgE o molto più
raramente IgA, IgM o IgG
• Frequente associazioni con infezioni
virali
Nicolas J. 2001
ORTICARIA DA FREDDO
Terapia
•
•
•
•
•
Ciproeptadina
Anti-H1
Doxepina
Stanazololo, Danazol, FANS
Desensibilizzazione (cautela)
Orticarie da incremento della
temperatura cutanea
• Orticaria da caldo localizzata
• Orticaria colinergica
• Anafilassi indotta dallo sforzo
Orticaria da caldo
localizzata (OCL)
•
•
•
•
•
•
•
Rara
Giovani adulti, sesso femminile
Non si associa ad altre OF
Pomfi localizzati nell’area di contatto
Rara sintomatologia sistemica
Temperatura soglia elicitante (38-56°C)
Patogenesi ?
Orticaria da calore localizzato
REGISTRARE :
 insorgenza dei pomfi
(immediata vs ritardata/famil.)
 estensione
 durata
max 56°C
1 - 5 min
Orticaria da calore - patogenesi ?
• liberazione d’istamina
• liberazione di PGD2
• Attivazione non specifica del C
• liberazione di fattori chemiotattici per i PN
Orticaria colinergica
• 5% di tutte le orticarie
• Adolescenti, sesso maschile
• Pomfi di piccole dimensioni, diffusi,
dopo incremento della temperatura
corporea >0.7°C (sforzo, emozione,
bagno caldo, cibi piccanti)
• Possibile anafilassi
• Frequente l’associazione con OD e OFA
Orticaria colinergica
patogenesi
Le fibre nervose colinergiche
coinvolte nei meccanismi di
compensazione della
termoregolazione potrebbero
portare a degranulazione
mastocitaria ( incremento
dell’istaminemia dopo sforzo)
Orticaria colinergica
diagnosi
• Test con acetilcolina ( ormai in
disuso)
• Test da sforzo: si fa eseguire al
pz un eercizio fisico fino alla
sudorazione o fino a che viene
avvertita stanchezza
Anafilassi indotta dallo sforzo
• Manifestazioni come nella OC, in
associazione con sintomi sistemici,
dopo sforzo (spesso è preceduto da un
pasto)
• Test da sforzo come nella OC (presidi
per rianimazione). Negativi il test di
immersione in acqua calda. Utile il
prick-by-prick con alimenti
• Terapia: anti H1, epinefrina
• Prevenzione
Orticaria vibratoria
• Eruzione eritemato-edematosa a
prevalente localizzazione nel derma
profondo
• Sedi maggiormente interessate: aree
cutanee sottoposte ad insulti
vibratori
• Rara
• La maggior parte dei casi sono
familiari
Angioedema vibratorio
Vortex
5 min
5-6 h
Orticaria acquagenica
• Manifestazioni cutanee come in OC dopo
contatto con acqua di qualunque
temperatura e indipendentemente dalle
caratteristiche fisico-chimiche
• Rara
• Test: compressa di garza bagnata a 37°C
applicata sul dorso per 30’
• Diagnosi differenziale: OC, OF
• Terapia:anti H1; sostanze idrorepellenti
Orticaria acquagenica
patogenesi
Fattore scatenante:
probabilmente un Ag
idrosolubile di origine
epidermica che determina il
rilascio di istamina da mastociti
sensibilizzati da IgE specifiche
Secondo alcuni :

In tutti i pazienti con orticaria
cronica :
Se l’ anamnesi è indicativa di altre
forme :

test con ghiaccio, test con calore localizzato
(+ o. colin.)
Riflessioni sulle orticarie fisiche
• Alcuni autori consigliano una ricerca costante di OF
• La prevalenza dell’ OF in alcuni studi
è correlata a una completa testificazione per OF
• Poiché un test positivo può rappresentare anche solo
un reperto occasionale non correlato all’anamnesi,
non deve sempre condizionare il trattamento
del singolo caso.
Reazioni cutanee
avverse da farmaci
ADR e organi interessati
(%)

cute
sintomi e segni generali
 SNC
 app. gastroenterico
 app. respiratorio
 app. muscolo-scheletrico
 app. cardiovascolare
 vari

24
21
17
11
6
5
4
12
eritema fisso
Eritema fisso da medicamenti
Acido p-aminosalicilico, Aminopirina,
Anfetamine, Antimonio (composti), Antipirina,
Antistaminici, Arsenico, Barbiturici, Bismuto,
Chinacrina, Chinino, Cloralio Idrato, Clorato di
potassio, Clordiazepossido, Clorochina,
Codeina, Dapsone, Dietilstilbestrolo, Digitale,
Efedrina, Ergotamina, FANS, Fenacetina,
Fenilbutazone, Fenolftaleina, Fenotiazine,
Idantoina, Idralazina, Ioduri, Meprobamato,
Mercurio, Metronidazolo, Morfina, Oppio, Oro,
Paracetamolo, Penicilline, Reserpina, Salicilati,
Streptomicina, Sulfamidici, Sulindac,
Tetracicline, Tetraiodofluoresceina
eritema polimorfo
herpes simplex
s. di Stevens - Johnson
s. di Stevens - Johnson
s. di Lyell
s. di Lyell
Strategia terapeutica
• Sospensione della somministrazione dei farmaci sospetti
• Provvedimenti farmacologici
• Ricovero in ambiente ospedaliero per le forme gravi
• Prevenzione delle reazioni (corticosteroidi, antistamnici….)
• Segnalazione (forme gravi e/o inattese)
www.farmacovigilanza.com
Farmacovigilanza - i 4 obiettivi
1. Riconoscere, il più rapidamente
possibile,
nuove ADR
2. Migliorare e allargare le informazioni
su ADR sospette o già note
3. Valutare i vantaggi di un farmaco
su altri o su altri tipi di terapia
4. Comunicare l’informazione
in modo da migliorare la pratica
terapeutica
Non esistono farmaci sicuri,
esistono solo medici sicuri.
(Berde, 1977)
Conclusioni
• Utilizzare i farmaci solo nelle loro indicazioni
• Conoscere gli effetti terapeutici e tossici dei medicamenti utilizzati
• Nell’ambito delle classi di farmaci, utilizzare il medicamento
per il quale esiste la maggiore esperienza clinica generale e personale
• Ottimizzare la posologia secondo il farmaco e secondo il paziente
• Ridurre al minimo il numero di farmaci utilizzati in combinazione
• Monitorare attentamente la risposta clinica
• Ottemperare alle norme in materia di farmacovigilanza