Aplasia eritrocitaria pura

da eritropoietina umana
ricombinante:
non è un effetto di classe
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Aplasia
eritrocitaria pura
Vol. 7, n. 2
aprile 2004
a cura di Pietro Cazzola
Aplasia
eritrocitaria pura
L’aplasia eritrocitaria pura (PRCA
= Pure Red Cell Aplasia) è un’anemia progressiva, grave, ad insorgenza improvvisa, caratterizzata dall’assenza di elementi eritroidi in un midollo osseo altrimenti normale (1).
Come conseguenza del blocco
quasi completo della produzione di eritrociti, in questi casi il
numero di reticolociti è estremamente basso (< 10.000/mm3)
e la concentrazione di emoglobina si riduce alla velocità di circa 1 g/dl a settimana (2).
Nella Tabella 1 sono elencate le
cause più frequenti di PRCA.
Nell’adulto la PRCA è in genere
una malattia autoimmune dovuta ad anticorpi IgG o a linfociti T citotossici diretti contro i
progenitori o i precursori eritroidi (1).
Eritropoietina
endogena ed esogena
L’eritropoietina (EPO) è una glicoproteina costituita da 165 aminoacidi (3), con un peso molecolare di 30.400 daltons, che è
sintetizzata da cellule dell’interSpecialista in Anatomia e Istologia Patologica
e Tecniche di Laboratorio
Tabella 1.
Cause più frequenti di aplasia eritrocitaria pura (2).
Malattie linfoproliferative
Infezioni (parvovirus B19)
Malattie autoimmuni sistemiche (lupus sistemico, artrite reumatoide)
Farmaci (cloramfenicolo, fentoina, cloropropamide, isoniazide)
Timoma (∼ 5% dei casi di PRCA)
Forma idiopatica (∼ 50% dei casi di PRCA)
PRCA = aplasia eritrocitaria pura
stizio peritubulare renale (4).
La secrezione di EPO è controllata dalla tensione di O2 del sangue: quando quest’ultima diminuisce (ipossia) si attiva la sintesi e la liberazione dell’ormone
dalle cellule renali (5).
L’EPO circolante si lega a specifici recettori presenti sulla superficie dei precursori eritroidi
midollari deteminadone la maturazione in eritrociti (6).
Il gene dell’EPO umana è stato
clonato per la prima volta nel
1985 (7) e la risultante eritropoietina umana ricombinante (rHuEPO = epoietina) è stata ampiamente impiegata con successo nella cura dell’anemia, particolarmente di origine renale (8).
EPO e r-HuEPO hanno sequenze aminoacidiche identiche, ma
si differenziano nella parte glicosilata, con particolare riguardo alla quantità di carboidrati
contenenti acido sialico (9).
La r-HuEPO è prodotta con tecniche di ingegneria genetica in
cellule ovariche di criceto cinese e sono disponibili due forme,
alfa e beta: la forma alfa ha più
residui di acido sialico della forma beta (10, 11).
La darbepoetina alfa è una nuova molecola che rispetto alle altre r-HuEPO possiede 2 catene
di carboidrati in più (5 anziché
3) e un maggior numero di residui di acido sialico (22 anzichè
14) che conferiscono alla molecola un incremento dell’emivita
plasmatica di 2-3 volte (12, 13).
Nella Tabella 2 sono elencati i
prodotti a base di r-HuEPO in
commercio nel mondo.
È inoltre da sottolineare che le
varie formulazioni di r-HuEPO
sono diverse tra loro anche per
la presenza di differenti sostanze stabilizzanti (sieroalbumina
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Aplasia eritrocitaria pura
da eritropoietina umana ricombinante:
non è un effetto di classe
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2
Tabella 2.
Eritropoietine in commercio nel mondo.
r-HuEPO alfa
r-HuEPO beta
Nomi commerciali
Paesi
Produttore
Eprex®
Erypo®
Epopen®
Globuren®
Epogen®
Procrit®
Europa
Canada
Australia
Europa
USA
Ortho Biologics
Janssen
Janssen-Cilag
Janssen-Cilag
Amgen Inc
Ortho Biothec
®
NeoRecormon
Recormon®
Recopen®
Darbepoetina alfa Aranesp®
umana, polisorbato 80 e 20, glicina, urea, CaCl, ecc.) che possono modificarne l’immunogenicità (14).
Prevalenza
della PRCA indotta
dalla r-HuEPO
Innanzi tutto occorre sottolineare che la diagnosi di PRCA r-HuEPO-indotta si basa sulla presentazione clinica, sull’assenza di precursori midollari della serie rossa
e sulla dimostrazione di anticorpi anti-EPO (2, 15) (Tabella 3).
Durante i primi 10 anni d’impiego della r-HuEPO sono stati segnalati solo 3 casi di PRCA associati a questo farmaco (16-18),
mentre a partire dal 1998 è stato
osservato un significativo aumento dei pazienti che hanno sviluppato questa malattia in seguito all’uso della r-HuEPO (2, 19).
Una dettagliata descrizione di 13
Europa
Europa
Europa
Roche Pharmaceuticals
Roche Pharmaceuticals
Roche Pharmaceuticals
Europa
USA
Canada
Australia
Amgen Inc
casi è stata pubblicata nel 2002
da Casadevall et al. (10).
In un recente articolo di Locatelli
et al. (19) è riassunta la situazione attuale dei casi di PRCA rHuEPO-indotta: la fonte dei da-
ti riprodotti nella Tabella 4 sono
state le aziende produttrici del
farmaco.
PRCA indotta
dalla r-HuEPO: i fatti
più che le ipotesi
A causa della gravità della PRCA
è molto improbabile che nei primi 10 anni di impiego della terapia con r-HuEpo essa possa essere sfuggita alla osservazione
della comunità scientifica, quindi è ragionevole ritenere che l’aumentata incidenza di questa
complicanza rilevata negli ultimi anni sia un evento reale (2).
I motivi di questo incremento
possono essere molteplici (2) e
più che formulare delle ipotesi
appare più corretto attenersi ai
fatti, e questi sono:
gli anticorpi anti-EPO responsabili della PRCA sono di-
Tabella 3.
Diagnosi di aplasia eritrocitaria pura indotta da r-HuEPO (2).
Aspetti maggiori
Trattamento con r-HuEPO per almeno 3 settimane
Riduzione dell’Hb di ∼0,1 g/dl al giorno senza trasfusioni
o necessità di ∼1 trasfusione a settimana
per mantenere stabile il livello di Hb
Reticolociti <10.000 mm3
Nessuna evidente riduzione dei leucociti e delle piastrine
Aspetti minori
Presenza di reazioni allergiche cutanee e sistemiche
Esami di conferma
Aspirato midollare: normale cellularità
e eritroblasti <5% con evidente blocco di maturazione
Siero: presenza di anticorpi anti-eritropoietina
e evidenza della loro capacità neutralizzante
Azienda/farmaco
Numero di casi
Trattamento
Più di un
unico
trattamento
Ortho Biothec
Eprex®
Via
Pazienti trattati negli anni
(incidenza per 10.000/anni)
N. di casi per paese
106 (+67 1)
15
s.c.
1,7 milioni (1,11)
Non disponibile
Roche
Neorecormon®
5
32
s.c.
~650.000 (0,12)
Inghilterra: 3
Francia: 1
Germania: 2
Spagna: 1
Svizzera: 1
Amgen
Epogen®
4
0
s.c.: 1
i.v.: 2
s.c.+ i.v.: 1
2,4 milioni (0,02)
U.S.A.: 4
Amgen
Aranesp®
0
33
s.c.: 1
s.c.+ i.v.: 2
56.000 (0,5)
In corso di studio; 2 L’associazione non può essere esclusa; 3 Associazione improbabile
retti contro la parte proteica
della molecola e non verso il
residuo glucidico (10, 19);
tutte le formulazioni di EPO
(alfa, beta e darbepoetina alfa) sono prodotte dalle stesse
cellule (cellule ovariche di criceto cinese) (19);
la quasi totalità dei casi di
PRCA r-HuEPO-indotta si è
sviluppata quando il farmaco
è stato somministrato per via
sottocutanea (2, 19, 20);
la PRCA è più frequente nei
pazienti trattati con r-HuEPO
alfa (2, 19, 20);
la più elevata incidenza della
PRCA r-HuEPO-indotta è stata registrata dopo l’impiego di
Eprex® a partire dal 1998 (2,
19, 20) (Figura 1);
il maggior numero dei pazienti
con PCRA da r-HuEPO alfa è
stato rilevato al di fuori degli
USA (2, 8);
per motivi regolatori la formulazione di Eprex® al di fuori degli USA è stata modificata: la
sieroalbumina umana è stata
Figura 1.
20
Incidenza per 100.000 pazienti/anni
1
Germania: 1
Italia: 1
Olanda: 1
Incidenza della PRCA r-HuEPO-indotta
in pazienti con insufficienza renale cronica
trattati con differenti eritropoietine.
Questi dati escludono i casi
in cui è stata utilizzata più di una eritropoietina.
18
4
Da (http://www-ext.amgen.com/clinicians/prca.html)
visitato il 03.03.2004
3
2
1
Nessun caso
segnalato
0
1988
1998
1999
2002
Eprex®
1988
1998
1999
2002
Epogen®
1988
1997
1998
2002
Neorecornom®
Dal 2001
al giugno 2003
Aranesp®
INFORMED
Tabella 4.
Incidenza dell’aplasia eritrocitaria pura indotta da r-HuEPO in pazienti con anemia da causa renale (19).
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3
INFORMED
vol. 7, n.2, 2004
4
sostituita dal polisorbato 80 alla concentrazione dello 0,03%
e dalla glicina (2, 14, 19);
Neorecormon® utilizza come
stabilizzante il polisorbato 20
(14, 19);
in Aranesp® lo stabilizzante è
il polisorbato 80 alla concentrazione di 0,005% (19).
fino ad ora l’impiego di darbepoetina alfa (Aranesp®) non
ha determinato la comparsa di
casi di PRCA;
Conclusioni
La PRCA è un effetto collaterale grave della terapia con rHuEPO, tuttavia rimane un
evento raro (8).
Considerando tutti i dati disponibili, appare evidente che
il cospicuo aumento del numero di casi di PRCA sia associato solo alla terapia con rHuEpo alfa. Questo incremento di casi non appare essere un effetto di classe (20).
I dati attuali fanno ritenere che
la principale causa dell’immunogenicità dalla r-HuEpo alfa
(Eprex®) responsabile dell’elevato numero di casi di PRCA
registrati in Europa siano gli
agenti stabilizzanti impiegati ad
elevata concentrazione nelle
formulazioni utilizzate in quest’area geografica (14).
La Canadian Society of Nefro-
logy ha ipotizzato che la somministrazione per via sottocutanea possa potenziare l’immunogenicità, ma non conferirla direttamente (21) e ciò
suggerisce che il cambiamento della via di somministrazione non possa modificare
l’incidenza della PRCA (14).
L’ Autorità europea ha controindicato la somministrazione sottocutanea di r-HuEpo alfa nei pazienti con insufficienza renale cronica (19).
Ad oggi la darbepoetina alfa
sembra essere il prodotto stimolante l’eritropoiesi che offre
maggiore sicurezza nei confronti dell’insorgenza di anticorpi neutralizzanti l’EPO (2).
9. Sasaki H, Bothner B, Dell A, Fukuda M.
Carbohydrate structure of erythropoietin expressed in
Chinese hamster ovary cells by a human erythropoietin cDNA. J Biol Chem 1987; 262:12059
10. Casadevall N, Nataf J, Viron B, et al. Pure redcell aplasia and antierythropoietin antibodies in
patients treated with recombinant erythropoietin. N
Engl J Med 2002; 346:469
11. Storring PL, Tiplady RJ, Gaines Das RE, et al.
Epoetin alfa and beta differ in their erythropoietin
isoform compositions and biological properties. Br J
Haematol 1998; 100:79
12. Egrie JC, Grant JR, Gillies DK, et al. The role of
carbohydrate on the biological activity of erythropoietin. Glycoconj J 1993; 10:263
13. Egrie JC, Browne JK. Development and characterization of novel erythropoiesis stimulating protein
(NESP). Br J Cancer 2001; 84 (Suppl 1):3
14. Haselbeck A. Epoetins: differences and their relevance to immunogenicity. Curr Med Res Opin 2003;
19:430
15. Rossert J, Casadevall N, Eckardt KU. Anti-erythropoietin antibodies and pure red-cell aplasia. J Am
Soc Nephrol 2004; 15:398
16. Bergrem H, Danielson BG, Eckardt K-U, et al. A
case of antierythropoietin antibodies following recombinant human erythropoietin treatment. In:
Erythropoietin: Molecular Physiology and Clinical
Application. Marcel Dekker, New York 1993; p. 266
17. Peces R, de la Torre M, Alcazar R, Urra JM.
Antibodies against recombinant human erythropoietin in a patient with erythropoietin-resistant anemia.
N Engl J Med 1996; 335:523
18. Prabhakar SS, Muhlfelder T. Antibodies to recombinant human erythropoietin causing pure red cell
aplasia. Clin Nephrol 1997; 47:331
19. Locatelli F, Aljama P, Barany P, et al.
Erythropoiesis-stimulating agents and antibodymediated pure red-cell aplasia: here are we now and
where do we go from here? Nephrol Dial Transplant
2004; 19:288
20. Macdougall LC. Pure red cell aplasia with antierythropoietin antibodies occurs more commonly with
one formulation of epoietin alfa than another. Curr
Med Res Opin 2004; 20:83
21. Levin A, Barret BJ, Wong G, et al. Letter from the
Canadian Society of Nephrology. Issued 15 August
2002 (http://csnscn.ca/)
Bibliografia
1. Krantz SB. Pure red-cell aplasia. N Engl J Med
1974; 291:345
2. Eckardt KU, Casadevall N. Pure red-cell aplasia
due to anti-erythropoietin antibodies. Nephrol Dial
Transplant 2003 ;18:865
3. Cheetham JC, Smith DM, Aoki KH, el al. NMR
structure of human erythropoietin and a comparison
with its receptor bound conformation. Nat Struct Biol
1998; 5:861
4. Liapis H, Roby J, Birkland TP, et al. In situ hybridization of human erythropoietin in pre- and postnatal kidneys. Pediatr Pathol Lab Med 1995; 15:875
5. Elliott S, Lorenzini T, Chang D, et al. Fine-structure epitope mapping of antierythropoietin monoclonal antibodies reveals a model of recombinant human
erythropoietin structure. Blood 1996; 87:2702
6. Cheung JY, Miller BA.Molecular mechanisms of
erythropoietin signaling. Nephron 2001; 87:215
7. Lin FK, Suggs S, Lin CH, et al. Cloning and expression of the human erythropoietin gene. Proc Natl
Acad Sci U S A 1985; 82:7580
8. Bunn HF. Drug-induced autoimmune red-cell aplasia. N Engl J Med 2002; 346:522
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