pag. 88-91

PATHOLOGICA 2005;97:88-91
CASO
CLINICO
Osteosarcoma metastatico polipoide del duodeno.
Descrizione di un caso ad insolita presentazione
Unusual presentation of metastatic osteosarcoma as a giant duodenal polyp.
A case report
D. PISCITELLI, F. SANGUEDOLCE, E. MATTIOLI, G. PARISI, M.G. FIORE, L. RESTA
DAPEG Dipartimento di Anatomia Patologica e di Genetica, Sezione di Anatomia Patologica, Università di Bari
Parole chiave
Osteosarcoma • Metastasi duodenale • Chemioterapia •
Diagnosi ultrastrutturale
Riassunto
Introduzione
L’osteosarcoma è una neoplasia maligna ad alto potenziale metastatico. Oltre alle comuni sedi metastatiche (polmone, osso e
pleura) vengono descritte con crescente frequenza metastasi in
sedi insolite quali fegato, encefalo e linfonodi; tra queste, le metastasi gastro-intestinali rappresentano un evento straordinariamente raro nella storia naturale di questa neoplasia.
Materiale e metodi
Viene descritto il caso di un uomo di 27 anni al quale era stato
diagnosticato un osteosarcoma osteoblastico (grado IV) della tibia sinistra, sottoposto a 5 cicli di chemioterapia pre-intervento.
Successivamente si era proceduto ad una resezione di tibia con
sostituzione protesica seguita da ulteriori 2 cicli di chemioterapia adiuvante. Dopo 5 anni il paziente ha accusato melena ed
anemizzazione acuta con il reperto endoscopico di un voluminoso polipo duodenale sanguinante, per il quale è stato sottoposto
a cefalo-duodeno-pancreasectomia. Il campione chirurgico è stato fissato in formalina, incluso in paraffina e colorato con ematossilina-eosina; si è proceduto anche ad analisi immunoistochimiche ed ultrastrutturali.
Risultati
La neoplasia presentava una struttura fascicolata composta da
cellule fusate ed epitelioidi in uno scarso stroma fibro-mixoide,
associandosi ad ampie aree di necrosi coagulativa e foci di sclero-ialinosi. Le cellule tumorali mostravano grossi nuclei vescicolosi con nucleoli prominenti; non si riconoscevano focolai di
matrice osteoide. L’analisi ultrastrutturale ha mostrato piccoli
depositi elettrondensi calcifici sia nel citoplasma perinucleare
che nella matrice collagena extracellulare, compatibili con “materiale pre-osteoide”.
Key words
Osteosarcoma • Duodenal metastasis • Chemotherapy •
Ultrastructural diagnosis
Summary
Introduction
Osteosarcoma is a malignant bone neoplasm with an usually
high metastatic potential. Besides the common metastatic sites
such as lungs, bone, and pleura, metastases to unusual sites
such as liver, brain and regional lymph nodes have also been
reported with increasing frequency; among them, gastrointestinal metastases represent an extraordinarily rare event in
the natural history of this neoplasia.
Materials and methods
We describe a case of a 27 year old man, who was diagnosed
with a grade IV osteoblastic osteosarcoma of the left tibia and
submitted to 5 courses of pre-surgical chemotherapy; later he
underwent tibial resection with implantation of a prosthesis, followed by 2 further courses of adjuvant chemotherapy. Five
years after the patient presented with melena and acute anemia; during endoscopic examination, a large bleeding duodenal polyp was found, so a surgical resection of the gastric
antrum, duodenum, head of the pancreas, main bile ducts and
gallbladder was performed. The surgical specimen was formalin fixed and paraffin embedded, and sections obtained by the
blocks were stained with haematoxylin-eosin; immunohistochemical and ultrastructural analysis were performed.
Results
Microscopically, the tumor mass showed a mostly fasciculated
architecture, composed of spindle and epithelioid cells in a
scarce fibromyxoid stroma, featuring large areas of coagulative
necrosis and small foci of sclerohyalinosis. Tumor cells featured
large vesciculous nuclei, with a few prominent nucleoli; no foci
of osteoid matrix were detectable. The ultrastructural analysis
revealed small calcified electron-dense depots both in the perinuclear cytoplasm and in the extracellular collagen matrix
compatible with an “early osteoid formation”.
Corrispondenza
Domenico Piscitelli, DAPEG Dipartimento di Anatomia di Patologica e di Genetica, Sezione di Anatomia Patologica, Policlinico, P.zza Giulio Cesare 11, 70124 Bari, Italy - Tel. +39 080
5478274 - Fax +39 080 5478280 - E-mail:
[email protected]
OSTEOSARCOMA METASTATICO POLIPOIDE DEL DUODENO
89
Discussione
L’aumento di frequenza delle metastasi di osteosarcoma in sedi
insolite è legato alle modificazioni della storia naturale della
neoplasia indotte dalla polichemioterapia. Viene riportato il nono caso in letteratura di metastasi gastro-intestinale di osteosarcoma (secondo caso in sede duodenale). Sia le caratteristiche
istologiche che quelle immunoistochimiche non erano indicative di una metastasi di osteosarcoma dato che il tumore appariva
dedifferenziato; in questo caso l’analisi combinata delle caratteristiche ultrastrutturali e della storia clinica hanno giocato un
ruolo determinante nello stabilire la diagnosi conclusiva.
Discussion
Due to alteration of the natural history of the tumor induced
by multiagent chemotherapy, the rate of metastases of osteosarcoma to unusual sites has been increasing. We report the 9 th
case of a gastrointestinal metastasis of osteosarcoma reported
thus far, and only the second one arising in the duodenum.
Both the histological features and the immunohistochemical
findings were not suggestive for osteosarcoma metastases
because the tumor appeared dedifferentiated; in our case the
combination of electron microscopy and clinical history played
a pivotal role to establish the final diagnosis.
Introduzione
di nove noduli metastatici polmonari; altri due interventi simili al polmone destro vennero eseguiti nel
2000, seguiti da 5 cicli di chemioterapia ad alte dosi
con topotecan ed endoxan.
Nei mesi di marzo, aprile e giugno 2002 il paziente fu
sottoposto a tre interventi di ablazione con radiofrequenza (RFA) al fine di trattare i noduli polmonari metastatici bilaterali recidivati. Nei mesi successivi insorse un’insufficienza renale acuta.
A settembre 2002 il paziente accusava ematemesi, melena ed anemia acuta. All’esame endoscopico fu riscontrato un voluminoso polipo duodenale sanguinante e pertanto fu eseguita una duodenocefalopancreasectomia.
Il paziente morì due giorni dopo per una grave emorragia post-chirurgica.
L’osteosarcoma è una neoplasia maligna con differenziazione osteoide che insorge nell’osso e più raramente nei
tessuti extrascheletrici. Ne sono solitamente affetti soggetti giovani, di età inferiore ai 30 anni. Tale neoplasia ha
un elevato potenziale metastatico. Da un punto di vista
istologico, sono stati descritti numerosi sottotipi caratterizzati da un comportamento biologico più o meno simile: osteosarcoma osteoblastico, fibroblastico, condroblastico, ricco di cellule giganti, teleangectasico, periostale,
paraosteale, a piccole cellule e ben differenziato 1.
Qualora venga eseguita unicamente l’escissione chirurgica della neoplasia, si verificano metastasi a distanza
nell’80-85% dei casi. Oltre alle comuni sedi di metastasi come il polmone, l’osso e la pleura, ne sono state
riportate di insolite, tra cui: il fegato, l’encefalo, i linfonodi regionali, con frequenza in costante aumento. Alcuni Autori hanno ipotizzato che ciò possa essere correlato sia alla prolungata sopravvivenza dei pazienti,
sia alla somministrazione di chemioterapia adiuvante
post-operatoria 2.
Le metastasi all’apparato gastrointestinale rappresentano un evento estremamente poco frequente nella storia
naturale 1; finora soltanto 8 casi sono stati riportati in
letteratura 3-9.
Descriviamo qui il caso di un osteosarcoma metastatico in un giovane uomo di 27 anni, che ha sviluppato un
voluminoso polipo duodenale 5 anni dopo la diagnosi e
la resezione chirurgica di un osteosarcoma osteoblastico della tibia di grado IV.
Caso clinico
Un uomo di 27 anni ebbe una diagnosi bioptica di osteosarcoma osteoblastico di grado IV della tibia sinistra a
Maggio 1997. Fu trattato con 5 cicli di chemioterapia
pre-operatoria costituita da metotrexate, cisplatino, ifosfamide e doxorubicina. Nel settembre dello stesso anno
subì la resezione della tibia con impianto di una protesi,
seguita da 2 ulteriori cicli di chemioterapia adiuvante
con JMP e VP-16. La terapia non fu completata per l’insorgenza di una grave tossicità gastrointestinale.
L’esame istopatologico del campione operatorio confermò la precedente diagnosi della neoplasia.
Alcuni mesi dopo, ad aprile 1999, il paziente subì una
resezione polmonare parziale bilaterale per la presenza
Materiali e metodi
Il pezzo chirurgico è stato fissato in formalina neutra
tamponata al 10%, campionato ed incluso in paraffina;
le sezioni istologiche dello spessore di 4 micron ottenute dai blocchi di paraffina sono state colorate con
ematossilina-eosina, Pas, Pas diastasi e Tricromica di
Masson. Per l’analisi immunoistochimica sono state effettuate sezioni dello spessore di 3 micron, che sono
state successivamente deparaffinate, reidratate e poi incubate con gli anticorpi primari elencati in Tabella I.
Per l’indagine ultrastrutturale sono stati recuperati
campioni rappresentativi dai blocchetti di paraffina,
sparaffinati in xilene, reidratati, postfissati in tetrossido
di osmio 1%, disidratati in etanolo ed inclusi in resina
epon-araldite.
Le sezioni semifini ottenute sono state colorate con blu
di toluidina ed esaminate al microscopio ottico per selezionare le aree più significative. Le sezioni ultrafini
colorate con acetato di uranile e citrato di piombo sono
state esaminate al microscopio elettronico a trasmissione Philips CM 10.
Dati patologici
L’esame macroscopico del segmento duodenale rivelò
una voluminosa massa polipoide di colorito verdastro,
delle dimensioni di cm 9 x 5 x 5, che ostruiva il lume ed
infiltrava la parete dell’organo e la testa del pancreas, con
marcata dilatazione dei dotti biliari principali (Fig. 1).
D. PISCITELLI, ET AL.
90
Tab. I. Anticorpi usati in questo studio.
Anticorpo
Clone
Fonte
Diluizione
Vimentina
CD117
CD34
Actina muscolo liscio
Desmina
Proteina S-100
HMB-45
CK AE1- AE3
CK CAM 5,2
MNF 116
V9
Policlonale
QBEND 10
1 A4
D 33
Policlonale
HMB-45
AE1-AE3
CAM 5,2
MNF 116
Dako
Dako
Immunotech
Dako
Dako
Dako
Dako
Dako
Bekton Dickinson
Dako
1:20
1:200
1:640
1:250
1:200
1:2000
1:100
1:150
1:8
1:60
Al microscopio ottico la massa tumorale mostrava
un’architettura prevalentemente fascicolata, costituita
da cellule fusate ed epitelioidi immerse in uno scarso
stroma fibromixoide (Fig. 2). Erano presenti inoltre
ampie aree di necrosi coagulativa e piccoli foci di scleroialinosi. Le cellule tumorali avevano grandi nuclei
vescicolosi con nucleoli prominenti. La neoplasia presentava un elevato indice mitotico (> 10/10 HPF), spesso con figure mitotiche atipiche, ed infiltrava l’intero
spessore della parete duodenale e la testa del pancreas.
C’erano inoltre numerose cellule giganti contenenti
grossi granuli citoplasmatici ipereosinofili, PAS-positivi diastasi-resistenti. Le cellule neoplastiche mostravano una consistente immunoreattività intracitoplasmatica solo per la vimentina. Non era presente positività per
CD117, CD34, actina-muscolo liscio, desmina, proteina S-100 ed HMB-45.
Nonostante il campionamento estensivo della massa e
l’alto numero di sezioni esaminate (più di 200) non è
stato possibile individuare foci di differenziazione
osteoide.
L’analisi ultrastrutturale ha rivelato la presenza di grandi cellule neoplastiche, contenenti uno o più nuclei ir-
Fig. 1. Aspetto macroscopico del tumore. Una voluminosa massa fungoide occlude completamente il lume duodenale. Il colorito verdastro è dovuto al pigmento biliare.
Fig. 2. Microscopia ottica. La maggior parte delle cellule sono fusate e disposte in fasci irregolari. Sono evidenti numerose cellule giganti multinucleate (ematossilina-eosina, 100X).
regolari con cromatina finemente dispersa; tali cellule
erano circondate da una fitta rete di fibre collagene. Il
citoplasma conteneva abbondante reticolo endoplasmatico rugoso ed una piccola quantità di mitocondri e lisosomi. Piccoli foci elettron-densi di calcificazione
erano individuabili sia in pseudoinclusioni nucleari che
nell’ambito della matrice collagena extracellulare; tali
aspetti erano compatibili con la formazione di “matrice
osteoide precoce nella fase iniziale di mineralizzazione” (Figg. 3, 4).
Discussione
L’osteosarcoma è un tumore maligno dell’osso con prognosi molto severa; la sua storia naturale è caratterizzata da rapida progressione ed elevato tasso di metastatizzazione a distanza. Negli anni diversi Autori hanno evidenziato alcuni cambiamenti nel comportamento metastatico dell’osteosarcoma nei pazienti trattati con chemioterapia adiuvante in confronto a quanto accadeva nel
passato, quando veniva eseguita unicamente la terapia
chirurgica. Sono stati riportati sia una ridotta frequenza
OSTEOSARCOMA METASTATICO POLIPOIDE DEL DUODENO
91
Fig. 3. Microscopia elettronica a trasmissione. Sono visibili sia le
cellule neoplastiche che la matrice collagena extracellulare. Evidenti i depositi elettron-densi intra ed extracellulari di materiale
pre-osteoide. Nel riquadro in alto a destra a più forte ingrandimento sono ben visibili focolai di calcificazione all’interno di
pseudoinclusioni nucleari (ingrandimento originale 11500X).
di metastasi polmonari “classiche” sia un incremento di
metastasi in sedi extrapolmonari 2 11 12. Sulla base di questi dati sembra possibile affermare che tale alterazione
nella storia naturale dell’osteosarcoma possa essere dovuta ad un’azione diretta o indiretta della chemioterapia
adiuvante. Tale chemioterapia appare bloccare le metastasi polmonari nei pazienti chemiosensibili, prolungando in tal modo il tempo di sopravvivenza, determinando
però un incremento dell’insorgenza di metastasi da selezione di cloni cellulari chemioresistenti e dedifferenziati
in sedi extrapolmonari atipiche.
Il coinvolgimento secondario del tratto gastrointestinale da parte di tumori maligni come il melanoma ed il
carcinoma della mammella è piuttosto comune e può
determinare gravi conseguenze cliniche come l’ostruzione e la perforazione 8; molto meno frequenti sono le
metastasi di tumori mesenchimali in questa sede 12.
Il nostro è il nono caso di metastasi gastrointestinale di
osteosarcoma riportato in letteratura ad oggi 3-9, e solo
il secondo a sede duodenale. Inoltre, a differenza dei
Bibliografia
1
2
3
4
5
6
Fechner RE, Mills SE. Tumors of the bones and joints. In: Rosai
J, Sobin LH, eds. Atlas of tumor pathology. Washington DC: Armed Forces Institute of Pathology 1993, pp. 38-49.
Giuliano AE, Feig S, Eilber FR. Changing metastatic patterns of
osteosarcoma. Cancer 1984;54:2160-4.
Kadakia SC, Parker A, Canales L. Metastatic tumors to the upper
gastrointestinal tract: endoscopic experience. Am J Gastroenterol
1992;87:1418-23.
Mozes M, Mozes G, Greiff M, Sacks M. Metastatic osteogenic
sarcoma of small intestine with intussusception. Isr J Med Sci
1988;24:426-8.
Ganguli SN, Hamilton P, Hanna S, Morava-Protzner I. Small
bowel intussusception secondary to osteogenic sarcoma metastasis: case report. Can Assoc Radiol J 1999;50:170-2.
Webster VJ, Arons I. Intussusception secondary to osteogenic
sarcoma metastasis. Br J Clin Pract 1987;41:628-9.
Fig. 4. Microscopia elettronica a trasmissione: matrice osteoide
precoce (particolare nel riquadro in alto a destra) e fibre collagene non mineralizzate (ingrandimento originale 8900X).
casi precedenti, non è stato possibile qui individuare
foci di differenziazione ossea: sia l’aspetto istologico
che l’immunofenotipo non erano suggestivi per una
metastasi di osteosarcoma poiché il tumore era totalmente dedifferenziato; non era quindi possibile escludere nella diagnostica differenziale altre neoplasie primitive dedifferenziate come fibrosarcoma, leiomiosarcoma, GIST ed istiocitoma fibroso maligno.
La microscopia elettronica è stata estremamente utile
in quanto ha evidenziato la precoce formazione
osteoide nell’ambito della matrice collagena. Ciò è testimoniato da piccoli depositi di idrossiapatite intraed extracellulari accompagnati da chiari segni di differenziazione osteoblastica come il reticolo endoplasmatico rugoso ben rappresentato e dilatato, un prominente apparato di Golgi ed una abbondante presenza di filamenti intermedi paranucleari. Nel nostro caso il supporto fornito dalla microscopia elettronica e
dalla storia clinica del paziente ha contribuito alla
corretta diagnosi finale di osteosarcoma metastatico
del duodeno.
7
8
9
10
11
12
Chandramohan K, Somanathan T, Kusumakumary P, Balagopal
PG, Pandey M. Metastatic osteosarcoma causing intussusception. J Pediatr Surg 2003;38:E44.
Wootton-Gorges SL, Stein-Wexler R, West DC. Metastatic osteosarcoma to the small bowel with resultant intussusception: a case
report and review of the literature. Pediatr Radiol 2003;33:890-2.
Panizo-Santos A, Sola I, Lonzano MD, de Alava E, Pardo J. Metastatic osteosarcoma presenting as a small-bowel polyp. Arch
Pathol Lab Med 2000;124:1682-4.
Goldstein H, McNeil BJ, Zufall E, Jaffe N, Treves S. Changing
indications for bone scintigraphy in patients with osteosarcoma.
Radiology 1980;135:177-80.
Jaffe N, Smith E, Abelson HE, Frei E. Osteogenic sarcoma: Alterations in the pattern of pulmonary metastases with adjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 1983;1:252-4.
Washington K, McDonagh D. Secondary tumors of the gastrointestinal tract: surgical pathologic findings and comparison with
autopsy survey. Mod Pathol 1995;8:427-33.