CRHACS protocol_ITA_versione

La CPAP riduce l'ipossiemia dopo chirurgia
cardiaca (CRHACS trial): studio randomizzato e
controllato
Introduzione
Le complicanze post-operatorie polmonari sono le più frequenti in seguito a chirurgia
cardiaca e conducono a un aumento della morbidità e della mortalità. Inoltre queste complicanze determinano un prolungamento della degenza in terapia intensiva e
ospedaliera1 .
La principale causa che contribuisce al deterioramento della funzione respiratoria e
al peggioramento dell'ossigenazione sono le atelectasie che si manifestano nel 54-92%
dei casi dopo chirurgia cardiaca2,3 . Durante la ventilazione meccanica la formazione
di atelectasie può essere prevenuta dall'uso della pressione positiva di fine espirazione (PEEP), ma dopo l'estubazione, se l'atelectasia persiste, si può avere un importante
peggioramento degli scambi gassosi e della funzione respiratoria4 .
La pressione positiva continua a livello delle vie aeree (CPAP) è un metodo non invasivo e semplice per applicare una PEEP ai pazienti in respiro spontaneo. La CPAP
può prevenire il collasso delle unità alveolari, aumentare la capacità funzionale residua (FRC) e migliorare l'ossigenazione, riducendo il lavoro respiratorio e il precarico
cardiaco5–7 .
Sebbene molti studi abbiano dimostrato l'efficacia della CPAP nel ridurre le atelectasie e migliorare l'ossigenazione sia dopo chirurgia addominale7,8 che cardiaca2,5 , solo
uno studio conferma che il miglioramento dell'ossigenazione con la CPAP riduce la ne1
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cessità di re-intubazione e di ventilazione meccanica nei pazienti sottoposti a chirurgia
addominale maggiore7 .
Nei pazienti che vengono sottoposti a chirurgia cardiaca in circolazione extracorporea (CEC), diversi fattori possono contribuire allo sviluppo delle complicanze polmonari: la risposta infiammatoria determinata dalla stessa CEC, alterazioni della funzione
diaframmatica, il dolore, l'immobilizzazione9 .
La CEC determina una risposta infiammatoria sistemica, che coinvolge anche i polmoni e anche poche ore di ventilazione meccanica possono aumentare il livello di citochine e peggiorare la funzione polmonare10,11 . Tale meccanismo, in concomitanza alle
atelectasie, può aumentare il rischio d'ipossiemia dopo l'estubazione e aumentare il rischio di re-intubazione, prolungando così la ventilazione meccanica e aumentando il
rischio di mortalità.
L'applicazione precoce della CPAP dopo l'estubazione può prevenire il deterioramento degli scambi gassosi e ridurre il rischio di re-intubazione.
Ipotesi
Vogliamo testare l'ipotesi che l'applicazione di una pressione positiva continua a livello
delle vie aeree (CPAP) dopo l'estubazione nei pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca
possa ridurre l'ipossiemia e la percentuale di re-intubazione.
End Point Primario: ridurre la percentuale di re-intubazione.
End Point Secondario: ridurre l'incidenza di atelectasie, polmonite, sepsi, la mortalità
e la degenza in terapia intensive ed ospedaliera.
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Metodi
Disegno dello studio studio multicentrico randomizzato e controllato open-label.
Centri partecipanti allo studio terapia intensiva cardiochirurgica, SCDU Anestesia e
Rianimazione I (prof. VM Ranieri), AOU San Giovanni Battista di Torino; terapia intensiva cardiochirurgica, Dipartimento Cardiovascolare (dott. A Locatelli),
Azienda Ospedaliera S. Croce e Carle di Cuneo; terapia intensiva cardiochirurgica, Dipartimento Cardiovascolare (dott. L. Lorini), Ospedali Riuniti di Bergamo; terapia intensiva cardiochirurgica (dott. F. Guarracino), Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana; Terapia intensiva cardiochirurgica (prof. G. Frascaroli), Ospedale S. Orsola di Bologna; terapia intensiva cardiochirurgica (prof. R.
Fumagalli), terapia intensiva cardiochirurgica (prof. R. Fumagalli) Ospedale Niguarda Ca' Granda di Milano; Ospedale San Gerardo di Monza; terapia intensiva
cardiochirurgica (dott. L. Salvi), Ospedale Monzino di Milano; terapia intensiva cardiochirurgica (prof. L. Tritapepe), Ospedale Umberto I di Roma; terapia
intensiva cardiochirurgica (prof. M. Rossi), Fondazione di Ricerca e Cura Giovanni Paolo II di Campobasso; terapia intensiva (dott. A. Arcadipane), Centro
ISMETT/UPMC di Palermo; terapia intensiva (dott. E. De Robertis), Azienda
ospedaliera universitaria Federico II di Napoli.
Criteri di inclusione pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca in circolazione extracorporea, rapporto PaO2 /FiO2 < 200 dopo estubazione, tempo di estubazione < 24
ore.
Criteri di esclusione pazienti con età inferiore a 18 anni, assistenza circolatoria extracorporea (ECMO), scompenso cardiaco grave (FE < 25%), ventilazione meccanica pre-intervento, BPCO grave (pazienti in ossigenoterapia, con una FEV1 <
50%), trapianto di cuore o polmone, mancanza di consenso informato.
Tutti i pazienti dopo l'estubazione verranno sottoposti a un trial di respiro spontaneo
con una maschera Venturi ed una frazione inspiratoria di ossigeno (FiO2 ) del 50% per
quindici minuti. Se il rapporto PaO2 /FiO2 sarà < 200 il paziente verrà randomizzato in
uno dei seguenti gruppi:
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Gruppo Trattamento (CPAP-Helmet) il paziente riceverà il trattamento con la CPAP
con l'elmetto (StarMed, S.r.l), con livello di PEEP di 10 cmH2 O e una FiO2 adeguata a mantenere una saturazione d'ossigeno (SpO2 ) > 95%, per un totale di sei
ore. A tre ore dall'inizio del trattamento il paziente eseguirà un controllo dell'emogasanalisi e procederà per altre tre ore con il trattamento, al termine delle quali
il paziente ripeterà il trial di respiro spontaneo con la maschera Venturi ad una
FiO2 = 50% per 15 minuti, successivamente verrà ripetuta un'emogasanalisi: se
il rapporto PaO2 /FiO2 sarà < 200 il paziente riceverà un secondo trattamento con
CPAP; se la PaO2 /FiO2 sarà > 200 il paziente interromperà il trattamento.
Gruppo di controllo (Ossigenoterapia) il paziente manterrà il respiro spontaneo con
un sistema di erogazione di ossigeno con una FiO2 adeguata a mantenere una saturazione di ossigeno (SpO2 ) > 95%, per un totale di sei ore. A tre ore dall'inizio
del trattamento il paziente eseguirà un controllo dell'emogasanalisi e procederà
per altre tre ore con il trattamento, al termine delle quali il paziente ripeterà il trial
di respiro spontaneo con la maschera Venturi ad una FiO2 = 50% per 15 minuti,
successivamente verrà ripetuta un'emogasanalisi: se il rapporto PaO2 /FiO2 sarà <
200 il paziente continuerà il trial nel braccio di controllo; se la PaO2 /FiO2 sarà >
200 il paziente interromperà il trattamento.
Tutti i pazienti verranno valutati per percentuale di re-intubazione, ipossia, atelectasie,
polmonite, sepsi e outcome a 30 giorni.
Criteri di re-intubazione
La re-intubazione verrà richiesta se uno dei seguenti eventi sarà presente: arresto respiratorio o cardiaco, insufficienza respiratoria con perdita di coscienza, agitazione psicomotoria non controllata da blanda sedazione, inalazione massiva, incapacità persistente
ad espettorare le secrezioni e grave instabilità emodinamica12 .
Inoltre l'insufficienza respiratoria, entro 72 ore dall'estubazione, è stata definita con
la presenza e la persistenza di due dei seguenti criteri13 : (1) acidosi respiratoria (pH <
7.35 o PaCO2 > 45 mmHg); (2) saturazione arteriosa di O2 < 90% o PaO2 < 60 mmHg con
una frazione inspiratoria di ossigeno > 50%; (3) frequenza respiratoria > 35 atti/minuto;
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(4) agitazione legata a riduzione dello stato di coscienza o diaforesi; (5) segni clinici
suggestivi di fatica dei muscoli respiratori e/o aumento del lavoro respiratorio, con l'uso
dei muscoli accessori, respiro paradosso o retrazione degli spazi intercostali.
Raccolta dei dati
Tutti i dati verranno raccolti mediante una scheda raccolta dati su un'interfaccia web
(case report form, CRF). Ogni centro avrà un accesso personale mediante username e
password alla propria pagina per inserire i seguenti dati:
Dari pre-operatori Età, sesso, EUROscore, ACEFscore, comorbidità (BPCO severa,
ipertensione, diabete, fumo), funzione ventricolare sinistra (LVF), dialisi, creatinina pre-intervento;
Dati intraoperatori Tipo di intervento chirurgico (CABG, chirurgia valvolare, chirurgia aortica), farmaci anestetici, emogasanalisi prima dell'induzione dell'anestesia,
tipo di anestesia, durata dell'intervento, durata della circolazione extracorporea,
durata del clampaggio aortico, temperatura durante la circolazione extracorporea,
ematocrito (valore minore rilevato), trasfusione di emoderivati, diuresi e bilancio
idrico.
Dati post-operatori PaO2 /FiO2 ed emogasanalisi al momento dell'estubazione ed ogni
tre ore fino al termine del trattamento, radiografia del torace, re-intubazione, parametri emodinamici (pressione arteriosa media, pressione venosa centrale), diuresi,
bilancio idrico, tipo e dose delle catecolamine, SOFA score, atelectasie, polmonite, giorno di dimissione dalla terapia intensiva e dall'ospedale, mortalità a 30
giorni;
Dati di outcome Durata della ventilazione meccanica, giorno di dimissione dalla terapia intensiva e dall'ospedale, riammissione in terapia intensiva, mortalità intraospedaliera a 30 giorni.
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Statistica
Dimensione del campione
Sulla base di dati precedentemente pubblicati4,5 e sulla valutazione retrospettiva di dati
di uno studio multicentrico di pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca e sviluppanti ipossiemia post-operatoria, la percentuale predetta di re-intubazione è stata stimata essere
del 10%. Questo studio è stato disegnato per arruolare 480 pazienti per braccio al fine
di dimostrare almeno un 50% di riduzione della percentuale di re-intubazione (dal 10%
al 5%) con un 5% di rischio di errore di tipo I ed una potenza dell'80%.
Analisi ad interim: ci aspettiamo di eseguire un analisi ad interim per la valutazione dell'efficacia del trattamento all'arruolamento del 50% del campione. Il metodo di
O'Brien e Fleming verrà utilizzato per controllare l'errore di I tipo.
Type I error
0,05
Observed Rate
0,10
Expected Rate
0,05
Power (%)
80
N per group
480
Analisi dei dati
L'analisi statistica verrà condotta secondo i principi dell'intention to treat, analizzando
l'intero campione di pazienti randomizzati. I dati verranno descritti per braccio utilizzando i metodi statistici più appropriati e verranno espressi come media e deviazione
standard oppure mediana e range interquartile o proporzione. L'end point primario verrà espresso come percentuale di re-intubazione ed un test Chi quadro verrà utilizzato per
valutare la differenza tra i due gruppi. Un test t-Student per variabili indipendenti ed un
test U di Wilcoxon Mann Whitney verrà utilizzato per analizzare le variabili degli end
point secondari. La mortalità verrà descritta utilizzando il metodo di Kaplan Meyer e la
valutazione di comparazione tra i due gruppi verrà eseguita mediante il test Log Rank.
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Randomizzazione
I pazienti verranno randomizzati centralmente utilizzando uno schema di randomizzazione a blocchi mediante un interfaccia web. La randomizzazione verrà eseguita per
centro ed EUROscore. Ogni centro avrà accesso personale (username e password) alla
pagina web per randomizzare i propri pazienti al momento del reclutamento.
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Sicurezza
Rischi potenziali
Questo studio è finalizzato a mostrare gli effetti clinici della CPAP dopo chirurgia cardiaca per prevenire l'ipossiemia post-operatoria ed il rischio di re-intubazione. Durante lo
studio tutti i pazienti di entrambi i gruppi riceveranno la terapia standard con l'aggiunta
dell'effetto della CPAP nel gruppo di trattamento. La CPAP è un supporto ben conosciuto e già testato in diversi contesti clinici ed è considerato sicuro, senza incremento
di rischi per il paziente.
Vantaggio dello studio
La CPAP è un supporto addizionale alla terapia standard per prevenire e trattare l'ipossiemia post-operatoria e può ridurre la percentuale di re-intubazione dopo chirurgia cardiaca, riducendo la durata della ventilazione meccanica e la durata della degenza nella
terapia intensiva.
Eventi avversi
Ogni evento che risulterà nella morte, che sarà pericoloso per la vita del paziente o
che richieda un prolungamento della ospedalizzazione verrà definito come evento avverso. Questi eventi, anche se non correlati al trattamento, saranno riportati al centro
coordinatore, al comitato etico ed al dipartimento amministrativo di ogni centro.
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Riferimenti bibliografici
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