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MINUTI 202 APRILE 2012 _Layout 1 12/04/12 12:36 Pagina 21 Possibili cause di lievi aumenti dei livelli di transaminasi epatiche e valutazione dei pazienti ROBERT C. OH, THOMAS R. HUSTEAD Tripler Army Medical Center, Honolulu, Hawaii In pazienti asintomatici è frequente il riscontro, da parte del medico di base, di livelli lievemente elevati di alanina transaminasi e aspartato transaminasi. Le evidenze disponibili per l’impostazione della valutazione diagnostica di questi pazienti sono limitate. Se l’anamnesi e l’esame obiettivo non suggeriscono una causa, il medico deve intraprendere una valutazione “a tappe”, basata sulla prevalenza delle patologie potenzialmente responsabili dell’alterazione. La causa più frequente è l’epatopatia steatosica non-alcolica, che può interessare una percentuale pari fino al 30% della popolazione generale. Altre cause frequenti comprendono l’epatopatia alcolica, i danni epatici da farmaci, epatiti virali (B e C), emocromatosi. Le cause meno frequenti comprendono invece il deficit di α1-antitripsina, l’epatite autoimmunitaria e la malattia di Wilson. Un aumento dei livelli di transaminasi può essere dovuto anche a condizioni extraepatiche, come patologie tiroidee, la malattia celiaca, emolisi, patologie muscolari. Gli esami di laboratorio iniziali devono comprendere: profilo lipidico; glicemia, ferro sierico e ferritina; capacità totale legante il ferro; la ricerca dell’antigene di superficie del virus dell’epatite B e degli anticorpi contro il virus dell’epatite C. Se i risultati di questi esami sono normali è consigliabile intervenire con un tentativo di modificazione di alcune abitudini di vita, tenendo il paziente in osservazione, oppure possono essere richiesti ulteriori esami per la ricerca di condizioni patologiche meno frequenti. Tali esami possono comprendere: ecografia; misurazione dei livelli di α1-antitripsina e di ceruloplasmina; elettroforesi delle proteine sieriche; ricerca di anticorpi anti-nucleo, anti-muscolatura liscia, di anticorpi anti-microsomiali di tipo 1 di fegato e rene. Se i livelli di transaminasi rimangono elevati per 6 mesi o più il paziente deve essere indirizzato a uno specialista, ed occorre valutare l’opportunità di una biopsia epatica. (Am Fam Physician. 2011; 84(9): 1003-1008. Copyright© 2011 American Academy of Family Physicians). L a determinazione dei livelli degli enzimi epatici è un esame che viene frequentemente condotto a livello della medicina di base. La diffusione di questi esami è probabilmente il fattore responsabile dell’aumento della prevalenza di pazienti asintomatici in cui si riscontrano lievi aumenti dei livelli di alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST). Negli Stati Uniti lo studio National Health and Nutrition Evaluation Survey ha riscontrato un aumento dei livelli di transaminasi nell’8,9% della popolazione esaminata.1,2 Sulla valutazione diagnostica dei pazienti asintomatici con elevazione dei livelli di transaminasi sono state pubblicate diverse linee guida;3-5 le evidenze disponibili ottenute da studi prospettici di grosse dimensioni sono tuttavia scarse. Un’adeguata conoscenza dei processi patologici che possono causare lievi aumenti (inferiori a 5 volte rispetto al limite superiore della norma) dei livelli di transaminasi epatiche, e dell’epidemiologia di tali patologie, è di aiuto al medico per una corretta impostazione della raccolta anamnestica, dell’esame obiettivo e della scelta degli esami diagnostici. Cause eziologiche Il danno epatocellulare è l’evento responsabile del rila- scio in circolo di ALT e AST. ALT è presente principalmente a livello epatico, mentre AST è presente anche nel muscolo scheletrico e negli eritrociti. Aumenti dei livelli di ALT, pertanto, sono in genere maggiormente specifici per patologie epatiche. Il rapporto AST/ALT può a volte suggerire patologie specifiche. Un rapporto superiore a 2, ad esempio, suggerisce un’epatopatia alcolica, mentre l’epatopatia steatosica non-alcolica è in genere associata ad un rapporto inferiore a 1. Un rapporto superiore a 4 suggerisce una malattia di Wilson. I casi di aumento asintomatico dei livelli di transaminasi possono essere suddivisi in casi attribuibili a cause epatiche comuni, a cause epatiche meno comuni ed a cause extraepatiche (Tabella 1).3-5 Cause comuni Epatopatia steatosica non-alcolica L’epatopatia steatosica non-alcolica viene solitamente suddivisa in 2 sottotipi: steatosi epatica e steato-epatite non-alcolica. La steatosi epatica è la forma più comune e più benigna, e solitamente non presenta una progressione verso un’epatopatia grave o una cirrosi. La steatoepatite non-alcolica presenta invece un rischio più elevato di progressione ad epatopatia terminale, cirrosi e carcinoma epatocellulare. 21 - aprile 2012 - Minuti MINUTI 202 APRILE 2012 _Layout 1 12/04/12 12:36 Pagina 22 Sistema SORT (Strength of Recommendation Taxonomy, Tassonomia della forza delle evidenze): Indicazioni per la pratica clinica Indicazione clinica Livello di Referenze evidenza bibliografiche Se l’anamnesi e l’esame obiettivo non suggeriscono una causa, nei pazienti con livelli elevati di C 3,5 transaminasi epatiche occorre intraprende un approccio in “tappe” successive Se l’anamnesi e l’esame obiettivo non suggeriscono una causa di un aumento dei livelli di transaC 3-5,31 minasi, gli esami devono essere ripetuti dopo 2-4 settimane Se si sospetta una sindrome metabolica o una steatosi epatica non-alcolica occorre determinare C 3-5 profilo lipidico e glicemia a digiuno Se in un paziente con un aumento dei livelli di transaminasi epatiche l’anamnesi, l’esame obiettivo C 3 e gli esami di laboratorio iniziali non suggeriscono una causa, il paziente va tenuto in osservazione e vanno intraprese modificazioni delle abitudini di vita In presenza di livelli persistentemente elevati ed inspiegati di transaminasi, per più di 6 mesi, il pazienC 3 te va indirizzato ad un gastroenterologo e va valutata l’opportunità di procedere ad una biopsia epatica A = Evidenza coerente, di buona qualità ed orientata sul paziente; B = evidenza orientata sul paziente, scarsamente coerente o di qualità limitata; C = opinione generale, evidenza orientata sulla malattia, pratica clinica usuale, opinione di esperti, serie di casi clinici. Per informazioni sul sistema SORT di valutazione delle evidenze, si veda al sito http://www.aafp.org/afpsort.xml La steatosi epatica non-alcolica è la causa principale di lievi aumenti dei livelli di transaminasi epatiche; la condizione sta diventando sempre più prevalente in associazione all’aumento dei tassi di obesità. Secondo alcune stime la steatosi epatica non-alcolica interesserebbe il 30% della popolazione adulta degli Stati Uniti, mentre la prevalenza della steatoepatite non-alcolica sarebbe compresa tra il 3% ed il 6%.7 La possibile presenza di una steatosi epatica non-alcolica andrebbe presa in considerazione in pazienti obesi o con diabete mellito, ipertrigliceridemia o sindrome metabolica.8 L’ecografia, la tomografia computerizzata e l’imaging con risonanza magnetica nucleare possiedono specificità e sensibilità comprese tra “discrete” ed “eccellenti” nell’identificazione della steatosi epatica7,8,10 (Tabella 2)10. Grazie alla sua diffusione ed al basso costo economico l’ecografia rappresenta l’esame più frequentemente utilizzato.5,11 Gli esami di imaging sopra ricordati possono essere utili nel porre la diagnosi di steatosi epatica non-alcolica, mentre non sono utili nel distinguere tra steatosi epatica e steato-epatite non-alcolica. La diagnosi definitiva di steato-epatite non-alcolica viene posta quando la biopsia epatica evidenzia infiammazione e fibrosi, che sono tipicamente assenti nei pazienti con steatosi epatica.7 Alcool In uno studio condotto in Svezia su 256 pazienti asintomatici con livelli leggermente elevati di transaminasi epatiche, nel 10% dei casi la causa responsabile dell’alterazione è stata identificata nell’alcool.12 In questi pazienti lo strumento diagnostico più efficace è un’accurata raccolta anamnestica. La biopsia da sola non è in 22 - aprile 2012 - Minuti grado di distinguere tra epatopatia alcolica e steatosi epatica non-alcolica. Un rapporto AST/ALT superiore a 2 suggerisce una diagnosi di epatopatia alcolica; lo stesso vale per il riscontro di un aumento dei livelli di γ-glutamil transpeptidasi, associato ad un rapporto AST/ALT superiore a 2. Farmaci Numerosi farmaci sono stati associati ad un aumento dei livelli di transaminasi epatiche, anche se l’effettiva incidenza del danno epatico indotto da farmaci non è nota. L’identificazione di tutti i farmaci da banco e su prescrizione medica assunti dal paziente, e la successiva eliminazione dei farmaci potenzialmente responsabili dell’alterazione può consentire di identificare causa eziologica (Tabella 3).13 Paracetamolo. In presenza di significativi sovradosaggi il paracetamolo si può associare ad un’epatotossicità tale da mettere in pericolo la sopravvivenza del paziente. A dosaggi terapeutici, d’altro canto, il farmaco può essere responsabile di un aumento dei livelli di transaminasi epatiche. Trattamenti con 4 g al giorno per 5-10 giorni determinano un aumento dei livelli di transaminasi epatiche in una percentuale pari fino al 58% dei pazienti sani che non assumono alcool.14,15 L’assunzione contemporanea di alcool può accentuare l’epatotossicità del paracetamolo, anche quando vengono somministrati dosaggi più bassi.16 Statine. Anche se la somministrazione di statine risulta frequentemente associata ad un aumento dei livelli di transaminasi epatiche, le evidenze disponibili che mettono in relazione questi farmaci con una significativa epatotossicità sono scarse.17,18 Secondo alcuni studi, MINUTI 202 APRILE 2012 _Layout 1 12/04/12 12:36 Pagina 23 Tabella 1. Possibili cause di aumento dei livelli di transaminasi epatiche, indizi clinici, esami diagnostici iniziali Eziologia Frequenti Epatopatia alcolica Emocromatosi Epatite B Epatite C Farmaci Epatopatia steatosica non-alcolica Meno comuni Deficit di α1antitripsina Epatite autoimmunitaria Malattia di Wilson Indizi clinici Esami diagnostici iniziali Rapporto AST/ALT, livelli di γ-glutamil transpeptidasi Storia familiare Livelli sierici di ferro e di ferritina, capacità totale legante il ferro Immigrati da paesi in cui la patologia è endemica, Ricerca dell’antigene di superficie del virus rapporti sessuali non-monogami, assunzione di dell’epatite B stupefacenti per via endovenosa Assunzione di stupefacenti per via endovenosa, Ricerca degli anticorpi contro il virus infezione da virus dell’immunodeficienza umana, dell’epatite C trasfusioni di sangue condotte prima del 1992 Assunzione di più farmaci, o di alcuni preparati Anamnesi di erboristeria Evidenze di sindrome metabolica (livelli elevati Profilo lipidico a digiuno, glicemia; valutare di trigliceridi, bassi livelli di lipoproteine ad alta l’opportunità di un’ecografia densità, aumento della circonferenza dei fianchi, aumento della glicemia) Eccessivo consumo di alcool Livelli sierici di α1-antitripsina Enfisema precoce, storia familiare Donne con patologie autoimmunitarie Elettroforesi delle proteine sieriche; anticorpi anti-microsomiali di tipo 1 di fegato e rene, anticorpi anti-nucleo, anticorpi anti-muscolatura liscia Età inferiore a 40 anni, sintomi neuropsichiatrici, Livelli sierici di ceruloplasmina anelli di Kayser-Fleischer Cause extraepatiche Celiachia Diarrea, dolore addominale, malassorbimento Ricerca anticorpo anti-transglutaminasi tessutale Emolisi Deficit di glucosio 6-fosfato deidrogenasi, anemia Livelli di lattato-deidrogenasi e di aptoglobina, conta leucocitaria a cellule falciformi, infezioni Patologie muscolari Riduzione di forza e dolore durante esercizi strenui Livelli di creatina chinasi e di aldolasi Patologie tiroidee Segni o sintomi di ipo- e di iper-tiroidismo Livelli di ormone stimolante la tiroide Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 3-5 inoltre, gli aumenti delle transaminasi associati alle statine non sarebbero significativamente diversi rispetto a quelli descritti in seguito alla somministrazione di placebo.18,19 Non esistono attualmente evidenze che consiglino la determinazione dei livelli di transaminasi prima di iniziare un trattamento con statine, o successivamente durante il trattamento; ciò nondimeno l’esecuzione degli esami è frequente. Nei pazienti trattati con statine eventuali aumenti dei livelli di transaminasi si risolvono spontaneamente in una percentuale pari fino al 70% dei casi, anche quando il trattamento viene continuato.19 Nei pazienti con epatopatie croniche la terapia con statine è sicura.20 La somministrazione di statine a pazienti con steatosi epatica non-alcolica può ridurre i livelli di transaminasi.17,21 Epatite virale Secondo alcune stime negli Stati Uniti 3,2 milioni di pazienti sono affetti da epatite C, mentre l’epatite B riguarderebbe 1,2 milioni di pazienti.22,23 L’epatite C può causare innalzamenti transitori degli enzimi epatici (tipicamente di ALT); la possibile transitorietà dell’aumento fa sì che il medico debba mantenere il sospetto diagnostico anche in presenza di risultati normali ad un secondo controllo. La ricerca degli anticorpi contro il virus dell’epatite C e dell’antigene di superficie dell’epatite B consente di identificare i pazienti affetti da epatiti croniche causate da uno dei due virus. Emocromatosi L’emocromatosi è causata da un difetto genetico del metabolismo del ferro, e può causare un aumento asinto23 - aprile 2012 - Minuti MINUTI 202 APRILE 2012 _Layout 1 12/04/12 12:36 Pagina 25 J Tabella 2. Accuratezza degli esami di imaging nell’identificazione della steatosi epatica Tabella 3. Alcuni farmaci associati ad un aumento dei livelli sierici delle transaminasi epatiche Esame Sensibilità (%) Specificità (%) Tomografia computerizzata 46,1-72,0 88,1-94,6 Imaging mediante risonanza 82,0-97,4 76,1-95,3 magnetica Spettroscopia con risonanza 72,7-88,5 92,0-95,7 magnetica Ecografia 73,3-90,5 69,6-85,2 Informazioni tratte dalla referenza bibliografica 10 Acarbosio matico dei livelli di transaminasi epatiche attribuibile alla deposizione del ferro a livello epatico. La mutazione genetica responsabile dell’emocromatosi, C282Y, è relativamente frequente tra i soggetti di razza bianca nonispanici. Tuttavia, a causa della penetranza variabile, si ritiene che la prevalenza sia pari solo a 3-5 ogni 1.000 pazienti che manifestano la malattia.24 Gli esami di laboratorio iniziali devono comprendere la misurazione dei livelli sierici di ferro e di ferritina, nonché della capacità totale legante il ferro. Il riscontro di una saturazione della transferrina superiore al 50-55% e di livelli sierici di ferritina superiori a 200-250 ng/mL (449,40-561,75 pmol/L) indica la necessità di ulteriori esami diagnostici.24 Farmaci anti-infiammatori non-steroidei Acido valproico Omeprazolo Allopurinolo Paracetamolo Amiodarone Pirazinamide Baclofene Preparazioni a base di erbe contenenti kava kava (Piper methysticum) e Teucrium chamaedrys Bupropione Rifampicina Ketoconazolo Risperidone Inibitori selettivi della ricap- Statine tazione della serotonina Isoniazide Terapie antiretrovirali Lisinopril Tetracicline Losartan Trazodone Metotrexate Informazioni tratte dalla referenza bibliografica 13 Cause meno frequenti delle proteine sieriche presenta un’elevata sensibilità per l’epatite autoimmunitaria, mentre la ricerca degli anticorpi antinucleo presenta specificità e sensibilità più basse.4 Altri esami di laboratorio possono comprendere la ricerca di anticorpi contro la muscolatura liscia e dell’anticorpo anti-microsomiale di tipo 1 di fegato e rene.27 Deficit di α1-antitripsina Il deficit di α1-antitripsina è una malattia immunitaria responsabile di pneumopatie ed epatopatie croniche. La prevalenza è pari all’incirca ad un paziente ogni 3.0005.000 soggetti, ma solo il 10% dei pazienti affetti presenta le manifestazioni cliniche.25 Il deficit di α1-antitripsina può causare gradi diversi di epatopatia, che possono andare da aumenti asintomatici dei livelli sierici di transaminasi ad epatopatie croniche, cirrosi ed insufficienza epatica. La forma eterozigote, che riguarda l’1,5% -3% della popolazione generale, può aggravare epatopatie da altre cause.26 Il primo passo diagnostico prevede la misurazione dei livelli sierici di α1-antitripsina.3-5 Malattia di Wilson La malattia di Wilson è una rara malattia genetica autosomica recessiva correlata ad un inefficiente metabolismo del rame. La malattia interessa all’incirca un paziente ogni 30.000 soggetti, è più frequente tra i soggetti di etnia est-europea, e si manifesta in genere prima dei 40 anni di età.29 I principali indizi clinici sono la presenza degli anelli di Kayser-Fleischer (depositi di rame attorno alla cornea) e di sintomi neuropsichiatrici. L’esame diagnostico iniziale è la misurazione dei livelli sierici di ceruloplasmina.3-5 Il riscontro di bassi livelli di ceruloplasmina deve poi ricevere una conferma diagnostica, ottenibile con i test genetici e con la biopsia epatica. Epatite autoimmunitaria La prevalenza dell’epatite autoimmunitaria è di 11-17 pazienti ogni 100.000 soggetti. 27 La malattia è più frequente tra le donne ed è spesso associata ad altre patologie autoimmunitarie. I pazienti presentano frequentemente ipergammaglobulinemia, ed i livelli di gammaglobuline totali o di immunoglobuline G sono in genere 1,2-3 volte i valori normali.28 L’elettroforesi Cause extraepatiche Sono diverse le cause extraepatiche potenzialmente responsabili di aumenti asintomatici dei livelli delle transaminasi epatiche. La ricerca delle diverse condizioni patologiche va impostata in base al quadro clinico del paziente. Anche se non è chiaro il meccanismo attraverso il quale le pato25 - aprile 2012 - Minuti MINUTI 202 APRILE 2012 _Layout 1 12/04/12 12:36 Pagina 27 Valutazione di livelli abnormi di transaminasi epatiche Livelli elevati di ALT e AST (meno di cinque volte più elevati del limite superiore della norma) Anamnesi ed esame obiettivo* Interrompere l’assunzione di alcool e di farmaci epatotossici Valutare la presenza di una sindrome metabolica (profilo lipidico e glicemia a digiuno) Ripetere gli esami dopo 2-4 settimane Alterazioni persistenti o inspiegate di ALT e AST Esami per gli anticorpi del virus dell’epatite C Esami per l’antigene di superficie del virus dell’epatite B Livelli sierici di ferro e di ferritina, capacità totale legante il ferro Profilo lipidico e glicemia a digiuno Ecografia Esami di tempo di protrombina, livelli di albumina, emocromo completo e conta piastrinica Epatopatia cronica o scompenso epatico Valutazione accelerata Negativa o compatibile per una steatosi epatica non-alcolica Modificazioni delle abitudini di vita Trattamento della dislipidemia Controllo del diabete Interruzione della somministrazione di farmaci epatotossici e del consumo di alcool Abnorme Ulteriori esami 6 mesi Risoluzione o miglioramento Osservazione del paziente Persistenza Valutare la presenza di cause meno comuni ed extraepatiche (Tabella 1) Ecografia Invio del paziente ad uno specialista gastroenterologo Positiva o persistente per più di 6 mesi Ulteriori esami Biopsia epatica * Se l’anamnesi e l’esame obiettivo suggeriscono una diagnosi occorre procedere ad esami diagnostici mirati. Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 3-5 e 30 Figura 1. Valutazione di lievi alterazioni dei livelli di transaminasi epatiche. ALT = alanina transaminasi; AST = aspartato transaminasi. logie tiroidee possono determinare un aumento delle transaminasi, la misurazione dei livelli dell’ormone stimolante la tiroide è utile per escludere questa possibile causa. Anche la celiachia è stata implicata in aumenti asintomatici delle transaminasi; in questo caso la conferma diagnostica può derivare dalla ricerca dell’anticorpo anti-transglutaminasi tessutale.5 Le possibili cause comprendono anche emolisi ed esercizi fisici strenui. Patologie muscolari, come rabdomiolisi o polimiosite sono poco probabili nei pazienti asintomatici; in presenza di determinati quadri clinici può essere utile la misurazione dei livelli di creatina chinasi e di aldolasi. Valutazione diagnostica La scarsità delle evidenze disponibili rende difficoltosa la definizione dell’approccio più efficace al paziente asintomatico con lieve aumento dei livelli di transaminasi epatiche. Le linee-guida disponibili suggeriscono un approccio in “tappe” successive, basato sulla prevalenza delle possibili cause eziologiche (Figura 1).3-5,30 Tappa n. 1: Anamnesi, esame obiettivo, ripetizione della misurazione. Se l’anamnesi e l’esame obiettivo suggeriscono una pos27 - aprile 2012 - Minuti MINUTI 202 APRILE 2012 _Layout 1 12/04/12 12:37 Pagina 29 sibile causa le valutazioni successive devono essere mirate. In presenza di un significativo consumo di alcool, oppure di trattamenti con farmaci, integratori o vitamine epatotossici, queste esposizioni vanno eliminate, per procedere poi ad una nuova determinazione dei livelli di ALT e AST. Il medico deve inoltre valutare la presenza di evidenze di una sindrome metabolica, ed eventualmente richiedere esami come glicemia e profilo lipidico.5 Più del 30% dei pazienti adulti con valori elevati di AST o ALT ad una prima misurazione presenta valori normali in occasione di una misurazione successiva (tempo medio trascorso prima del secondo esame: 17,5 giorni).31 Pertanto, nei casi in cui l’anamnesi e l’esame obiettivo non suggeriscono un’eziologia è consigliabile ripetere l’esame dopo 2-4 settimane.3-5,31 Occorre tuttavia ricordare che l’epatite C può determinare innalzamenti fluttuanti dei livelli di transaminasi. tudini di vita, per un periodo pari fino a 6 mesi.3 Se i livelli di transaminasi si mantengono costantemente elevati, oppure presentano un ulteriore aumento, il paziente va rivalutato e, se necessario, vanno condotti ulteriori esami. In base al quadro clinico il medico deve prendere inoltre in considerazione possibili cause meno frequenti, nonché cause di tipo extraepatico. In questa fase il ricorso ad uno specialista gastroenterologo è una scelta ragionevole.3 Tappa n. 2: Ricerca delle cause più comuni. Se l’anamnesi e l’esame obiettivo non suggeriscono una causa occorre procedere ad esami per la ricerca di infezioni con i virus dell’epatite B o C, nonché alla misurazione dei livelli sierici di ferro e di ferritina e della capacità totale legante il ferro.24 In uno studio condotto negli Stati Uniti, il National Health and Nutrition Examination Survey, epatite B, epatite C ed emocromatosi sono risultate responsabili del 31% dei casi di livelli lievemente elevati di transaminasi epatiche.2 Nei restanti pazienti non sono state riscontrate cause specifiche, anche se sono state descritte significative associazioni con marker di steatosi epatica non-alcolica (ad esempio un aumento dell’indice di massa corporea e della circonferenza dei fianchi; livelli elevati di trigliceridi e di insulinemia a digiuno; bassi livelli di colesterolo legato alle proteine ad alta intensità).2 In un altro studio, dopo aver escluso altre cause note la steatosi epatica non-alcolica è risultata responsabile di più del 90% dei casi di aumenti asintomatici dei livelli di transaminasi epatiche.32 In questa tappa, pertanto, se non l’ha ancora fatto il medico deve richiedere l’esame del profilo lipidico e della glicemia a digiuno.5 Se si sospetta una sindrome metabolica è consigliabile anche un’ecografia. Se esistono dubbi circa la capacità di sintesi epatica sono consigliabili esami come un emocromo completo con conta piastrinica, tempo di protrombina e livelli di albumina. In presenza di evidenze di ridotta funzione epatica possono essere richiesti anche altri esami. Fonti dei dati: È stata condotta una ricerca PubMed (Clinical Queries), utilizzando le parole chiave elevated, liver function tests, transaminases e aminotransferases. Ricerche sono state condotte anche presso la Agency for Healthcare Research and Quality, Clinical Evidence, database Cochrane, National Guideline Clearinghouse, Essential Evidence Plus, UpToDate. Date in cui sono state condotte le ricerche: 1 Agosto 2010 e 7 Ottobre 2010. Tappa n. 3: Osservazione del paziente con valutazioni periodiche, oppure ricerca di cause meno frequenti. Se le valutazioni condotte fino a questo punto non sono risultate conclusive il paziente va tenuto in osservazione e deve intraprendere modificazioni delle abi- Tappa n. 4: Valutare l’opportunità di una biopsia epatica. Se i livelli di transaminasi rimangono elevati malgrado il trattamento e gli interventi sulle abitudini di vita, condotti per almeno 6 mesi, il medico deve prendere in considerazione ulteriori valutazioni diagnostiche ed eventualmente una biopsia epatica.30 Le opinioni espresse nell’articolo sono degli autori e non riflettono posizioni ufficiali del Department of the Army, del Department of Defence o del governo degli Stati Uniti. Gli Autori Il Dr. Robert C. Oh è Clinical assistant professor of family medicine presso la Uniformed Services University of the Health Sciences, di Bethesda, Maryland (Stati Uniti). Il Dr. Thomas R. Hustead è Service Chief, Department of Family Medicine, Tripler Army Medical Center, di Honolulu, Hawaii. Note bibliografiche 1. 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