Scheda tecnica SMA - La ricerca contro la SMA
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Scheda tecnica SMA - La ricerca contro la SMA
La ricerca contro la SMA – www.ricercasma.it Scheda tecnica SMA Generalità L’atrofia muscolare spinale (SMA) è una delle più frequenti patologie genetiche autosomiche recessive dell’uomo: essa causa la degenerazione delle cellule delle corna anteriori del midollo spinale, con conseguente morte dei motoneuroni, debolezza muscolare e atrofizzazione. La sua incidenza è stimata intorno a 1 caso ogni 5.000-10.000 nati vivi mentre in media 1 persona su 50 è portatore sano del difetto genetico. L’età di esordio della malattia e la severità dei sintomi clinici sono molto variabili. Secondo la classificazione del International SMA Consortium si distinguono tre forme principali: - la forma grave o malattia di Werdnig-Hoffmann (SMA1) caratterizzata dall’impossibilità dei bambini affetti di assumere la posizione seduta senza aiuto; - la forma intermedia o SMA2 nella quale è possibile la posizione seduta ma non il cammino; - la forma lieve o malattia di Kugelberg-Welander (SMA3) che permette invece la stazione eretta non assistita. La terza forma ammette due sottogruppi: SMA3a con inizio dei sintomi clinici prima dei 3 anni dì età e SMA3b con esordio tra i 3 e i 20 anni d’età. Questa distinzione fa riferimento all’osservazione che le persone del secondo sottogruppo mantengono la capacità di camminare per un periodo molto lungo. La probabilità di camminare senza assistenza dopo 10, 20 e 40 anni dall’esordio della malattia è del 73%, 44% e 34% nella SMA3a e 97%, 89% e 67% nella SMA3b. Oltre a queste tre forme principali, sono descritte in letteratura la SMA0 i cui sintomi sono già presenti nel feto e la SMA4 o forma adulta, con età d’esordio molto variabile ma compresa tra i 20 e i 30 anni. Genetica molecolare Tutti i tipi sopra elencati di atrofia muscolare spinale sono associati ad una mutazione del gene SMN1 (survival motor neuron), nella regione SMA del genoma umano. Questa regione è localizzata sul braccio lungo del cromosoma 5 (5q12.3) ed è composta da due segmenti molto simili, quello centromerico e quello telomerico. Il gene SMN1 si trova nel segmento telomerico e un suo equivalente, il gene SMN2, nel segmento centromerico. Ciascuno di essi conta nove esoni (1, 2a, 2b, 3-8), con il codone di stop vicino alla fine dell’esone 7 e lunghezza di circa 20 kb. Il gene SMN1 differisce dalla sua copia centromerica (SMN2) per solo nove nucleotidi, dei quali cinque sono in introni e gli altri tre sugli esoni 6, 7 e 8. Solo la differenza presente sull’esone 7 è funzionalmente significativa. Nella regione SMA sono inoltre presenti altri geni, NAIP, H4F5 e p44, molte sequenze ripetute e pseudogeni, rendendo di fatto tale zona geneticamente instabile. Oltre il 95% delle mutazioni responsabili della SMA sono costituite dalla delezione omozigote dell’esone 7 del gene SMN1. Geni SMN e NAIP Sembra che grosse delezioni coinvolgenti anche geni contigui come il NAIP possano causare la forma più severa della patologia. La spiegazione risiede probabilmente nel fatto che il gene NAIP (neuronal apoptosis inhibitory protein) appartiene ad un gruppo di geni inibitori dell’apoptosi cellulare, quindi una sua mancanza può avere ripercussioni sulla perdita motoneuronale spinale. La variabilità fenotipica è inoltre correlata alla quantità e qualità dei geni SMN coinvolti: essi possono subire conversioni con formazione di geni ibridi. La forma severa della patologia potrebbe essere causata da vere delezioni nella regione SMA mentre le forme benigne da semplici conversioni SMN. Siccome la delezione SMN1 e NAIP con 1-2 copie SMN2 (numero medio presente nella popolazione) si riscontra quasi esclusivamente nella forma grave, si tratterebbe quindi della prova di una vera delezione dell’intero segmento telomerico della regione SMA, rimanendo intatta la parte centromerica. Per contro, le 3-4 copie SMN2 presenti nei pazienti con le forme benigne della patologia sarebbero il risultato della conversione SMN1 in SMN2. La presenza di -2delezione del gene NAIP aggrava la prognosi indipendentemente dal numero di copie SMN2. Altri modificatori Si è osservata una grossa correlazione tra fenotipo patologico SMA e numero di copie del gene SMN2. I pazienti SMA1 presentano usualmente 1-2 copie del gene, quelli con la forma intermedia 2 o 3, mentre i pazienti con le forme più benigne ne posseggono generalmente 3-4 e talvolta 5 o 6. Tuttavia l’influenza del numero di copie SMN2 non è implicita, nel senso che tre copie SMN2 sono state osservate anche in pazienti SMA1. Probabilmente il numero di copie non è funzionalmente equivalente, producendo diverse quantità di proteina SMN. Tuttavia la perdita di entrambi gli alleli SMN1 in presenza di una sola copia SMN2 è genericamente una caratteristica purtroppo letale. Oltre all’evidente influenza delle differenze nel corredo genico SMA, sono stati osservati anche gli effetti che il sesso produce sul fenotipo patologico. Per esempio nelle forme meno severe si è notato che le femmine sono numericamente circa la metà rispetto ai maschi, potendo questo fatto suggerire un effetto protettivo degli estrogeni. Inoltre i casi di mutazione biallelica SMN1 asintomatica sono più frequenti nel sesso femminile. Tuttavia l’influenza del sesso sul fenotipo SMA resta ancora poco chiara. 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