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REPORT DI HTA DISPOSITIVO MEDICO IMPIANTABILE PER L’ATTIVAZIONE
ELETTRICA DEI BAROCETTORI CAROTIDEI
SOMMARIO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Informazioni sul dispositivo medico
Inquadramento della patologia
Linee guida di riferimento nazionali/internazionali
Informazioni sui trattamenti alternativi
Analisi degli studi clinici
Studi in corso con il dispositivo medico
Valutazioni di HTA pubblicate
Analisi economiche
Analisi dei dati locali di utilizzo del dispositivo medico
Fonti di informazioni utilizzate
11. Sintesi della valutazione
12. Raccomandazioni
1.
INFORMAZIONI SUL DISPOSITIVO MEDICO
•
nome commerciale: RHEOS® BAROREFLEX ACTIVATION THERAPY SYSTEM
•
produttore: CVRX INC.
•
Il
-
inquadramento del prodotto in termini di descrizione e funzionamento
sistema Rheos® include i seguenti componenti:
generatore di impulsi impiantabile Rheos modello 2000;
derivazioni per seni carotidei Rheos, comprendenti i modelli 1010R, 1010L, 1014R e
1014L;
- sistema di programmazione esterno Rheos modello 9000, comprendente un computer
di programmazione, testina di programmazione, interfaccia di programmazione,
dispositivo di memoria USB e software di programmazione;
- kit di accessori CVRx modello 5500 e un magnete CVRx modello 5000.
Il sistema è stato progettato per attivare elettricamente i barocettori carotidei, che sono i
sensori naturali di regolazione cardiovascolare del nostro organismo. Quando i barocettori
vengono attivati artificialmente, inviano impulsi al sistema nervoso centrale lungo le vie
afferenti. A questi impulsi, interpretati come incrementi di pressione arteriosa, il sistema
nervoso risponde inviando impulsi agli organi bersaglio (cuore, vasi, rende) attraverso le
vie efferenti, provocando vasodilatazione, riduzione della frequenza e della forza di
contrazione cardiaca e increzione di ormoni quali adrenalina e noradrenalina. Queste
variazioni di parametri fisiologici hanno lo scopo di ridurre la pressione arteriosa e
permettere al cuore di aumentare la gittata, pur mantenendo stabile, o riducendo, il suo
carico di lavoro.
1
L’intervento chirurgico e la gestione peri-operatoria richiede una degenza ospedaliera di 12 giorni (Sarada C, 2009). Il giorno dell’intervento viene sospesa la terapia antiipertensiva, mentre vengono somministrati, quando non controindicati, aspirina e betabloccanti.
La procedura chirurgica viene effettuata in anestesia generale e il primo step comporta l’
esposizione della biforcazione carotidea.
Dopodichè viene effettuato il mappaggio del seno carotideo su ogni lato del collo al fine di
individuare il sito la cui stimolazione provoca la maggior riduzione di pressione arteriosa,
senza interferire significativamente sulla frequenza cardiaca.
Una volta individuato, vengono impiantati gli elettrodi (attaccati agli elettrocatteteri) e gli
elettrocatteteri vengono tunnellizzati sottocute al generatore di impulsi impiantabile che
viene posizionato in una tasca sottocutanea sul lato destro del torace, sotto la clavicola.
Tempi: per l’esposizione dell’arteria carotidea i tempi sono simili ad una endoarteriectomia
carotidea, mentre per l’impianto del generatore i tempi sono analoghi ad un impianto di
pacemaker. Il posizionamento degli elettrodi nella loro posizione ottimale e la connessione
dei elettrocatteteri al generatore può prolungare la procedura di circa 1 ora.
La terapia farmacologica anti-ipertensiva viene ripresa dopo l’intervento.
Uno o due giorni dopo l’intervento chirurgico, il device viene attivato al fine di identificare
e fissare i corretti parametri che determinano l’abbassamento ottimale della pressione
sanguigna. Il device viene poi disattivato per consentire la guarigione della ferita e
riattivato dopo un mese in seguito alla personalizzazione dei parametri.
• Classificazione Nazionale
IMPIANTABILI ATTIVI – ALTRI
•
dei
Dispositivi
medici:
J99
-
DISPOSITIVI
Numero di Repertorio nazionale: 218347
• Classe di rischio: i dispositivi impiantabili attivi non vengono suddivisi in classi di
rischio (direttiva 90/385)
• Certificazioni
- Marchio CE 0086 - BSI PRODUCT SERVICES Maylands Avenue HP2 4SQ HEMEL
HEMPSTEAD United Kingdom
- FDA approval date: attualmente in fase di sperimentazione
• Indicazioni e controindicazioni all’uso
Il sistema Rheos è indicato per pazienti con ipertensione refrattaria, ossia pressione
sistolica superiore o uguale a 140 mmHg nonostante il trattamento con almeno tre farmaci
(incluso un diuretico), somministrati in dosi adeguate, escludendo i casi di ipertensione
spuria.
È controindicato l'uso sui pazienti:
2
- a cui siano state diagnosticate biforcazioni carotidee bilaterali, situate sopra il livello
della mandibola
- con perdita del riflesso barocettore
- con bradiaritmie cardiache sintomatiche incontrollate
- con aterosclerosi della carotide, con stenosi superiore al 50%, diagnosticata tramite
valutazione ecografica o angiografica
- lesioni ulcerose nell'arteria carotide, diagnosticate tramite valutazione ecografica o
angiografica
- precedente intervento chirurgico o radiazione a carico di uno dei seni carotidei.
• Prezzo medio di vendita
Prezzo medio di vendita non disponibile, in quanto non ancora in distribuzione in Italia.
Prezzo di listino: € 25.400.
2. INQUADRAMENTO DELLA PATOLOGIA A CUI È DESTINATO IL DISPOSITIVO
MEDICO, CON CENNI DI EPIDEMIOLOGIA
La pressione arteriosa è la pressione che il sangue esercita sulle pareti delle arterie di
grosso calibro ed è la forza che lo fa scorrere nel sistema circolatorio. La pressione
arteriosa sale e scende seguendo i cicli che il cuore compie in modo ritmico: è massima
(pressione sistolica) quando il cuore si contrae (sistole) per spingere il sangue in circolo,
ed è minima (pressione diastolica) quando il cuore si rilascia (diastole) per riempirsi di
sangue, prima di contrarsi di nuovo.
Per ipertensione arteriosa si intende una pressione sanguigna più alta del normale; il cuore
deve lavorare contro resistente più elevate per spingere il sangue in circolo e, a lungo
andare, questo stato porta al danneggiamento dei vasi arteriosi, a cominciare dalle
arteriole più piccole, soprattutto renali e retiniche. Inoltre il sovraccarico di lavoro del
cuore aumenta il rischio di scompenso cardiaco e di fibrillazione atriale.
L’Organizzazione Mondiale della Sanità, al fine di uniformare i protocolli diagnostici e
terapeutici, nel 1999 ha stabilito una classificazione dei livelli di pressione arteriosa, che la
Società Europea dell'Ipertensione (EHS) e la Società Europea di Cardiologia hanno
recentemente ridefinito nelle nuove linee guida europee del 2007. La EHS definisce
ipertensione arteriosa la condizione in cui si riscontra in un individuo un valore di pressione
arteriosa costantemente superiore a 140 mmHg per la sistolica e 90 mmHg per la
diastolica (tabella 1).
Tabella 1
massima (mmHg)
minima (mmHg)
Pressione ottimale
<120
<80
Pressione normale
<130
<85
3
Pressione normale alta
130-139
85-89
Ipertensione lieve
140-159
90-99
Ipertensione moderata
160-179
100-109
Ipertensione grave
>180
>110
Ipertensione sistolica isolata
>140
<90
Dal punto di vista clinico il rischio di andare incontro ad eventi cardio-cerebrovascolari non
dipende solo dai valori di pressione ma anche da numerosi altri fattori di rischio associati.
Pertanto la valutazione di gravità viene più correttamente sintetizzata nella tabella 2 dove
il grado di ipertensione viene integrato con i diversi fattori di rischio associati e con
l’eventuale patologia già presente.
Tabella 2
ipertensione lieve
ipertensione moderata
ipertensione severa
No altri fattori di
rischio
Basso rischio
Rischio medio
Rischio alto
1-2 fattori di rischio
Rischio medio
Rischio medio
Rischio altissimo
3 o + fattori di rischio
o diabete
Rischio alto
Rischio alto
Rischio altissimo
Condizioni cliniche
associate
Rischio altissimo
Rischio altissimo
Rischio altissimo
Quando la pressione sistolica e la pressione diastolica non possono essere ricondotte ad
una sola categoria, si considera la categoria più alta. La valutazione deve essere fatta
tenendo conto dell'età del soggetto, poiché la pressione arteriosa tende a crescere con
l'età: nei pazienti anziani viene considerata normale una pressione sistolica di 140/150
mmHg. Quando l'aumento è a carattere instabile o momentaneo si parla di semplice
reazione pressoria.
Ci sono due forme di ipertensione arteriosa:
• ipertensione essenziale, primitiva o idiopatica non si riconosce una causa specifica del
rialzo pressorio, per cui la terapia sarà solo sintomatica
• ipertensione secondaria se la causa può essere trattata e risolta, si induce anche la
risoluzione dell'ipertensione.
4
Complicanze
La malattia ipertensiva è responsabile della diminuzione delle aspettative di vita dei
pazienti affetti. I disturbi provocati dall'ipertensione gravano sugli organi vitali: cervello,
cuore, retina, vasi arteriosi, e rene.
- Effetti sul cuore: le conseguenze cliniche dell’ipertensione arteriosa a carico del cuore,
che caratterizzano la cardiopatia ipertensiva, derivano dal sovraccarico di lavoro cui è
sottoposto il miocardio e dalle alterazioni strutturali e funzionali delle grandi e piccole
arterie. L’infarto del miocardio, lo scompenso cardiaco (SC) e la morte improvvisa sono
le principali complicanze fatali e non fatali.
- Effetti sul sistema nervoso centrale: aterosclerosi dei vasi cerebrali, ictus ischemico ed
emorragico, cefalea, vertigini e sincope
- Effetti sulla retina: restringimento e sclerosi arteriolare diffusa, con aree ischemiche,
microaneurismi e dilatazione capillare. Questo comporta diminuzione del visus.
- Effetti sui reni: progressiva sclerosi dei vasi intrarenali con diminuzione della filtrazione
glomerulare e conseguente riduzione della funzionalità dell'organo, fino all'
insufficienza renale.
- Effetti sui vasi arteriosi: aterosclerosi e microaneurismi.
La reale prevalenza di tale patologia non è facilmente definibile con precisione per vari
motivi, tra cui l'alto numero di casi non correttamente diagnosticati, i differenti valori di
normalità della pressione arteriosa considerati nei diversi studi, il tipo di popolazione
esaminata (per esempio, se non afferente allo studio medico o se giunta all'attenzione del
medico generale o del medico specialista), l'età, il sesso, la razza.
Le stime più recenti indicano che complessivamente il 31% della popolazione italiana è
iperteso e il 17% è border-line. Negli uomini i valori sono più elevati nel Nord-Est (37%) e
nel Nord-Ovest (32%), nelle donne al Sud (34%). In accordo con i dati riportati in
letteratura, i valori aumentano con l’avanzare dell’età e nelle donne l’aumento legato
all’età è particolarmente evidente dopo la menopausa. Per calcolare la prevalenza dei
border-line sono stati considerati i soggetti con valori di pressione arteriosa sistolica
compresa fra 140 e 160 mm Hg o con valori di pressione arteriosa diastolica compresa fra
90 e 95 mmHg. Sono stati considerati ipertesi i soggetti con pressione arteriosa sistolica
uguale o superiore a 160 o 95 mm Hg o sotto terapia specifica (Bollettino Epidemiologico
Nazionale - Notiziario ISS - Vol. 15 - n. 9. 2002).
Ipertensione resistente o refrattaria
Il VII rapporto della Joint National Comittee on Prevention, Detection, Evaluation and
Treatment of Hight Blood Pressure definisce l’ipertensione refrattaria o resistente al
trattamento quella condizione clinica in cui la terapia farmacologica basata sull’impiego di
almeno 3 farmaci antiipertensivi a dosaggio adeguato (incluso un diuretico), non è in
grado di ridurre sufficientemente i valori pressori arteriosa sistolica e diastolica (Chobanian
AV, 2003).
Le lineeguida ESH/ESC 2007 riportano che la prevalenza dell’ipertensione refrattaria è alta:
per esempio l’8% dei pazienti arruolati nello studio ALLHAT ha ricevuto un trattamento
5
antiipertensivo a base di 4 o più farmaci ed è stato calcolato che almeno il 15% risultava
resistente al trattamento.
Le principali cause di ipertensione resistente sono:
• Scarsa aderenza al piano terapeutico
• Incapacità di modificare lo stile di vita:
- incremento ponderale
- elevato consumo di bevande alcooliche
• Assunzione abituale di farmaci o sostanze che aumentano la pressione (liquirizia,
cocaina, steroidi, antinfiammatori non steroidi, ecc.)
• Sindrome delle apnee notturne
• Ipertensione da cause secondarie
• Danno d’organoirreversibile o poco responsivo alla terapia
• Ipervolemia plasmatica
- terapia diuretica inadeguata
- insufficienza renale ingravescente
- elevato consumo di sodio
- iperaldosteronismo.
3. LINEE GUIDA DI RIFERIMENTO
La Banca Dati comparativa di Linee Guida del "Sistema Nazionale Linee Guida", finanziata
dall’Istituto Superiore di Sanità e realizzata in collaborazione con il CeVEAS (Centro per la
Valutazione dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria) della Azienda USL di Modena si è
recentemente dedicata all’ipertensione arteriosa, pubblicando nel dicembre 2008 il
documento “Linee guida sul management dei pazienti con ipertensione arteriosa:
confronto
analitico
delle
principali
raccomandazioni”
(http://www.pnlg.it/cms/files/documento%20confronto%20analitico%20ipertensione.pdf).
La banca dati italiana di linee guida, costruita a partire dal modello della National Guideline
ClearinghouseTM (NGC) statunitense realizzata dalla Agency for Healthcare Research and
Quality (AHRQ) in collaborazione con la American Medical Association e con la American
Association of Health Plans, è uno strumento di raccolta e valutazione clinico-metodologica
dei principali documenti pubblicati negli ultimi anni.
Linee Guida confrontate nel documento dell’ISS:
CHEP 2003-2008 - Canadian Hypertension Education Program (CHEP). Management
and prevention of hypertension in Canada. 2003-2008
• ESCL ESH/ESC 2007 - Versione ufficiale in lingua italiana di The Task Force for the
Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH)
and of the European Society of Cardiology (ESC). 2007 Guidelines for the Management
of Arterial Hypertension. Journal of Hypertension 2007; 25:1105-1187
• ESCL JNC VII 2004 - National High Blood Pressure Education Program. Seventh Report
of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of
High Blood Pressure. NIH Publication No. 04-523, 2004
•
6
•
NICE 2006 - National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). NICE clinical
guideline 34 Hypertension: management of hypertension in adults in primary care
(partial update of NICE clinical guideline 18). 2006.
• VA/DoD 2004 - Department of Veterans Administration / Department of Defense
(VA/DoD). The Management Of Hypertension In The Primary Care Setting Working
Group. Va/Dod clinical practice guideline for the diagnosis and management of
hypertension. 2004.
Estratto “Linee guida sul management dei pazienti con ipertensione arteriosa confronto analitico delle principali raccomandazioni” (dicembre 2008)
“Esaminando le raccomandazioni principali, si riscontra un accordo solamente riguardo ad alcuni
aspetti generali in tema di diagnostica (definizione della soglia di ipertensione arteriosa, tecnica di
misurazione ambulatoriale della PA), di terapia non farmacologica (ruolo della modificazione degli
stili di vita), e su alcuni specifici aspetti di terapia farmacologica (target pressorio <140/90 mmHg,
gestione delle terapie in caso di pregresso infarto miocardico, scompenso cardiaco, malattia renale
cronica).
E' invece rilevante il disaccordo su gran parte degli aspetti pratici di gestione del paziente con
ipertensione arteriosa, in particolare su:
• il percorso operativo per la conferma diagnostica di ipertensione arteriosa
• le modalità di attribuzione e utilizzo del rischio cardiovascolare globale
• i target decisionali per l'inizio della terapia non farmacologica e farmacologica
• la classe di farmaci di prima scelta in assenza di compelling indications
• la combinazione di classi di farmaci in caso di non raggiungimento del target pressorio con un
solo farmaco
• le modalità di follow-up del paziente con ipertensione arteriosa”.
Sono state inoltre reperite le Linee guida della Regione toscana (data di pubblicazione:
ottobre 2009 - http://www.pnlg.it/cms/files/LG_Toscana_ipertensione_2009.pdf) che
riportano sostanzialmente gli elementi essenziali delle Linee guida internazionali ESH/ESC,
già incluse nel documento dell’ISS, con un taglio pratico adattato alla realtà sanitaria della
Regione Toscana e integrato con le più recenti acquisizioni scientifiche sull’argomento.
In nessuno dei documenti sopraccitati il posizionamento di un dispositivo che induce una
stimolazione cronica del seno carotideo viene considerato e/o suggerito quale trattamento
alternativo nell’ipertensione resistente alla terapia farmacologica. Solo nel documento
ESH/ESC 2007, nel paragrafo relativo alla ipertensione resistente, vengono segnalati i
risultati incoraggianti dello studio europeo di fase II DEBuT-HT ottenuti a 3 mesi in una
coorte di 17 pazienti trattati con il sistema Rheos (de Leeuw PW, 2006).
4. INFORMAZIONI SUI TRATTAMENTI ALTERNATIVI
La patologia viene gestita mediante modifiche dello stile di vita (riduzione dell’assunzione
di sale e alcool e perdita di peso), trattamento delle cause di ipertensione secondaria,
trattamenti farmacologici multipli.
7
In caso di sospetta ipertensione resistente al trattamento, le lineeguida ESH/ESC 2007
affermano che nessun trial clinico randomizzato ha indagato quale sia il farmaco
consigliato come terza, quarta o quinta scelta terapeutica. Tuttavia recenti trial clinici
suggeriscono l’importanza dello spironolattone (anche a basse dosi), come anche
dell’amiloride, nella riduzione pressoria in caso di ipertensione resistente. Non è però al
momento noto se la buona risposta antiipertensiva indotta dal trattamento con farmaci
antialdosteronici sia in verità dovuta alla presenza di una forma di iperaldosteronismo
primario o secondario alla terapia in atto.
5. ANALISI DEGLI STUDI CLINICI
Da una ricerca nelle principali banche dati bibliografiche condotta a novembre 2010, sono
stati considerati clinicamente rilevanti e selezionati ai fini della valutazione 4 studi clinici
pubblicati tra il 2006 e il 2010 (Illig KA 2006, Tordoir JHM 2007, Schmidli J 2007, Scheffers
I., 2010) (tabella 3).
Relativamente agli esclusi, questi sono relativi ad un case report (Marcus, 2007), uno
studio preclinico (Sanchez LA, 2009) e una serie di casi relativa a 12 pazienti che ha
testato l’efficacia del dispositivo in acuto (Heusser K, 2010).
La pubblicazione più recente (Scheffers I, 2010) riporta i risultati dello studio DEBuT-HT di
fase II prospettico, non randomizzato (clinicaltrials.gov, NCT00710190), che ha arruolato
45 pazienti con una pressione sistolica di 160 mm Hg e diastolica di 90 mm Hg nonostante
l’impiego di almeno 3 farmaci antiipertensivi incluso un diuretico. I pazienti sono stati
seguiti fino a 2 anni.
I risultati riportano una riduzione media della pressione sistolica e diastolica di 21 e
12mmHg (p<0.001) a 3 mesi in 37 pazienti, 30 e 20 mmHg (p<0.001) a 1 anno in 26
pazienti, e 33 mmHg (p = 0.001) e 22 mmHg (p = 0.002) nei 17 pazienti che hanno
completato 2 anni di terapia cronica con il sistema Rheos.
Dal momento che la terapia farmacologia a base di una media di 4.6 farmaci antiipertensivi è stata proseguita per tutti i pazienti e per l’intero follow-up, gli autori
suggeriscono che la riduzione della pressione sanguigna sia correlata al Rheos piuttosto
che alla terapia farmacologia.
Relativamente alla sicurezza, dei 42 soggetti trattati, lo studio ha registrato 7 casi di eventi
avversi correlati alla procedura (edema angioneurotico fatale, 3 infezioni, stroke
perioperatorio), e 1 caso correlato al device dovuto al movimento del generatore
impiantabile che ha richiesto un ulteriore intervento chirurgico per il riposizionamento.
Nello studio condotto da Tordoir e collaboratori si sono registrati eventi avversi perioperatori correlati al device (2 eventi in 2 pazienti) e/o alla procedura (38 eventi in 17
pazienti). 3 di questi ultimi sono stati classificati come gravi: un’infezione con espianto del
device, una lesione del nervo ipoglosso, 1 caso di bradicardia intraoperatoria. Lo studio di
Illig ha registrato due casi (5.5%) di infezione con espianto del device, mentre lo studio di
Schmidli non ha rilevato alcun evento avverso correlato al device.
Il protocollo degli studi prevede per tutti i pazienti inclusi la stimolazione dei barocettori
bilaterale e il proseguimento della terapia farmacologica per l’intero follow-up.
8
In generale, i risultati preliminari degli studi condotti con il sistema Rheos, seppur di
casistica limitata e con brevi follow-up, sono incoraggianti e sembrano dimostrare
riduzioni, anche significative, della pressione sistolica, diastolica e della frequenza
cardiaca.
Dall’analisi della documentazione a supporto emerge che il sistema è attualmente in una
fase preliminare e sperimentale e sono necessarie ulteriori indagini per verificare le
eventuali effettive potenzialità nel lungo termine della stimolazione cronica del seno
carotideo nel trattamento dell’ipertensione resistente alla terapia farmacologia.
STRATEGIA DI RICERCA (novembre 2010)
Banche dati consultate: Pubmed, Embase, Cochrane
1.
resistant hypertension
2.
refractory hypertension
3.
drug resistant hypertension
4.
neurostimulation
5.
neuromodulation
6.
carotid baroreflex control
7.
carotid nerve
8.
carotid baroreceptor
9.
baroreflex
10. Rheos® System
11. cost OR economic
6. STUDI IN CORSO CON IL DISPOSITIVO MEDICO
Al fine di verificare l’efficacia e la sicurezza del sistema, a novembre 2010 risultano in
corso 6 trials prospettici multicentrici di fattibilità (www.clinicaltrials.gov), uno dei quali
ancora in fase di reclutamento (Rheos HOPE4HF trial). Per tutti gli studi, uno dei criteri di
inclusione è l’ipertensione resistente non controllabile nonostante un’associazione di
almeno 3 farmaci, incluso un diuretico (tabella 4).
Gli studi attualmente in corso, condotti con l’obiettivo di dimostrare sicurezza ed efficacia
nel breve e lungo termine del sistema, hanno anche lo scopo di indagare:
- corretto voltaggio (V) da erogare (attualmente il voltaggio viene stabilito sulla base
della risposta ai test da parte dei singoli pazienti)
- stimolazione bilaterale o monolaterale. Al momento negli studi viene indagata solo la
stimolazione dei barocettori situati nei seni carotidei destro e sinistro (quindi
bilaterale);
- eventuale possibilità di stoppare o ridurre la terapia farmacologia (al momento la
terapia farmacologia viene mantenuta)
9
7. VALUTAZIONI DI HTA PUBBLICATE
Risulta pubblicato un “short report” da parte dell’Osservatorio Regionale per l’Innovazione
(ORI) della Regione Emilia Romagna (Stivanello E., 2009). Gli Short Report rappresentano
valutazioni preliminari di tecnologie, non ancora presenti nella Regione Emilia-Romagna, il
cui profilo di efficacia clinica non è ancora stato definito in modo esauriente.
Il report sul Rheos conclude che la tecnologia è ancora in fase sperimentale e che il suo
impianto comporta un atto chirurgico complesso che necessita di competenze chirurgiche
e anestesiologiche elevate, realizzabile solo in strutture adeguate. Il documento sottolinea
l’impiego fortemente circoscritto del dispositivo ad un sottogruppo di pazienti con
ipertensione arteriosa in cui il controllo della pressione arteriosa sia dimostrato non
ripristinabile con interventi di altro tipo.
8. ANALISI ECONOMICHE
L’unico studio pubblicato di economia sanitaria è rappresentato da un’analisi di CostoUtilità che vede il confronto tra un braccio di trattamento con il device e uno con la
migliore terapia farmacologica possibile (Young KC, 2009).
La popolazione target è costituita da una coorte “ipotetica” di pazienti di 50 anni
asintomatici, con ipertensione non controllata dai farmaci (variabile tra 140 e 220 mmHg)
e che non hanno ancora manifestato ictus o eventi cardiovascolari.
Il confronto tra i 2 trattamenti è stato fatto usando la tecnica del modello di Markov con
cicli di durata di 1 anno e con time-horizon la vita dei pazienti, su una coorte di 1.000
pazienti tutti in un buono stato di salute all’inizio del modello.
I possibili stati di salute del modello, nei quali i pazienti potevano transitare erano:
1) Rimanere in salute.
2) Morte.
3) Infarto del miocardio (MI).
4) Scompenso cardiaco (HF)
5) Malattia Renale di ultimo stadio (ESRD).
6) Ictus.
I dati di probabilità degli eventi derivano da Framinham per quanto concerne infarto
miocardico, morte, scompenso e ictus (o stroke); solo la End Stage Renal Disease (ESRD)
e i sottotipi di ictus (Ischemico, emorragico…) sono derivati dalla letteratura.
Inoltre per testare il trattamento in una popolazione con ipertensione resistente, sono stati
utilizzati i dati del trial ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Blood
Pressure–Lowering Arm), con un’età media nella coorte di circa 63 anni (Dahlof B, 2005).
La prospettiva dell’analisi è quella del SSN per cui sono stati analizzati solamente i costi
diretti sanitari: i costi relativi al Rheos e al suo impianto sono stati stimati, mentre i costi
relativi alle ospedalizzazioni e al trattamento farmacologico sono stati ricavati dalla
letteratura. Lo stesso è stato fatto per il valori di utilità. Inoltre per le utilità e i costi futuri
si è applicato un tasso di sconto del 3%.
10
Nell’articolo vengono proposti diversi set di analisi per i pazienti nella coorte con
caratteristiche simili a quelle degli studi Framingham e per quelli iper-resistenti con
caratteristiche del trial ASCOT-BPLA.
Nel Base Case con caratteristiche Framingham, è stato calcolato un ICER (Incremental
Cost-Effectiveness Ratio) pari a 64.400 dollari per anno di vita guadagnato, dal confronto
tra Rheos vs. il braccio di controllo (con un costo del dispositivo e un costo della procedura
di impianto pari ciascuno a $10.000); l’ICER rimane sotto i 100.000 dollari per QALY
(Quality-Adjusted Life-Years) con una pressione ≥142 mm Hg e decresce a meno di
50.000 dollari per QALY con una pressione ≥206 mm Hg.
Per la popolazione con caratteristiche da trial ASCOT-BPLA il Rheos ha mostrato un ICER
di $26.700/QALY. Questo rapporto rimane sotto la soglia di $50.000/QALY con valori
iniziali di pressione non inferiori a 158 mmHg, e sotto la soglia di $100.000/QALY con
valori iniziali non inferiori ai 140 mmHg.
Si evidenzia che nello studio vengono proposti dei costi per il dispositivo che variano tra
5.000 e 20.000 dollari, e che lo stesso viene fatto per la procedura chirurgica.
Per quanto riguarda il dispositivo, in Italia il prezzo di listino è di 25.400 € pari a circa
$33.670 (www.bloomberg.com ultimo accesso 9-12-2010), mentre ancora non sono stati
quantificati i costi relativi alla procedura chirurgica dell’impianto.
Gli autori riportano inoltre che il dispositivo risulta essere costo efficace, con un ICER
minore di $50.000/QALY e che qualora risultasse compresso tra i $50.000-$100.000/QALY
(circa €37.720 - €75.440/QALY) si troverebbe in una zona “grigia” nella quale comunque il
nuovo trattamento risulterebbe ugualmente accettato.
In Italia non sono mai state presentate soglie di accettabilità, l’unico parere su
quest’argomento è stato espresso dalla “Società Italiana di Economia Sanitaria”
(www.aiesweb.it), la quale ha proposto una soglia di accettabilità compresa tra i 25.000 e
i 40.000 euro (tra circa i 33.140 e i 53.020 dollari) per QALY guadagnato.
Si evidenzia che il maggior costo del dispositivo va preso in seria considerazione; infatti in
una delle numerose analisi di sensibilità univariate mostrate nell’articolo, risulta che
rispetto a un base case in cui il dispositivo costa $10.000, aumentandone il prezzo fino a
$20.000 e lasciando invariate le altre variabili quali un costo per la procedura chirurgica di
$10.000, ad un costo complessivo device/procedura di $30.000, corrisponde un ICER di
$99.500. Pertanto con un costo del device di circa $33.670, il rapporto incrementale
sarebbe oltre la soglia dei $100.000/QALY, anche nello scenario in cui non si considerino i
costi di intervento, ma solo quelli del device.
Nella popolazione ASCOT-BPLA i risultati sono più favorevoli al gruppo trattato con Rheos,
ma gli ICERs sembrano ancora eccessivamente alti. Considerando i prezzi italiani, nel caso
in cui il costo da riferirsi al dispositivo sia solo quello di listino e non anche il costo
dell’intervento (ipotesi estremamente favorevole al Rheos), l’ICER sarebbe vicino ai
$56.000/QALY, mentre considerando anche il costo dell’intervento di $10.000 (come
riportato nello studio), l’ICER sarebbe di circa $76.500/QALY.
11
I risultati dello studio restano molto sensibili alle stime di efficacia, ai costi delle procedure
e del device e al tasso di sconto. Pertanto il valore dell’ICER può cadere all’interno di un
range molto ampio compreso tra 40.000 e 100.000 euro.
Le informazioni economiche, provenienti da un unico studio pubblicato costruito su dati
empirici (non reali), risultano pertanto parziali e difficilmente trasferibili al contesto
italiano.
Informazioni su eventuali Delibere di altre Regioni relative a valorizzazioni del
DRG o a tariffe aggiuntive per il dispositivo medico oggetto di valutazione
Ad oggi nessuna regione ha deliberato in questo senso.
9. ANALISI DEI DATI LOCALI DI UTILIZZO DEL DISPOSITIVO MEDICO
Prevalenza e Incidenza della patologia di riferimento nella Regione Veneto
Dai dati forniti dalla Clinica Medica 4 dell’Università di Padova, centro di riferimento di 3°
livello per l’Ipertensione Arteriosa risulta che al centro afferiscono mensilmente circa 200
pazienti ipertesi, inviati dai Medici di Medicina Generale, dagli Ospedali del Triveneto e del
resto del Paese, inclusi quelli dotati di Centri Specializzati dell’Ipertensione Arteriosa.
All’incirca il 10-15% di questi pazienti sono resistenti alla politerapia farmacologica con 3 o
più farmaci. Nella metà di questi pazienti è possibile identificare una causa secondaria di
ipertensione, il che permette un trattamento mirato che generalmente è seguito dalla
risoluzione della resistenza alla terapia. Tuttavia, nei restanti casi si tratta realmente di
pazienti refrattari ai farmaci che presentano già evidenze clinico-strumentali di danno a
carico degli organi (cuore, rene, encefalo e arterie) “bersaglio” dell’Ipertensione arteriosa,
il che li rende particolarmente soggetti a sviluppare a breve o medio termine le disastrose
conseguenze cardio- e cerebro- vascolari dell’ipertensione non controllata.
10. FONTI DI INFORMAZIONI UTILIZZATE
- Bisognano J et al. [abstract 2751]. Circulation 2006, 114(18 Suppl):II575
-
-
Bollettino Epidemiologico Nazionale - Notiziario ISS - Vol. 15 - n. 9. 2002)
Calhoun D et al. Hypertension 2008, 51:1403–1419
Chobanian AV et al. Hypertension 2003 ;42 :1206-1252
Dahlof B. et al. Lancet. 2005;366:895–906.
de Leeuw PW et al. Journal of Hypertension 2006; 24(suppl 4):S300-S301
Heusser K. et al. Hypertension. 2010;55:619-626
Illig KA, et al. J Vasc Surg, 2006;44:1213–18
Markus , et al. Hypertension, 2007 ;50 :825-828.
Sanchez LA. et al. Ann Vasc Surg 2009; 24: 178-184
Sarada C. et al. Current Hypertension Reports 2009, 11:69–75
Schmidli J, et al. Vascular, 2007;15:63–9
Scheffers I. et al. J Am Coll Cardiol 2010;56:1254–8
Stivanello E., Giovannini T., Negro A., Pirini G., Ballini L. Dispositivo impiantabile per il
trattamento dell’ipertensione arteriosa resistente ai farmaci - Short Report n.1 Agenzia sanitaria
e sociale regionale – Regione Emilia-Romagna. Bologna, settembre 2009
Tordoir JH, et al. Eur J Vasc Endovasc Surg, 2007;33:414–21.
12
-
Young KC et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2009 Oct;11(10):555-63
2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. Journal of Hypertension 2007;
25:1105-1187
www.aiesweb.it
www.clinicaltrials.gov
http://www.pnlg.it/cms/files/documento%20confronto%20analitico%20ipertensione.pdf
http://www.pnlg.it/cms/files/LG_Toscana_ipertensione_2009.pdf
http://www.informazionisuifarmaci.it/database/fcr/sids.nsf
documentazione fornita dalla ditta CVRX Inc.
11. SINTESI DELLA VALUTAZIONE
Caratteristiche del dispositivo medico:
Si tratta di un dispositivo medico impiantabile attivo progettato per l’attivazione elettrica
dei barocettori carotidei che include un generatore di impulsi impiantabile, derivazioni per
seni carotidei, sistema di programmazione esterno e un kit di accessori. E’ indicato per il
trattamento dell’ipertensione refrattaria, ossia una pressione sistolica superiore o uguale a
140 mmHg nonostante il trattamento con almeno tre farmaci (incluso un diuretico),
somministrati in dosi adeguate, escludendo i casi di ipertensione spuria.
Inquadramento della patologia:
Il VII rapporto della Joint National Comittee on Prevention, Detection, Evaluation and
Treatment of Hight Blood Pressure definisce l’ipertensione refrattaria o resistente al
trattamento quella condizione clinica in cui la terapia farmacologica basata sull’impiego di
almeno 3 farmaci antiipertensivi a dosaggio adeguato (incluso un diuretico), non è in
grado di ridurre sufficientemente i valori pressori arteriosa sistolica e diastolica.
Le lineeguida ESCL ESH/ESC 2007 riportano che la prevalenza dell’ipertensione refrattaria
è alta: l’8% dei pazienti arruolati nello studio ALLHAT ha ricevuto un trattamento
antiipertensivo a base di 4 o più farmaci ed è stato calcolato che almeno il 15% risultava
resistente al trattamento.
Trattamenti alternativi/Linee guida esistenti:
La patologia viene gestita mediante modifiche dello stile di vita (riduzione dell’assunzione
di sale e alcool e perdita di peso), trattamento delle cause di ipertensione secondaria,
trattamenti farmacologici multipli. Al momento non risulta in commercio alcun dispositivo
analogo al Rheos.
L’impiego di un dispositivo che induca una stimolazione cronica del seno carotideo, quale è
il Rheos, non è al momento incluso in alcuna linea guida disponibile.
Dati di sicurezza ed efficacia:
Gli studi clinici clinicamente più rilevanti pubblicati tra il 2006 e il 2010 risultano in totale 4
e includono uno studio US di fattibilità di fase II (10 pazienti arruolati), uno studio europeo
di fattibilità, multicentrico (16 pazienti), uno studio sulla verifica – sperimentale - della
validità del sistema (11 pazienti), uno studio prospettico, non randomizzato di fattibilità, di
fase II (45 pazienti).
13
Relativamente all’efficacia, i risultati preliminari degli studi condotti con il sistema, seppur
di casistica limitata e con brevi follow-up, sono incoraggianti e dimostrano riduzioni, anche
significative, della pressione sistolica, diastolica e della frequenza cardiaca.
Relativamente alla sicurezza, tre studi su 4 hanno registrato eventi avversi. Lo studio più
recente e più ampio che ha coinvolto 42 pazienti ha registrato 7 casi di eventi avversi
correlati alla procedura (edema angioneurotico fatale, 3 infezioni, stroke perioperatorio), e
1 caso correlato al device dovuto al movimento del generatore impiantabile che ha
richiesto un ulteriore intervento chirurgico per il riposizionamento. Il secondo studio (16
pazienti arruolati) ha registrato eventi avversi peri-operatori correlati al device (2 eventi in
2 pazienti) e/o alla procedura (38 eventi in 17 pazienti). 3 di questi ultimi sono stati
classificati come gravi: un’infezione con espianto del device, una lesione del nervo
ipoglosso, 1 caso di bradicardia intraoperatoria. Un terzo studio (10 pazienti arruolati) ha
registrato due casi (5.5%) di infezione con espianto del device.
Risultano attualmente in corso 6 studi clinici, condotti con l’obiettivo di dimostrare
sicurezza ed efficacia nel breve e lungo termine del Rheos.
Dall’analisi dei dati clinici a supporto, emerge che il sistema deve essere considerato
ancora in una fase sperimentale. Sono necessarie ulteriori indagini per stabilirne i reali
vantaggi nel lungo termine.
Altri report HTA e analisi economiche:
Risulta pubblicato un “short report” da parte dell’Osservatorio Regionale per l’Innovazione
(ORI) della Regione Emilia Romagna. Il documento sottolinea l’impiego fortemente
circoscritto del dispositivo ad un sottogruppo di pazienti con ipertensione arteriosa in cui il
controllo della pressione arteriosa sia dimostrato non ripristinabile con interventi di altro
tipo. Il report conclude che la tecnologia è ancora in fase sperimentale e che il suo
impianto comporta un atto chirurgico complesso che necessita di competenze chirurgiche
e anestesiologiche elevate, realizzabile solo in strutture adeguate.
L’unico studio pubblicato di economia sanitaria, rappresentato da un’analisi di costo-utilità,
è basato su dati empirici (non reali), i cui risultati sono difficilmente trasferibili al contesto
italiano.
Popolazione target e costi del dispositivo:
Dai dati forniti dalla Clinica Medica 4 di Padova, centro di riferimento di 3° livello per
l’Ipertensione Arteriosa, il 10-15% circa dei 200 pazienti ipertesi che afferiscono
mensilmente al Centro, risultano resistenti alla politerapia farmacologica con 3 o più
farmaci. Nella metà di questi pazienti è possibile identificare una causa secondaria di
ipertensione, il che permette un trattamento mirato che generalmente è seguito dalla
risoluzione della resistenza alla terapia. Tuttavia, nei restanti casi si tratta realmente di
pazienti refrattari ai farmaci che presentano già evidenze clinico-strumentali di danno a
carico degli organi (cuore, rene, encefalo e arterie) “bersaglio” dell’Ipertensione arteriosa,
il che li rende particolarmente soggetti a sviluppare a breve o medio termine le disastrose
conseguenze cardio- e cerebro- vascolari dell’ipertensione non controllata.
Il prezzo di listino del dispositivo è € 25.400.
14
SUMMARY
Characteristics of the device:
Rheos® (CVRx, Inc.) is an implantable active medical device activating carotid baroreflex
through electrical stimulation of the carotid sinus wall for the treatment of drug-resistant
hypertension, or a systolic blood pressure greater or equal to 140 mmHg despite
treatment with at least three drugs (including a diuretic), administered in adequate doses.
Classification of disease:
Seventh report of the Joint National Comittee on Prevention, Detection, Evaluation, and
Treatment of Hight Blood Pressure defines the refractory hypertension as a medical
condition in which the drug treatment based on the use of at least 3 antihypertensive
drugs in appropriate dosage (including a diuretic) is not able to sufficiently reduce the
systolic and diastolic blood pressure values.
ESH/ESC 2007 guideline report that the prevalence of refractory hypertension is high: 8%
of patients in the ALLHAT study received antihypertensive treatment based on four or
more drugs and has been calculated that at least 15% was resistant to treatment.
Alternative treatments / guidelines:
The disease is managed through lifestyle changes (reduced salt and alcohol, weight loss),
treatment of causes of secondary hypertension, multiple drugs treatments. At the moment
on the market there isn’t device similar to the Rheos.
At the moment, no guideline suggests chronic electrical stimulation of the carotid sinus
wall for the treatment of refractory hypertension.
Safety and efficacy data:
The most clinically relevant trials published between 2006 and 2010 are 4 and include a
U.S. feasibility study of Phase II (10 patients enrolled), a European multicentre study of
feasibility (16 patients), a study on the experimental verification of the device’s validity (11
patients), a prospective, nonrandomized feasibility, phase II trial (45 patients). Regarding
efficacy, the preliminary results of studies conducted with the system, even if limited
series with short follow-up, are encouraging and demonstrate reductions on systolic
pressure, diastolic blood pressure and heart rate. Regarding safety, three studies have
reported 4 adverse events. The most recent and wider study, which involves 42 patients,
reported 7 cases of procedure-related adverse events (fatal angioedema, 3 infections,
perioperative stroke), and 1 event related to the device due to motion of the implantable
generator that required a further surgical intervention for repositioning. The second trial
(16 patients enrolled) reported peri-operative device related adverse events (2 events in 2
patiens) and / or procedure related adverse events (38 events in 17 patients). 3 of these
events were classified as serious: infection with explantation of the device, hypoglossal
nerve’s lesion, intraoperative bradycardia. A third study (10 patients enrolled) reported
two cases (5.5%) of infection with explantation of the device. There are currently 6
ongoing clinical trials, conducted with the objective of demonstrating safety and efficacy in
the short and long term of Rheos. The available data show that the device must be
considered still at an experimental stage. Further investigation is needed to determine the
real benefits in the long term.
15
Other HTA reports and economic analysis:
A “short report" published by the Centre for Regional Innovation (ORI) of the Emilia
Romagna Region, emphasizes the use of the device to a highly restricted subset of
patients with refractory hypertension, not reset with other interventions. The report
concludes that the technology is still in an experimental stage and that the system
involves a complex surgical procedure that requires anesthesia and high surgical expertise,
achievable only in appropriate facilities.
The only published study of health economics, represented by an analysis of cost-utility, is
based on empirical data (not real), whose results are difficulty transferable to the Italian
context.
Target population and cost of the device:
From data provided by Clinica Medica 4 of Padua, 3th level reference center for
hypertension, 10-15% of 200 hypertensive patients who monthly belong to the Centre,
are resistant to pharmacological polytherapy with 3 or more drugs. In half of these
patients it can be identified a secondary cause of hypertension, which allows a targeted
treatment that is generally followed by resolution of the resistance to therapy. In other
cases, patients refractory to drugs have just clinical and instrumental evidence of damage
to "target" organs of hypertension (heart, kidney, brain and arteries), which makes them
particularly prone to develop in the short to medium term, the disastrous consequences of
cardio- and cerebro-vascular hypertension.
The list price of the device is € 25,400.
Data di redazione
Novembre 2010
12. RACCOMANDAZIONI
Seduta CTRDM del 22 dicembre 2010: Dispositivo raccomandato solo
nell’ambito di un protocollo sperimentale approvato dal Comitato Etico,
limitatamente a pazienti ipertesi, realmente resistenti alla politerapia
farmacologica con 3 o più farmaci che presentano già evidenze clinicostrumentali di danno a carico degli organi bersaglio dell’Ipertensione arteriosa
(cuore, rene, encefalo e arterie).
Preso atto delle limitate evidenze cliniche a supporto, dell’elevato costo della
tecnologia e considerata la necessità di un’attenta selezione dei pazienti
candidabili, la CTRDM ritiene opportuno individuare ad oggi un unico Centro
Regionale ove attivare la sperimentazione, che viene identificato con la Clinica
Medica IV di Padova, che ha manifestato l’interesse a sperimentare la nuova
tecnologia.
16
Tabella 3 – studi clinici pubblicati
Referenza
Caratteristiche dei pazienti
Illig KA, 2006
10 pazienti (50 + 13 anni)
- PS: 175+22 mmHg
- PD: 101+22 mmHg nonostante
una media di 6.2+2.3 farmaci
antiipertensivi
Tordoir
2007
16 pazienti (52.3 + 8.6 anni)
- PS: 189.6+27.5 mmHg
- PD: 110.7+15.3 mmHg
nonostante una media di
5.2+1.8 farmaci antiipertensivi
studio europeo
di
fattibilità,
multicentrico,
DEBuT-HT trial
- sicurezza ed efficacia
4 mesi
JHM
Disegno dello
studio
studio US di
fattibilità
di
fase II
Misure di esito
- descrizione della tecnica
- sicurezza
- efficacia
emodinamica
nell’immediato post-impianto
Follow-up
medio
10 mesi
(range 4 -14)
Schmidli
2007
J,
11 pazienti (70 + 7.4 anni)
- PS: 146+30 mmHg
- PD: 66+17 mm Hg
N.B.: indagato il modello
precedente a quello attualmente
in commercio
proof-ofconcept
- sicurezza ed efficacia
Non specificato
Scheffers
2010
I.,
45 pazienti (54 + 9 anni)
- PS: 179 + 29 mm Hg
- PD: 105 +22 mm Hg
nonostante una media di 4.6
farmaci anti-ipertensivi
prospettico,
non
randomizzato
di fattibilità, di
fase
II
(NCT00710190)
- sicurezza ed efficacia
2 anni
Risultati principali
Successo dell’impianto: 100% (durata media dell’intervento: 198+72 min)
Nessun evento avverso attribuibile al device e nessuna morte peri-operatoria
Indice di infezione: 5.5% (2 casi)
Riduzione PS: p=0.05
Riduzione PD: p=0.055
Riduzione della frequenza cardiaca: p<0.05
Successo dell’impianto: 100% (durata media dell’intervento: 202+43 min)
Eventi avversi peri-operatori: 3 correlati al device, 38 correlati alla procedura.
Di questi, 3 sono stati classificati gravi (infezione con espianto del device,
lesione del nervo ipoglosso, bradicardia intraoperatoria)
Da 1 a 3 giorni dall’impianto, riduzione della PS e PD di 28±22mmHg e
16±11mmHg, rispettivamente. La risposta viene mantenuta a 3 mesi
- nessun evento avverso
Massima riduzione ottenuta con l’erogazione di un voltaggio compreso tra 2 e 6
V:
- Riduzione PS di 23 + 23.9 mm Hg(p <0.05).
- Riduzione PD di 16 + 10.0 mm Hg(p <0.05).
- Riduzione frequenza cardiaca: 7 + 12 bpm (p <0.05).
- riduzione media della pressione sistolica e diastolica di 21 e 12mmHg
(p<0.001) a 3 mesi in 37 pazienti, 30 e 20 mmHg (p<0.001) a 1 anno in 26
pazienti, e 33 mmHg (p = 0.001) e 22 mmHg (p = 0.002) nei 17 pazienti che
hanno completato 2 anni di terapia cronica con il sistema Rheos
- eventi avversi: 7 casi di eventi avversi correlati alla procedura (edema
angioneurotico fatale, 3 infezioni, stroke perioperatorio), e 1 caso correlato al
device dovuto al movimento del generatore impiantabile che ha richiesto un
ulteriore intervento chirurgico per il riposizionamento
-
PS: sistolica; PD: diastolica; proof-of-concept: studio sulla verifica – sperimentale - della validità di un principio/teoria/meccanismo; bmp: battiti per minuto
17
Tabella 4 – studi in corso con il sistema RHEOS (www.clinicaltrials.gov)
Studio / codice
identificativo
Rheos Pivotal trial
NCT00442286
Disegno dello
studio
prospettico,
randomizzato
doppio cieco,
multicentrico,
fase II e III
N. pazienti /
trattamenti
300 pazienti
Rheos ON vs. OFF
Rheos Diastolic
Heart Failure trial
NCT00718939
prospettico,
randomizzato
doppio cieco
60 con insufficienza
cardiaca
Rheos ON vs. OFF
Rheos Feasibility Trial
NCT01077180
Non
randomizzato,
non controllato,
fase II
RCT, fase II e III
(attualmente in
fase di
reclutamento)
16
Studio non
controllato
50 pazienti
Studio non
controllato fase II
45 pazienti
Rheos HOPE4HF
NCT00957073
Device based therapy
in hypertension
extension trial -DEBuTHET NCT00710294
Device based therapy
in hypertension trial DEBuT-HT NCT00710190
Misure di esito primarie
Riduzione clinicamente significativa della PA
a 6 mesi
Risposta sostenuta alla terapia a 12 mesi
Effetti avversi correlati a procedura e
sistema a 30gg
Eventi avversi correlati all’ipertensione e
eventi avversi gravi correlati al device > 30
gg e < 13 mesi
Indice di massa ventricolare sinistra a 6 mesi
Eventi avversi a 6 mesi
Modifiche della pressione sanguigna, livelli di
sangue e qualità di vita
Fattibilità dell’impianto
Avvio dello studio
e termine previsto
-
10/06 - 12/2009
07/08 - 01/2011
01/05 – 03/2012
540 pazienti con
insufficienza
cardiaca Rheos ON
vs. placebo
Mortalità cardiovascolare o episodi di
insufficienza cardiaca
Complicanze correlate al sistema e alla
procedura a 6 mesi
Modifiche indice massa ventricolare sinistra e
qualità di vita
Effetti avversi correlati al sistema e alla procedura
a 13 mesi
08/05 - 12/2010
Dimostrare una riduzione di 10 mmHg rispetto al
baseline a 3 mesi
07/03 - 12/2010*
-
08/09 - 12/2014
*Risultati pubblicati
18