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Prospettive in Pediatria
Gennaio-Marzo 2016 • Vol. 46 • N. 181 • Pp. 46-58
Andrologia pediatrica
Novità in andrologia
dell’adolescente
Silvia Laura Carla Meroni
Gianni Russo
UO Pediatria e Neonatologia,
Università Vita-Salute
San Raffaele, Istituto Scientifico
San Raffaele, Milano
Una normale funzionalità testicolare richiede la funzione integrata dei compartimenti interstiziale e tubulare. La classica definizione d’ipogonadismo, che indica una difettosa produzione
di testosterone, è insufficiente a coprire tutti gli aspetti della patologia dell’asse ipotalamoipofisi-testicoli. Le caratteristiche cliniche e biochimiche dell’ipogonadismo variano secondo
la sede dell’asse principalmente interessata, la popolazione di cellule testicolari coinvolta e
l’età in cui tale disfunzione s’instaura. Nella maggior parte degli adolescenti ipogonadici la
pubertà non avviene spontaneamente. La terapia sostitutiva con testosterone è necessaria per indurre lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari, favorire il raggiungimento di un
adeguato contenuto minerale osseo e massa muscolare e promuovere il benessere fisico e
sociale. Tuttavia, il regime terapeutico ottimale rimane ancora da definire. Nell’ipogonadismo
centrale lo sviluppo puberale e la spermatogenesi possono essere indotti mediante la somministrazione sia di GnRH pulsatile, sia di gonadotropine. Negli ultimi anni si è sviluppato un
crescente interesse nei confronti della possibilità di preservazione della fertilità nei pazienti
oncologici e ipogonadici, anche grazie all’introduzione delle nuove tecniche di estrazione
spermatica e di fertilizzazione in vitro. La crioconservazione degli spermatozoi rappresenta
la strategia standard; altre strategie sono in studio, pertanto ancora sperimentali.
Riassunto
Normal testicular physiology results from the integrated function of the tubular and interstitial compartments. The classical definition of hypogonadism, limited to describe impaired
androgen production, is inadequate to cover all aspects of hypothalamic-pituitary-testicular
pathology. The clinical and biochemical features of male hypogonadism vary according to
the level of the hypothalamic-pituitary-testicular axis primarily affected, the testicular cell
population impaired and the period of life when gonadal function begins to fail. In the majority of adolescent patients with hypogonadism puberty never occurs. Androgen replacement therapy is required to induce secondary sexual characteristics, optimise the accrual
of bone mineral content and muscle mass and to promote physical and social well-being.
However, the optimal regimens for androgen replacement therapy during adolescence remain to be defined. In congenital hypogonadotropic hypogonadism, testicular growth and
spermatogenesis can be induced either by long-term pulsatile GnRH administration or by
gonadotropin injections. In recent years, increased attention has been given to fertility issues in patients with cancer or hypogonadism thanks to the development of new advanced
assisted reproductive techniques. Sperm cryopreservation is a standard strategy for fertility
preservation in males, while other strategies are considered experimental.
Summary
Abbreviazioni/Acronimi
AMH: Anti-Müllerian Hormone
CL: Cellule di Leydig
CS: Cellule del Sertoli
CT: chemioterapia
FSH: Follicle-Stimulating Hormone
GnRH: Gonadotropin-Releasing Hormone
hCG: human Chorionic Gonadotropin
ICI: Ipogonadismo Centrale Isolato
ICSI: IntraCytoplasmatic Sperm Injection
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InB: Inibina B
INSL3: INSulin-Like Factor 3
LH: Luteinizing Hormone
rFSH: FSH ricombinante
RT: radioterapia
SK: Sindrome di Klinefelter
SNC: Sistema Nervoso Centrale
SSCs: Spermatogonial Stem Cells
T: Testosterone
TESE: Testicular Sperm Extraction
Novità in andrologia dell’adolescente
Metodologia della ricerca
bibliografica
Introduzione
L’articolo è una revisione della letteratura condotta sulla banca bibliografica Medline mediante il motore di ricerca PubMed, utilizzando le seguenti parole chiave:
“male hypogonadism”, “idiopathic central hypogonadism”, “Klinefelter syndrome”, “testosterone therapy” e
“fertility preservation”. Sono stati inclusi solo articoli in
lingua inglese e con data di pubblicazione compresa
tra gli anni 2010 e 2016. Sono stati considerati anche
articoli rilevanti pubblicati negli anni precedenti a conoscenza degli autori oppure ricavati dalla bibliografia
delle pubblicazioni tratte da PubMed.
Obiettivo della revisione
Obiettivo di questa revisione è la descrizione dello
stato dell’arte e degli avanzamenti diagnostici e terapeutici nell’ambito dell’ipogonadismo, con particolare
attenzione all’età adolescenziale.
La revisione include una prima parte introduttiva, che
ha lo scopo di fornire le conoscenze più aggiornate
in merito alla funzionalità dell’asse ipotalamo-ipofisigonadi, e una seconda parte più clinica, con indicazioni su diagnosi e terapia. In particolare vengono
approfondite le recenti acquisizioni in ambito genetico
dell’ipogonadismo centrale isolato, le attuali indicazioni inerenti la terapia sostitutiva con testosterone
e con gonadotropine e le strategie di preservazione
della fertilità nel maschio ipogonadico o a rischio di
sviluppare ipogonadismo.
Il testicolo: funzione esocrina
e funzione endocrina
Il testicolo svolge due principali funzioni: la produzione di gameti maschili aploidi (funzione esocrina) e la
produzione di ormoni sessuali (funzione endocrina).
La spermatogenesi e la steroidogenesi avvengono
in due compartimenti morfologicamente e funzionalmente distinti, ma strettamente connessi tra loro: i
tubuli seminiferi, contenenti le cellule germinali e le
cellule del Sertoli (CS), e il tessuto interstiziale, contenente le cellule di Leydig (CL). Per una normale
spermatogenesi, in termini quantitativi e qualitativi, è
necessaria l’integrità di entrambi i compartimenti.
I tubuli seminiferi rappresentano sempre la principale
componente del testicolo. Nel periodo pre-puberale
il loro volume dipende soprattutto dalle CS, mentre
dopo la pubertà dipende principalmente dalle cellule
germinali (Fig. 1). La struttura del tubulo seminifero
immaturo pre-pubere differisce da quella del tubulo
seminifero maturo: il primo contiene le CS immature
e le cellule germinali staminali (spermatogoni), è solido e privo di lume (cordone seminifero); il secondo è
composto da un lume, derivante dalla produzione di
fluido seminifero da parte delle CS, e da una parete,
costituita dalle cellule della serie spermatogenica in
diversi stadi maturativi e dalle CS, che sostengono e
nutrono gli spermatozoi in via di sviluppo.
Le CS svolgono un ruolo fondamentale sia nello sviluppo fetale in senso maschile, sia nel supporto alla spermatogenesi. Durante la vita fetale sintetizzano l’ormone
Cellule del Sertoli
Tessuto interstiziale
Cellule germinali
Cellule del Sertoli
Tessuto interstiziale
Cellule germinali
0,5 mL
1,5 mL
Nascita
Pre-pubere
(9 anni)
15-25 mL
Volume del testicolo
Adulto
Figura 1. Dimostrazione schematica dell’andamento del volume testicolare dalla nascita all’età adulta. I tubuli seminiferi (cellule germinali + cellule del Sertoli) rappresentano sempre la componente principale del testicolo. Dalla nascita
e durante tutto il periodo pre-puberale il volume del tubulo seminifero dipende principalmente dalle cellule del Sertoli.
Il significativo aumento del volume durante lo sviluppo puberale deriva principalmente dalla proliferazione delle cellule
germinali (da Rey et al., 2013, mod.).
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S.L.C. Meroni, G. Russo
anti-mülleriano (AMH), responsabile della regressione
dei dotti mülleriani, cioè di quelle strutture da cui, nel
sesso femminile, si sviluppano tube, utero e porzione
superiore della vagina. Durante l’epoca pre-puberale
proliferano e producono AMH. Tale proliferazione è essenziale per fornire l’impalcatura strutturale e funzionale
per il successivo sviluppo e differenziamento delle cellule germinali. Alla pubertà l’incremento della concentrazione intra-testicolare di testosterone (T) determina la
maturazione delle CS, che cessano la loro attività proliferativa, down-regolano l’espressione dell’AMH e aumentano la secrezione d’inibina B (InB). Il numero di CS
correla sia con le dimensioni testicolari, sia con l’entità
e la qualità della spermatogenesi in età adulta. La spermatogenesi richiede, inoltre, la presenza di un adeguato
livello intra-testicolare di T; gli effetti androgenici sul tubulo seminifero sono mediati proprio dalle CS (Petersen e
Söder, 2006; Grinpson et al., 2010).
Le CL, disposte singolarmente o in aggregati all’interno del connettivo di supporto, sono responsabili della
sintesi e secrezione del T, essenziale nel processo di
differenziazione maschile in epoca fetale, nello svilup-
po e mantenimento dei caratteri sessuali secondari e
nel mantenimento della funzione dell’epitelio seminifero. Le CL producono anche un fattore a basso peso
molecolare, denominato INSL3 (INSulin-Like peptide
hormone type 3), responsabile della discesa transaddominale dei testicoli in epoca fetale. Il suo ruolo
in età adulta rimane ancora sconosciuto; sono state
ipotizzate un’azione paracrina nel mantenimento della spermatogenesi e un’azione extra-gonadica, suggerita dalla presenza di suoi recettori anche in altri
distretti (cervello, osso, muscolo, rene, tiroide ecc.).
Attività dell’asse ipotalamo-ipofisi-testicoli
La funzione testicolare è regolata dalle gonadotropine
ipofisarie (FSH e LH), la cui secrezione è indotta dal
GnRH ipotalamico. In particolare, il LH agisce sulla produzione di T da parte delle CL e il FSH agisce sulle CS.
Tali effetti endocrini sono mediati e modulati a loro volta
da meccanismi di controllo testicolari paracrini e autocrini.
È possibile identificare tre fasi di attività dell’asse
ipotalamo-ipofisi-testicoli: pre-natale, post-natale e
puberale (Fig. 2).
Mini puberty
Vita fetale
Infanzia
Pubertà
Nascita
3-6 mesi
T e INSL3
AMH
LH
INB
FSH
AMH
Vita fetale
Infanzia
Pubertà
Adulto
Nascita
Figura 2. Le tre fasi di attività dell’asse ipotalamo-ipofisi. Durante la vita fetale l’attività raggiunge il picco a metà della
gestazione e poi decresce verso il termine, a causa dell’azione soppressiva esercitata dagli estrogeni placentari. A
circa 1-2 settimane di vita l’asse diventa nuovamente attivo (mini-puberty) con conseguente produzione degli steroidi
gonadici. Dopo il picco, che è raggiunto a 1-3 mesi di vita, l’attività decresce gradualmente e si mantiene minima durante l’infanzia, fino alla riattivazione in epoca puberale (Kuiri-Hanninen et al., 2014, mod.). Variazioni dei livelli sierici di
gonadotropine (FSH, LH), testosterone, INSL3, AMH e InB in epoca pre-natale, post-natale (mini-puberty), pre-puberale
e puberale (da Grinspon et al., 2014, mod.).
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Novità in andrologia dell’adolescente
Durante la vita fetale l’asse ipotalamo-ipofisi-testicoli è
ben sviluppato e funzionalmente attivo dal termine del
primo trimestre. La fase esatta in cui la secrezione gonadotropinica diventa dipendente dal GnRH non è pienamente nota; probabilmente l’input ipotalamico è essenziale per il mantenimento delle cellule gonadotrope
dalla seconda metà della gestazione. I livelli circolanti
di gonadotropine raggiungono il picco intorno alla 20°25° settimana di gestazione per poi decrescere verso
il termine di gravidanza a causa del feedback negativo esercitato dagli estrogeni placentari. II livello di T
nei primi due trimestri di vita intra-uterina, epoca in cui
avviene la differenziazione del tratto genitale in senso
maschile, è strettamente correlato alla produzione di
hCG (gonadotropina strutturalmente e biologicamente
simile al LH) da parte della placenta, mentre nell’ultimo
trimestre, epoca in cui avvengono la discesa dei testicoli e la crescita del fallo, è strettamente correlato alla
produzione di LH da parte dell’ipofisi fetale.
Il picco post-natale di gonadotropine e ormoni sessuali, definito mini-puberty, è il risultato dei cambiamenti ormonali che avvengono nel passaggio dalla
vita intra-uterina alla vita extra-uterina. In seguito al
brusco calo degli ormoni materni, dalla prima/seconda settimana di vita si assiste a un graduale incremento delle gonadotropine (soprattutto LH) e quindi
del T fino al range puberale (picco a 1-3 mesi), seguito da un calo progressivo fino al raggiungimento
del range pre-puberale intorno al sesto-nono mese
di vita. Tale picco post-natale di gonadotropine e T è
associato anche a un incremento dei livelli di AMH e
InB. Sebbene il ruolo della mini-puberty sia ancora
poco chiaro, l’esposizione ormonale in tale finestra
temporale potrebbe essere rilevante per una normale
funzionalità testicolare futura, soprattutto in termini di
spermatogenesi, e potrebbe contribuire alla mascolinizzazione cerebrale (Kuiri-Hanninen et al., 2014).
L’infanzia è caratterizzata da un fisiologico ipoandrogenismo ipogonadotropo. Le cellule germinali sono
scarse (solo spermatogoni), le CS immature popolano i cordoni seminiferi e le CL sono inattive o assenti
negli spazi interstiziali. In questa fase, apparentemente quiescente, si assiste a un’elevata proliferazione
delle CS, che producono AMH e InB.
Alla pubertà la riattivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-testicoli determina un aumento della concentrazione di T dapprima intra-testicolare, poi sierica. Inoltre
si avvia la spermatogenesi, inizialmente incompleta,
poiché caratterizzata da differenziazione e degenerazione degli spermatociti e degli spermatidi, fino al progressivo raggiungimento della completa maturazione.
Clinicamente l’inizio della pubertà è definito da un incremento del volume testicolare ≥ 4 mL. Il seguente
aumento delle dimensioni dei testicoli fino a un volume finale di 15-25 mL dipende dalla proliferazione
delle cellule germinali, che a sua volta dipende dalla
concentrazione intra-testicolare di T e dall’espressione e funzione dei recettori degli androgeni sulle CS.
Ipogonadismo:
inquadramento ed eziologia
Ipogonadismo: classificazione
Secondo la classica definizione, il termine ipogonadismo indica un’insufficiente produzione testicolare di
T. La definizione più completa di ipogonadismo indica una riduzione della funzione testicolare, rispetto a
quanto atteso per l’età, che può determinare un’alterata secrezione ormonale di T da parte delle CL, di
AMH e InB da parte delle CS e/o un disturbo della
spermatogenesi. Secondo questa definizione più ampia, l’ipogonadismo maschile può quindi essere classificato in base a:
• il livello dell’asse ipotalamo-ipofisi-testicoli interessato (Tab. I);
• il comparto/popolazione testicolare interessato:
coinvolgimento concomitante di tutte le popolazioni cellulari (insufficienza testicolare completa)
oppure di un solo comparto testicolare (tubuli seminiferi o tessuto interstiziale – insufficienza testicolare incompleta). Il danno a un solo comparto
può eventualmente determinare un coinvolgimento secondario anche dell’altro comparto;
• l’età di manifestazione della disfunzione testicolare (epoca fetale, età infantile, adolescenziale o
adulta), da cui dipende l’espressione clinica della
patologia (Rey et al., 2013).
Ipogonadismo in età adolescenziale:
quadro clinico e ormonale
In epoca adolescenziale l’ipogonadismo si manifesta con una pubertà ritardata, definita da un assente
incremento del volume testicolare (≥ 4 mL) a un’età
superiore di 2 deviazioni standard rispetto alla popolazione generale, cioè a un’età superiore a 14 aa, oppure con un mancato completamento dello sviluppo
entro i cinque anni dall’inizio dello stesso. L’eziologia
del ritardo puberale è complessa, poiché può sottendere diverse condizioni genetiche, funzionali o idiopatiche, reversibili o meno (Viswanathan et al., 2011). Il
ritardo puberale costituzionale rappresenta la causa
più frequente di pubertà ritardata nel maschio (circa
il 65% dei casi) e costituisce una variante della normale maturazione puberale (Sedlmeyer et al., 2002).
Nella maggior parte dei casi (50-75%) è presente una
familiarità positiva per ritardo puberale. La presenza
di una ridotta velocità di crescita per età cronologica,
un ridotto BMI e un’età ossea ritardata in un bambino
in benessere in assenza di altri segni di allarme (sintomi neurologici, deficit olfattivo, difetti della linea mediana, anamnesi positiva per criptorchidismo e/o micropene, terapie gonadotossiche) sono suggestivi per
un ritardo puberale costituzionale. Il quadro ormonale
(in termini di gonadotropine sia basali, sia dopo stimolo con GnRH) è spesso indistinguibile dall’ipogonadismo ipogonadotropo, per cui solo l’osservazione
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S.L.C. Meroni, G. Russo
Tabella I. Classificazione ed eziologia dell’ipogonadismo e relativo quadro ormonale.
Tipo
Ipogonadismo
ipergonadotropo
Sede
Testicolo
FSH, LH
Elevati
T
Cause
Basso
Congenite:
• Sindrome di Klinefelter
• Disgenesia gonadica
• Anorchia/Vanishing testes
• Criptorchidismo
• Cellule di Leydig: mutazione recettore LH, difetti
enzimatici della steroidogenesi
• Cellule del Sertoli: mutazione recettore FSH,
mutazione AMH
Acquisite:
• Iatrogeno (orchiectomia, CT/RT, farmaci)
• Orchite autoimmune
• Orchite da parotite
• Trauma testicolare/torsione testicolare
• Varicocele
Ipogonadismo
ipogonadotropo
Ipotalamo-ipofisi
Normali o
ridotti
Basso
Congenite:
• Deficit tropinico multiplo (panipopituitarismo)
• Ipogonadismo centrale isolato (normosmico e
sindrome di Kallmann)
• Patologie sindromiche (es. sindrome di Prader-Willi)
Acquisite:
• Lesioni SNC (trauma, neoplasia, istiocitosi,
sarcoidosi)
• Iatrogeno (CT/RT, farmaci)
• Sovraccarico marziale (emocromatosi, trasfusioni
croniche)
• Patologie gravi croniche
• Abuso di alcol o droghe
clinica nel tempo permette una diagnosi differenziale.
Tale condizione rappresenta quindi una diagnosi di
esclusione. Non richiede alcuna terapia, se non la
rassicurazione da parte del medico.
Il dosaggio contemporaneo dei livelli sierici di gonadotropine (LH, FSH) e T permette di definire lo stato
d’ipogonadismo e la sede dell’asse ipotalamo-ipofisitesticoli interessata. Bassi livelli di T, associati a elevati livelli di gonadotropine, indicano una condizione
d’ipogonadismo primitivo o testicolare. L’elevazione
di FSH e/o LH, soprattutto dopo la pubertà, deriva
dall’assenza del feedback negativo esercitato dal T
(ipogonadismo ipergonadotropo). Bassi livelli di T,
associati a bassi o normali livelli di gonadotropine,
indicano un ipogonadismo secondario a patologia
o disfunzione ipotalamo-ipofisaria (ipogonadismo
ipogonadotropo). In questo caso l’alterata funzione
testicolare deriva da un’inadeguata stimolazione gonadotropinica da parte dell’ipotalamo-ipofisi; il difetto
ormonale, isolato o associato ad altri deficit tropinici,
può essere secondario a processi espansivi o a patologie sistemiche che interessano direttamente o indirettamente il SNC. È pertanto necessario valutare la
restante funzionalità ipofisaria e richiedere uno studio
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per immagini della regione ipofisaria, per individuare le forme secondarie a patologia organica (Young,
2012).
Il T è il principale marker della funzione endocrina
testicolare. Non è invece un buon indicatore della
funzione esocrina, come dimostrato dalla presenza
di valori spesso normali di T in situazioni con compromissione della spermatogenesi. L’INSL3 potrebbe
divenire in futuro un altro utile marker della funzione
endocrina. In età puberale si assiste a un incremento
della sua produzione, correlata alla maturazione delle CL e derivante dall’azione trofica a lungo termine
esercitata dal LH. Le CL sembrano secernere INSL3
in modo costitutivo, contrariamente al T, che risente
degli effetti acuti steroidogenici del LH.
La funzione esocrina testicolare viene comunemente indagata mediante il dosaggio del FSH e l’esecuzione dello spermiogramma. Il FSH rappresenta un
marker della funzione spermatogenica tubulare: il suo
aumento è inversamente proporzionale alla riduzione
del patrimonio di cellule germinali tubulari e alla concentrazione spermatica. Elevati livelli di FSH, soprattutto se associati ad azoospermia o oligozoospermia
e a riduzione del volume testicolare, sono indicativi di
Novità in andrologia dell’adolescente
una compromissione primaria della spermatogenesi.
Per quanto concerne lo spermiogramma, alcuni fattori
ne limitano il suo utilizzo: la modalità di esecuzione
dell’esame, che richiede la collaborazione del paziente (età), la presenza di significative differenze intra e
inter-individuali nella conta spermatica, la possibilità
di raccolta inappropriata del campione e le differenze
tra i laboratori nei metodi di analisi.
AMH e InB, entrambi prodotti dalle CS, si stanno rivelando utili markers della funzione testicolare.
• inibina B: è prodotta dalle CS sotto lo stimolo
del FSH ed esercita, a sua volta, un’azione di
feedback negativo sulla secrezione del FSH, oltre che un’azione paracrina intra-testicolare. La
sua produzione è stimolata dalle gonadotropine,
come dimostrato dal suo picco post-natale (in
corso di mini-puberty) e dall’assenza di tale picco nei lattanti con ipogonadismo ipogonadotropo. A differenza dei livelli sierici di gonadotropine
e T che rientrano nel range pre-puberale entro
6-9 mesi dopo la nascita, il livello sierico di InB si
riduce più gradualmente nell’arco dei primi 2 anni
di vita e rimane dosabile durante tutta l’epoca prepuberale Quindi in età pre-puberale l’InB costituisce un marker della presenza e funzione delle
CS; le sue variazioni inter-individuali potrebbero
riflettere differenze in termini di numero di CS. I
livelli di InB sono inferiori nei soggetti con ipogonadismo ipogonadotropo congenito, rispetto ai
soggetti con ipogonadismo ipogonadotropo acquisito, probabilmente a causa dell’assenza della
stimolazione gonadotropinica post-natale, che è
importante per la proliferazione delle CS dopo la
nascita. Alla pubertà si assiste a un incremento
dei livelli di InB, che risultano ora correlati alla
presenza di cellule germinali nei tubuli seminiferi
e al volume testicolare. La correlazione negativa tra InB e FSH caratteristica dell’uomo adulto
compare nello stadio medio-puberale;
• ormone anti-mülleriano (Aksglaese et al., 2010):
la sua produzione si mantiene elevata nel periodo pre-puberale, raggiungendo il picco massimo
durante la mini-puberty. Alla pubertà la maturazione delle CS determina una riduzione dei suoi
livelli: in particolare, i suoi livelli decrescono progressivamente all’aumentare della concentrazione intra-testicolare di T (e quindi delle dimensioni
testicolari) e con l’avvio delle divisioni meiotiche
delle cellule germinali. In epoca puberale tutte le
CS esprimono i recettori per gli androgeni e rispondono all’incremento della concentrazione di
T con segni citologici di maturazione e down-regolazione dell’espressione dell’AMH. In età adolescenziale avanzata e adulta i suoi livelli rimangono sostanzialmente stabili, pari al 3-4% dei livelli
dell’epoca infantile. L’AMH non è down-regolato dal
T nel periodo fetale e nei primi mesi di vita, a causa dell’assenza d’espressione dei recettori per gli
androgeni sulle CS. Questa fisiologica insensibilità
agli androgeni delle CS nei periodi fetale e neonatale spiega la transitoria concentrazione elevata
sia di testosterone, che di AMH.
Nel bambino pre-pubere, epoca in cui la produzione di T e di spermatozoi è fisiologicamente assente,
AMH e inibina B sono utili indicatori della presenza e
funzione del tessuto testicolare (Fig. 2). A differenza
del T, possono essere dosati senza ricorrere ad alcun
test di stimolazione.
Ipogonadismo centrale isolato
L’ipogonadismo centrale isolato (ICI) è causato da un
difetto isolato del GnRH ipotalamico. Può associarsi
ad altre anomalie di sviluppo (labio-palotoschisi, agenesia dentale, agenesia renale, difetti uditivi), sincinesie bimanuali o anomalie scheletriche. Inoltre può
essere associato a un senso dell’olfatto conservato
oppure ridotto/assente, identificando, rispettivamente,
l’ICI normosmico (nICI) e la sindrome di Kallmann.
L’ICI è circa 5 volte più frequente nel sesso maschile, in cui presenta un’incidenza compresa tra 1:4000
e 1:10.000. I maschi si presentano generalmente in
epoca adolescenziale o giovane adulta per un deficit
di androgenizzazione e/o infertilità; l’eventuale presenza alla nascita di micropene e criptorchidismo è
indice di una difettosa attivazione dell’asse ipotalamoipofisi-testicoli già in epoca pre-natale.
Negli ultimi anni lo studio molecolare di casistiche
sempre più numerose e l’uso di modelli animali e
cellulari hanno permesso di identificare un discreto
numero di geni (fino a oggi più di 25 geni) coinvolti
nella corretta differenziazione embrionale dei neuroni
GnRH-secernenti, nel loro complesso processo di migrazione embrionale dalla placca olfattoria all’ipotalamo, nel signalling che contribuisce alla loro attivazione oppure nella secrezione/azione del GnRH (Fig. 3).
Tuttavia, a oggi la diagnosi genetica è posta in circa
il 30% dei casi. Questi progressi si sono rivelati fondamentali nel delucidare la fisiopatologia dell’ICI e la
complessità della fisiologia dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi. L’ICI è una malattia genetica complessa,
caratterizzata da penetranza ed espressività variabili e da diversi modi di ereditarietà. Questo significa
che molte storie familiari di ICI non sono conformi al
modello di ereditarietà mendeliana. La complessità
del quadro fenotipico potrebbe trovare spiegazione
nell’intervento cumulativo o compensativo di due o
più geni (oligogenicità), così come di fattori ambientali e modificazioni epigenetiche. Anche la nota distinzione tra nICI e sindrome di Kallmann è stata messa
in discussione, in quanto entrambe le forme possono essere presenti in differenti esponenti di un’unica
famiglia. Non si tratta quindi di due differenti entità
nosologiche, ma due differenti manifestazioni fenotipiche di uno stesso difetto genetico (Bonomi et al.,
2012; Semple et al., 2010).
Le tecniche di sequenziamento di nuova generazio51
S.L.C. Meroni, G. Russo
Segnali a monte dei neuroni GnRh
Migrazione
PROK2/PROKR2
KAL-1
CHD7
Olfactory
bulb
ARC
Olfactory
tract
NKB
NK3
NKB
M
KISS1
GL
CP
NK3
KISS1R
ME
ON
GnRH1
GnRHR
Olfactory epithelium
Genesi dei neuroni GnRH
Sintesi/azione del GnRH
FGF8/FGFR1
HS6ST1
NELF
Figura 3. Rappresentazione schematica di alcuni dei geni coinvolti nella patogenesi dell’ICI. ARC, nucleo arcuato; CP, piatto cribriforme; GL, glomerulo; M, cellule mitrali; ME, eminenza mediana; ON, neuroni olfattori (da Bonomi et al., 2012, mod.).
ne, che permettono di analizzare simultaneamente
i geni coinvolti nell’ICI, potranno contribuire a individuare altri geni candidati e a identificare gruppi di
mutazioni oligogeniche patogene. Oggi rappresentano principalmente uno strumento di ricerca, ma nel
futuro potranno divenire un utile strumento diagnostico. È essenziale una stretta collaborazione tra clinico,
genetista e biologo molecolare per una corretta interpretazione dei dati e del loro significato.
L’ICI è stato tradizionalmente considerato una condizione permanente. In realtà nel 10-20% dei casi
si verifica una ripresa spontanea della funzionalità
dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, con risoluzione del
quadro di ipogonadismo (reversibilità). La reversibilità
è stata osservata non solo nei casi di deficit lieve di
GnRH, ma anche nei casi di deficit severo (pazienti
con micropene e/o criptorchidismo, pazienti con assente sviluppo puberale spontaneo). Tale osservazione suggerisce una certa dinamicità e plasticità dei
neuroni GnRH-secernenti, anche in età adulta. Un
aumento del volume testicolare in corso di trattamento con T è un possibile indicatore di reversibilità e impone quindi una rivalutazione del quadro in assenza
di terapia sostitutiva (Raivio et al., 2007; Sidhoum et
al., 2014; Boehm et al., 2015).
52
Sindrome di Klinefelter
La sindrome di Klinefelter (SK) è un’aneuploidia cromosomica caratterizzata dalla presenza di un cromosoma Y e due o più cromosomi X in un soggetto fenotipicamente maschio. Nell’80% dei casi si riscontra
un cariotipo 47,XXY, mentre nel restante 20% si riscontrano mosaicismi 46,XY/47,XXY, aneuploidie dei
cromosomi sessuali di maggiore gravità (48,XXXY,
48,XXYY, 49,XXXXY) o anomalie strutturali dei cromosomi X. Nonostante sia l’aberrazione cromosomica più comune nel sesso maschile (prevalenza stimata 1:660 neonati maschi) e una delle più frequenti
cause genetiche di infertilità (11% degli uomini azoospermici, 3% degli uomini infertili), è una condizione
sicuramente sotto-diagnosticata, anche a causa della
notevole variabilità di presentazione clinica. Data la
crescente disponibilità di tecniche di diagnosi prenatale non invasive e l’eventuale possibilità futura di
effettuare lo screening neonatale della SK su cartoncino, le diagnosi precoci di SK aumenteranno.
Data l’assenza nella maggior parte dei casi di caratteristiche cliniche distintive evidenti alla nascita o durante l’infanzia, la diagnosi viene generalmente posta
nel periodo peri-puberale o in età adulta per ipotrofia
testicolare con severa o completa compromissione
della spermatogenesi (a cui corrisponde un quadro
Novità in andrologia dell’adolescente
ormonale di ipogonadismo ipergonadotropo) e ginecomastia. Nei casi in cui il malfunzionamento testicolare inizia precocemente, alla nascita possono essere
presenti micropene e/o criptorchidismo. Durante l’infanzia e l’età scolare possono essere presenti difficoltà del linguaggio o dell’apprendimento motorio, oltre
a problemi comportamentali, che più frequentemente
si rendono evidenti nella tarda infanzia o in adolescenza. La pubertà inizia spesso spontaneamente e
a un’età simile rispetto ai coetanei, per cui si osserva
un iniziale incremento del volume testicolare, del T e
dell’InB. In seguito si assiste a un arresto di crescita del volume testicolare (mediamente 3 ml; range
1-7 ml), cui corrispondono livelli di InB ridotti/indosabili e di FSH marcatamente incrementati. I valori di T
generalmente sono nella metà inferiore del range di
riferimento dei soggetti adulti sani e, solo raramente,
inferiori a tale range.
Diversi studi hanno permesso di delineare l’evoluzione del danno gonadico nei pazienti con SK (Aksglaese et al., 2006; Rey et al., 2011). Nonostante l’aberrazione cromosomica sia di natura congenita, l’insufficienza testicolare ha un carattere progressivo: esordisce in epoca fetale e pre-puberale con un moderato
deficit di cellule germinali e con una lieve disfunzione
delle CL ed esita in età puberale-adulta, con un grave deficit di cellule germinali e una grave disfunzione
delle CS. La lieve alterazione di funzionalità delle CL
persiste per tutta la vita, con conseguente moderato
ipoandrogenismo. L’involuzione del tessuto testicolare
è caratterizzata, sul piano istologico, da ampia sclerosi e ialinosi dei tubuli seminiferi con deplezione delle
cellule germinali, degenerazione delle CS e iperplasia delle CL.
Ipogonadismo: terapia e fertilità
Induzione dello sviluppo puberale
La terapia dell’ipogonadismo ha come obiettivi ripristinare e mantenere adeguati livelli di T e, se desiderato,
ripristinare la fertilità. Il primo obiettivo è indispensabile e sempre possibile, mentre il secondo obiettivo non
è sempre possibile.
La terapia sostitutiva con T deve essere intrapresa
in epoca fisiologica dello sviluppo puberale (11,512,5 anni), se la diagnosi è nota, ed è finalizzata ad
assicurare lo sviluppo e il mantenimento dei caratteri
sessuali secondari, a favorire un adeguato accrescimento puberale e a prevenire le conseguenze del difetto ormonale su massa ossea, libido, composizione
corporea e qualità di vita. Il T ha indubbia efficacia
nell’indurre e mantenere i caratteri sessuali secondari, ma non ha alcun ruolo nel ristabilire o stimolare la
fertilità.
Non c’è un consenso unanime sulle modalità per indurre lo sviluppo puberale nell’adolescente. La terapia dovrebbe mimare il fisiologico sviluppo puberale e
quindi garantire, durante ogni singolo stadio puberale,
il ripristino di livelli di T simili a quelli fisiologi. La dose
deve essere pertanto modulata in base all’età e allo
stadio di sviluppo puberale del paziente e deve essere gradualmente incrementata nel corso di 2-4 anni
fino al raggiungimento della dose adulta. Il T è disponibile in numerose preparazioni farmaceutiche, ciascuna caratterizzata da vantaggi e svantaggi (Tab. II).
La scelta del prodotto deve tener conto delle prove
di efficacia, delle caratteristiche farmacocinetiche, dei
costi, ma anche delle preferenze del paziente. Nella pratica clinica la via più comunemente utilizzata in
epoca adolescenziale è quella intramuscolare per il
costo contenuto, la comodità d’uso (possibilità di fornire dosaggi differenti) e l’azione duratura, con conseguente buona adesione terapeutica. Sono state allestite preparazioni intramuscolo di T esterificato con
composti che ne rallentano il rilascio. Tali preparazioni
intramuscolari di T sono caratterizzate, sotto il profilo farmacocinetico, da periodi di sovra-dosaggio e di
sotto-dosaggio: si riscontrano concentrazioni sieriche
di T elevate nei primi giorni successivi all’iniezione
e concentrazioni basse nei giorni che precedono la
somministrazione successiva. Sono quindi lontane
dal mimare la fisiologica produzione di T e dal fornire
una risposta soddisfacente alle esigenze dei pazienti con ipogonadismo (Bertelloni et al., 2010; Bhasin
et al., 2010). I preparati introdotti più recentemente
(formulazioni transdermiche e testosterone undecanoato per via intramuscolare) permettono di ottenere
livelli di T più fisiologici e costanti. Una recentissima
nota AIFA ha disposto che la prescrizione dei farmaci
a base di testosterone sia limitata, nell’ambito delle
indicazioni terapeutiche autorizzate, agli specialisti
deputati alla diagnosi e al trattamento delle relative
patologie (andrologo, endocrinologo, urologo).
Nell’ipogonadismo ipogonadotropo l’induzione dello
sviluppo puberale può essere potenzialmente ottenuto mediante la somministrazione sottocute di GnRH
pulsatile tramite pompa (disponibile solo in pochi centri) o mediante la somministrazione di gonadotropine
(hCG ± rFSH) per via sottocutanea o intramuscolare.
Tale terapia è più fisiologica, poiché stimola la crescita volumetrica dei testicoli, la produzione endogena di
T e la spermatogenesi. Tuttavia, trova delle limitazioni
derivanti sia dalla frequenza di somministrazioni (2-3
a settimana) con il rischio di una ridotta compliance,
sia dal costo non irrilevante (Han et al., 2010). Sono
pochi gli studi che hanno valutato l’efficacia del trattamento sostitutivo con gonadotropine per l’induzione puberale; non esistono, inoltre, studi randomizzati
rivolti al confronto dell’efficacia di terapie diverse o
schemi terapeutici differenti con gonadotropine in
tale fascia d’età (Tab. III). Rimane, infine, ancora da
determinare se l’induzione dello sviluppo puberale
con gonadotropine comporti un beneficio in termini
di fertilità in età adulta, rispetto alla terapia con T. Il
pre-trattamento con il solo FSH ricombinante sembra
associarsi a modifiche strutturali testicolari e biochi53
S.L.C. Meroni, G. Russo
Tabella II. Principali formulazioni di testosterone disponibili per la terapia sostitutiva.
Via di
somministrazione
Intramuscolare
Principio
attivo
Dose
iniziale
Dose
adulto
Pro
Testosterone
enantato
25-50 mg/
2-4 sett.
200-250 mg/
2-3 sett.
• Larga esperienza in
adolescenza
• Modalità di
somministrazione
• Dolore in sede di inoculo
• Fluttuazioni marcate del T
sierico
• Ginecomastia
• Alterazioni dell'umore
Testosterone
propionato
Transdermico
Contro
200 mg/
2-3 sett.
Testosterone
undecanoato
-
1000 mg/
12 sett.
(range
10-14 sett.)
• Livelli sierici di T
stabili
• Modalità di
somministrazione
• Dolore in sede di inoculo
• Scarsa esperienza in
adolescenza
Patch scrotali
*
-
4-6 mg/die
• Variazioni
circadiane simil
fisiologiche
• Elevati livelli sierici di
diidrotestosterone
• Irritazione cutanea
• Diradamento peluria
scrotale
Patch non
scrotali *
14-16 aa:
2,5 mg/1
2h notturne
2,5-5 mg/die
• Variazioni
circadiane simil
fisiologiche
• Scarsa esperienza in
adolescenza
• Irritazione cutanea
• Variazioni
circadiane simil
fisiologiche
Possibile
individualizzazione
delle dosi
• Facile applicazione
• Assorbimento
rapido
• Buona tollerebilità
cutanea
• Scarsa esperienza in
adolescenza
• Possibile
androgenizzazione per
contatto
17-19 aa:
2,5 mg/die
> 20 aa: 5
mg/die
Gel 1%
0,5 mg/die
(incrementi
in base a T
sierico)
5-10 mg/die
Gel 2%
-
2-4 mg/die
Orale
Testosterone
undecanoato
40 mg/die
per 6-12
mesi
40-80 mg
per 2-3 volte/
die
(a stomaco
pieno)
• Modalità di
somministrazione
(orale)
•
•
•
•
Transbuccale
Biopellet 30
mg *
-
30-60 mg/die
(applicazione
gengivale)
• Direttamente in
circolo
• Livelli stabili di T
sierico
• Non influenza di
cibo/bevande
• Nessuna esperienza in
adolescenza
• Alterazioni del gusto
• Irritazione gengivale
Impianto/pellet
sottocute **
Testosterone
cristallino
-
0,8-1,2 g
ogni 6 mesi
• Sicuro ed efficace
se necessità di
terapia a vita
• Incisione chirurgica per
l'inserzione
• Rischio di estrusione (poco
adipe, attività fisica)
• Rischio infezione
* Fuori commercio in Italia
** Non disponibile in Italia
54
• Nessuna esperienza in
adolescenza
• Possibile
androgenizzazione per
contatto
Effetti clinici variabili
Fluttuazioni del T sierico
Multiple quotidiane
Nessuna esperienza in
adolescenza
Novità in andrologia dell’adolescente
Tabella III. Proposta di schema per l’induzione dello sviluppo puberale mediante testosterone per via intramuscolare
(im) e mediante gonadotropine per via sottocutanea (sc) o intramuscolare (im). L’incremento della dose deve avvenire
circa ogni 6 mesi.
Tipo di terapia
Schema di induzione della pubertà
Testosterone im
25 mg ogni 2-4 settimane
50 mg ogni 2-4 settimane
75 mg ogni 2 settimane
100 mg ogni 2 settimane
125 mg ogni 2 settimane
200-250 mg ogni 2-3 settimane (dose adulto)
Gonadotropine im/sc
rFSH 50 U 2 volte/settimana (per 2-4 mesi)
rFSH 50 U 2 volte/settimana + hCG 500 U 2 volte/settimana
rFSH 50 U 2 volte/settimana + hCG 1000 U 2 volte/settimana
rFSH 75 U 2 volte/settimana + hCG 1500 U 2 volte/settimana
rFSH 75 U 3 volte/settimana + hCG 1500 U 3 volte/settimana
miche, che potrebbero riflettersi in un miglioramento
della fertilità futura.
di riproduzione assistita, tra cui la ICSI (IntraCytoplasmatic Sperm Injection).
Fertilità e ipogonadismo ipogonadotropo
Fertilità e sindrome di Klinefelter
L’ICI è una delle rare cause d’infertilità maschile trattabile, grazie alla somministrazione di GnRH pulsatile
sottocute oppure, più comunemente, di gonadotropine (hCG ± rFSH). La spermatogenesi richiede sia
l’azione del FSH, sia un’adeguata concentrazione di
T intra-testicolare (50-100 volte superiore a quella
sierica). Quest’ultima può essere ottenuta mediante
la somministrazione di hCG. Per definire l’approccio
ottimale per il trattamento della fertilità negli uomini
con ICI (dosi, tempi) è necessario un trial multicentrico randomizzato internazionale.
La maggior parte dei pazienti (circa il 75%) con ICI
sviluppa spermatozoi nell’eiaculato, sebbene con
conte nella maggior parte dei casi inferiori al range di
normalità (comunque basse concentrazioni di spermatozoi non precludono la fertilità). L’incremento della
conta spermatica si verifica più tardivamente negli uomini con ipogonadismo congenito rispetto agli uomini
con ipogonadismo acquisito a insorgenza post-puberale. Tale differenza potrebbe essere spiegata dal fatto
che i testicoli dei pazienti con ipogonadismo post-puberale sono stati positivamente primed durante la vita
fetale, neonatale e puberale. Il volume testicolare è un
fattore determinante per il successo del trattamento:
minore è il volume testicolare, quanto più è difficile
ottenere una normalizzazione della conta spermatica.
Altri possibili fattori predittivi negativi sono il criptorchidismo e bassi livelli sierici d’InB (Bouvattier et al.,
2012; Zacharin, 2015).
In caso di buona risposta alla terapia, poiché il mantenimento della fertilità nel tempo non è garantito, è
consigliabile proporre la criopreservazione dello sperma.
In caso di grave compromissione della conta spermatica (o della qualità), è possibile ricorrere alle tecniche
L’eiaculato dei soggetti con cariotipo 47,XXY mostra
azoospermia. Gli spermatozoi sono osservati raramente nell’eiaculato (8%) e sono stati riportati solo
casi eccezionali di paternità spontanea. Per tale motivo, prima dell’introduzione delle tecniche di estrazione spermatica e fertilizzazione in vitro, i pazienti con
SK erano considerati irrimediabilmente e irreversibilmente sterili. Gli spermatozoi devono essere ricercati
in primis nell’eiaculato e, se non individuati, possono
essere recuperati con tecniche di estrazione testicolare. Nell’ultimo decennio lo sviluppo di queste nuove
tecniche ha permesso ad una parte dei soggetti con
SK di procreare con il proprio seme. Infatti, anche nei
soggetti con azoospermia all’eiaculato possono essere presenti singoli foci di spermatogenesi residua
a livello intra-testicolare. La TESE convenzionale prevede l’esecuzione di biopsie multiple del testicolo; la
micro-TESE (Testicular Sperm Extraction) è una tecnica di micro-chirurgia che permette di identificare i
singoli tubuli seminiferi con spermatogenesi attiva,
riducendo al minimo i danni al tessuto testicolare e
massimizzando il tasso di successo di recupero di
spermatozoi. Sulla base della letteratura esistente, il
tasso medio di recupero di spermatozoi è del 42% con
la TESE e del 57% con la micro-TESE, sebbene con
una certa variabilità a seconda delle casistiche considerate (Aksglaese e Juul, 2013). Sono stati analizzati
vari fattori per predire la percentuale di successo del
recupero chirurgico degli spermatozoi: età, cariotipo,
livelli di T, gonadotropine e InB e volume testicolare. I
risultati attuali sono contradditori, quindi nessun singolo parametro è stato fino a ora identificato. I bambini
nati dopo ICSI con l’uso di sperma di pazienti con SK
presentano un normale cariotipo; tuttavia il rischio di
generare prole con aneuploidie cromosomiche deve
55
S.L.C. Meroni, G. Russo
essere discusso con la coppia durante la consulenza
genetica (eventuale diagnosi pre-impianto).
È dibattuto se queste nuove tecniche di estrazione
spermatica debbano essere proposte nei bambini o
adolescenti con SK. Tale considerazione è supportata
dalla nota evoluzione progressiva del danno testicolare. In realtà, considerando le casistiche riportate fino
a ora in letteratura (casistiche relativamente piccole
in termini di numerosità dei pazienti), non ci sono dati
che dimostrino un beneficio nell’esecuzione della
TESE in epoca adolescenziale rispetto in età adulta.
Inoltre non ci sono dati in merito all’esito della TESE
in età pre-puberale (Davis et al., 2015; Plotton et al.,
2015; Gies et al., 2016). È fonte di discussione, infine,
l’eticità di tali condotte in epoca pre-puberale e adolescenziale.
Fertilità ed endocrine disruptors
Studi epidemiologici hanno evidenziato dati allarmanti circa un peggioramento della salute andrologica
maschile, tra cui un incremento dell’incidenza di malformazioni dei genitali e di tumori testicolari e un progressivo declino del potenziale di fertilità. Alla base
di questo quadro sono evidentemente presenti degli
elementi perturbanti, che agiscono su un substrato
genetico di predisposizione. In particolare, il termine
endocrine disruptor indica qualsiasi sostanza esogena in grado di interferire con la sintesi, secrezione,
trasporto, metabolismo, legame recettoriale o escrezione di una sostanza endogena con azione ormonale. Nell’ambiente sono presenti particolari categorie
di sostanze naturali o di sintesi, di origine agricola,
industriale e/o domestica, in grado di interferire negli
equilibri degli ormoni sessuali (diossine, pesticidi e
insetticidi, materiali plastici e resine…), sebbene con
meccanismi ancora non del tutto noti (WHO, 2012).
Preservazione della fertilità
La preservazione della fertilità in pazienti giovani
affetti da patologie che possono compromettere il
potenziale riproduttivo, da sole o come risultato del
loro trattamento, rappresenta oggi una delle principali preoccupazioni. Grazie ai notevoli avanzamenti
dei trattamenti oncologici, i tassi di sopravvivenza per
le neoplasie in epoca infantile e adolescenziale sono
nettamente migliorati: si stima una sopravvivenza a
lungo termine in circa l’80% dei bambini e adolescenti
con cancro e che 1 su 530 giovani adulti tra i 20 e i
39 anni è un soggetto sopravvissuto a un cancro in
epoca infantile. Risulta pertanto essenziale garantire
loro un’adeguata qualità di vita, tra cui anche garantire
la preservazione della fertilità. I regimi chemioterapici
che includono agenti alchilanti e trattamenti radianti
diretti alle gonadi o all’ipofisi, così come i trattamenti
radianti total-body, sono particolarmente tossici per
le gonadi. Il danno testicolare è variabile e dipende da
più fattori: classe, dose e posologia del farmaco impiegato, estensione e sede del campo di irradiazione,
56
dose erogata e suo frazionamento. Pertanto, prima
di intraprendere tali terapie, dovrebbe sempre essere valutato il potenziale di gonadotossicità e quindi di
infertilità del trattamento e l’appropriatezza nel ricorso
a tecniche di preservazione della fertilità. Secondo le
raccomandazioni dell’American Society of Clinical
Oncology, il medico oncologo deve sempre discutere
con il paziente in età riproduttiva le possibili opzioni di
conservazione della fertilità (Moss et al., 2016).
La criopreservazione del seme rappresenta una strategia efficace e dovrebbe essere proposta a tutti gli
uomini prima di iniziare trattamenti potenzialmente
gonadotossici. Con le attuali tecniche di riproduzione
assistita è possibile ottenere gravidanze anche con
pochissimi spermatozoi. È considerata la procedura
standard nell’adolescente in grado di produrre seme
mediante masturbazione. In caso di fallimento, sono
state proposte tecniche di eiaculazione assistita più
invasive (stimolazione del pene con vibratori o di
elettroeiaculazione). Anche se campioni di sperma
possono essere ottenuti dai ragazzi a partire dall’età di 12 anni, l’inizio della produzione di spermatozoi (spermarca) è molto difficile da prevedere, poiché
esiste un’ampia variabilità in termini di dimensioni e/o
di sviluppo dei caratteri sessuali secondari. Può essere ragionevole proporre tale modalità dall’età di circa
14 anni.
Poiché la spermatogenesi si avvia alla pubertà, il
bambino pre-pubere non può beneficiare del trattamento di criopreservazione dello sperma, ma può
essere candidato, per ora solo a livello sperimentale,
alla criopreservazione di cellule staminali spermatogoniali (Spermatogonial Stem Cells – SSCs), sia sotto forma di sospensione purificata di SSCs, sia sotto
forma di tessuto testicolare. Lo sviluppo di strategie
per la preservazione della fertilità nei bambini in età
pre-pubere e di tecniche di espansione e maturazione
in vitro delle SSCs criopreservate è ancora agli inizi e
ricca di numerose incertezze, anche in campo etico e
legale. I progressi sono incoraggianti, ma richiedono
un’ulteriore convalida in termini di efficacia prima di
poter essere applicate di routine nella pratica clinica.
Pertanto la crioconservazione di tessuto testicolare
nei bambini pre-puberi deve essere eseguita solo in
ambito sperimentale (Picton et al., 2015).
Conclusioni e prospettive future
In questi ultimi anni sono stati numerosi gli avanzamenti nelle conoscenze della fisiologia dell’asse
ipotalamo-ipofisi-gonadi e delle patologie a esso correlate.
Al momento attuale non esistono indicazioni in merito al miglior approccio terapeutico per l’induzione
dello sviluppo puberale nell’adolescente ipogonadico. In attesa di un protocollo terapeutico condiviso, il
trattamento deve essere “modellato” e discusso con
il singolo paziente, secondo le attuali conoscenze di-
Novità in andrologia dell’adolescente
sponibili e l’esperienza acquisita. Particolare interesse è rivolto alla terapia combinata con gonadotropine
nell’adolescente con ipogonadismo ipogonadotropo,
che potenzialmente (ma deve ancora essere dimostrato) potrebbe migliorare la prognosi in termini di
fertilità in età adulta. È stato proposto il trattamento
con gonadotropine anche in epoca neonatale con lo
scopo di mimare la fisiologica produzione ormonale
della mini-puberty, probabilmente rilevante per una
normale funzionalità testicolare futura. L’efficacia della
terapia combinata con gonadotropine in epoca adolescenziale e neonatale dovrà essere dimostrata mediante studi prospettici controllati. La comprensione
della complessa base genetica dell’ICI, mediante lo
studio di casistiche sempre più ampie, potrà anch’essa contribuire a delucidare la fisiopatologia dell’asse
ipotalamo-ipofisi-gonadi e quindi a sviluppare trattamenti mirati.
La preservazione della fertilità in pazienti giovani ipogonadici o a rischio di ipogonadismo rappresenta oggi
uno dei principali interessi. Occorre sviluppare un algoritmo condiviso per la preservazione dello sperma/
tessuto testicolare nel paziente pre-pubere o adolescente. Lo sviluppo di nuove strategie, così come di
tecniche di espansione e maturazione in vitro delle
SSCs, è ancora ricca di numerose incertezze, anche
in campo etico e legale, e richiede ulteriore convalida
in termini di efficacia.
Box di orientamento
• Ipogonadismo centrale isolato (ICI)
Le nuove tecnologie stanno contribuendo non solo alla definizione genetica dell’ICI, ma anche all’avanzamento delle conoscenze biologiche e molecolari della complessa fisiologia dell’asse ipotalamo-ipofisigonadi. L’ICI è una malattia genetica con penetranza ed espressività variabili e diversi modi di ereditarietà. La complessità del quadro fenotipico trova spiegazione nell’intervento cumulativo o compensativo di
due o più geni (oligogenicità), così come di fattori ambientali e modificazioni epigenetiche. La possibile
reversibilità del quadro di ipogonadismo (10-20% dei casi) suggerisce una certa dinamicità e plasticità
dei neuroni GnRH-secernenti, anche in età adulta.
• Terapia
La terapia ormonale sostitutiva in adolescenza dovrebbe mimare il fisiologico sviluppo puberale e quindi
garantire, durante ogni singolo stadio puberale, il ripristino di livelli di T simili a quelli fisiologi. Nell’adolescente con ipogonadismo ipergonadotropo è indicata la terapia con T; nell’adolescente con ipogonadismo ipogonadotropo deve essere presa in considerazione la terapia combinata con gonadotropine,
anche per il suo possibile effetto positivo sulla fertilità in età adulta. A oggi, tuttavia, non esistono schemi
terapeutici condivisi per l’induzione dello sviluppo puberale nel maschio ipogonadico.
• Fertilità
Lo sviluppo di tecniche di estrazione spermatica e fertilizzazione in vitro ha permesso ad una parte dei
soggetti con SK, precedentemente considerati irrimediabilmente e irreversibilmente sterili, di procreare
con il proprio seme. È tuttora dibattuto, anche per motivi etici, se queste nuove tecniche debbano essere
proposte nei bambini o adolescenti con SK. A oggi non ci sono dati che dimostrino un beneficio nell’esecuzione della TESE in epoca adolescenziale rispetto in età adulta.
La preservazione della fertilità in pazienti giovani ipogonadici o a rischio di ipogonadismo rappresenta oggi uno dei principali interessi. La criopreservazione del seme rappresenta una strategia efficace
nell’adolescente. Il bambino pre-pubere potrebbe essere candidato, per ora solo a livello sperimentale,
alla criopreservazione di SSCs. I progressi in tale ambito sono incoraggianti, ma richiedono un’ulteriore
convalida in termini di efficacia prima di poter essere applicate di routine nella pratica clinica.
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Endocrinol Metab 2015;29:367-83.
** Espone le differenti opzioni terapeutiche nell’adolescente con ipogonadismo.
Corrispondenza
Gianni Russo
UO Pediatria e Neonatologia, Università Vita-Salute San Raffaele, Istituto Scientifico San Raffaele, Milano Tel. +39 02 26436018 - E-mail: [email protected]
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