Commento di Giuseppe Remuzzi - Società Italiana di Nefrologia

Oggetto: “Biosimilari: aspetti regolatori, medico-legali, di farmacovigilanza e di efficacia e
sicurezza clinica”
Carissimi,
ho letto il documento di Francesco Locatelli e Lucia Del Vecchio e ne ho discusso a lungo con i
miei colleghi e in particolare con Giorgio Gentile e Patrizia Ondei, che mi hanno anche aiutato con i
riferimenti della letteratura.
Vi allego le nostre osservazioni. Prendetele per quello che possono valere, più che altro come
contributo alla discussione.
1) “Mentre i generici chimici sono quindi equivalenti in termini di meccanismo d’azione,
efficacia, sicurezza, via di somministrazione e qualità, questo non è applicabile ai
biosimilari”.
E’vero che, vista la complessità del processo di sintesi di un biosimilare, il prodotto finale non
potrà mai essere identico a quello di marca. E’ vero anche che sono necessari dei test biofisici,
biochimici ed immunochimici molto avanzati per garantire l’identità e la purezza del
biosimilare1. Tuttavia, mentre è legittimo nutrire perplessità sui cosiddetti “copied products”,
sintetizzati in Paesi dove non esistono adeguati controlli da parte degli Enti regolatori, come
quelli Asiatici o dell’America Latina2, il percorso dell’ European Medicines Agency (EMA) per
l’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) di un nuovo biosimilare
viene oggi
considerato il più rigoroso del mondo. Una serie di linee guida molto dettagliate definisce gli
studi necessari a dimostrare la similitudine fra biosimilare e farmaco originale, in termini di
qualità, sicurezza ed efficacia, dettagliando tutti gli aspetti relativi alle proprietà
farmacodinamiche e tossicocinetiche, sia in vitro che in vivo 3. Ad ulteriore riprova di questo
rigore, nello specifico settore dei biosimilari, l’EMA ha rigettato ben 4 applicazioni su 184, e la
normativa europea sui biosimilari è stata adottata da altri Paesi occidentali, come ad esempio
1
l’Australia. Per tutti i biosimilari degli agenti stimolanti l’eritropoiesi (erythropoiesisstimulating agents, ESA) approvati dall’EMA, l’efficacia e la sicurezza rispetto agli originali è
stata chiaramente dimostrata da numerosi studi randomizzati e controllati.
5-8
. E’ stato
dimostrato che tali biosimilari hanno una qualità sovrapponibile, se non superiore, a quella dei
corrispondenti originali, in termini di purezza di contenuto, profilo di isoforme e potenza in
vivo9. Infine, proprio perché al momento dell’immissione in commercio di un biosimilare sono
comunque disponibili pochi dati clinici nel lungo periodo, l’EMA impone ai produttori di
biosimilari di fornire un Risk Management Program (RMP) molto dettagliato, che includa una
valutazione dei rischi ed un piano di safety che include l’esecuzione di ulteriori studi clinici
post-marketing (farmacovigilanza e sorveglianza post-marketing)10. Uno di questi, su 1695
pazienti con insufficienza renale cronica, trattati con epoetina alfa biosimilare, si è recentemente
concluso, evidenziando un eccellente profilo di sicurezza del biosimilare stesso11.
I dati raccolti vengono quindi utilizzati dall’EMA per la preparazione periodica di report di
safety (periodic safety update reports, PSURs).
2) “Ad esempio l’insulina, ormone peptidico, non ha una struttura molecolare complicata, ed è
relativamente facile da produrre, isolare e caratterizzare. Al contrario le molecole più
grandi e più complesse, come l’eritropoietina, richiedono sofisticati processi di produzione
e sono difficili da isolare e caratterizzare”.
La struttura dell’insulina è relativamente semplice rispetto all’eritropoietina (51 aminoacidi,
contro i 165
dell’epoetina alfa) tuttavia, tre applicazioni relative ad insuline umane
ricombinanti sono state rigettate dal Committee for Human Medicinal Products (CHMP)
dell’EMA nel 2008, a seguito di dubbi circa la similarità con l’ Humulin originale e delle scarse
informazioni sul processo di sintesi di tali biosimilari12.
2
3) “La maggior preoccupazione relativa all’uso dei biosimilari è infatti la loro potenziale
immunogenicità…che può avere anche conseguenze molto serie. Questo è particolarmente
vero nel caso dei biosimilari dell’epoetina alfa…”
La maggiore immunogenicità dei biosimilari rispetto agli originali, con conseguente aumento del
rischio di aplasia midollare pura della serie rossa (pure red cell aplasia, PRCA), sembrerebbe
supportata dai risultati di uno studio di confronto tra biosimilare HX575 ed originale epoetina alfa,
somministrati per via sottocutanea. Tale studio è stato interrotto prima del termine prefissato, a
seguito del riscontro, nel braccio trattato con biosimilare, di un caso di PRCA e di un caso di
positività agli anticorpi anti-eritropoietina. Tuttavia, un’accurata root cause analysis ha evidenziato
come il responsabile di tali eventi avversi non fosse in realtà il biosimilare, bensì il tungsteno
utilizzato nel processo di produzione delle siringhe, che ha un forte potere denaturante ed induce la
formazione di aggregati proteici ad elevata immunogenicità13. Piuttosto che apparire come una
patologia legata all’uso dei biosimilari, la PRCA appare sempre più come una complicanza
dall’eziopatogenesi complessa e multifattoriale, che coinvolge fattori legati al paziente (background
genetico, età, sesso, comorbidità ecc), fattori legati al trasporto e stoccaggio dei diversi ESA,
l’impiego di particolari stabilizzanti per la somministrazione sottocutanea, ecc14. Di contro, come
giustamente sottolineato da Locatelli e Del Vecchio, la somministrazione per via endovenosa degli
ESA riduce drasticamente, o addirittura azzera, il rischio immunogenico. Esiste ad oggi un unico
report confermato di PRCA in un paziente trattato esclusivamente con ESA per via endovenosa,
citato anche nel documento in oggetto; tale paziente era però stato trattato, in momenti diversi, sia
con epoetina alfa che con darbopoetina alfa15.
4) “E’ ben noto che l’Autorità Giudiziaria non è propensa ad accettare giustificazioni
economiche per un eventuale nostro comportamento che abbia causato un danno ad un
paziente, anzi lo ha considerato un comportamento colpevole, eventualmente dettato dal
desiderio di compiacere la struttura ed il Direttore Generale…”;”L’Autorità Giudiziaria
3
potrebbe proprio portare ad esempio il fatto che la stessa Autorità Regolatoria, con il
provvedimento di cui sopra, ha dettato i canoni di comportamento…”
Il rischio di PRCA non è mai pari a zero, in qualsiasi paziente trattato con ESA per via
sottocutanea. L’incidenza di PRCA è infatti pari a 0,02-0,03 per 10.000 anni-paziente16. Come
correttamente riportato nel documento, il picco di incidenza della PRCA ESA-relata si è verificato
nel biennio 2002-2003, in pazienti trattati con epoetina alfa17. Tuttavia, casi di PRCA sono stati
riportati anche in pazienti trattati con epoetina beta o eritropoietine ricombinanti di più recente
introduzione, come la darbopoetina alfa18,
19
e il metossipolietilenglicole-epoetina beta20.
Nonostante il ruolo causale del tungsteno nella genesi della PRCA, in pazienti trattati con epoetina
alfa biosimilare per via sottocutanea, l’Autorità regolatoria europea ha correttamente deciso, in via
cautelativa, di autorizzare, nei pazienti con insufficienza renale cronica, l’uso di questo biosimilare
solo per via endovenosa. Poiché l’Autorità stessa non ha esitato, in passato, ad emanare delle label
revisions o dei black box warning relativi agli ESA21, si deve ritenere che il medico che prescriva il
biosimilare possa e debba sentirsi assolutamente sereno nell’operare la sua scelta, laddove la sua
prescrizione si sia svolta nel pieno rispetto delle vigenti autorizzazioni degli Enti regolatori (EMA
ed AIFA) e delle indicazioni riportate in scheda tecnica (somministrazione per via endovenosa).
5) “Un eccessivo taglio degli utili dell’industria farmaceutica si accompagnerebbe
inevitabilmente al taglio delle attività di supporto all’aggiornamento e alla ricerca…con il
rischio di creare medici e infermieri demotivati, con conseguente inevitabile scadimento
della qualità dell’assistenza stessa”
Su questo non commento, sapete come la penso.
6) “E’ decisamente sconsigliabile cambiare una terapia ad un paziente che risponde bene a
quel trattamento, soprattutto se ben tollerato. Ciò a maggior ragione se dal cambio di
4
terapia non è nemmeno previsto un potenziale miglioramento per il paziente, ma tale
cambio viene fatto esclusivamente per motivi di risparmio economico”; “Il medico è il solo
responsabile della prescrizione terapeutica: nessun Direttore Generale, Direttore Sanitario
o Farmacista ci può dare ordine di prescrivere un determinato farmaco e anche qualora lo
facesse, la responsabilità finale sarebbe sempre nostra”.
La somministrazione endovenosa degli ESA, inclusi i biosimilari, riduce drasticamente il rischio
immunogeno, e gran parte della spesa sanitaria legata agli ESA è legata al loro impiego, per via
endovenosa, in pazienti in emodialisi cronica. Nello studio prospettico multicentrico post-marketing
EPO-PASS, in cui 1695 pazienti con insufficienza renale cronica venivano sottoposti ad uno switch
terapeutico, da darbopoetina, epoetina alfa originale o epoetina beta ad epoetina alfa biosimilare, i
valori di emoglobina dei pazienti si mantenevano stabili per tutto il periodo di follow-up di 6 mesi,
per un totale di 770 anni-paziente, senza che venissero osservati effetti collaterali di rilievo. Lo
switch terapeutico da ESA originale ad epoetina alfa biosimilare si associava quindi ad un
eccellente profilo di efficacia terapeutica e sicurezza11.
Abbiamo iniziato ad utilizzare i biosimilari già dal 2009, inizialmente in 20 pazienti emodializzati
afferenti al Centro di Assistenza Limitato di San Giovanni Bianco. Nello specifico, l’epoetina alfa
biosimilare, in sostituzione della darbopoetina, ha consentito il mantenimento dei valori di
emoglobina all’interno dei target definiti dalle principali linee guida internazionali, in assenza di
effetti collaterali. Dal novembre 2011 abbiamo ampliato l’utilizzo a tutti i pazienti emodializzati
presso il nostro centro di Bergamo. Confrontando la spesa farmaceutica nei primi tre mesi del 2011,
quando tutti i pazienti erano trattati esclusivamente con darbopoetina, e quella nei primi tre mesi del
2012, dopo switch terapeutico a epoetina alfa biosimilare, si è osservato un risparmio di circa 50000
euro (83153,09 euro con darbopoetina versus 31484,09 con epoetina alfa biosimilare). Prendendo
in considerazione la popolazione dialitica lombarda, pari a circa 7000 pazienti (dati del Registro
Lombardo, aggiornato al 01/01/2009), nonché il prezzo dei rispettivi farmaci, è possibile ipotizzare
5
che l’impiego del biosimilare epoetina alfa, anziché darbopoetina, consenta di ottenere un risparmio
di circa 12.000.000 euro/anno.
Alla luce dell’evidenza scientifica disponibile, per quanto non ancora conclusiva ritengo che chi
prescrive deve tener conto dei legittimi interessi del paziente e delle altrettanto legittime richieste di
altri pazienti, delle esigenze di chi paga (Stato e Regioni) e della società come insieme 22. A seguito
dei tagli alla spesa sanitaria recentemente imposti dalla grave crisi economico-finanziaria in atto,
molte Regioni italiane dovranno fronteggiare una riduzione significativa delle risorse disponibili,
nei prossimi anni. Ad esempio, la Regione Lombardia riceverà circa 400 milioni di euro in meno
nel 2013 e 640 milioni di euro in meno nel 2014. In una condizione di risorse limitate, ed
insufficienti a soddisfare tutti i bisogni sanitari della popolazione, chi ha la responsabilità e il potere
di decidere come allocarle è chiamato ad attuare scelte che ripartiscano queste risorse nel migliore
dei modi possibile23. In un momento in cui in numerose Regioni vengono rafforzati e resi ancor più
rigorosi i controlli sulle prescrizioni di farmaci cosiddetti salvavita, per patologie come HIV,
emofilia, malattie rare e condizioni legate al trapianto, è nell’interesse di tutti, penso, sostituire
buona parte delle prescrizioni per via endovenosa di ESA di nuova generazione con biosimilari
dotati di minor costo e di pari efficacia e sicurezza. Tutto questo, beninteso, coinvolgendo
preventivamente tanto i medici prescrittori che i pazienti coinvolti, attraverso un’informazione
trasparente ed esaustiva e la condivisione della scelta terapeutica.
In conclusione, ritengo necessario uno sforzo comune delle istituzioni e del personale sanitario,
volto ad una maggior razionalizzazione della spesa sanitaria nel settore degli ESA24.
E’una lettera un po’ lunga. Scusate.
A presto,
Beppe Remuzzi
6
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