Anteprima - Nutrizione e Salute

Transcript

Diego Ardissino
Instabilità di
placca ed eventi
cardiovascolari
Raffaele De Caterina
Giuseppe Lembo
Enzo Manzato
Francesco Prati
Piero Tanganelli
Presentazione
del Prof.
Attilio Maseri
Copyright ©2005 Pharma Project Group s.r.l.
Viale Rimembranze 43/A - 21047 Saronno (VA)
www.ppgedizioni.it
1° edizione: Luglio 2005
Realizzazione editoriale:
Pharma Project Group Edizioni Scientifiche
Viale Rimembranze 43/A
21047 Saronno (VA)
Grafica ed impaginazione: Michela Solbiati
Finito di stampare nel mese di Luglio 2005 da Grafica Monti, Saronno (VA)
I diritti di traduzione, riproduzione, memorizzazione elettronica, adattamento totale e
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posto ogni cura nel garantire la precisione dei dosaggi riportati, in accordo con le conoscenze
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citato, per assicurarsi che non siano sopraggiunte nuove controindicazioni e che i dosaggi
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per i farmaci di recente introduzione o raramente utilizzati.
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volume è stato stampato su carta proveniente da foreste sostenibili e con
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fotografiche.
INDICE
AUTORI
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . VII
COLLABORATORI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . VIII
PRESENTAZIONE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .IX
SIGLE ED ABBREVIAZONI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .XI
ACRONIMI
DI
STUDI
CLINICI
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XIII
1. STRUTTURA DELLA PLACCA ATEROSCLEROTICA . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
Marta Castagnini, Maria Carmela Epistolato, Piero Tanganelli
Morfologia ed evoluzione della placca . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
Fasi inziali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
Perossidazione lipidica e attrazione monocitaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
Ruolo dell’endotelio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
Lesioni avanzate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
Placca e rimodellamento vascolare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
Core lipidico e cappuccio esterno . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
Lesioni complicate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
Basi biologiche della vulnerabilità . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
2. IDENTIFICAZIONE DELLA PLACCA INSTABILE . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
Francesco Prati, Tamer Fouad, Fabrizio Imola
Le tecniche di “imaging” . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Angiografia coronarica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Ecografia intravascolare (IVUS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Angioscopia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Tomografia ottica computerizzata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Termografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Elastografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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Virtual histology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Spettroscopia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Risonanza Magnetica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Valutazione carotidea mediante risonanza magnetica . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Risonanza magnetica intravascolare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Computed tomography . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Spiral Computed Tomography (TAC spirale) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Electron Beam Computed Tomography (EBCT) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
I criteri di vulnerabilità di placca: come individuarli . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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3. FATTORI DI RISCHIO ATEROTROMBOTICO TRADIZIONALI ED EMERGENTI . . . . . 57
Giorgia Paoli, Gianluca Gonzi, Diego Ardissino
Fattori lipidici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Trigliceridi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Lipoproteine remnant ricche di trigliceridi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Lipoproteina(a) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Sindrome metabolica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Omocisteina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Fattori trombogenici ed emostatici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Fibrinogeno . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Inibitore-1 dell’attivatore del plasminogeno e altri fattori . . . . . . . . . . . . . . .
Markers di flogosi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Proteina C reattiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Altri marcatori di flogosi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Agenti infettivi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Genetica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Conclusioni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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4. DALLA PLACCA INSTABILE AGLI EVENTI CLINICI . . . . . . . . . . . . . . . . 75
Raffaele De Caterina, Antonella Zampolli, Erling Falk
Placche fibro-ateromasiche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Placche fibrose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Placche complicate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Meccanismi molecolari di progressione della lesione . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Meccanismi infiammatori nella progressione della placca . . . . . . . . . . . . . . . .
Meccanismi molecolari sottesi alla formazione di placche complicate . . . . . . . .
Determinanti di vulnerabilità di placca . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Complicazioni della placca: patobiologia del cappuccio fibroso . . . . . . . . . . . .
Apoptosi e rigenerazione endoteliale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Non tutte le rotture di placca portano ad una sindrome coronarica acuta . . . . .
Cercare la placca vulnerabile o il paziente vulnerabile? . . . . . . . . . . . . . . . . .
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5. EFFETTI DEL TRATTAMENTO SULLA PLACCA . . . . . . . . . . . . . . . . . 105
Gennaro Marino, Gualtiero Innocenzi, Giampaolo Cantore, Francesco Pompeo, Claudio
Colonnese, Giuseppe Lembo
Limiti del concetto di stabilità di placca . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Modificazioni strutturali della placca: definizioni e nomenclatura . . . . . . . . .
Stabilità . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Vulnerabilità (o instabilità) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Progressione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Regressione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Ispessimento del complesso intima-media . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
La superficie della placca . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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Percentuale di stenosi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Diametro coronarico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Effetti del trattamento nell’animale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Criceto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Topi transgenici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Coniglio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Scimmia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Effetti del trattamento ipolipemizzante nell’uomo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Placche carotidee . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Placche coronariche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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6. EFFETTI DEL TRATTAMENTO SUGLI EVENTI CLINICI . . . . . . . . . . . . . 167
Enzo Manzato
Relazione fra concentrazione di LDL e rischio coronarico . . . . . . . . . . . . . . .
Relazione fra LDL e rischio coronarico nel range di linearità . . . . . . . . . . . . .
Come interpretare gli studi di intervento? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Benefici nei pazienti con CHD (prevenzione secondaria) . . . . . . . . . . . . . . . .
Diabetici con coronaropatia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Pazienti rivascolarizzati e trattamento precoce post-IMA . . . . . . . . . . . . . . .
Pazienti anziani (>65 anni) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Benefici nei pazienti senza CHD (prevenzione primaria) . . . . . . . . . . . . . . . .
Studi di prevenzione primaria nei pazienti ad alto rischio . . . . . . . . . . . . . .
Studi di prevenzione primaria nei pazienti a rischio moderato (10-20%) . . . . .
Studi di prevenzione primaria nei pazienti a basso rischio (<10%) . . . . . . . . .
Benefici sugli eventi cerebrovascolari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Epidemiologia osservazionale vs studi clinici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Studi di metanalisi (prevenzione primaria e secondaria dell’ictus) . . . . . . . .
Prevenzione secondaria degli eventi cerebrovascolari . . . . . . . . . . . . . . . . .
Prevenzione primaria degli eventi cerebrovascolari . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Prevenzione degli eventi cerebrovascolari nell’anziano (>65 anni) . . . . . . . . .
Benefici del trattamento su altre vasculopatie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Come incrementare e massimizzare i risultati del trattamento
ipolipemizzante? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Effetti del trattamento su target diversi dalle LDL . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Ricadute pratiche degli studi di intervento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Prevenzione primaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Prevenzione secondaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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212
INDICE ANALITICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221
•VI•
AUTORI
Diego Ardissino
Unità Operativa di Cardiologia
Ospedale Maggiore di Parma
Università degli Studi di Parma
Via Gramsci, 14
43100 Parma
Enzo Manzato
Dipartimento di Scienze Mediche
e Chirurgiche
Cattedra di Geriatria
Viale Giustiniani, 1
35128 Padova
Raffaele De Caterina
Istituto di Cardiologia
Università degli Studi “G. D’Annunzio”
e Centro d’Eccellenza
sull’Invecchiamento
Via Forlanini, 50
66100 Chieti
Istituto di Fisiologia Clinica del CNR
Area della Ricerca di S. Cataldo
Via G. Moruzzi, 1
56124 Pisa
Francesco Prati
Dipartimento di Emodinamica
e Cardiologia Interventistica
Ospedale “San Giovanni”
Via dell’Amba Aradam, 8
00184 Roma
Giuseppe Lembo
Dipartimento di Neuro-Cardio-Angiologia
IRCCS Neuromed
Loc. Camerelle
Via Atiniense, 108
86077 Pozzilli -IS-
Piero Tanganelli
Dipartimento di Patologia Umana
ed Oncologia
Sezione di Anatomia Patologica
Centro Ricerche Arteriosclerosi
Università degli Studi di Siena
Viale Bracci, 1
53100 Siena
•VII•
COLLABORATORI
Giampaolo Cantore
Fabrizio Imola
Dipartimento di Neurochirurgia
IRCCS Neuromed
Loc. Camerelle
Via Atiniense, 108
86077 Pozzilli -IS-
00184 Roma
Marta Castagnini
Gualtiero Innocenzi
Dipartimento di Patologia Umana ed Oncologia
Viale Bracci, 1
53100 Siena
Dipartimento di Neurochirurgia
IRCCS Neuromed
Loc. Camerelle
Via Atiniense, 108
86077 Pozzilli -IS-
Gennaro Marino
Claudio Colonnese
Dipartimento di Neuroradiologia
IRCCS Neuromed
Loc. Camerelle
Via Atiniense, 108
86077 Pozzilli -IS-
Maria Carmela Epistolato
Dipartimento di Patologia Umana ed Oncologia
Viale Bracci, 1
53100 Siena
Erling Falk
Dipartimento di Cardiologia
e Istituto di Ricerca Clinica Sperimentale
Skejby University Hospital
Aarhus - Danimarca
Tamer Fouad
00184 Roma
Gianluca Gonzi
Via Gramsci, 14
43100 Parma
•VIII•
Dipartimento di Neuro-Cardio-Angiologia
IRCCS Neuromed
Loc. Camerelle
Via Atiniense, 108
86077 Pozzilli -IS-
Giorgia Paoli
Via Gramsci, 14
43100 Parma
Francesco Pompeo
Dipartimento di Neuroriabilitazione
IRCCS Neuromed
Loc. Camerelle
Via Atiniense, 108
86077 Pozzilli -IS-
Antonella Zampolli
Istituto di Fisiologia Clinica del CNR
e Scuola Superiore di Studi Universitari
e di Perfezionamento “S. Anna”
Via G. Moruzzi, 1
56124 Pisa
PRESENTAZIONE
Ho accettato con piacere l’invito a presentare questo volume su “Instabilità di placca ed eventi cardiovascolari” perché
copre in modo sintetico, obiettivo e bilanciato, un tema di
ricerca che ritengo fondamentale per studiare la relazione
tra aterosclerosi coronarica e sviluppo dell’instabilità clinica.
Nell’esigenza di trovare spiegazioni plausibili per una sindrome così complessa, polimorfa e variegata come la cardiopatia ischemica, è invalso l’uso di generalizzare le correlazioni che esistono in media tra fattori di rischio, aterosclerosi e sindromi coronariche acute. Tuttavia queste correlazioni sono valide solo in prima approssimazione.
Abbiamo scoperto che il 70% delle arterie coronariche
che occludendosi improvvisamente causano un infarto, presentano stenosi modeste o moderate. Tuttavia solo una piccolissima minoranza di stenosi lievi o moderate diventa occasionalmente instabile e, come vulcani che iniziano ad eruttare, possono causare un infarto. Di converso, abbiamo anche imparato che stenosi severe spesso rimangono stabili
per anni come montagne di granito.
La ricerca è concentrata sull’individuazione di criteri distintivi tra vulcani inattivi che potrebbero causare gravi
problemi attivandosi improvvisamente e montagne che, pur
alte, non diverranno mai vulcani attivi. L’evidenza emergente suggerisce che in molti pazienti, ma non in tutti, alcuni vulcani possono diventare attivi simultaneamente e
rimanere attivi o riattivabili per settimane o mesi: una vulnerabilità coronarica e forse panvascolare, che ha una sua
durata limitata nel tempo ma la cui insorgenza è del tutto
imprevedibile e tuttora inspiegata. In assenza di segni premonitori è certamente arduo immaginare di poter identificare quale vulcano, o forse quale serie di vulcani, diventeranno attivi tra un mese, tra un anno, o tra 10 anni. Studi
anatomopatologici hanno mostrato che in molti individui
sani sopra i 50 anni, oltre la metà della superficie intimale è
coperta da placche aterosclerotiche fibrolipidiche, quindi il
numero di potenziali vulcani è molto grande.
•IX•
All’altro estremo abbiamo pazienti che presentano un infarto senza mai aver avuto sintomi prima, e dopo l’infarto
possono rimanere totalmente asintomatici per decenni. Per
questi pazienti i meccanismi dell’instabilità coronarica che
portano all’infarto potrebbero non essere gli stessi di quelli
responsabili dell’instabilità persistente o recidivante.
Quindi sarebbe saggio affrontare il problema della vulnerabilità delle placche con cautela: non cercando un comune denominatore, ma piuttosto caratteristiche distintive tra
un paziente e l’altro. E’ così che sono state scoperte le varie
cause dell’anemia, e sono convinto che anche le sindromi
coronariche acute siano una variegata sindrome altrettanto complessa dell’anemia.
Questo volume riporta elementi che supportano questa
mia ipotesi e che sono ben più stimolanti di quelli che si
allineano ai paradigmi tradizionalmente accettati, solo apparentemente validi per tutti.
Attilio Maseri
•X•
SIGLE ED ABBREVIAZIONI
ACE
ACP
ADP
Ag-IIR1
ApoA1
ApoB
AXA
BMI
BMP
CABG
CAS
CETP
CHD
CK
CMV
COX-2
CPK
CRP
CVD
DHA
EBCT
EC
ECG
EPA
EPC
ERT
ET-1
FCH
FDA
FDB
FFA
FGF
FH
FHTG
HB-EGF
HDL-C
HRT
ICAM
IDL
IFN
IGF
Angiotensin-Converting Enzyme - Enzima di conversione dell’Angiotensina
American College of Physicians
Adenosindifosfato
Angiotensin II Receptor1
Apolipoproteina A1
Apolipoproteina B
Adult X Assessment
Body Mass Index - Indice di massa corporea
Bone Morphogenic Protein - Proteina morfogenetica dell’osso
Coronary Artery Bypass Grafting
Carotid Artery Stenting - Angioplastica carotidea con stent
Cholesteryl Ester Transfer Protein
Coronary Heart Disease
Creatine Kinase
Citomegalovirus
Cicloossigenasi-2
Creatin-fosfochinasi
C-reactive Protein - Proteina C reattiva
Cardiovascular Disease
Docosa Hexaenoic Acid
Electron Beam Computed Tomography
Endoarterectomia Carotidea
Electrocardiogram/electrocardiography
Eicosa Pentaenoic Acid
Endothelial Progenitor Cells - Cellule endoteliali progenitrici
Estrogen Replacement Therapy
Endotelina-1
Familial Combined Hyperlipidemia
Food and Drug Administration
Familial Defective ApoB
Free Fatty Acids - Acidi grassi liberi (non esterificati)
Fibroblast Growth Factor
Familial Hypercholesterolemia
Familial Hypertrigliceridemia
Heparin-Binding Epidermal Growth Factor
High-Density Lipoprotein Cholesterol
Hormone Replacement Therapy - Terapia ormonale sostitutiva
Intercellular Adhesion Molecule - Molecola di adesione intercellulare
Intermediate-Density Lipoprotein
Interferone
Insulin-Like Growth Factors - Fattore di crescita insulino-indotto
•XI•
IL
IMA
IMT
IVUS
LCAT
LDL-C
LDLpd
LDL-R
Lp(a)
LRP
MI
MMP
NNT
NOS
OCT
PAI-1
PAF
PDGF
PDV
PGH2
PGI2
PSV
PTCA
PUFA
PVD
PWV
RAS
RMN
SCA
SFA
SPI
TAC
TC
TG
TGF
TIA
TIMP
TNF
t-PA
TSA
TX
VCAM
VEGF
VLDL
VSMC
•XII•
Interleuchine
Infarto Miocardico Acuto
Intima-Media Tickness - Spessore medio-intimale
IntraVascular UltraSonography - Ultrasonografia intravascolare
Lecitin:Cholesterol AcylTransferase
Low-Density Lipoprotein Cholesterol - Colesterolo-LDL
LDL piccole e dense
LDL-Receptor - Recettore per le LDL
Lipoprotein(a)
LDL-Receptor related Protein
Morte Improvvisa
Matrix Metallo Proteinase - Metalloproteinasi della matrice
Number Needed to Treat - Numero di pazienti da trattare per evitare un
evento (coronarico maggiore, ictale, trombotico, ecc)
Nitrico-Ossido Sintetasi
Optical Computerized Tomography
Plasminogen Activator Inhibitor-1 - Inibitore-1 dell’attivatore tissutale del
plasminogeno
Platelet Activating Factor - Fattore di attivazione piastrinica
Platelet-Derived Growth Factor - Fattore di crescita piastrino-derivato
Velocità telediastolica
Prostaglandina H2
Prostaglandina I2
Velocità di picco sistolico
Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty - Angioplastica coronarica
Poly-Unsatured Fatty Acids - Acidi grassi polinsaturi
Peripheral Vascular Disease
Pulse Wave Velocity - Velocità dell’onda sfigmica
Renin Angiotensin System - Sistema renina-angiotensina
Risonanza Magnetica Nucleare
Sindrome Coronarica Acuta
Saturated Fatty Acid - Acidi grassi saturi
Serine Protease Inhibitors
Tomografia Assiale Computerizzata
Total Cholesterol
Trigliceridi
Transforming Growth Factor
Transient Ischemic Attack - Attacco ischemico transitorio
Tissue Inhibitors of MetalloProteinases - Inibitori tissutali della metalloproteinasi
Tumor Necrosis Factor
Tissutal Plasminogen Activator - Attivatore tissutale del plasminogeno
Tronchi Sovra Aortici
Trombossano
Vascular Cell Adhesion Molecule - Molecola di adesione alle cellule dell’endotelio vascolare
Vascular Endothelial Growth Factor
Very Low Density Lipoprotein - Lipoproteine a bassissima densità
Vascular Smooth Muscle Cell - Cellule della muscolatura liscia vasale
ACRONIMI
ACAS
ACAPS
AFCAPS
ARIC
ASCOT-LLA
AtoZ
AVERT
BECAIT
CAPTURE
CARDS
CARE
CHS
DAIS
DART
ECST
ECTIM
FHS
FIELD
FLARE
GISSI
GREACE
HATS
HHS
HPS
IDEAL
JUPITER
LCAS
LIPID
LIPS
LOCAT
LRCS
MAAS
MARS
MERCURY
METEOR
DI
STUDI CLINICI
Asymptomatic Carotid Artery Stenosis
Asymptomatic Carotid Artery Progression Study
The Air Force Coronary Atherosclerosis Prevention Study
Atherosclerosis Risk In Communities study
Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Study-Lipid Lowering Arm
A to Z trial
Atorvastatin Vs Revascularization Trial
Bezafibrate Coronary Angiography Intervention Trial
C 7E3 Anti-Platelet Therapy in Unstable REfractor angina
Collaborative Atorvastatin Diabetes Study
Cholesterol and Recurrent Events Trial
Cardiovascular Health Study
Diabetes Atherosclerosis Intervention Study
Diet And Re-infarction Trial
European Carotid Surgery Trial
Etude Cas Temoins sur Infarctus du Myocarde
Framingham Heart Study
Fenofibrate Investigation Event Lowering in Diabetes
FLuvastatin Angiographic REstenosis
Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico
the GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation
HDL-Atherosclerosis Treatment Study
Helsinki Heart Study
Heart Protection Study
Incremental Decrease in End points through Aggressive Lipid lowering study
Justification for the Use of statins in Primary prevention: an
Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin
Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study
Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease
Lescol Intervention Prevention Study
LOpid Coronary Angiography Trial
Lipid Research Clinics Study
Multicenter Anti-Atheroma Study
Monitored Atherosclerosis Regression Study
Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapY
Measuring Effects on intima-media Thickness: an Evalua-
•XIII•
tion Of Rosuvastatin in sublclinical atherosclerosis
Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study
Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering
MITIR
Myocardial Infarction Triage and Intervention Registry
MRFIT
Multiple Risk Factor Intervention Trial
NASCET
North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial
collaborators
NCEP-ATP U.S. National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel
NHANES
National Health And Nutrition Examination Survey
PDAY
Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth
POSCH
Program On the Surgical Control of the Hyperlipidemias
POST-CABG Post Coronary Artery Bypass Graft Trial Investigators
PPP
Pravastatin Pooling Project
PRIME
Prospective Epidemiological Study of Myocardial Infarction
PROCAM
Prospective Cardiovascular Munster study
PROSPER
PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk
PROVE-IT
PRavastatin Or AtorVastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction
REGRESS
Regression Growth Evaluation Statin Study
REVERSAL Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering
SSSS
Scandinavian Simvastatin Survival Study
SCRIP
Stanford Coronary Risk Intervention Program
SEARCH
Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocisteine
SPARCL
Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol
Levels
STARS
St. Thomas Atherosclerosis Regression Study
STELLAR
Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across
doses to Rosuvastatin
TNT
Treating to New Targets
UKPDS
United Kingdom Prospective Diabetes Study
VA-HIT
Veterans Affairs High-density lipoprotein Intervention Trial
VHAS
Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study
WHI
Women’s Health Initiative
WOSCOPS West of Scotland Prevention Study
MIDAS
MIRACL
•XIV•
Capitolo 1
STRUTTURA DELLA PLACCA ATEROSCLEROTICA
Nel 1999 è stata pubblicata sul New England Journal of
Medicine una review di Russell Ross che iniziava con l’affermazione “Atherosclerosis is an inflammatory disease”1. E’
raro iniziare un lavoro con una frase così diretta: in essa
sono racchiusi gli sforzi di quattro decenni di studi volti a
dimostrare ipotesi patogenetiche confluenti allora, ma ancora adesso, in quella che potremmo definire un’ipotesi infiammatoria. Se l’infiammazione è la risposta preordinata
dell’organismo ad un’aggressione di qualsiasi tipo, ecco che
anche nella genesi dell’aterosclerosi si devono identificare
gli insulti che scatenano una reazione che porterà alla formazione di una placca aterosclerotica.
Abbiamo appena accennato a quaranta anni di ricerca
sempre più avanzata, che ha attraversato la conoscenza della
genesi della lesione aterosclerotica nelle sue componenti
chimiche, biofisiche e morfologiche, interessanti tutti i campi
delle metodologie biomediche, concretizzandosi in una sconfinata produzione scientifica. Se appena ci vogliamo soffermare sui progressi che la ricerca ha apportato in questi quaranta e passa anni attraverso la morfologia ottica ed ultrastrutturale, istochimica, immunoistochimica ed ultraistochimica potremmo, attraversando decennio dopo decennio già
alla fine degli anni ’70 inizio anni ’80 mostrare, ad opera di
pochi gruppi di studio sparsi nel mondo, la iniziale visione
che componenti cellulari del nostro sistema immunitario
comparivano, fin dalle primissime fasi, nella lesione atero•1•
Instabilità di placca ed eventi cardiovascolari
matosa. Non possiamo sì tacere per doverosa completezza
che pionieri del XIX e XX secolo già inserirono la parola
“arterite” nei loro lavori che descrivono alcune fasi della
malattia; concetti di flogosi che ricorrono oggi con ben altra forza nell’essenza della lesione arteriosclerotica. Diamo
adesso una descrizione dell’inizio della malattia.
Morfologia ed evoluzion e della placca
Fasi iniziali
La prima lesione ben conosciuta è la stria lipidica (figura
1.1) (lesione di tipo II o fatty streak)2,3 ma precedente ad
essa, o a volte temporalmente concomitanti, vi sono in letteratura indicazioni di qualcosa di “insudativo”, tipo accumulo di siero, ponfi edematosi dell’intima, elevazioni gelatinose ed altro: queste sono le lesioni di tipo I. Certo è che
è assai raro il loro ritrovamento ed ancora più rara, se non
in maniera molto specifica, la loro riproduzione sperimentale. Niente affatto difficile è, viceversa, ritrovare nell’uomo e riprodurre sperimentalmente la stria lipidica.
Questa lesione iniziale consiste fondamentalmente di lipidi e di cellule ingolfate di lipidi, tipicamente macrofagi,
localizzati focalmente al di sotto dell’endotelio di grandi e
medie arterie.
Le strie lipidiche sono visibili ad occhio nudo (all’esame
autoptico) e si presentano come lesioni allungate o come
macchie, di colore giallastro, poco o nulla rilevate e localizzate sulla superficie intimale delle arterie. Sono colorabili
in preparazioni macroscopiche dell’intero vaso con i coloranti tipo Sudan ed assumono la caratteristica colorazione
rossa che, netta, si delimita dalla restante intima biancastra. Queste prime lesioni si osservano fin dai primi anni di
Figura 1.1. Stria lipidica nella
quale si individuano infiltrati
lipidici intracellulari (frecce:
cellule schiumose). Colorazione
Olio Rosso. Microscopio confocale ingrandimento originale X
250. Aorta addominale.
•2•
1. Struttura della placca aterosclerotica
vita nell’aorta e nelle grandi arterie, a livello dell’anello della valvola aortica e dell’aorta toracica, soprattutto discendente, in prossimità degli orifizi delle intercostali e nell’aorta addominale. Nel secondo decennio compaiono anche
nelle coronarie, specialmente nei tratti prossimali dei rami
Tabella 1.1. Definizione delle lesioni aterosclerotiche seguendo la classificazione dall’American
Heart Association. Vedere testo per ulteriori spiegazioni2,3,6.
Lesioni iniziali
Sono caratterizzate dalla progressiva infiltrazione di lipidi plasmatici
e monociti nello strato intimale sub-endoteliale
I primi depositi lipidici nell’intima e prima componente cellulare ad
essi correlata
II o fatty streak
III o preateroma
ulteriore accumulo di lipidi
IV o ateroma presenza del core lipidico
l’intima è pressoché intatta, ma disarrangiata
ulteriore accumulo di componente fibrosa
V o lesione fibrosa
Lesioni avanzate
il core lipidico è più o meno esteso
l’intima è ispessita
è presente il cappuccio fibroso
in sezioni di 5 mm di spessore, lo strato superiore intimale della
lesione IV è indistinguibile dal cappuccio fibroso di una lesione V,
perciò le lesioni IV e V sono indicate come placche fibrose
Si distinguono tre tipi di lesioni V:
Va o fibroateroma o l. fibrolipidica se il nuovo tessuto connettivo,
che determina la transizione da IV a V, si accumula in una lesione
nella quale permane il core lipidico
Vb o l. calcificata se il core lipidico ed altre parti della lesione sono
calcificate (può non essere più presente il core lipidico)
Vc o l. fibrotica se la componente fibrosa è predominante su
quella lipidica, che risulta minima o assente
In presenza di lesioni V di solito le arterie sono più occluse che con
le lesioni IV
Le lesioni IV e V possono essere clinicamente rilevanti
fissurazione, emorragie e/o trombosi
Lesioni complicate
VI sono lesioni IV e V nelle quali si è generata perdita della
continuità endoteliale, o si è verificata emorragia intraplacca o
trombosi
•3•
principali e nel terzo decennio nelle arterie cerebrali intracraniche (tabella 1.1)4,5.
Perossidazione lipidica e attrazione monocitaria
E’ dimostrato sperimentalmente che poco dopo l’inizio di
una dieta aterogena si ha l’intrappolamento di lipoproteine
nella matrice subendoteliale, principalmente LDL (Low
Density Lipoprotein)7. In questo ambiente le lipoproteine
non più “protette” dal plasma, subiscono processi ossidativi
e vanno incontro ad una precoce aggregazione. Come lipoproteine ossidate esercitano un forte potere chemiotattico
sui monociti circolanti, attraverso l’induzione a livello endoteliale di proteine di adesione cellulare. I monociti, aderendo così all’endotelio, iniziano il processo di migrazione
con il quale si portano nella matrice subendoteliale8. Qui,
in seguito all’espressione dello scavenger receptor specifico
per le LDL ossidate, tentano la “ripulitura” della matrice da
questi aggregati lipidici, fagocitandoli e rigonfiandosi di essi,
al punto da assumere la forma di cosiddette “cellule schiumose” (foam cells). L’ipotesi corrente della modificazione
ossidativa delle LDL stabilisce che queste particelle divengano ossidate nella parete arteriosa, stimolando poi la loro
assunzione da parte dei macrofagi e la conseguente formazione delle foam cells9. E’ chiaro che il meccanismo di ossidazione delle LDL rappresenta allora un punto critico per
l’aterogenesi: pur essendo coinvolti sistemi enzimatici o cellulari, non è ancora del tutto chiarito come e dove le LDL
vengano ossidate in vivo. Le modificazioni ossidative iniziali
che le LDL subiscono portano alla formazione delle cosiddette LDL minimamente ossidate, che rappresentano delle
microparticelle altamente reattive perché contenenti lipidi
perossidati. Anche le LDL minimamente ossidate possono
aumentare l’adesione e la penetrazione dei monociti nell’intima, nonché stimolarne la differenziazione in macrofagi e l’espressione dello scavenger receptor. Queste lipoproteine minimamente ossidate sono state anche definite il “cavallo di Troia” dell’aterogenesi, in quanto sì molto simili
alle LDL plasmatiche, ma recanti un carico di biomolecole
altamente reattive10.
Le LDL completamente ossidate degli stadi successivi
contengono modificazioni covalenti tali da richiedere degli
specifici recettori macrofagici per essere fagocitate: queste
LDL completamente ossidate sfuggono al riconoscimento
•4•
del normale recettore delle LDL e sono il principale ligando per lo scavenger receptor e per diversi altri recettori macrofagici. In questo modo i macrofagi si ritrovano ad inglobare dei “sabotatori” recanti molecole altamente reattive,
quali i prodotti della perossidazione lipidica, che esercitano
un effetto tossico sul macrofago stesso. Inoltre lo scavenger
receptor non subisce un meccanismo di down-regolazione,
come il comune recettore per le LDL così che il macrofago
oltre ad inglobare microparticelle lipidiche reattive, tende
ad inglobarne sempre di più10,11.
Le LDL completamente ossidate sono chemoattrattive per
i monociti, hanno la capacità di indurre la formazione delle
foam cell ed in più inibiscono la motilità dei macrofagi tissutali12,13. Esse sono inoltre citotossiche per le cellule endoteliali in coltura, mitogeniche per i macrofagi e le cellule muscolari lisce e capaci di indurre la formazione di anticorpi.
Studi condotti su colture cellulari hanno identificato numerosi enzimi capaci di promuovere l’ossidazione delle LDL,
come la NADPH ossidasi, la 15-lipoossigenasi, la mieloperossidasi, il sistema mitocondriale di trasporto degli elettroni ed altri; inoltre molti tipi cellulari si sono dimostrati capaci di ossidare le LDL, incluse le cellule endoteliali, le cellule muscolari lisce, i monociti, i macrofagi, i fibroblasti e i
neutrofili. Alcuni studi in vitro hanno messo in evidenza
che LDL incubate con cellule endoteliali subiscono delle
modificazioni ossidative. E’ stato proposto che le LDL possano essere ossidate in microambienti cellulari, dai quali
possono facilmente essere rimossi i sistemi antiossidanti comunemente presenti nel plasma14. Bisogna comunque notare il fatto che, oltre alle LDL ossidate, anche altre forme
modificate di LDL, quali LDL aggregate o complessi immuni contenti LDL, possono indurre la formazione di foam cell
e contribuire così all’aterogenesi. I macrofagi rigonfi di lipidi si accumulano nella parete arteriosa, molto probabilmente
perché ingolfandosi di essi diventano “più pesanti” e perdono le proprie capacità motorie; in più si ritiene che l’accumulo di lipidi distrugga l’actina citoscheletrica e l’integrità
intracellulare, impedendo alla cellula di generare sufficienti forze motrici13,15,16.
Ruolo dell’endotelio
Sebbene inizialmente fosse stato ipotizzato che l’aterogenesi venisse scatenata dalla desquamazione endoteliale17,18
•5•
è adesso evidente che l’endotelio rimane pressoché intatto
attraverso la maggior parte degli stadi della malattia; solo
nelle lesioni erosivo-ulcerate si ha la perdita dell’endotelio.
In condizioni normali, le giunzioni intercellulari tra le cellule endoteliali permettono il passaggio di molte molecole,
incluse le lipoproteine19. Rimane comunque il fatto che
quegli insulti capaci di compromettere la funzionalità della
barriera endoteliale della parete arteriosa, aumentando la
permeabilità della parete alle LDL, aumentano anche il rischio di aterosclerosi.
L’ipotesi infiammatoria sottolinea particolarmente il ruolo che taluni meccanismi ateroprotettivi svolgono nella prevenzione dello sviluppo della malattia. Tali meccanismi
perderebbero, infatti, buona parte della loro efficacia in
“punti critici” dell’albero circolatorio, quali i punti di biforcazione delle arterie e subito al di là di questi, dove si verifica un flusso sanguigno turbolento20,21.
La perdita di flusso laminare in questi punti riduce la produzione da parte dell’endotelio di NO (monossido di azoto), che fisiologicamente oltre ad essere un forte vasodilatatore riduce anche l’espressione di VCAM-1 nelle cellule
endoteliali. Proprio l’aumentata espressione endoteliale di
VCAM-1 segnala la presenza di una lesione sottostante
nascente22 e topi geneticamente modificati che non esprimono VCAM-1 mostrano interruzione nello sviluppo delle
lesioni23. Inoltre lo stress di parete stimola le cellule muscolari lisce ad aumentare la produzione ed il rilascio di proteoglicani nella matrice subendoteliale: i proteoglicani sono
coinvolti nell’intrappolamento e nella ritenzione delle lipoproteine al di sotto dell’endotelio, facilitando così la loro
ossidazione in questo distretto e promuovendo la risposta
infiammatoria nei siti di formazione della lesione24. Quest’ultima considerazione ha ricevuto negli ultimi anni notevole attenzione, portando ad un ampliamento dell’iniziale ipotesi della risposta al danno, che considerava causa di aterogenesi l’aumento della permeabilità dell’endotelio, in particolare alle lipoproteine aterogene. Infatti,
ulteriori studi hanno mostrato che nei siti a rischio di sviluppo di ateromi, non varia tanto la permeabilità alle lipoproteine, quanto piuttosto la ritenzione di esse nello spazio subendoteliale.
Sulla scorta di questi dati si individuano due fattori scatenanti l’aterogenesi: 1) un fattore meccanico costituito dallo shear stress alla biforcazione delle arterie, che costituisce
•6•
uno stimolo predisponente alla lesione in quanto capace in
condizioni normali di indurre cambiamenti intimali, coinvolti nella ritenzione di lipoproteine in tali punti critici; 2)
un fattore biochimico costituito da abbondanti lipoproteine aterogene nel plasma, che verrebbero così trattenute in
quei siti che hanno subito tali modificazioni strutturali. Ne
consegue che, se non si verifica un sovraccarico di lipoproteine plasmatiche aterogene, non si ha l’ulteriore sviluppo
di malattia pur essendo presente il fattore meccanico (shear
stress).
Pertanto, la ritenzione delle lipoproteine sembra di per
sé necessaria e sufficiente a provocare l’inizio della lesione
in un’arteria altrimenti normale. Le alterazioni della permeabilità endoteliale possono poi contribuire allo sviluppo
della lesione, in associazione a fattori di rischio quali fumo,
dislipidemia ed ipertensione a patto che venga trattenuto
del materiale infiltrante25. L’ipotesi della ritenzione lipidica
eleva così il ruolo delle lipoproteine ad evento patogenetico chiave nello sviluppo dell’aterosclerosi, individuando
nella loro “cattura” il doppio criterio di necessità e sufficienza a provocare l’inizio della lesione (figura 1.2).
Tra i molti fattori di rischio ambientali e genetici che sono
stati identificati negli studi epidemiologici (elevati livelli di
LDL e VLDL, bassi livelli di HDL, ipertensione, diabete
mellito, sesso maschile, sindrome metabolica, obesità, familiarità, fumo, etc.), probabilmente solo gli elevati livelli
di colesterolo plasmatico sono di per sé sufficienti a guidare
Una delle acquisizioni più recenti nella biologia molecolare dell’aterogenesi consiste
nell’aver individuato l’importanza della capacità di “ritenzione” da parte dello spazio
subendoteliale delle lipoproteine aterogene oltre a variazioni della permeabilità dell’endotelio: una volta catturate, le lipoproteine aterogene rimangono cioè più fortemente intrappolate.
Figura 1.2. Eventi chiave della
formazione e della progressione della lesione aterosclerotica.
Lume
Shear
stress
Intima
Media
Tempo
Lipoproteine
Lipoproteine minimamente ossidate
Lipoproteine ossidate
Aggregati di lipoproteine ossidate
Lamina elastica interna
Cellule endoteliali
Monociti/macrofagi
Linfociti
Cellule muscolari lisce
•7•
lo sviluppo di aterosclerosi negli esseri umani ed in animali
da esperimento, anche in assenza di altri fattori di rischio.
La comprensione dei meccanismi patogenetici dell’aterosclerosi ha ricevuto un grande impulso dallo sviluppo di
modelli animali sperimentali26. In particolare topi ingegnerizzati per la sovraespressione o mancanti totalmente
di un gene, hanno portato all’identificazione di proteine
coinvolte nell’accelerazione o nel ritardo della progressione della lesione e nella determinazione delle sue caratteristiche.
Bisogna notare che negli esseri umani le lesioni si sviluppano e progrediscono nel corso di decenni, mentre nei modelli animali l’estremo aumento dei livelli di colesterolo
circolante fa sì che si sviluppino lesioni estese nel giro di
settimane o mesi. Per contro, le lesioni dell’animale da esperimento non vanno incontro ad eventi trombotici, a differenza degli esseri umani. Tuttavia i topi ingegnerizzati rappresentano ad oggi il più potente mezzo di studio dei geni
in vivo27.
Lesioni avanzate
Il passaggio dalla lesione iniziale alla placca aterosclerotica conclamata prevede delle tappe intermedie. La cosiddetta lesione intermedia, o di transizione o preateroma (lesione III), è caratterizzata da gocce o accumuli più estesi di
lipidi extracellulari, microscopicamente distinguibili (figura 1.3). Questi accumuli lipidici si localizzano subito al di
sotto degli strati di macrofagi e di foam cells, rimpiazzano le
fibre ed i proteoglicani della matrice intercellulare, spinFigura 1.3. Lesione preateromasica con aggregati lipidici extracellulari (frecce) e intracellulari (cellule schiumose) confluenti in un inizio di core lipidico. Olio Rosso. Ingrandimento
originale (X 100). Aorta addominale.
•8•
Figura 1.4. Placca aterosclerotica conclamata (lesione tipo
IV), con un ampio core lipidico
e cappuccio fibroso; macrofagi
e linfociti delimitano a corona
l’intero core lipidico (frecce). In
alto, nell’angolo di sinistra, si
osserva il sottile cappuccio fibroso (c). Colorazione Ematossilina-Eosina. Ingrandimento originale (X 50). Carotide interna.
gendo da parte le cellule muscolari lisce. Sono perciò questi
gruppi separati di lipidi che riescono a disturbare la coerenza strutturale di alcune cellule muscolari lisce subito al di
sotto dell’intima, predisponendo alla progressione della lesione. A questo stadio non si è ancora sviluppato il “core
lipidico”, cioè un accumulo massiccio, confluente e ben delineato di lipidi extracellulari. L’ulteriore progressione delle lesioni è fondamentalmente riconducibile ad un processo infiammatorio continuo che, attraverso l’accumulo di
monociti circolanti, la migrazione e la proliferazione delle
cellule muscolari lisce vasali (VSMC) e la formazione di
tessuto fibroso, sostiene l’accrescimento della lesione, caratterizzata in fase avanzata da un core lipidico e tessuto
necrotico ricoperti da tessuto fibroso (cappuccio fibroso)6.
L’ateroma (lesione IV, placca aterosclerotica conclamata) (figura 1.4) è il primo tipo di lesione che possiamo definire avanzata secondo criteri istologici. La caratteristica distintiva dell’ateroma è la presenza di un core lipidico, localizzato nell’intima, al di sotto dell’endotelio. Dal punto di
vista isto-morfologico, una placca aterosclerotica contiene
diversi tipi di componenti: un core lipidico, cellule dell’infiammazione, che comprendono macrofagi e linfociti T, un
cappuccio fibroso, cellule muscolari lisce e matrice extracellulare. Le proporzioni variabili con le quali in una placca
si presentano queste componenti ci permette di individuare diversi tipi di placca.
•9•
Tabella 1.2. Processi patologici (colonne rosse) e rispettive componenti bio-morfologiche da essi
interessate (colonne gialle) che, complessivamente, portano alla formazione delle lesioni avanzate.
LESIONI AVANZATE
• Lipidi
ACCUMULO • Cellule
• Componenti
della matrice
DISORGANIZZAZIONE
RIPARAZIONE
ISPESSIMENTO
• Intima
Le lesioni aterosclerotiche vengono considerate avanzate
quando gli accumuli di lipidi, di componenti cellulari e di
matrice nella placca provocano cambiamenti a carico della
parete arteriosa, quali una disorganizzazione strutturale,
processi di riparazione, ispessimento dell’intima e deformazione della parete medesima (tabella 1.2). Non è detto comunque che le lesioni avanzate siano sempre di dimensioni
tali da ostruire il lume del vaso, essere visibili all’esame angiografico e dare segni clinici evidenti; tuttavia le caratteristiche dell’ateroma, quali la presenza del core lipidico, la
disorganizzazione dell’intima e la deformazione della parete
arteriosa predispongono ad un’improvvisa progressione della
lesione e ad eventi ischemici28.
Placca e rimodellamento vascolare
All’autopsia le placche aterosclerotiche si presentano come
lesioni rilevate nelle arterie, con una forma ovoidale o irregolare, di colore variabile dal bianco al giallo, riflettendo in
questo una prevalente componete fibrotica o lipidica. Le
placche interessano preferenzialmente le carotidi interne e
i vasi del poligono di Willis, il tratto discendente dell’aorta
toracica, le arterie poplitee, le arterie coronarie ed il tratto
inferiore dell’aorta addominale. Possono anche essere localizzate in arterie muscolari di medio calibro; di solito nell’arco aortico e soprattutto nella radice dell’aorta sono presenti lesioni meno gravi e meno numerose4.
Nella parete arteriosa si sviluppa un fenomeno di rimodellamento che ha come risultato una compensazione meccanica (geometrica) dell’avanzamento della lesione: attraverso la graduale dilatazione della parete del vaso, entro un
certo limite, si mantiene inalterato il diametro del lume29.
Quando poi la parete del vaso cessa questo fenomeno compensatorio di rimodellamento, la lesione stessa invade il lume
•10•
DEFORMAZIONE
• Parete
arteriosa
del vaso, alterando il normale flusso del sangue (placca
emodinamica).
Inizialmente si riteneva che le arterie fossero capaci di
rispondere alla formazione locale di una placca solo con un
rimodellamento geometrico di tipo espansivo. Questo modello fisiopatologico ha assunto una forma più completa
quando è emerso che durante l’accrescimento della placca,
la parete può addirittura restringersi30. Perciò, da una parte
l’espansione di parete ha la capacità di ritardare l’occlusione del lume, dall’altra il rimodellamento costrittivo accelera la perdita del lume. Posta in questi termini, la questione
potrebbe essere facilmente risolta assegnando una connotazione positiva al rimodellamento espansivo e negativa a
quello costrittivo.
Nonostante queste premesse, il rimodellamento espansivo è stato definito “a wolf in sheep’s clothing”31: infatti se da
una parte l’espansione di parete compensa la crescita della
placca, dall’altra una placca che si accresce al di sotto della
superficie del lume è più frequentemente associata a sintomi clinici di instabilità32. Le placche associate con un rimodellamento di tipo costrittivo sembrano presentare caratteri di stabilità e, a livello coronarico, sono spesso associate
ad un’angina stabile33. I primi studi autoptici sul rimodellamento di arterie coronarie avevano concluso che sussiste
una relazione tra lo slargamento delle coronarie e l’area interessata dalla lesione, e che una stenosi del lume, funzionalmente significativa, poteva essere ritardata fino a quando la lesione non arrivava ad occupare il 40% dell’area sottesa alla lamina elastica interna29.
Studi recenti indicano che le placche con emorragia ed
infiammazione, caratterizzate da un grande core lipidico,
infiltrati di macrofagi e depositi di calcio, sono associate
con l’espansione della membrana elastica interna32,34,35, in
accordo con risultati di analisi ultrasonografiche dai quali
risulta l’associazione tra rimodellamento positivo e sindromi coronariche instabili. Ancora non sono stati chiariti i
diversi meccanismi coinvolti nell’uno e nell’altro tipo di rimodellamento: in uno stesso segmento arterioso possono
verificarsi sia un rimodellamento costrittivo che espansivo,
ma le arterie potrebbero avere una diversa tendenza verso
l’uno o l’altro tipo30. Inoltre possono essere implicati sia cambiamenti sistemici che locali, nonché caratteristiche individuali36,37. Bisogna comunque ricordare che gli studi sui meccanismi molecolari che guidano il rimodellamento sono
•11•
ancora scarsi anche per la mancanza di un buon modello
animale, in quanto negli animali da esperimento il rimodellamento espansivo può accompagnare la crescita della placca, mentre non è documentato un rimodellamento costrittivo. I due tipi di rimodellamento potrebbero essere correlati con stimoli emodinamici diversi, secondo i quali esisterebbe una relazione tra aumento della turbolenza del flusso
e rimodellamento espansivo, e stati a basso flusso e rimodellamento costrittivo. Lo stress emodinamico a sua volta
eserciterebbe la propria azione a livello endoteliale38, con
conseguente produzione e rilascio da parte dell’endotelio di
NO ad attività vasodilatatrice39, svolgendo perciò un ruolo
di primo piano nel rimodellamento espansivo. Nel caso di
rimodellamento costrittivo, trovandoci più spesso in condizioni di flusso lento, risulterebbe accentuata la produzione
di fattori di crescita mitogenici e fibrogenici, stimolanti la
proliferazione delle cellule muscolari lisce e la deposizione
di collagene; nelle arterie periferiche, infatti, è stato riscontrato un rimodellamento costrittivo, associato a restringimento del lume35.
E’ inoltre evidente che qualunque alterazione strutturale
di parete richiede la distruzione della matrice extracellulare, e questa implica il coinvolgimento di metalloproteinasi
di matrice (MMP): sia nel rimodellamento espansivo che
in quello costrittivo le MMP-2 e -9 risultano attivate40, forse con un meccanismo post-traduzionale. L’infiammazione
potrebbe a sua volta risultare agente etiologico nel modello
espansivo, visto che macrofagi e cellule muscolari lisce rilasciano MMP41.
Core lipidico e cappuccio esterno
Quando si parla di ateroma si intende una lesione la cui
caratteristica distintiva è il core lipidico. Il core lipidico origina in seguito alla confluenza delle gocce lipidiche extracellulari sub-intimali42, che dal plasma continuano ad infiltrarsi nella parete arteriosa; inoltre nel core lipidico si ritrovano detriti cellulari derivati da foam cell morte per apoptosi che, a loro volta, rilasciano lipidi fagocitati.
In questa fase non si riscontra un aumento della componete fibrosa della lesione e non risultano presenti erosione
superficiale o trombosi. Nell’ateroma possono anche essere
presenti depositi di calcio. Il core lipidico si localizza ben al
di sotto dell’endotelio ed è separato da questo da uno strato
•12•
Figura 1.5. Lesione fibrosa di
tipo Va, nella quale è evidente
l’ampio core lipidico, associato
ad uno spesso cappuccio fibroso
intimale e ad un’evidente disorganizzazione della media, che
risulta assottigliata (freccia).
Colorazione Ematossilina-Eosina. Ingrandimento originale (X
40). Carotide interna.
Lume
ricco di proteoglicani, frammisto a macrofagi e cellule muscolari lisce, infarcite o meno di lipidi43. Le cellule dell’infiammazione e le foam cell si distribuiscono alla periferia del
core lipidico, formando in qualche modo una specie di cornice: lo strato di proteoglicani tra il core lipidico e l’endotelio è pressoché corrispondente a quello intatto dell’intima
normale. Il progressivo accrescimento del core lipidico destabilizza la normale struttura di parete, che comunemente
risponde con il già descritto slargamento di parete (figura 1.5).
Un altro aspetto caratteristico della placca in progressione è la presenza di capillari neoformati, localizzati anch’essi
soprattutto ai margini dell’ateroma. L’intima di una parete
arteriosa normale non contiene infatti capillari, e le cellule
endoteliali ricevono ossigeno e nutrienti direttamente dal
sangue. In seguito allo sviluppo di una lesione aterosclerotica, tuttavia, l’intima si ispessisce e, in risposta all’ipossia, la
neovascolarizzazione può svilupparsi nelle zone più profonde della lesione. I neovasi presenti nella placca possono originare sia da gettoni endoteliali a partenza dai vasa vasorum
avventiziali, sia dalle cellule endoteliali dell’intima che si
infiltrano dal lume nella lesione. La neovascolarizzazione è
•13•
un processo che coinvolge diversi fattori di crescita e citochine.
E’ stato proposto che la neovascolarizzazione della placca
possa sostenere l’accrescimento dell’intima, oltre i normali
limiti imposti dalla semplice diffusione dei nutrienti dal lume.
Infatti è stato rilevato che l’infiammazione cronica di grandi vasi è associata alla proliferazione dei vasa vasorum44,45 e
che il loro numero correla con le dimensioni della parete;
inoltre marcatori diffusibili si localizzano vicino ai capillari
e l’interruzione dei vasa vasorum porta inevitabilmente alla
necrosi della media46,47.
Il fenomeno della neovascolarizzazione della placca ha
ricevuto in questi ultimi anni una grande attenzione, in
quanto, sebbene neoangiogenesi ed infiammazione siano due
fenomeni separati, la neovascolarizzazione accompagna l’infiammazione cronica in condizioni patologiche, quali per
es. l’artrite reumatoide o la psoriasi. Il ruolo della neoangiogenesi nelle patologie a base infiammatoria potrebbe essere
proprio di sostenimento del processo infiammatorio, contribuendo a reclutare in loco altre cellule flogistiche e mantenere quindi una flogosi attiva. Anche per la placca aterosclerotica si ipotizza che il ruolo della neovascolarizzazione
sia appunto quello di sostenere il processo infiammatorio: i
neovasi potrebbero infatti rappresentare una via di reclutamento per le cellule infiammatorie all’interno della lesione48. A loro volta le cellule dell’infiammazione, in particolare i macrofagi attivati, stimolerebbero ulteriormente l’angiogenesi, generando quindi un processo che si auto-mantiene. Come risulterà meglio appresso, la presenza di questi
“focolai” interni alla placca rappresenta un pericoloso elemento di destabilizzazione della lesione, determinando le
complicanze d’organo tipiche della malattia aterosclerotica.
Ecco quindi che la neovascolarizzazione patologica della
parete vasale costituisce un segno rilevante della placca in
sviluppo e della progressione della malattia49,44. Per esempio, la comparsa dei sintomi della malattia cerebrovascolare è spesso associata ad emorragia della placca, la quale potrebbe essere riconducibile alla rottura di microvasi della
lesione50,51. Alcuni studi hanno valutato il ruolo dell’emorragia intraplacca nell’espansione del core lipidico, attraverso l’accumulo di colesterolo libero derivante dalle membrane eritrocitarie52 che, peraltro, hanno un contenuto di colesterolo libero superiore a quello di tutte le altre cellule
dell’organismo53 (figura 1.6).
•14•
Figura 1.6. Particolare di lesione complicata a livello di una
“regione spalla”, nella quale
nettamente si evidenziano il
core lipidico (C) e l’area di flogosi, ricca di neovasi (frecce).
Spicca l’emorragia intraplacca
(zona di colore rosso - eritrociti). Colorazione EmatossilinaEosina. Ingrandimento originale
(X 100). Arteria Coronaria interventricolare anteriore.
C
Lume
La transizione verso una lesione più complessa è caratterizzata dalla migrazione di cellule muscolari lisce, provenienti
dalla media della parete arteriosa, verso lo spazio intimale
subendoteliale, oltre la lamina elastica interna. Nell’intima
queste cellule muscolari lisce modificano il proprio fenotipo, iniziando a proliferare e ad inglobare lipoproteine modificate, contribuendo alla formazione delle foam cells; esse
inoltre sintetizzano proteine di matrice extracellulare, che
portano allo sviluppo del cappuccio fibroso1. Questo successivo stadio di progressione della lesione è segnato perciò
da un aumento della componente fibrosa al di sopra del
core lipidico, con conseguente ispessimento dell’intima: si
parla così di placca fibrosa (lesione V). La deposizione del
tessuto fibroso assume la connotazione di un processo riparativo che si verifica soprattutto in quelle zone dove l’accrescimento del core lipidico ha provocato una disorganizzazione della normale struttura di parete. Il nuovo tessuto è
formato in larga parte da collagene e cellule muscolari lisce
e, nella zona tra core lipidico ed endotelio, forma il “cappuccio fibroso”.
Anche in questa fase, la placca può essere a rischio di
fissurazione54,55 oppure può andare incontro a rottura a livello delle zone periferiche (regioni spalla - shoulder regions),
dove si concentrano macrofagi e capillari, con conseguente
apertura al flusso sanguigno, subendo un fenomeno tipo “scoperchiamento” dell’intera placca.
•15•
Figura 1.7. In (A) particolare di lesione calcificata di tipo Vb, con un ampio deposito di calcio
(parte scura) e nella quale sono ancora presenti infiltrati lipidici intracellulari (frecce). Colorazione Ematossilina-Eosina. Ingrandimento originale
(X 65). Arteria coronaria sinistra. In (B) lesione
B
fibrotica di tipo Vc, con notevole predominanza della componente fibrosa su quella lipidica
e con un vasto infiltrato infiammatorio associato a neovascolarizzazione (frecce). Colorazione Ematossilina-Eosina. Ingrandimento originale (X 40). Arteria coronaria sinistra.
A
L’ulteriore accumulo di tessuto fibroso, costituito soprattutto da collagene e da cellule muscolari lisce secernenti la
matrice, in una placca che conserva anche il core lipidico,
genera una morfologia di placca indicata come fibroateroma, o placca fibrolipidica (lesione Va), che fondamentalmente è un ateroma, cioè una lesione dello stadio precedente, con in più un cappuccio fibroso. Il core lipidico del
fibroateroma può andare incontro a calcificazione, così come
anche altre parti della lesione. Il calcio può rimpiazzare cellule morte e lipidi extracellulari, e perfino l’intero core lipidico. In questo caso si parla di lesione calcifica (lesione Vb)
(figura 1.7A).
Non è ancora stato chiarito il ruolo del calcio sulle proprietà biomeccaniche della placca e come la calcificazione
possa influenzare una prognosi negativa della malattia: il
calcio potrebbe agire sulla distribuzione della tensione sulla
placca, oppure potrebbe essere associato alla flogosi attiva
della lesione. In riferimento a quest’ultima considerazione,
dobbiamo notare che i più recenti studi circa i meccanismi
di calcificazione della placca indicherebbero come probabile un modello attivo di calcificazione molto simile a quello
•16•
Figura 1.8. In (A) placca complicata da un trombo superficiale e nella quale è presente più profondamente un’area calcifica. Il trombo è sovrapposto ad una vasta erosione. Colorazione Ematossilina-Eosina. Ingrandimento originale (X 40). Arteria coronaria interventricolare anteriore. In (B)
placca complicata da un’estesa emorragia, che copre completamente le strutture originarie della
lesione. Un sottile cappuccio fibroso (in alto) delimita il lume. Colorazione Ematossilina-Eosina.
Ingrandimento originale (X 65). Arteria coronaria sinistra.
B
A
della formazione dell’osso, piuttosto che un processo distrofico di mineralizzazione passiva56. Se continua la progressiva deposizione di tessuto fibroso ed il conseguente ispessimento dell’intima, con componente lipidica scarsa o assente, si parla di lesione fibrotica (lesione Vc) (figura 1.7B).
Queste sono lesioni temporalmente avanzate: in esse i
fenomeni di rimodellamento sono cessati da tempo e risulta
accentuata l’occlusione del lume. Le lesioni ateromasiche e
fibroateromasiche divengono complicate quando subiscono fenomeni di erosione e fissurazione superficiale: in questi casi la trombosi alla superficie della lesione è quasi sempre una inevitabile conseguenza (figura 1.8A). Anche le
emorragie intraplacca determinano lesioni complicate (lesioni VI) (figura 1.8B). Queste lesioni complicate rappresentano i fattori responsabili della morbilità e mortalità della malattia aterosclerotica57,58.
Lesioni complicate
Quando si parla di placca vulnerabile si intende una lesione che presenta delle caratteristiche strutturali e funzionali tali da generare sindromi ischemiche acute. Questa
definizione di placca, in funzione degli effetti che essa provoca, completa la semplice classificazione morfologica della
lesione. E’ stato così introdotto il termine di “ateroma fi•17•
broinfiammatorio”59 per descrivere una lesione che presenti contemporaneamente elementi flogistici, un core lipidico
ed un cappuccio fibroso; la designazione infiammatoria suggerisce che nella placca sia in atto un processo flogistico
attivo che ne favorisce la destabilizzazione; è infatti questo
il tipo di ateroma che più verosimilmente risulterà vulnerabile60,61.
In generale la rottura di qualsiasi tessuto è determinata
dal bilanciamento di due forze: una dovuta all’insulto esterno che agisce su di esso e l’altra dovuta alle proprietà intrinseche del tessuto stesso, che gli permettono di resistere a
tale insulto62. Anche quando si parla di vulnerabilità di placca si considera che questo fenomeno è una conseguenza del
bilanciamento di fattori intrinseci ed estrinseci alla placca.
Dal punto di vista morfologico, una placca aterosclerotica
presenta due principali componenti: una morbida, nella forma di core lipidico, ed una di sostegno, più resistente, costituita dal tessuto sclerotico ricco di collagene. Anche se la
componente sclerotica può essere preponderante su quella
lipidica, è quest’ultima a risultare più pericolosa: la prima
infatti stabilizza la placca, mentre la componente lipidica,
essendo gelatinosa, non fornisce sostegno, favorisce piuttosto la destabilizzazione e reca in sé fattori trombogenici, che
in contatto con il sangue ne provocano la coagulazione63.
Così per quanto riguarda la determinazione di fattori coinvolti nell’instabilità, è emerso che la composizione e la vulnerabilità stessa della lesione sono caratteristiche più importanti rispetto ad altre, quali le dimensioni di placca o la
stenosi del vaso: ecco perché una placca “molle”, ricca di
lipidi, è più pericolosa di una placca “dura”, ricca di collagene.
Tabella 1.3. Fattori coinvolti nei meccanismi di destabilizzazione della placca.
Fattori intrinseci
Core lipidico ampio
Cappuccio sottile
Calcificazione nodulare
Fattore tissutale
Neovascolarizzazione
Macrofagi
VSMC
Collagene
Proteasi/collagenasi
•18•
Fattori estrinseci
Emodinamici
Meccanici
Shear stress
Vasospasmo
Ipertensione
Elasticità di parete
Onde a bassa pressione
Trombogenici
Alterata fibrinolisi
Agenti infettivi (?)
Dislipidemia
Diabete
Fumo
Proteina C-reattiva
Omocisteina
Basi biologiche della vulnerabilità
I fattori che contribuiscono alla rottura di una placca vulnerabile sono stati inquadrati in fattori intrinseci ed estrinseci64. Il gruppo dei fattori intrinseci riguarda le caratteristiche bio-strutturali della placca stessa, che risultano indicative della sua predisposizione alla rottura. I fattori intrinseci
ormai unanimemente riconosciuti comprendono un largo
core lipidico, un alto contenuto di fattore tissutale (TF),
l’estensione della neovascolarizzazione, un’alta densità di
macrofagi (indicativi di un fenomeno flogistico) ed una bassa
densità di cellule muscolari lisce, enzimi attivi degradanti la
matrice ed una scarsa componente collagena, un cappuccio fibroso sottile e calcificazione nodulare (tabella 1.3).
Il gruppo dei fattori estrinseci (rupture triggers) comprende invece tutte quelle forze, meccaniche ed emodinamiche, capaci di sollecitare la rottura di placche vulnerabili60.
Alcuni di questi fattori sono fondamentalmente riconducibili alle proprietà della parete dei vasi e del rispettivo flusso
sanguigno. Sulla parete interna del vaso, il sangue esercita
una pressione che tende a dilatare il lume del vaso e che
viene meccanicamente contrastata dalla parete stessa. Una
placca presente nella parete, non provoca soltanto una perdita delle normali proprietà elastiche del vaso, ma risulta a
sua volta sottoposta alla pressione del sangue. La componente molle della placca è incapace di sostenere questa pressione, che viene ridistribuita sul cappuccio fibroso, concentrandosi in alcuni punti critici di esso, quali le regioni spalla, e generando a sua volta una tensione nel cappuccio62.
Nell’ambito dei fattori estrinseci emodinamici, rientrano
le onde di bassa pressione del sangue nelle arterie, capaci di
provocare un “affaticamento” della placca, attraverso lo
“scuotimento” della placca stessa65.
Anche il vasospasmo, come fattore estrinseco, è stato posto
in relazione con la rottura di placca, fenomeno studiato soprattutto nelle coronarie. Attraverso la contrazione della
parete del vaso, il vasospasmo provoca un restringimento
acuto del lume, in seguito al quale si riduce la tensione che
il sangue genera sul cappuccio fibroso. Tuttavia il vasospasmo potrebbe causare una compressione tale del core lipidico, da provocare l’espulsione del cappuccio fibroso nel lume.
Sebbene la distruzione della placca ed il vasospasmo siano
spesso contemporaneamente presenti, per alcuni Autori è
probabile che sia la distruzione della placca a generare un
La placca instabile è caratterizzata da una scarsa componente fibrosa di sostegno, un
sottile cappuccio e da un abbondante nucleo lipidico;
questo, non solo non fornisce sostegno meccanico alle
sollecitazioni reologiche, ma
favorisce la destabilizzazione e reca in sè fattori trombogenici che, a contatto con il
sangue, promuovono la coagulazione.
•19•
vasospasmo, piuttosto che il contrario66. Ricordiamo inoltre che lo shear stress è capace di provocare il denudamento
dell’endotelio e può quindi favorire l’erosione della placca,
innescando processi protrombotici67.
Nel gruppo dei fattori estrinseci rientra anche la presenza
di un ambiente protrombotico sistemico, piuttosto che fibrinolitico, che favorisce la formazione del trombo in seguito alla rottura di placca. Fattori sistemici trombogenici includono l’ipercolesterolemia, il fumo, il diabete, l’iperomocisteinemia, difetti nella fibrinolisi e infezioni68. E a proposito di queste ultime si è andata progressivamente sviluppando l’ipotesi che infezioni batteriche e virali persistenti possano essere coinvolte con la malattia aterosclerotica69. Soprattutto in base a studi siero-epidemiologici e morfologici,
il campo d’analisi si è ristretto attorno a tre patogeni: Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori e citomegalovirus
(CMV)70. È ancora controversa la questione dell’implicazione di agenti infettivi nell’aterosclerosi: dal punto di vista
etiologico l’aterogenesi non sembra riconducibile alla presenza di microrganismi nella placca, mentre studi su modelli animali indicano che infezioni da parte di batteri e virus
possono provocare un’accelerazione della progressione della malattia. Inoltre alcuni organismi infettivi e loro componenti strutturali inducono una risposta protrombotica. È
stato perciò proposto un coinvolgimento di uno o più agenti
infettivi nell’aterotrombosi, sia attraverso un effetto proinfiammatorio diretto sulla parete del vaso, sia attraverso un
effetto proinfiammatorio meno specifico, sistemico ad ampio raggio71. L’ipotesi più plausibile è che gli agenti infettivi,
suscitando la risposta infiammatoria di un organismo, possano contribuire all’aggravamento della malattia aterosclerotica: la loro azione sarebbe quindi più generale che specifica.
Dall’analisi di questi fattori emerge piuttosto chiaramente che la morfologia della placca vulnerabile rappresenta
uno dei fattori più indicativi del rischio che un paziente
vada incontro ad eventi acuti ischemici: a questo proposito
si parla di “paziente vulnerabile”72,73. Quindi sarebbe di grande utilità pratica riuscire a porre in relazione fattori di rischio individuali con la composizione della placca; di fatto,
però, non è ancora chiaro come questi ne influenzino la
composizione. I comuni fattori di rischio per l’aterosclerosi
risultano in generale correlabili con l’estensione della placca, ma solo la calcificazione sembra aumentare in relazione
•20•
all’età e forse anche al sesso maschile74. La componente
fibrosa è comunemente quella predominante nelle placche
coronariche mature, indipendentemente dai fattori di rischio, mentre le placche dei fumatori tendono ad essere
più ricche di lipidi rispetto a quelle dei non fumatori75,76.
Abbiamo già accennato al fatto che la rottura di una placca prende solitamente avvio nelle regioni spalla, perché in
queste zone il cappuccio fibroso è più sottile e si concentrano i neovasi e gli infiltrati flogistici, costituiti da macrofagi
e linfociti T attivati. Secondo l’attuale ipotesi circa i meccanismi coinvolti nella rottura di placca, questo evento coinvolgerebbe un meccanismo intrinseco, basato sull’attività
di enzimi proteolitici, le già citate MMP, anche dette matrixine, che degradando la matrice provocano il progressivo
indebolimento del cappuccio fibroso. Questi vari enzimi,
che comprendono collagenasi, gelatinasi e stromelisina,
vengono secreti soprattutto dai macrofagi, dalle foam cells
e, in misura minore, dalle cellule muscolari lisce e dalle cellule endoteliali; i macrofagi, oltretutto, possono fagocitare
direttamente le componenti di matrice. Il fatto che la rottura di placca si verifichi proprio nelle regioni più ricche di
infiltrati infiammatori e che i cappucci fibrosi distrutti siano solitamente infiltrati di macrofagi, sostiene l’ipotesi del
coinvolgimento attivo di questi enzimi nel fenomeno di
destabilizzazione60,77.
L’attività degradante delle MMP viene regolata sia a livello trascrizionale che post-traduzionale. L’espressione dei
geni delle MMP è regolata da fattori di crescita, ormoni e
citochine. Le MMP vengono poi secrete dalla cellula come
zimogeni inattivi, che richiedono l’attivazione mediante tagli
proteolitici successivi, ed inoltre esistono degli inibitori endogeni delle MMP, nonché specifici inibitori tissutali delle
metalloproteinasi, indicati come TIMP. In vivo le pro-matrixine sono verosimilmente attivate da proteinasi tissutali
e plasmatiche e anche da proteinasi di batteri opportunisti.
Le TIMP riescono a controllare localmente l’attività delle
MMP, formando con esse dei complessi. Al pari delle matrixine, anche l’espressione delle TIMP è finemente controllata in condizioni fisiologiche e durante il rimodellamento tissutale41.
La degradazione della matrice che scatena la vulnerabilità della placca sarebbe una conseguenza dello squilibrio tra
l’attività delle MMP ed i rispettivi meccanismi di controllo,
squilibrio realizzato dall’aumento della trascrizione dei geni
•21•
delle MMP e dall’aumentata attività enzimatica delle MMP
rispetto all’azione inibente esplicata dalle TIMP. Infine, la
contemporanea diminuzione del numero delle cellule muscolari lisce nella lesione e forse anche della loro capacità di
produrre le componenti di matrice aggraverebbe ulteriormente la perdita della componente di sostegno della placca.
In questa panoramica della lesione arteriosclerotica, partendo dalla genesi fino ad arrivare a placche complicate,
abbiamo preso consapevolezza del fatto che indicare l’infiammazione soltanto come una delle tante caratteristiche
dell’aterosclerosi sarebbe riduttivo: i processi cellulari e
molecolari che in momenti diversi si avvicendano nella lesione sono “infiammazione”, a tutti gli effetti. Ritorna perciò, di piena attualità, l’affermazione iniziale di Ross, dalla
quale ora apprendiamo che l’infiammazione non è solo il
“carburante” della malattia, ma piuttosto che tutte le fasi
della progressione della malattia trovano la loro ragione d’essere nel divenire del processo flogistico.
Bibliografia
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Ross R. Atherosclerosis. An inflammatory disease. N Engl J Med 1999;
340:115-126.
Stary HC, Blankenhorn DH, Chandler AB, et al. A definition of the
intima of human arteries and of its atherosclerosis-prone regions. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Circulation 1992; 85:391-405.
Stary HC, Chandler AB, Glagov S, et al. A definition of initial, fatty
streak, and intermediate lesions of atherosclerosis. A report from the
Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis,
American Heart Association. Circulation 1994; 89:2462-2478.
Solberg LA, Strong JP. Risk factors and atherosclerotic lesions. A review of autopsy studies. Arteriosclerosis 1983; 3:187-198.
Simoes C, Bianciardi G, Toti P, et al. World Health Organization
(WHO) and the World Heart Federation (WHF) Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PBDAY) Study. Lipid and raised lesion distribution in the right coronary artery of young people. Nutr
Metab Cardiovasc Dis 1999; 9:277-283.
Stary HC, Chandler AB, Dinsmore RE, et al. A definition of advanced types of atherosclerotic lesions and a histological classification of
atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of
the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Circulation 1995; 92:1355-1374.
Ross R, Harker L. Hyperlipidemia and atherosclerosis. Science 1976;
193:1094-1100.
Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002; 420:868-874.
Steinberg D. Low Density Lipoprotein oxidation and its pathobiological significance. J Biol Chem 1997; 272:20963-20966.
•22•
10. Hajjar DP, Haberland ME. Lipoprotein trafficking in vascular cells. J
Biol Chem 1997; 272:22975-22978.
11. Brown MS, Basu SK, Falck JR, et al. The scavenger cell pathway for
lipoprotein degradation: specificity of the binding site that mediates the
uptake of negatively-charged LDL by macrophages. J Supramol Struct
1980; 13:67-81.
12. Quinn MT, Parthasarathy S, Fong LG, et al. Oxidatively modified
low density lipoproteins: a potential role in recruitment and retention
of monocyte/macrophages during atherogenesis. Proc Natl Acad Sci USA
1987; 84:2995-2998.
13. Quinn MT, Parthasarathy S, Steinberg D. Endothelial cell-derived
chemotactic activity for mouse peritoneal macrophages and the effects
of modified forms of low density lipoprotein. Proc Natl Acad Sci USA
1985; 82:5949-5953.
14. Heiple JM, Wright SD, Allen NS, et al. Macrophages form circular
zones of very close apposition to IgG-coated surfaces. Cell Motil Cytoskeleton 1990; 15:260-270.
15. Pataki M, Lusztig G, Robenek H. Endocytosis of oxidized LDL and
reversibility of migration inhibition in macrophage-derived foam cells in
vitro. A mechanism for atherosclerosis regression? Arterioscler Thromb
1992; 12:936-944.
16. Zerbinatti CV, Gore RW. Uptake of modified low-density lipoproteins alters actin distribution and locomotor forces in macrophages. Am
J Physiol Cell Physiol 2003; 284:C555-C561.
17. Ross R, Glomset JA. The pathogenesis of atherosclerosis (first of two
parts). N Engl J Med 1976; 295:369-377.
18. Ross R, Glomset JA. The pathogenesis of atherosclerosis (second of
two parts). N Engl J Med 1976; 295:420-425.
19. Nordestgaard BG, Nielsen LB. Atherosclerosis and arterial influx of
lipoproteins. Curr Opin Lipidol 1994; 5:252-257.
20. Smith EB. The relationship between plasma and tissue lipids in human
atherosclerosis. Adv Lipid Res 1974; 12:1-49.
21. Simionescu N, Sima A, Dobrian A, et al. Pathobiochemical changes
of the arterial wall at the inception of atherosclerosis. Curr Top Pathol
1993; 87:1-45.
22. Cybulsky MI, Gimbrone MA Jr. Endothelial expression of a mononuclear leukocyte adhesion molecule during atherogenesis. Science 1991;
251:788-791.
23. Cybulsky MI, Iiyama K, Li H, et al. A major role for VCAM-1, but
not ICAM-1, in early atherosclerosis. J Clin Invest 2001; 107:12551262.
24. Hurt-Camejo E, Camejo G, Rosengren B, et al. Effect of arterial
proteoglycans and glycosaminoglycans on low density lipoprotein oxidation and its uptake by human macrophages and arterial smooth muscle cells. Arterioscler Thromb 1992; 12:569-583.
25. Williams KJ, Tabas I. The response-to-retention hypothesis of early
atherogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15:551-561.
26. Moghadasian MH. Experimental atherosclerosis: a historical overview.
Life Sci 2002; 70:855-865.
27. Glass CK, Witztum JL. Atherosclerosis. the road ahead. Cell 2001;
104:503-516.
28. Gutstein DE, Fuster V. Pathophysiology and clinical significance of
atherosclerotic plaque rupture. Cardiovasc Res 1999; 41:323-333.
29. Glagov S, Weisenberg E, Zarins CK, et al. Compensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med 1987;
316:1371-1375.
•23•
30. Pasterkamp G, Wensing PJ, Post MJ, et al. Paradoxical arterial wall
shrinkage may contribute to luminal narrowing of human atherosclerotic femoral arteries. Circulation 1995; 91:1444-1449.
31. Pasterkamp G, Fitzgerald PF, de Kleijn DP. Atherosclerotic expansive remodeled plaques: a wolf in sheep’s clothing. J Vasc Res 2002; 39:514523.
32. Schoenhagen P, Ziada KM, Kapadia SR, et al. Extent and direction
of arterial remodeling in stable versus unstable coronary syndromes: an
intravascular ultrasound study. Circulation 2000; 101:598-603.
33. Sabate M, Kay IP, de Feyter PJ, et al. Remodeling of atherosclerotic
coronary arteries varies in relation to location and composition of plaque.
Am J Cardiol 1999; 84:135-140.
34. Farb A, Weber DK, Kolodgie FD, et al. Morphological predictors of
restenosis after coronary stenting in humans. Circulation 2002; 105:29742980.
35. Pasterkamp G, Schoneveld AH, van der Wal AC, et al. Relation of
arterial geometry to luminal narrowing and histologic markers for plaque
vulnerability: the remodeling paradox. J Am Coll Cardiol 1998; 32:655662.
36. Tauth J, Pinnow E, Sullebarger JT, et al. Predictors of coronary arterial remodeling patterns in patients with myocardial ischemia. Am J
Cardiol 1997; 80:1352-1355.
37. Kornowski R, Mintz GS, Lansky AJ, et al. Paradoxic decreases in
atherosclerotic plaque mass in insulin-treated diabetic patients. Am J
Cardiol 1998; 81:1298-1304.
38. Langille BL. Arterial remodeling: relation to hemodynamics. Can J
Physiol Pharmacol 1996; 74:834-841.
39. Tronc F, Wassef M, Esposito B, et al. Role of NO in flow-induced
remodeling of the rabbit common carotid artery. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 1996; 16:1256-1262.
40. Abbruzzese TA, Guzman RJ, Martin RL, et al. Matrix metalloproteinase inhibition limits arterial enlargements in a rodent arteriovenous
fistula model. Surgery 1998; 124:328-334; discussion 334-335.
41. Nagase H, Woessner JF Jr. Matrix metalloproteinases. J Biol Chem
1999; 274:21491-21494.
42. Stary HC. Evolution and progression of atherosclerotic lesions in coronary arteries of children and young adults. Arteriosclerosis 1989; 9(1
Suppl):I19-I32.
43. Jonasson L, Holm J, Skalli O, et al. Regional accumulations of T cells,
macrophages, and smooth muscle cells in the human atherosclerotic
plaque. Arteriosclerosis 1986; 6:131-138.
44. Barger AC, Beeuwkes R 3rd, Lainey LL, et al. Hypothesis: vasa vasorum and neovascularization of human coronary arteries. A possible role
in the pathophysiology of atherosclerosis. N Engl J Med 1984; 310:175177
45. Kaiser M, Younge B, Bjornsson J, et al. Formation of new vasa vasorum in vasculitis. Production of angiogenic cytokines by multinucleated
giant cells. Am J Pathol 1999; 155:765-774.
46. Williams JK, Armstrong ML, Heistad DD. Vasa vasorum in atherosclerotic coronary arteries: responses to vasoactive stimuli and regression of atherosclerosis. Circ Res 1988; 62:515-523.
47. Werber AH, Armstrong ML, Heistad DD. Diffusional support of the
thoracic aorta in atherosclerotic monkeys. Atherosclerosis 1987; 68:123130.
48. Moulton KS, Vakili K, Zurakowski D, et al. Inhibition of plaque neovascularization reduces macrophage accumulation and progression of
•24•
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
advanced atherosclerosis. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100:47364741.
Jeziorska M, Woolley DE. Neovascularization in early atherosclerotic
lesions of human carotid arteries: its potential contribution to plaque
development. Hum Pathol 1999; 30:919-925.
Milei J, Parodi JC, Alonso GF, et al. Carotid rupture and intraplaque
hemorrhage: immunophenotype and role of cells involved. Am Heart J
1998; 136:1096-1105.
Mofidi R, Crotty TB, McCarthy P, et al. Association between plaque
instability, angiogenesis and symptomatic carotid occlusive disease. Br J
Surg 2001; 88:945-950.
Kolodgie FD, Gold HK, Burke AP, et al. Intraplaque hemorrhage
and progression of coronary atheroma. N Engl J Med 2003; 349:23162325.
Yeagle PL. Cholesterol and the cell membrane. Biochim Biophys Acta
1985; 822:267-287.
Richardson PD, Davies MJ, Born GV. Influence of plaque configuration and stress distribution on fissuring of coronary atherosclerotic
plaques. Lancet 1989; 2:941-944.
Falk E. Why do plaques rupture? Circulation 1992; 86(6 Suppl):III30III42.
Doherty TM, Asotra K, Fitzpatrick LA, et al. Calcification in atherosclerosis: bone biology and chronic inflammation at the arterial crossroads. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100:11201-11206.
Davies MJ. The pathophysiology of acute coronary syndromes. Heart
2000; 83:361-366.
Falk E, Shah PK, Fuster V. Coronary plaque disruption. Circulation
1995; 92:657-671.
Dickson BC, Gotlieb AI. Towards understanding acute destabilization of vulnerable atherosclerotic plaques. Cardiovasc Pathol 2003;
12:237-248.
Schwartz SM, Hatsukami TS, Yuan C. Molecular markers, fibrous
cap rupture, and the vulnerable plaque: new experimental opportunities. Circ Res 2001; 89:471-473.
Gutstein DE, Fuster V. Pathophysiology and clinical significance of
atherosclerotic plaque rupture. Cardiovasc Res 1999; 41:323-333.
Davies MJ. Stability and instability: two faces of coronary atherosclerosis. The Paul Dudley White Lecture 1995. Circulation 1996; 94:20132020.
Fernandez-Ortiz A, Badimon JJ, Falk E, et al. Characterization of the
relative thrombogenicity of atherosclerotic plaque components: implications for consequences of plaque rupture. J Am Coll Cardiol 1994;
23:1562-1569.
Davies MJ. Going from immutable to mutable atherosclerotic plaques.
Am J Cardiol 2001; 88(4A):2F-9F.
Bank AJ, Versluis A, Dodge SM, et al. Atherosclerotic plaque rupture: a fatigue process? Med Hypotheses 2000; 55:480-484.
Bogaty P, Hackett D, Davies G, et al. Vasoreactivity of the culprit
lesion in unstable angina. Circulation 1994; 90:5-11.
Gertz SD, Roberts WC. Hemodynamic shear force in rupture of coronary arterial atherosclerotic plaques. Am J Cardiol 1990; 66:1368-1372.
Shah PK. Plaque disruption and thrombosis. Potential role of inflammation and infection. Cardiol Clin 1999; 17:271-281.
Danesh J, Collins R, Peto R. Chronic infections and coronary heart
disease: is there a link? Lancet 1997; 350:430-436.
Mayr M, Kiechl S, Willeit J, et al. Infections, immunity, and athero-
•25•
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
sclerosis: associations of antibodies to Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, and cytomegalovirus with immune reactions to heat-shock
protein 60 and carotid or femoral atherosclerosis. Circulation 2000;
102:833-839.
Shah PK. Link between infection and atherosclerosis: who are the culprits: viruses, bacteria, both, or neither? Circulation 2001; 103:5-6.
Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies: Part
I. Circulation 2003; 108:1664-1672.
II. Circulation 2003; 108:1772-1778.
Devries S, Wolfkiel C, Fusman B, et al. Influence of age and gender
on the presence of coronary calcium detected by ultrafast computed
tomography. J Am Coll Cardiol 1995; 25:76-82.
Lesauskaite V, Tanganelli P, Bianciardi G, et al. World Health Organization (WHO) and the World Heart Federation (WHF) Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PBDAY) Study. Histomorphometric investigation of the aorta and coronary arteries in young
people from different geographical locations. Nutr Metab Cardiovasc
Dis 1999; 9:266-276.
Wissler RW. New insights into the pathogenesis of atherosclerosis as
revealed by PDAY. Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in
Youth. Atherosclerosis 1994; 108 (Suppl):S3-S20.
Shah PK. Mechanisms of plaque vulnerability and rupture. J Am Coll
Cardiol 2003; 41 (Suppl):15S-22S.
Letture suggerite
•
•
•
•
•
•
•
•
Buono C, Lichtman AH. Co-stimulation and plaque-antigen-specific
T-cell responses in atherosclerosis. Trends Cardiovasc Med 2004; 14:166172.
Burke AP, Farb A, Kolodgie FD, et al. Atherosclerotic plaque morphology and coronary thrombi. J Nucl Cardiol 2002; 9:95-103.
Kolodgie FD, Virmani R, Burke AP, et al. Pathologic assessment of
the vulnerable human coronary plaque. Heart 2004; 90:1385-1391.
Ludewig B, Laman JD. The in and out of monocytes in atherosclerotic
plaques: Balancing inflammation through migration. Proc Natl Acad
Sci USA 2004; 101:11529-11530.
Rohde LE, Lee RT. Pathophysiology of atherosclerotic plaque development and rupture: an overview. Semin Vasc Med 2003; 3:347-354.
Shishehbor MH, Bhatt DL. Inflammation and atherosclerosis. Curr
Atheroscler Rep 2004; 6:131-139.
Virmani R, Burke AP, Kolodgie FD, et al. Pathology of the thin-cap
fibroatheroma: a type of vulnerable plaque. J Interv Cardiol 2003; 16:267272.
Wickline SA. Plaque characterization: surrogate markers or the real
thing? J Am Coll Cardiol 2004; 43:1185-1187.
•26•
Capitolo 2
IDENTIFICAZIONE DELLA PLACCA INSTABILE
Il concetto di vulnerabilità di placca è relativamente recente. Introdotto dalla comunità scientifica negli ultimi 20
anni sta ad indicare le lesioni coronariche, al momento quiescenti, ma in grado di causare eventi coronarici acuti. I termini placca “vulnerabile” ed “instabile” non vanno impiegati come sinonimi. La placca diventa instabile quando, una
volta ulceratasi, o più raramente in seguito a processi erosivi, si complica con una sovrapposizione trombotica, causando le sindromi coronariche acute. Nella presente trattazione descriveremo le tecniche di “imaging” invasive e non,
in grado di svelare gli elementi morfologici delle placche
instabili e di quelle vulnerabili.
La metodica di “imaging” ideale dovrebbe individuare, in
modo non invasivo, quegli aspetti morfologici e funzionali
indicativi di vulnerabilità di placca recentemente raggruppati da una Task Force in criteri maggiori e minori (tabella
2.1)1. Purtroppo una tecnica di “imaging” in grado di riassumere queste caratteristiche non è disponibile. Lo studio
della coronaropatia si avvale tuttavia di metodiche, prevalentemente invasive, in grado di individuare alcuni degli
elementi che identificano le lesioni aterosclerotiche vulnerabili.
I criteri maggiori di vulnerabilità di placca riassumono le
teorie sulla “rottura” delle placche aterosclerotiche formulate nelle ultime decadi. Come rivelato in passato da studi
autoptici, le lesioni aterosclerotiche responsabili dell’infar•27•
Tabella 2.1. Criteri di vulnerabilità delle placche aterosclerotiche.
Maggiori
Infiammazione
Capsula fibrosa sottile con ampio core lipidico
Alterazione endoteliale
Segni di fissurazione/rottura
Stenosi di grado importante
Minori
Calcificazioni superficiali
Placche di color giallo all’angioscopia
Emorragia intra-placca
Disfunzione endoteliale
Rimodellamento positivo
to presentano una capsula fibrosa sottile, con spessore inferiore a 60-100 m, ed un nucleo lipidico sottostante ben sviluppato2-4. Lo spessore della capsula fibrosa condiziona la
tendenza alla rottura della placca aterosclerotica: quanto
maggiore è lo spessore tanto minore è la possibilità di ulcerazione della placca. Secondo studi sperimentali nell’animale, una capsula fibrosa assottigliata, con spessore inferiore a 150 m, comporta un incremento dello stress circonferenziale tale da favorire la rottura della capsula stessa. Non
a caso, le fissurazioni che mettono in contatto il “pool” lipidico sottostante con il lume vasale si verificano comunemente a livello della spalla della capsula fibrosa, o meglio,
nel tratto di giunzione tra la placca e la parete senza malattia aterosclerotica, il punto in cui lo spessore della capsula
fibrosa è minimo5,6.
Anche le dimensioni del “core” lipidico e la composizione dello stesso sono elementi che condizionano la rottura
della placca aterosclerotica. Secondo Davies le placche aterosclerotiche composte per almeno il 40% da tessuto lipidico sono a maggior rischio di rottura2,7. Persino la composizione dell’ateroma sembra avere un ruolo importante; i
“pools” lipidici formati prevalentemente da colesterolo liquido, e non da cristalli di colesterolo, rendono le placche
più vulnerabili. In questi casi il “pool” lipidico può non essere in grado di sopportare lo stress circonferenziale, che
viene pertanto ridistribuito sulla capsula fibrosa, mettendola a rischio di rottura7.
L’infiammazione riveste un ruolo di primo piano nel pro•28•
2. Identificazione della placca instabile
cesso di instabilizzazione delle lesioni coronariche. Non a
caso trova posto tra i criteri maggiori di vulnerabilità di placca, insieme agli elementi morfologici descritti. E’ noto da
tempo che la rottura della capsula fibrosa si associa abitualmente ad una marcata infiltrazione locale di macrofagi e
spesso di linfociti T. I macrofagi possono rilasciare diverse
proteasi in grado di degradare la matrice intracellulare: le
metalloproteinasi, tra cui le collagenasi, le gelatinasi e la
stromelisina. E’ proprio l’assottigliamento della capsula fibrosa indotto dalle metalloproteinasi, liberate dai macrofagi, l’elemento che favorisce la rottura della placca aterosclerotica8.
Studi istopatologici hanno dimostrato che le sindromi
coronariche acute sono causate in una percentuale di casi
non trascurabile da erosioni di placca. In questi casi le alterazioni che fungono da substrato per la trombosi acuta sono
delle semplici denudazioni endoteliali. Questi aspetti anatomopatologici sono più spesso riscontrabili nei soggetti giovani e di sesso femminile1.
Va infine ricordato che la neoangiogenesi della placca
aterosclerotica, causata dallo sviluppo di vasa vasorum a livello delle parete avventiziale, sembra essere un potente
stimolo alla rottura della placca. I vasi sanguigni possono
favorire i processi infiammatori locali, veicolando cellule e
mediatori dell’infiammazione e, nelle fasi più avanzate,
mediante processi di emorragia possono causare la rottura
della placca aterosclerotica9.
Le tecn iche di “imagin g”
Angiografia coronarica
L’angiografia rimane la tecnica “gold standard” nella valutazione della malattia coronarica, anche se con le limitazioni di una metodica “luminale” che non studia la placca
aterosclerotica e la parete vasale. La revisione della letteratura, e soprattutto l’attenta lettura di studi recenti, evidenziano che la maggior parte degli eventi ischemici acuti è
dovuta alla instabilizzazione di lesioni epicardiche emodinamicamente non significative. Viceversa, le stenosi critiche sono meno frequentemente responsabili di eventi cardiaci maggiori. Kasky e collaboratori, studiando 161 pazienti
con angina stabile candidati a PTCA, misero in evidenza a
•29•
7 mesi di follow-up, come le lesioni significative presentassero una percentuale di progressione analoga a quelle non
significative (9% vs. 8%)10. Tuttavia le lesioni significative
mostravano una più frequente progressione verso l’occlusione sub-clinica di quanto non avvenisse per le lesioni di
grado lieve (83% vs. 40%). Infine, nel 1998 Tousoulis e collaboratori studiarono 24 pazienti con angina stabile evoluta
verso IMA (Q e non-Q) e confermarono l’inaccuratezza
della severità delle lesioni nel predire l’evoluzione verso
l’IMA, sottolineando come la complessità fosse la caratteristica più frequentemente riscontrabile negli angiogrammi
pre-evento acuto11. Questi riscontri limitano il ruolo dell’angiografia nel predire l’evolutività delle lesioni coronariche. La metodica è infatti estremamente accurata nel definire l’entità dei restringimenti coronarici, ma lo è meno nel
definirne la composizione. Va osservato che, in apparente
contrasto con queste osservazioni, la presenza di restringimenti di grado importante è stata inclusa tra i criteri maggiori di vulnerabilità di placca1. Effettivamente le stenosi
importanti possono progredire verso l’occlusione dell’arteria, probabilmente per l’aumento dello shear stress a livello
del punto ristretto. Non va tuttavia dimenticato che, in
questi casi, l’occlusione dell’arteria è preceduta dalla formazione di circoli collaterali che attenuano la conseguenza
clinica del processo occlusivo.
Nonostante l’angiografia, come tecnica luminale, non riveli in modo esaustivo le fissurazioni di placca, le lesioni
aterosclerotiche con marcate ulcerazioni possono essere
svelate dalla metodica, che, in questi casi, evidenzia irregolarità del contorno luminale. Non a caso negli anni ottanta
Ambrose e collaboratori sono riusciti a correlare le immagini angiografiche alle differenti sindromi cliniche12,13. Altri
studi hanno offerto importanti informazioni sulla progressione delle lesioni in relazione alla complessità angiografica. Chester e collaboratori nel 199514 studiarono una popolazione selezionata di 50 pazienti, escludendo i casi con lesioni lunghe o critiche, e rilevarono ad un follow-up di 9
mesi una progressione più rapida nelle lesioni complesse,
definite come stenosi a bordi irregolari o con segni di trombosi. Le lesioni complesse presentavano un tasso di progressione dell’11% mentre quelle semplici dell’1,5%. Questi studi
dimostrano che anche una tecnica luminale può offrire informazioni di tipo morfologico. Tuttavia, va ricordato che
le rotture di placca meno evidenti oppure i processi erosivi
•30•
sfuggono alla coronarografia (figura 2.1). Resta pertanto la
necessità di studiare le placche aterosclerotiche mediante
l’uso di sonde intracoronariche o, in futuro, con metodiche
non invasive, per definire in modo esaustivo l’aterosclerosi.
Ecografia intravascolare (IVUS)
Introdotta circa 10 anni fa, l’ultrasonografia (IVUS) si è
imposta come una metodica in grado di fornire importanti
informazioni relative alla composizione della placca aterosclerotica. La tecnica richiede l’introduzione di sonde intracoronariche ad emissione di ultrasuoni aventi un diametro inferiore ai 6 F ed offre immagini con una risoluzione
intorno ai 150 m. L’IVUS distingue le placche aterosclerotiche in lesioni a composizione prevalentemente lipidica, fibrosa e calcifica15-18. L’IVUS identifica inoltre i depositi di
calcio con una sensibilità e specificità significativamente
Figura 2.1. Esempio di lesione coronarica mal definibile all’angiografia: l’angiogramma (A) mostra una stenosi di grado lieve nel tratto prossimale dell’arteria discendente anteriore (circolo). E’
presente inoltre a livello del restringimento una riduzione della opacità del contrasto (haziness).
Le due immagini a destra (B e C) si riferiscono alle sezioni trasversali IVUS, ottenute a livello della
stenosi e spaziate di 0,5 mm. Si apprezza una placca ulcerata complicata da formazione trombotica (frecce) che comporta un restringimento luminale di grado lieve.
B
A
C
•31•
superiore all’angiografia. Purtroppo, la presenza del calcio
ostacola lo studio delle lesioni coronariche poiché non consente la visualizzazione delle componenti della placca collocate più esternamente.
Le componenti lipidiche vengono invece rilevate dall’IVUS con minore accuratezza, come confermato da studi
di validazione istologica condotti con sonde IVUS a 20-30
MHz. In effetti, l’aspetto ultrasonografico indicativo di
“pool” lipidico, una zona ecotrasparente delimitata da tessuto fibroso, si può prestare a differenti interpretazioni e
talvolta essere confusa con l’ecotrasparenza (ombra acustica graduale) che si accompagna alla presenza di tessuto fibroso-denso. L’introduzione di sonde a 40 MHz ha comunque migliorato la definizione dei “pools” lipidici, come documentato da studi in vitro e da esperienze in vivo. Secondo
la nostra esperienza, i “pools” lipidici vengono identificati
con sonde a 40 MHz con una sensibilità e specificità rispettivamente del 67% e 94%19.
Nonostante la tecnica presenti alcune limitazioni nella
definizione delle componenti dell’aterosclerosi, si può affermare che l’IVUS costituisca un passo avanti nello studio
delle lesioni a rischio di rottura: essa rimane infatti l’unica
metodica in grado di caratterizzare la placca aterosclerotica
a tutto spessore e di valutare anche la parete esterna
(avventiziale) dell’arteria. Non va comunque dimenticato
che la risoluzione dell’IVUS non permette di identificare i
“pools” lipidici con assoluta certezza e non consente di misurare lo spessore della capsula fibrosa o l’area della formazione lipidica, elementi importanti per una corretta identificazione della placca aterosclerotica vulnerabile.
L’IVUS consente inoltre lo studio delle placche aterosclerotiche “instabili” (figure 2.1 e 2.2). Tuttavia l’individuazione ultrasonografica degli elementi anatomici distintivi delle lesioni complicate, come le fissurazioni o più semplicemente le erosioni e la sovrapposizione del trombo, non
è agevole. In casi fortunati il trombo appare come una massa a bassa ecoriflettenza che aggetta nel lume vasale ed ha
aspetto ed ecodensità non omogenei (talvolta scintillante)18.
Quando il trombo è fresco, risulta facilmente individuabile
poiché è mobile, in modo sincrono con le fasi sisto-diastoliche della coronaria. D’altro canto, i trombi più vecchi ed
organizzati sono più difficili da studiare. Pertanto la definizione del trombo, che assume un ruolo chiave nella fisiopatologia delle sindromi coronariche acute, è attualmente al
•32•
Figura 2.2. L’angiogramma (A) mostra una stenosi sub-occlusiva nell’arteria discendente anteriore
(circolo). Le immagini IVUS, bidimensionale (B) e tridimensionale (C), rivelano una placca aterosclerotica con grande “core” lipidico e segni di rottura (frecce).
A
B
C
limite della risoluzione dell’IVUS. Nonostante queste limitazioni l’IVUS ha contribuito alla acquisizione di importanti nozioni fisiopatologiche nelle sindromi coronariche acute.
Studi IVUS condotti nell’uomo hanno definito le lesioni
responsabili di infarto miocardico. Il riscontro di placche
fissurate è risultato un evento più raro rispetto alle stime
anatomo-patologiche, con marcate variazioni20-23. La rottura di placca è stata infatti rilevata nel 15,8% da Kotani20,
nel 37,5% da Riouful21, nel 55,6% da Sano22 ed infine nel
66% dei casi nel lavoro di Hong et al.23. Tali differenze possono in parte essere giustificate dal diverso periodo di osservazione delle lesioni coronariche con la metodica IVUS,
che variava da poche ore a 4 settimane dall’evento. Tuttavia, a nostro modo di vedere, le disparità riportate dagli studi riflettono soprattutto i limiti della metodica nell’individuare correttamente le placche instabili.
Per confermare i dati emersi da studi istologici e clinici,
Riouful e collaboratori21 hanno studiato l’incidenza di rottura di placca in sedi diverse dalla lesione colpevole (culprit). Analizzando i tre rami coronarici principali, hanno
osservato la rottura di placca nel 79% dei casi. Più recentemente Hong e collaboratori hanno confrontato l’incidenza
di rottura di placca nelle sindromi coronariche acute e nelle forme stabili di angina23. Secondo gli Autori placche fissurate erano presenti nel 66% delle lesioni culprit nelle sindromi coronariche acute e nel 27% dei pazienti con angina
stabile (p<0,001). Nelle sedi non culprit, le percentuali erano rispettivamente del 17% e del 5% (p<0,008).
•33•
Negli ultimi anni è stata proposta una teoria che vede nel
rimodellamento positivo delle lesioni coronariche un elemento che favorisce la rottura delle placche aterosclerotiche. Il rimodellamento positivo delle coronarie, descritto
per la prima volta da Glagov nel 198724, consiste nell’espansione segmentaria asimmetrica della parete vascolare in
corrispondenza della placca aterosclerotica, con conseguente
incremento dell’area vasale rispetto ad un segmento di riferimento (figura 2.3).
Meno frequentemente si osserva il comportamento opposto, conosciuto come rimodellamento negativo e caratterizzato dalla riduzione dell’area vasale a livello della placca aterosclerotica17,18,25. Più studi hanno evidenziato una
correlazione tra la presenza di lesioni responsabili di sindrome coronarica acuta ed il fenomeno del rimodellamento: in
altri termini, si è visto che il rimodellamento positivo è più
spesso individuabile nelle lesioni responsabili di sindrome
coronarica acuta. Smits e collaboratori sono stati i primi ad
evidenziare una chiara associazione tra il rimodellamento
Figura 2.3. Rimodellamento positivo della parete vasale. L’immagine angiografica (A) rivela una
stenosi di grado importante nel tratto medio dell’arteria discendente anteriore. L’immagine ultrasonografica ottenuta a livello della lesione (B) evidenzia una placca aterosclerotica che riduce il
lume vasale in modo marC
cato. Si apprezza inoltre
B
una notevole dilatazione
dell’area sottesa dall’area
avventiziale (frecce) rispetto a quella rilevabile
nel segmento di riferimento distale (frecce nel riquadro C).
A
•34•
ed il quadro clinico26. Secondo gli Autori, il rimodellamento
positivo era presente nel 58% delle lesioni responsabili di
angina instabile ma solo nel 17% di quelle che causavano
angina stabile. Tale riscontro è stato confermato dal gruppo di von Biergelen27, che ha evidenziato un rimodellamento
positivo nel 66% delle placche aterosclerotiche con segni di
rottura e nel 17% delle lesioni coronariche di controllo; viceversa, il rimodellamento negativo era presente nel 7% delle
lesioni coronariche ulcerate e nel 48% delle placche di controllo. Più recentemente Varnava e collaboratori hanno
condotto uno studio istologico su 88 soggetti deceduti per
morte improvvisa, dimostrando una chiara associazione tra
il rimodellamento e le dimensioni del core lipidico28. Più in
dettaglio le lesioni con rimodellamento positivo avevano,
rispetto a quelle con rimodellamento negativo, una percentuale di pool lipidico significativamente superiore
(39,0±21% vs. 22,3±23,1%; p<0,0001) ed un numero
maggiore di macrofagi (conta di macrofagi del 15,6%±12,3
vs. 8,9%±11,6 rispettivamente, p=0,005). In altri termini
il rimodellamento si associava a due elementi che, secondo
teorie accertate, rendono la placca aterosclerotica più vulnerabile: la presenza di un pool lipidico abbondante e l’infiammazione.
È quindi da chiedersi quali elementi fisiopatologici uniscano le sindromi coronariche acute al fenomeno del rimodellamento. Secondo una teoria recentemente formulata,
il rilascio di metalloproteinasi da parte dei macrofagi potrebbe essere l’elemento che lega la genesi del rimodellamento alla formazione di placche instabili8. I macrofagi, presenti nelle placche aterosclerotiche ulcerate, sono infatti in
grado sia di degradare il tessuto connettivale della capsula
fibrosa, favorendo l’ulcerazione di placca, che di assottigliare lo strato muscolare, permettendo il fenomeno del rimodellamento. Secondo questa teoria il rimodellamento positivo, frequentemente in relazione a placche vulnerabili, si
dovrebbe associare a lesioni di recente formazione. Il rimodellamento negativo si dovrebbe invece considerare un elemento distintivo delle lesioni più vecchie, in cui si verifica
una retrazione delle placche aterosclerotiche con assottigliamento della componente lipidica.
La correlazione tra il rimodellamento coronarico ed il
quadro clinico è indubbiamente di interesse, ma va ricordato che alla dilatazione compensatoria delle coronarie concorrono anche altre cause. Ad esempio, si è recentemente
Il rimodellamento costituisce
un meccanismo compensatorio del vaso all’espansione
della placca; tuttavia, all’espansione della placca all’interno della parete vascolare piuttosto che verso l’interno del lume, corrisponde
una maggiore propensione
alla rottura ed una maggiore
incidenza di angina instabile
e SCA.
•35•
osservato che il rimodellamento è condizionato in modo
importante da fattori meccanici29. In particolare, le placche
aterosclerotiche eccentriche, che in sezione trasversale aggettano verso il miocardio, non presentano processi di rimodellamento poichè il muscolo miocardico esercita una
resistenza alla crescita della placca aterosclerotica. Al contrario, le lesioni localizzate verso il pericardio vanno incontro a dilatazione compensatoria della parete vasale, non essendovi strutture che impediscono la crescita della placca
aterosclerotica.
Questa osservazione e la costante associazione del fenomeno del rimodellamento alla presenza di pools lipidici ben
rappresentati riducono, a nostro modo di vedere, l’importanza del rimodellamento nel processo di instabilizzazione
delle lesioni aterosclerotiche. Non è da escludere che il rimodellamento, qualora la localizzazione della placca lo renda possibile, condizioni la vulnerabilità della placca solo
perchè associato a formazioni lipidiche molto abbondanti.
Non va infine dimenticato che il rimodellamento positivo è
stato indicato da un “panel” di esperti come un criterio
morfologico di grado minore e non maggiore.
Angioscopia
L’angioscopia permette lo studio dell’endotelio e delle
componenti superficiali della placca aterosclerotica ed è in
grado di cogliere in modo adeguato le componenti morfologiche che si associano alle sindromi coronariche acute: le
ulcerazioni e la presenza di trombo30. Siegel e collaboratori
hanno dimostrato che la tecnica è in grado di individuare
la fissurazione della placca e la presenza di trombosi con
una sensibilità rispettivamente del 73% e del 100%31. La
tecnica è risultata pertanto molto accurata nella definizione delle lesioni instabili. I trombi coronarici vengono classificati all’angioscopia in base al colore: appaiono bianchi
quando sono non occlusivi e sono formati solamente da piastrine e fibrina; i trombi occludenti sono invece rossi, poiché la stasi ematica e la presenza di globuli rossi conferisce
un colore rossastro al materiale trombotico (figura 2.4).
L’angioscopia è anche in grado di studiare la vulnerabilità di placca. Secondo studi angioscopici effettuati in soggetti con recente infarto miocardico, le placche con più alto
rischio di rottura appaiono gialle, translucide e con segni di
fissurazione30,32. Il dato è in linea con osservazioni effettuate
•36•
Figura 2.4. I due riquadri in alto
offrono un esempio di placca
stabile: l’angioscopia (riquadro
a sinistra) mostra una placca
bianca cui corrisponde una placca fibrosa, senza segni di rottura all’esame IVUS (riquadro a
destra). I riquadri in basso indicano invece una placca ulcerata
apprezzabile all’angioscopia,
che evidenzia una placca di colore giallo (riquadro a sinistra),
e all’IVUS, che rileva i segni dell’ulcerazione di placca (riquadro
a destra). (Adattata da Takano
et al.55).
in vitro, secondo le quali le placche lipidiche si associano a
trombosi “in situ”. E’ verosimile che il colore giallo sia dovuto alla presenza di formazioni lipidiche e che l’aspetto
translucente sia causato dalla presenza di una capsula fibrosa sottile. Va ricordato che il colore giallo della placca aterosclerotica all’angioscopia è stato inserito tra i criteri minori di vulnerabilità di placca1. Nei pazienti con recente
infarto miocardico, l’angioscopia rivela un’elevata prevalenza
di placche gialle, espressione di lesioni vulnerabili, a livello
della lesione culprit. A 3 mesi dall’evento infartuale, la percentuale di placche gialle si attesta intorno al 91%. E’ interessante ricordare che questo aspetto di instabilità all’angioscopia rimane inalterato anche a distanza di un mese
dall’infarto.
Un limite importante della metodica risiede nella impossibilità di studiare le componenti della placca aterosclerotica sottostante l’endotelio e di offrire solamente un’analisi
qualitativa, senza effettuare misurazioni quantitative. Un
secondo elemento che ne ha frenato l’utilizzo in modo diffuso è la complessità della tecnica che, per visualizzare le
lesioni, richiede l’occlusione del vaso mediante palloncino
e l’infusione di soluzione fisiologica.
•37•
Tomografia ottica computerizzata
La tomografia ottica computerizzata (Optical Computerized Tomography - OCT) è una nuova tecnica capace di
generare immagini ad alta risoluzione delle lesioni coronariche33-35. La metodica si basa sull’utilizzo di un catetere intracoronarico capace di inviare un fascio di luce ad infrarossi e sulla riflessione della stessa da parte delle strutture
che vengono incontrate. Il miglioramento della risoluzione
delle immagini OCT, rispetto a quelle IVUS, è considerevole; la risoluzione longitudinale è infatti pari a 10-15 m,
risultando quindi almeno 30 volte superiore a quella della
ultrasonografia (figura 2.5).
La tecnica è pertanto in grado di studiare strutture di dimensioni molto contenute, che sono al di là delle capacità
risolutive dell’ultrasonografia. Studi di recente pubblicazione, dimostrano che l’OCT è in grado di identificare le componenti della placca aterosclerotica con altissima sensibilità e specificità34,35. Il gruppo di Yabushita ha confrontato le
immagini OCT con la valutazione istologica in 357 segmenti
Figura 2.5. Esempi di definizione della placca aterosclerotica mediante IVUS e OCT. Il riquadro in
alto a sinistra, ottenuto mediante OCT, mostra una formazione lipidica (freccia). Si può apprezzare l’alta definizione dell’immagine. Il riquadro in alto a destra,
ottenuto mediante IVUS, rivela
un pool lipidico, anch’esso indicato da una freccia. La definizione delle immagini ottenuta
mediante IVUS, non consente
tuttavia di effettuare misurazioni relative all’area della formazione lipidica e dello spessore della capsula fibrosa. Il riquadro in basso a sinistra, ottenuto
B
A
mediante OCT, evidenzia con
estrema chiarezza una formazione trombotica intraluminale. Il
rilievo IVUS di trombi intracoronarici risulta molto difficoltoso poiché l’ecoriflettenza del
trombo è simile a quella delle
componenti lipidiche della placca. Il riquadro in basso a destra
si riferisce al rilievo OCT di placca calcifica (freccia).
C
•38•
D
arteriosi autoptici con aterosclerosi33. La placche fibrose
erano indicate come zone ecogene in modo omogeneo, quelle fibrocalcifiche come poco ecogene e ben delineate (bordi netti) ed infine quelle lipidiche come porzioni a debole
ecogenicità e meno definite (bordi meno distinti). Le tre
componenti della placca sono state individuate con sensibilità e specificità superiori al 90%. Inoltre la variazione delle
misurazioni effettuate dallo stesso operatore e da operatori
diversi erano molto contenute (valori kappa rispettivamente pari a 0,88 ed a 0,91).
Le osservazioni in vitro hanno anche dimostrato che l’OCT
è in grado di identificare le lesioni aterosclerotiche di aspetto complicato, con piccole ulcerazioni e sovrapposizione
trombotica34,35. La metodica permette quindi lo studio attento delle lesioni coronariche instabili. Secondo la nostra
esperienza l’OCT può studiare con precisione le formazioni
lipidiche all’interno della placca aterosclerotica e può consentire il calcolo dello spessore della capsula fibrosa e dell’area della formazione lipidica36.
A tal proposito abbiamo studiato 19 segmenti coronarici
freschi, ottenuti da casi autoptici, mediante IVUS e OCT
(figura 2.6)36. Sono state impiegate le sonde OCT della LightLab Inc.TM e quelle IVUS della Boston Scientific Inc.TM.
I campioni coronarici sono stati quindi fissati in formalina
ed inviati all’Istituto di Anatomia Patologica di Pavia per la
valutazione istologica. Le misurazioni dello spessore della
capsula fibrosa ottenute con istologia e OCT erano le seguenti: per la capsula fibrosa [0,21±0,26 mm e 0,23±0,26
Figura 2.6. Studio mediante OCT delle componenti lipidiche e calcifiche dell’aterosclerosi coronarica. L’alta definizione dell’OCT permette di misurare lo spessore delle componenti delle placche aterosclerotiche. Nel riquadro a sinistra l’OCT rivela una formazione lipidica superficiale con
spessore della capsula fibrosa
(freccia) e del pool lipidico (punta di freccia) rispettivamente di
0,15 e 0,41 mm. Nel riquadro al
centro si apprezza una formazione calcifica spessa 0,58 mm.
Si noti come nella corrispondente immagine IVUS (a destra) il
riverbero indotto dal calcio impedisce lo studio della placca
nella porzione posta esternamente al calcio.
•39•
mm (p=n.s.)] per il pool lipidico [0,33±0,16 mm e
0,33±0,14 mm (p=n.s.)] e per i depositi calcifici [0,47±0,18
mm e 0,48+0,19 mm (p=n.s.)]. Inoltre si è evidenziata
un’alta correlazione tra le misurazioni OCT ed i rilievi istologici. Relativamente alle 62 misurazioni della capsula fibrosa e del pool lipidico le correlazioni erano rispettivamente
di 0,95 e 0,92 (p<0,05 in entrambe), mentre per le 55 misurazioni dei depositi calcifici la correlazione era di 0,95
(p<0,05).
In un lavoro di recente pubblicazione si è dimostrato che
l’elevata risoluzione delle immagini OCT permette di quantificare anche il contenuto di macrofagi all’interno della
capsula fibrosa. Nello studio, condotto su 26 placche aterosclerotiche di tipo lipidico, Tearny e collaboratori hanno
individuato una correlazione positiva tra la valutazione della
densità di macrofagi ottenuta con OCT e mediante rilievo
istologico37. Se confermata da studi clinici, questa osservazione permetterebbe di definire non solo la composizione
della placca aterosclerotica ma anche di valutarne l’attività
infiammatoria.
Un’importante limitazione tecnica dell’OCT è la scarsa
penetrazione della luce e la conseguente impossibilità di
valutare le componenti della placca ad una profondità superiore a 1,5-2,00 mm. Un secondo importante limite è dato
dalla elevata riflettenza dei globuli rossi del sangue, fenomeno che impedisce lo studio delle pareti vasali. Tale problema è difficilmente risolvibile se non mediante l’infusione di una soluzione salina all’interno delle coronarie, al fine
di allontanare la porzione corpuscolata del sangue. Questo
limite procedurale rende la tecnica più complessa poiché
l’infusione di soluzione salina evoca ischemia e frequentemente angina pectoris. Una soluzione alternativa è quella di
posizionare la sonda OCT all’interno di un palloncino: se
da un lato però il palloncino gonfiato all’interno della coronaria consente di allontanare i globuli rossi, dall’altro determina occlusione del vaso, causando pertanto ischemia.
Si è anche obiettato che il gonfiaggio del palloncino potrebbe modificare l’anatomia della parete vasale ed ostacolare il rilievo di fissurazioni. In uno studio recentemente
condotto dal nostro gruppo si è valutato l’effetto indotto
dalla dilatazione con palloncino a bassa pressione sulle dimensioni luminali e della parete vasale (dati non pubblicati). A tale scopo sono state studiate 10 lesioni da campioni
arteriosi coronarici. Le coronarie sono state studiate in am•40•
A
C
B
Figura 2.7. Esempio di trombosi su fissurazione endoteliale rilevato con tecnica OCT. Le 4 sequenze sono state ottenute entro 4 mm: A) fissurazione endoteliale; B) e C) iniziale trombosi sull’alterazione dell’endotelio; D) rilevo del trombo.
D
biente acquoso a pressione costante, applicando una metodologia validata19. Le misurazioni OCT (diametro ed area
luminale e diametro ed area della placca aterosclerotica)
venivano effettuate a palloncino sgonfio e ripetute dopo
gonfiaggio dello stesso. Le misurazioni del lume della coronaria e dello spessore della parete aterosclerotica ottenute
prima e durante dilatazione sono risultate sovrapponibili.
Si è dimostrato pertanto che la dilatazione con palloncino
alla pressione di 300 mmHg non induce significative distorsioni dell’anatomia vasale (figura 2.7).
La soluzione tecnica utilizzata dalla LightLab prevede l’impiego di un palloncino occludente l’arteria da studiare.
L’imagewire OCT viene introdotta nel catetere con palloncino e posizionata distalmente allo stesso. Il catetere con
palloncino è provvisto di fori localizzati distalmente che
permettono la rimozione del sangue mediante infusione di
soluzione fisiologica.
Nonostante l’OCT identifichi le componenti tessutali con
elevata accuratezza, la distinzione tra le formazioni lipidiche e calcifiche della placca aterosclerotica non è agevole.
La distinzione è resa possibile dall’analisi dei contorni delle
due componenti tissutali: in presenza di lipidi i contorni
con il tessuto fibroso circostante sono infatti più sfumati. In
•41•
futuro, l’abbinamento della OCT alla spettroscopia38, metodica che fornisce preziose informazioni sulla composizione chimica delle lesioni coronariche, potrebbe essere uno
strumento prezioso per rendere più agevole l’interpretazione della composizione della placca. La fusione delle due
metodiche è resa possibile dal fatto che possano essere veicolate da un’unica fibra ottica.
Termografia
La termografia offre alcune informazioni di tipo funzionale ed è pertanto una metodica complementare rispetto a
quelle più propriamente morfologiche (figura 2.8).
La tecnica si basa sull’impiego di sonde intravascolari in
grado di rilevare la temperatura della parete arteriosa e del-
Figura 2.8. Studio di placca aterosclerotica vulnerabile effettuato mediante ecografia intracoronarica e termografia. Il riquadro a destra si riferisce alla valutazione termografica di una coronaria destra, che presenta stenosi al 50% nel tratto medio (freccia). La termografia indica, a livello
della lesione, un incremento della temperatura di 0,4° C rispetto al segmento di riferimento.
L’incremento di temperatura individua una placca aterosclerotica “calda”, ed è indicata in rosso
dalla tecnica di codifica mediante colori. La metodica IVUS evidenzia, a livello della lesione aterosclerotica “calda”, una placca con distribuzione eccentrica e localizzata dalle ore 12 alle ore 16
(riquadro in alto a sinistra). All’interno della placca aterosclerotica si apprezza un pool lipidico
molto abbondante (linea punteggiata nel riquadro in basso a sinistra) ed in prossimità del lume
vasale (linea tratteggiata). L’aspetto IVUS e termografico della placca è fortemente indicativo di
lesione vulnerabile.
•42•
le placche aterosclerotiche. A Casscells e collaboratori va
attribuito il merito di avere validato la tecnica nell’uomo,
dimostrando una precisa correlazione tra l’incremento della temperatura nella placca aterosclerotica carotidea e il
contenuto di macrofagi, espressione di attività infiammatoria39. L’aumento della temperatura nella placca con segni di
infiammazione va riferita all’elevato metabolismo e all’alto
consumo di glucosio ed ossigeno da parte dei macrofagi. Va
sottolineato che gli Autori hanno anche osservato una correlazione inversa tra la temperatura della placca e la densità delle cellule muscolari lisce.
In un recente studio, introducendo un catetere termografico nell’aorta del coniglio, è stato dimostrato l’incremento di temperatura nelle lesioni dei conigli ipercolesterolemici, a differenza di quanto osservato nel gruppo di confronto con valori normali di colesterolo40. La variazione di
temperatura nei conigli ipercolesterolemici si riduceva in
modo significativo dopo 3 mesi di dieta a normale contenuto di grassi. Questa osservazione era in linea con le osservazioni istologiche, che evidenziavano la riduzione del contenuto in colesterolo e la diminuzione dei macrofagi. Si può
pertanto ritenere che l’incremento di temperatura a livello
delle lesioni aterosclerotiche è fondamentalmente dovuto
alla presenza dei macrofagi, ma è anche correlato alle componenti lipidiche delle placche.
Al gruppo di Stefanadis va attribuito un ruolo fondamentale nella validazione clinica della metodica41. Gli Autori,
utilizzando un termistore di 3F con una accuratezza di 0,05°
ed una risoluzione spaziale di 500 m, hanno studiato 90 lesioni. Le lesioni responsabili di angina instabile o infarto del
miocardio presentavano una temperatura significativamente
più alta rispetto a quelle responsabili di angina stabile. Inoltre, l’incremento della temperatura correlava in modo significativo con l’innalzamento della proteina C-reattiva, a
dimostrazione del nesso tra infiammazione e aumento della
temperatura.
Ovviamente, essendo la tecnica in rapida evoluzione, il
design dei cateteri termografici è oggetto di continui cambiamenti. Il catetere utilizzato dal gruppo di Stefanadis prevedeva semplicemente l’utilizzo di un termistore in punta
(Medispes S.W., Zurigo, Svizzera). L’utilizzo di questo termistore presenta alcune limitazioni: in primo luogo risulta
difficile mettere a contatto il termistore con la placca aterosclerotica e, in secondo luogo, una volta appoggiato il ter•43•
mistore alla parete vasale l’effetto di raffreddamento del sangue ostacola una corretta rilevazione della temperatura. Un
più recente design del catetere Medispes per termografia
prevede l’utilizzo di un palloncino localizzato nel lato opposto del termistore. Il palloncino occlude completamente il
vaso e favorisce il contatto del termistore alla parete vasale.
Questa soluzione, tutt’ora in fase sperimentale, garantisce
una più attenta valutazione della temperatura ma ha il limite di essere più indaginosa poiché richiede l’occlusione dell’arteria coronarica.
Altri cateteri per termografia, non ancora in commercio,
prevedono l’utilizzo di 4 bracci in nitinol (con termistore in
punta), che si aprono all’interno della coronaria, garantendo il rilievo della temperatura in 4 punti equidistanti per
ogni sezione trasversale del vaso (Termocore). Questi cateteri, una volta posizionati, vengono trascinati in senso distale-prossimale e garantiscono un mappaggio corretto della temperatura, che viene pertanto valutata in più punti.
Questo design ha come limite la difficoltà di posizionamento del termografo, che appare abbastanza ingombrante, e la
possibilità di raffreddamento della placca da parte del sangue.
Va detto che, pur essendo la termografia una tecnica potenzialmente molto valida, le soluzioni tecnologiche adottate non sembrano discernere le placche instabili in maniera affidabile e riproducibile. Saranno necessari altri design e
probabilmente ulteriori studi di validazione clinica per rendere la termografia uno strumento prezioso nello studio della
placca vulnerabile. Una volta superate queste limitazioni si
dovrebbe considerare la termografia come una metodica
complementare a quelle di tipo morfologico, come l’OCT:
ai dettagli anatomici ottenibili mediante OCT si potrebbero aggiungere le informazioni fisiopatologiche fornite dalla
termografia, che offre una stima indiretta dei processi infiammatori delle lesioni coronariche. E’ possibile pertanto
che, in futuro, l’uso combinato delle due tecniche possa
individuare con maggiore sensibilità e specificità le lesioni
aterosclerotiche vulnerabili.
Elastografia
L’elastografia è una nuova metodica che offre immagini
intravascolari ad alta risoluzione e che permette di studiare
le proprietà meccaniche delle placche aterosclerotiche42. La
•44•
tecnica si basa sulla distinzione delle caratteristiche meccaniche dei componenti della placca utilizzando un normale
catetere IVUS. Dopo avere ottenuto immagini IVUS a diverse pressioni intravascolari (es. 80 mmHg e 100 mmHg),
si analizza la tensione locale analizzando il segnale di ritorno mediante radiofrequenza. La tecnica pertanto, sfruttando le differenti proprietà meccaniche delle componenti della
placca aterosclerotica, ne permette l’identificazione. Studi
di validazione in vitro hanno mostrato un’alta correlazione
tra componenti della placca identificate alla elastografia e
campioni istopatologici. In particolare, nelle sezioni tasversali ultrasonografiche è possibile identificare i quadranti con
composizione lipidica con elevata accuratezza e distinguerli
dalle componenti fibrose o calcifiche della placca. Le regioni a componente lipidica e con capsula fibrosa sottile appaiono altamente deformabili (high strain) dalle variazioni pressorie.
Schaar e collaboratori in un recente studio clinico su 55
pazienti, basato sull’impiego della palpografia tridimensionale, hanno valutato il numero di regioni deformabili in
pazienti con differente presentazione clinica43. I pazienti con
angina stabile avevano un numero inferiore di placche deformabili per arteria rispetto ai soggetti con angina instabile
(p<0,0019) o ai soggetti con infarto (p<0,0001). Infine i
livelli di proteina C-reattiva correlavano positivamente con
il numero delle placche deformabili (R = 0,65 ; p<0,0001).
L’osservazione è in linea con i dati emersi da studi IVUS ed
autoptici e rivela la presenza di più lesioni vulnerabili nell’albero coronarico, sottolineando ancora una volta l’associazione tra la presenza di lesioni vulnerabili e stimolo infiammatorio.
L’importanza di alcuni predittori di vulnerabilità, come
l’infiammazione locale e la
resistenza tensile della placca, sono oggi individuabili e
misurabili in vivo con indagini funzionali, come la termografia (temperatura della
placca) e la palpografia tridimensionale (deformabilità
della placca).
Virtual histology
La “virtual histology” si basa sull’analisi spettrale del segnale ultrasonografico riflesso dalla placca aterosclerotica.
Applicando una combinazione di parametri spettrali si è
sviluppato uno schema classificativo per analizzare il segnale ultrasonografico di radiofrequenza. Le informazioni vengono quindi impiegate per generare mappe tissutali. Infine,
una codifica mediante colore permette di individuare le differenti componenti della placca aterosclerotica (figura 2.9).
In uno studio di validazione istologica della metodica effettuato su 51 pazienti la virtual histology è stata in grado di
•45•
Caso 1
Fibrosa
Fibrolipidica
Calcifica
Calcificanecrotica
Caso 2
Caso 3
rilevare le componenti fibrotica, fibrolipidica e calcifica con
un’accuratezza rispettivamente del 79,7%, 81,2% e 92,8%44.
Inoltre, le formazioni necrotiche con depositi microcalcifici, spesso apprezzabili nelle lesioni aterosclerotiche responsabili di infarto miocardico, sono state individuate dalla
metodica con un’elevata accuratezza (85,5%). Analogamente alla palpografia la tecnica si basa unicamente sull’impiego dell’IVUS e pertanto richiede solo l’utilizzo di un catetere che, senza dovere rimuovere il sangue consente lo studio
a tutto spessore della placca aterosclerotica in uno o più
rami coronarici. L’uso di un sistema pull-back del trasduttore consente inoltre una stima volumetrica del ramo coronarico studiato. Questi vantaggi di tipo operativo rendono
la virtual histology e la palpografia due tecniche facilmente
utilizzabili nella pratica clinica.
Spettroscopia
La spettroscopia nel vicino infrarosso consente di analizzare la composizione chimica della placca aterosclerotica.
Analogamente all’OCT la tecnica prevede l’utilizzo di fibre
•46•
Figura 2.9. Studio mediante
“virtual histology” di placche a
diversa composizione. Nei riquadri a sinistra si apprezza la valutazione IVUS, in quelli al centro lo studio con “virtual histology” ed infine nei riquadri a
destra le corrispondenti immagini istologiche. Nel pannello
superiore la “virtual histology”
mostra una placca a composizione prevalentemente calcifica, in
quello al centro una lesione fibrolipidica e in quello inferiore
una placca con formazioni necrotiche e depositi calcifici. Si
noti, in tutti e tre i casi, la possibilità di studiare la composizione della placca a tutto spessore.
ottiche. Studi recenti effettuati in vitro hanno dimostrato
che la tecnica è in grado di identificare la componente lipidica e fibrosa della placca aterosclerotica con alta sensibilità e specificità38. Le informazioni ottenibili con questa tecnica, affiancate a quelle morfologiche fornite dall’OCT,
migliorerebbero ulteriormente la definizione e l’analisi delle placche aterosclerotiche.
Risonanza magnetica
La Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) è una metodica non invasiva, potenzialmente in grado di individuare le
differenti componenti della placca aterosclerotica applicando dei parametri biochimici e biofisici. Le placche di tipo
fibroso presentano un segnale aumentato mentre quelle lipidiche e calcifiche causano attenuazione del segnale45,46.
La RMN non è invasiva e pertanto può essere ripetuta in
modo seriato. Inoltre non comporta l’utilizzo di radiazioni
ionizzanti e fornisce immagini ad alta risoluzione della parete e del lume vasale. Per questi motivi è lecito ipotizzare
che la RMN costituirà in futuro la metodica di scelta per la
definizione dell’aterosclerosi coronarica.
Tuttavia, al momento, lo studio delle arterie coronarie
mediante RMN è reso difficoltoso da alcuni problemi di
ordine tecnico. Le coronarie sono arterie piccole, presentano un decorso tortuoso e sono in movimento per le contrazioni cardiache e gli atti del respiro. Va infine ricordato che
Tabella 2.2. Tecniche diagnostiche per lo studio della placca aterosclerotica. (Modificata da Nakamura et al4).
Tecniche
Risoluzione
Rilievo di
infiammazione
100-150 m
sconosciuta
10 m
0,5 mm
sconosciuta
160 m
(-)
(-)
(+)
(+)
(+)
(+)
300 m
>500 m
sconosciuta
(-)
Stato attuale
di utilizzazione
Invasive
IVUS
Angioscopia
OCT
Termografia
Spettroscopia
RMN intravascolare
In commercio
In commercio in Giappone
Utilizzato solo in studi clinici
In commercio
Utilizzato solo in studi pre-clinici
Utilizzato solo in studi pre-clinici
Non invasive
RMN
TAC spirale
In commercio
In commercio
•47•
la RMN ha al momento una risoluzione spaziale limitata a
causa di un rapporto segnale-rumore non ancora ottimale
(tabella 2.2). È verosimile tuttavia che nei prossimi anni il
superamento di queste limitazioni tecniche renderà la metodica uno strumento prezioso per lo studio dell’aterosclerosi coronarica. Ad esempio l’impiego di rilevatori che valutano la posizione del cuore e del diaframma può in parte
correggere le alterazioni dovute al movimento delle coronarie ed all’attività respiratoria.
Alcuni studi hanno messo in risalto le potenzialità della
metodica: l’acquisizione delle immagini mediante contrasto e tecnica di “black-blood spin echo” ha permesso di misurare con buona riproducibilità lo spessore della parete e
della placca aterosclerotica47. In altri studi si è valutata la
possibilità di migliorare lo studio dell’aterosclerosi impiegando mezzi di contrasto in grado di legarsi a componenti
della placca. Il Gadolinio, ad esempio, è un valido aiuto per
la differenziazione di aree della placca contenenti formazioni lipidiche. Inoltre, il Gadolinio sembra migliorare il rilievo di placche aterosclerotiche con microvascolarizzazione,
un elemento associato all’infiammazione vasale e ad aumentata vulnerabilità di placca48.
Risultano di un certo interesse anche altri agenti di contrasto in grado di evidenziare, in modo specifico, talune
componenti della placca aterosclerotica. Le nanoparticelle
di ossido di ferro (SPIO) vengono assorbite dai macrofagi,
come recentemente documentato da studi nel coniglio.
L’iniezione di SPIO nel coniglio tenuto a dieta ad alto contenuto di colesterolo, era seguita all’accumulo della sostanza all’interno dei macrofagi. La valutazione con RMN, effettuata dopo qualche giorno, rilevava zone prive di segnale
nella superficie dell’aorta, ad indicare la presenza di placche lipidiche con segni di infiammazione49.
La possibilità di rilevare le formazioni trombotiche è un
altro punto di forza della tecnica. Lavori di sperimentazione animale hanno dimostrato che la RMN può identificare
il trombo ed offrire informazioni sull’epoca di formazione.
Anche in questo caso l’impiego di mezzi di contrasto può
ulteriormente migliorarne lo studio. Ad esempio la fibrina
può essere identificata utilizzando nanoparticelle in un ambiente lipidico (Lipid-encapsulated Perfluorocarbon Paramagnetic Nanoparticles), mentre le piastrine possono essere individuate utilizzando altri composti (SPIO-arginineglycine-aspartic acid)45.
•48•
Valutazione carotidea mediante risonanza
magnetica
A differenza del distretto coronarico, quello carotideo è
facilmente esplorabile. Le arterie carotidee infatti hanno
dimensioni superiori rispetto alle coronarie e soprattutto non
si muovono. La RMN offre importanti informazioni sulla
composizione delle placche aterosclerotiche carotidee45,46.
In uno studio di confronto tra RMN pre-operatoria ed istologia, effettuato su 53 pazienti consecutivi, si è osservata
un’alta corrispondenza tra le misurazioni dello spessore della capsula fibrosa effettuate mediante RMN ed istologia (coefficiente di correlazione=0,8)49. La sensibilità e la specificità della RMN nel distinguere capsule fibrose sottili, o con
segni di rottura, da quelle con uno spesso cappuccio, sono
risultate rispettivamente pari all’81% (±6%) ed al 90%
(±2%).
Nella valutazione della patologia carotidea, la RMN ha
già delle importanti applicazioni cliniche. Nello studio di
Hatsukami eseguito su 22 pazienti trattati con endoarterectomia carotidea, si è dimostrato che la metodica è in
grado di distinguere capsule fibrose con segni di ulcerazione da quelle intatte; gli Autori hanno inoltre rilevato un’alta correlazione tra la tecnica RMN ed i riscontri istologici
(89% agreement, K=0,87)50.
Più recentemente è stato dimostrato che l’identificazione
di una placca carotidea con segni di rottura si associa al
rilievo anamnestico di attacco ischemico transitorio oppure di ictus51; questi ultimi furono rilevati nel 70% dei pazienti con rottura della placca e nel 50% di quelli con capsula fibrosa sottile. Al contrario l’incidenza di attacco ischemico transitorio o ictus risultò presente solo nel 9% dei casi
con capsula fibrosa spessa.
Allo stato attuale non si dispone di una tecnica singola
capace di individuare tutte le
caratteristiche morfologiche
della placca e che sia anche
non invasiva e sufficientemente sensibile. In casi selezionati, quindi, è necessario avvalersi di più metodiche per individuare la “placca ad alto rischio”.
Risonanza magnetica intravascolare
I problemi tecnici incontrati nell’applicazione della RMN
allo studio delle coronarie hanno motivato linee di ricerca
volte allo sviluppo di sonde di RMN intravascolare. I cateteri sviluppati sono in grado di studiare la parete vasale con
una risoluzione di circa 150 m. A differenza della RMN non
invasiva, l’uso di probing intravascolari consente lo studio
delle componenti della placca intracoronarica con elevata
accuratezza. In particolare, studi in vivo nell’animale hanno
dimostrato che la tecnica studia con buona sensibilità e spe•49•
cificità sia le componenti fibrotiche che quelle lipidiche della
placca52. L’utilizzo della RMN intravascolare con agenti di
contrasto, in grado di evidenziare le componenti infiammatorie della placca aterosclerotica e la vascolarizzazione della
stessa, potrebbe offrire importanti informazioni fisiopatologiche.
Computed tomography
Spiral Computed Tomography (TAC spirale)
La TAC spirale si sta proponendo come una valida alternativa alla coronarografia. La tecnica, infatti, consente lo studio dell’intero albero coronarico, offrendo l’importante vantaggio della mancanza di invasività. I notevoli progressi tecnici compiuti negli ultimi anni, ed in particolare l’utilizzo di
sistemi con brevi tempi di rotazione della sorgente radiogena
e più detettori, rendono possibile lo studio luminale del distretto coronarico con buona accuratezza (figura 2.10).
Analogamente alla RMN, la TAC spirale individua la placca aterosclerotica e la parete vasale. Il gruppo di Achembach ha confrontato la TAC spirale con l’IVUS in 22 pazienti
con lesioni non significative alla coronarografia: negli 83
segmenti analizzati con IVUS, la TAC spirale è stata in grado di riscontrare placche aterosclerotiche con una sensibilità e specificità rispettivamente dell’82% e dell’88%53. Per
le placche calcifiche, la sensibilità e la specificità erano
ambedue del 94%; per le placche non calcifiche erano invece rispettivamente del 78% e dell’87%. Come emerge da
Figura 2.10. Stenosi di grado
importante nel tratto prossimale della discendente anteriore.
Il restringimento, rilevabile angiograficamente (A), è visualizzato correttamente anche dalla
TAC spirale (B).
A
•50•
B
questo recente studio il rilievo delle componenti lipidiche
della placca aterosclerotica non è agevole, avendo queste
ultime un aspetto difficilmente differenziabile dalla placca
fibrosa. Risultati analoghi erano stati ottenuti precedentemente analizzando con TAC spirale 55 pazienti sottoposti
ad endoarteriectomia carotidea54. All’aumentare della componente lipidica si osservava una riduzione significativa dell’attenuazione del segnale; tuttavia i valori riportati presentavano un’ampia deviazione standard che impediva un adeguato rilievo delle placche lipidiche. Gli Autori concludevano pertanto che la TAC spirale non è in grado di identificare in modo corretto la composizione della placca aterosclerotica. Va detto inoltre che la notevole eterogeneità della
placca aterosclerotica non trova un corrispettivo nell’aspetto
relativamente omogeneo dell’aterosclerosi allo studio con
TAC spirale. Infine la TAC non è in grado di identificare
emorragie o infiltrati infiammatori.
Electron Beam Computed Tomography (EBCT)
Questa tecnica individua il calcio in modo molto accurato. Poiché la presenza di calcio è una stima dell’estensione
dell’aterosclerosi, la EBCT è stata proposta come metodica
di screening per l’aterosclerosi coronarica. E’ tuttavia difficile attribuire alla EBCT un ruolo prognostico rilevante: va
infatti ricordato che il ruolo delle calcificazioni nella vulnerabilità di placca è tuttora mal definito e che, al momento,
il calcio è solamente un criterio minore di vulnerabilità1.
I criteri di vuln erabilità di placca:
come in dividuarli
Dopo aver illustrato le tecniche di imaging ed averne
messo in evidenza le potenzialità ed i limiti, ci sembra opportuno definire se gli elementi morfologici indicativi di lesioni instabili oppure vulnerabili possono essere studiati con
le metodiche a disposizione.
Il rilievo di una placca aterosclerotica con abbondanti formazioni lipidiche e con capsula fibrosa sottile può essere effettuato, al momento, solo con tecniche invasive. L’OCT e la
palpografia sono le più promettenti, vista l’alta risoluzione
della prima e la capacità della seconda di valutare la distensibiltà della placca. L’IVUS fornisce informazioni sulla composizione lipidica ma non consente misurazioni della cap•51•
sula fibrosa e del pool lipidico, mentre la “virtual hystology”, che come ricordato è una evoluzione dell’IVUS, potrebbe offrire un contributo informativo additivo. La RMN offre
preziose informazioni nel distretto carotideo e non è da escludere che in futuro potrà essere applicata anche al circolo
coronarico. La RMN intravascolare è molto promettente.
L’infiammazione della placca aterosclerotica può essere
misurata in modo indiretto mediante la termografia. Anche l’OCT, che secondo uno studio può evidenziare la presenza di macrofagi nella capsula fibrosa, potrebbe essere una
buona soluzione. Tra le tecniche non invasive, in futuro
dovrebbe trovare spazio la RMN con contrasto.
Il riscontro di placche fissurate/rotte è la spia di una instabilizzazione della placca, verificatasi verosimilmente in epoca
recente. L’angioscopia e l’OCT sono le tecniche più attendibili per l’alta risoluzione e la capacità di svelare la presenza del trombo. Anche l’IVUS può essere impiegata. Va ricordato che l’IVUS, se da un lato non offre la precisione
dell’OCT o dell’angioscopia, dall’altro presenta il considerevole vantaggio derivante dalla facilità di impiego.
Meno facile è l’individuazione delle denudazioni endoteliali, per le quali l’angioscopia e l’OCT sembrano essere le
uniche tecniche impiegabili.
Al momento non si è a conoscenza di tecniche in grado
di rilevare l’emorragia intraplacca. L’OCT potrebbe evidenziarla ma la scarsa capacità penetrativa della tecnica sembra essere un ostacolo importante.
L’angiogenesi è un altro elemento anatomico di difficile
individuazione. L’OCT è in grado di rilevare, in alcuni casi,
vasa vasorum peri-avventiziali con diametro di poche decine di micron. Analogamente a quanto ricordato precedentemente la localizzazione profonda dei vasi sanguigni sembra essere un ostacolo importante per la tecnica. La RMN
con utilizzo di Gadolinio potrà essere un’altra opzione, poiché la sostanza rileva le placche aterosclerotiche con microvascolarizzazione48.
Le calcificazioni sono facilmente individuabili sia da metodiche non invasive, come la Computed Tomography, che
da tecniche invasive quali l’IVUS, l’OCT oppure la palpografia. Il rimodellamento viene studiato in modo esaustivo
dall’IVUS, l’unica tra le tecniche invasive intravascolari a
consentire lo studio dell’aterosclerosi a tutto spessore.
Il rilievo di stenosi di grado importante è un elemento facilmente individuabile. Possono essere impiegate la coronaro•52•
grafia oppure tecniche di recente acquisizione come la TAC
spirale.
Desideriamo ringraziare il Centro per la Lotta contro l’Infarto Fondazione Onlus - per la generosità con cui ha voluto acquistare
l’apparecchiatura OCT e per il continuo supporto economico al nostro programma di ricerca con questa apparecchiatura.
Bibliografia
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
I. Circulation 2003; 108:1664-1672.
Davies MJ, Richardson PD, Woolf N, et al. Risk of thrombosis in
human atherosclerotic plaques: role of extracellular lipid, macrophage,
and smooth muscle cell content. Br Heart J 1993; 69:377-381.
Moreno PR, Falk E, Palacios IF, et al. Macrophage infiltration in acute coronary syndromes: implications for plaque rupture. Circulation 1994;
90:775-778.
Nakamura N, Lee DP, Yeung AC. Identification and treatment of
vulnerable plaque. Rev Cardiovasc Med 2004; 5 (Suppl. 2):S22-S33.
Richardson PD, Davies MJ, Born GVR. Influence of plaque configuration and stress distribution on fissuring of coronary atherosclerotic
Loree HM, Kamm RD, Strigfellow RG, et al. Effects of fibrous cap
thickness on peak circumferential stress in model atherosclerotic vessels. Circ Res 1992; 71:850-858.
Davies MJ, Woolf N, Rowles P, et al. Lipid and cellular constituents
of unstable human aortic plaques. Basic Res Cardiol 1994; 89:133-139.
Galis ZS, Sukhova GK, Lark MW, et al. Increased expression of matrix
metalloproteinases and matrix degrading activity in vulnerable regions of
human atherosclerotic plaques. J Clin Invest 1994; 94:2493-2503.
Kolodgie FD, Gold HK, Burke AP, et al. Intraplaque hemorrhage and
progression of coronary atheroma. N Engl J Med 2003; 349:2316-2325.
Kaski JC, Chen L, Chester M. Rapid angiographic progression of ‘target’ and ‘nontarget’ stenoses in patients awaiting coronary angioplasty.
J Am Coll Cardiol 1995; 26:416-421.
Tousoulis D, Davies G, Crake T, et al. Angiographic characteristic of
infarct-related and non-infarct-related stenosis in patients in whom stable angina progressed to acute myocardial infarction. Am Heart J 1998;
136:382-388.
Ambrose JA, Tannenbaum MA, Alexopoulos D, et al. Angiographic
progression of coronary artery disease and the development of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1988; 12:56-62.
Ambrose JA. Prognostic implications of lesion irregularity on coronary
angiography. J Am Coll Cardiol 1991; 18:675-676.
Chester MR, Chen L, Tousoulis D, et al. Differential progression of
complex and smooth stenoses within the same coronary tree in men with
stable coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1995; 25:837-842.
Nissen SE, Gurley JC, Grines CL, et al. Intravascular ultrasound assessment of lumen size and wall morphology in normal subjects and
patients with coronary artery disease. Circulation 1991; 84:1087-1099.
Gussenhoven EJ, Essed CE, Lancee CT, et al. Arterial wall characte-
•53•
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
ristic determined by intravascular ultrasound imaging. An in vitro study. J Am Coll Cardiol 1989; 14:947-952.
Prati F, Labellarte A, Mallus MT et al. Ecografia intracoronarica. In:
Trattato di Cardiologia dell’ANMCO, Excerpta Medica Eds. 2000; vol.
1:601-618.
Di Mario C, Gorge G, Peters R, et al; on behalf of the study group
on intracoronary imaging of the working group of coronary circulation of the European Society of Cardiology. Clinical application and
image interpretation in intracoronary ultrasound. Eur Heart J 1998;
19:207-229.
Prati F, Arbustini E, Labellarte A, et al. Correlation between high
frequency intravascular ultrasound and histomorphology in human coronary arteries. Heart 2001; 85:567-570.
Kotani J, Mintz GS, Rai PB, et al. Intravascular ultrasound assessment of angiographic filling defects in native coronary arteries: do they
always contain thrombi? JACC 2004; 44:2087-2089.
Rioufol G, Finet G, Ginon I, et al. Multiple atherosclerotic plaque
rupture in acute coronary sindrome. A three vessel intravascular ultrasound study. Circulation 2002; 106:804-808.
Sano T, Tanaka A, Namba M, et al. C-reactive protein an lesion morpholoty in patients with acute myocardial infarction. Circulation 2004;
108:282-285.
Hong MK, Mintz GS, Lee CW, et al. Comparison of coronary plaque
rupture between stable angina and acute myocardial infarction: a threevessel intravascular ultrasound study in 235 patients. Circulation 2004;
110:928-933.
Glagov S, Weisenberg E, Zarins CK, et al. Compensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med 1987;
316:1371-1375.
Prati F, Mallus MT, Parma A, et al. Incidence of compensatory enlargement and paradoxical shrinkage of coronary arteries in presence of atherosclerotic lesions: an intracoronary ultrasound study based on multiple
cross-section analysis per artery. G Ital Cardiol 1998; 28:1063-1071.
Smits PC, Pasterkamp G, Quarles van Ufford MA, et al. Coronary
artery disease: arterial remodelling and clinical presentation. Heart 1999;
82:461-464.
von Biergelen C, Klinkhart W, Mintz GS, et al. Mechanical and structural characteristics of vulnerable plaques: analysis by coronary angioscopy and intravascular ultrasound. J Am Coll Cardiol 2001; 38:934-940.
Varnava AM, Mills PG, Davies MJ. Relationship between coronary artery remodeling and plaque vulnerability. Circulation 2002; 105:939-943.
Prati F, Arbustini E, Labellarte A, et al. Eccentric atherosclerotic plaques
with positive remodelling have a pericardial distribution: a permissive role
of epicardial fat? A three dimensional intravascular ultrasound study of
left anterior descending artery lesions. Eur Heart J 2003; 24:329-336.
Guagliumi G. Angioscopia coronarica. In: Trattato di Cardiologia dell’ANMCO. Excerpta Medica Eds. 2000; vol. 1:587-599.
Siegel RJ, Ariani M, Fishbein MC, et al. Histopathologic validation of
angioscopy and intravascular ultrasound. Circulation 1991; 84:109-117.
Mizuno K, Miyamoto A, Satomura K, et al. Angioscopic coronary
macromorphology in patients with acute coronary disorders. Lancet
1991; 337:809-812.
Yabushita H, Bouma BE, Houser SL, et al. Characterization of human atherosclerosis by optical coherence tomography. Circulation 2002;
106:1640-1645.
Jang I, Bouma B, Kang D, et al. Visualization of coronary atherosclero-
•54•
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
tic plaques in patients using. Optical Coherence Tomography: comparison with intravascular ultrasound. J Am Coll Cardiol 2002; 39:604-649.
Brezinski M, Saunders K, Jesser C, et al. Index matching to improve
optical coherence tomography imaging through blood. Circulation 2001;
103:1999-2003.
Prati F, Arbustini E, Kwiatkowski P, et al. Does optical coherence
tomography provides accurate measurements of atherosclerotic plaque
components ? (abs P614). Eur Heart J 2004; 25:99.
Tearney GJ, Yabushita H, Houser SL, et al. Quantification of macrophage content in atherosclerotic plaques by optical coherence tomography. Circulation 2003; 107:212-213; author reply 212-213.
Wang J, Geng YJ, Guo B, et al. Near-infrared spectroscopic characterization of human advanced atherosclerotic plaques. J Am Coll Cardiol
2002; 39:1305-1315.
Casscells W, Hathorn B, David M, et al. Thermal detection of cellular infiltrates in living atherosclerotic plaques: possible implications for
plaque rupture and thrombosis. Lancet 1996; 347:1447-1449.
Verheye S, De Meyer GRY, Van Langenhove G, et al. In vivo temperature heterogeneity of atherosclerotic plaques is determined by plaque
composition. Circulation 2002; 105:1596-1601.
Stefanadis C, Toutouzas K, Tsiamis E, et al. Increased local temperature in human coronary atherosclerotic plaques: an independent predictor of clinical outcome in patients undergoing a percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol 2001; 37:1277-1283.
de Korte C, Sierevogel MJ, Mastik F, et al. Identification of atherosclerotic plaque components with intravascular ultrasound elastography
in vivo: a Yucatan pig study. Circulation 2002; 105:1627-1630.
Schaar JA, Regar E, Mastik F, et al. Incidence of high-strain patterns
in human coronary arteries: assessment with three-dimensional intravascular palpography and correlation with clinical presentation. Circulation 2004; 109:2716-2719.
Nair A, Kuban BD, Tuzcu EM, et al. Coronary plaque classification
with intravascular ultrasound radiofrequency data analysis. Circulation
2002; 106:2200-2206.
Choudhury RP, Fuster V, Badimon JJ, et al. MRI and characterization of atherosclerotic plaque. Emerging applications and molecular
imaging. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22:1065-1074.
Fayad ZA, Fuster V. Clinical Imaging of the high-risk or vulnerable
atherosclerotic plaque. Circ Res 2001; 89:305-316.
Worhtley SG, Helft G, Fuster V, et al. Noninvasive in vivo magnetic
resonance imaging of experimental coronary artery lesions in a porcine
model. Circulation 2000; 101:2956-2961.
Regenfus M, Ropers D, Achenbach S, et al. Non-invasive detection
of coronary artery stenosis using contrast enhanced three-dimensional
breath-hold magnetic resonance coronary angiography. J Am Coll Cardiol 2000; 36:44-50.
Ruehm SS, Corot C, Vogt P, et al. Magnetic resonance imaging of
atherosclerotic plaque with ultrasmall superparamagnetic particles of
iron oxide in huperlipidemic rabbits. Circulation 2001; 103:415-422.
Hatsukami TS, Ross R, Polissar NL, et al. Visualization of fibrous cap
thickness and rupture in human atherosclerotic carotid plaque in vivo
with high-resolution magnetic resonance imaging. Circulation 2000;
102:959-964.
Yuan C, Zhan S, Polissar NL, et al. Identification of fibrous cap rupture with magnetic resonance imaging is highly associated with recent
transient ischemic attack or ictus. Circulation 2002; 105:181-185.
•55•
52. McConnell MV, Aikawa M, Maier SE, et al. MRI of rabbit atherosclerosis in response to dietary cholesterol lowering. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 1999; 19:1956-1959.
53. Achenbach S, Moselewski F, Ropers D, et al. Detection of calcified
and noncalcified coronary atherosclerotic plaque by contrast-enhanced
submillimeter multidetector spiral computer tomography. A segmentbased comparison with intravascular ultrasound. Circulation 2004;
109:14-17.
54. Walker LJ, Ismail A, McMeekin W, et al. Computed tomography
angiography for the evaluation of carotid atherosclerotic plaque. Correlation with histopathology of endoarterectomy specimens. Ictus 2002;
33:977-981.
55. Takano M, Mizuno K, Okamatsu K, et al. Mechanical and Structural
Characteristics of Vulnerable Plaques: Analysis by Coronary Angioscopy
and Intravascular Ultrasound. JACC 2001.
Letture suggerite
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Caussin C, Ohanessian A, Ghostine S, et al. Characterization of vulnerable nonstenotic plaque with 16-slice computed tomography compared with intravascular ultrasound. Am J Cardiol 2004; 94:99-104.
de Korte CL, Schaar JA, Mastik F, et al. Intravascular elastography:
from bench to bedside. J Interv Cardiol 2003; 16:253-259.
Fayad ZA, Sirol M, Nikolaou K, et al. Magnetic resonance imaging
and computed tomography in assessment of atherosclerotic plaque. Curr
Atheroscler Rep 2004; 6:232-242.
Ito S, Saio M, Suzuki T. Advanced atherosclerotic plaque as a potential cause of no-reflow in elective percutaneous coronary intervention:
intravascular ultrasound and histological findings. J Invasive Cardiol
2004; 16:669-672.
Kaul S, Lindner JR. Visualizing coronary atherosclerosis in vivo: thinking
big, imaging small. J Am Coll Cardiol 2004; 43:461-463.
Landini L, Santarelli MF, Pingitore A, et al. New technological developments in the clinical imaging of atherosclerotic plaque. Curr Pharm
Des 2003; 9:2403-2415.
MacNeill BD, Lowe HC, Takano M, et al. Intravascular modalities
for detection of vulnerable plaque: current status. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 2003; 23:1333-1342.
Madjid M, Naghavi M, Malik BA, et al. Thermal detection of vulnerable plaque. Am J Cardiol 2002; 90(10C):36L-39L.
Maintz D, Aepfelbacher FC, Kissinger KV, et al. Coronary MR angiography: comparison of quantitative and qualitative data from four
techniques. AJR Am J Roentgenol 2004; 182:515-521.
Nieman K, van der Lugt A, Pattynama PM, et al. Noninvasive visualization of atherosclerotic plaque with electron beam and multislice spiral computed tomography. J Interv Cardiol 2003; 16:123-128.
Regar E, Schaar JA, Mont E, et al. Optical coherence tomography.
Cardiovasc Radiat Med 2003; 4:198-204.
Tuzcu EM. Imaging atherosclerotic plaque: what is its diagnostic role?
Manag Care 2003; 12(10 Suppl):3-8.
Ueda Y, Hirayama A, Kodama K. Plaque characterization and atherosclerosis evaluation by coronary angioscopy. Herz 2003; 28:501-504.
Yuan C, Kerwin WS. MRI of atherosclerosis. J Magn Reson Imaging
2004; 19:710-719.
•56•
Capitolo 3
FATTORI DI RISCHIO ATEROTROMBOTICO
TRADIZIONALI ED EMERGENTI
Essendo la cardiopatia ischemica ancora oggi la principale causa di mortalità e morbidità nel Nord America e in
Europa1, la medicina preventiva ha il compito di individuare le priorità di intervento sui pazienti con coronaropatia
nota (prevenzione secondaria) e sulla popolazione generale
ad elevato rischio (prevenzione primaria).
Per rischio cardiovascolare si intende la probabilità che
un individuo ha di sviluppare nel futuro un evento cardiovascolare clinicamente manifesto come angina, infarto, morte improvvisa o ictus cerebrale sulla base di parametri ritenuti coinvolti nella patogenesi dell’aterosclerosi (i fattori di
rischio). Dagli studi epidemiologici osservazionali2-6 è emerso
il ruolo principe di alcuni fattori di rischio come l’ipertensione arteriosa, l’ipercolesterolemia, il fumo di sigaretta ed
il diabete nella patogenesi dell’ateroclerosi e, quindi, nello
sviluppo della cardiopatia ischemica (tabella 3.1). Pertanto,
sulla base dei fattori di rischio tradizionali sono stati costruiti
semplici algoritmi di calcolo6-8 che permettono di stimare il
rischio di sviluppare un evento cardiovascolare a medio (5
anni) o lungo termine (10 anni) con una accuratezza superiore all’analisi dei singoli fattori di rischio. Nella definizione
del rischio devono essere considerati anche altri fattori come
l’obesità, la familiarità, l’ipertrofia ventricolare sinistra e l’evidenza clinico-strumentale di danno d’organo. Gli obiettivi
finali sono quelli di prevenire lo sviluppo della cardiopatia
ischemica ed individuare il sottogruppo di pazienti a rischio
più elevato che necessita di un trattamento preventivo.
•57•
Tabella 3.1. Fattori di rischio tradizionali.
Modificabili
Non modificabili
• Ipertensione
• Ipercolesterolemia
• Fumo di sigaretta
• Obesità
• Sedentarietà
• Dieta ricca di acidi grassi saturi,
colesterolo e calorie
• Diabete/iperglicemia
• Età
• Sesso
• Storia familiare di cardiopatia ischemica
o altre malattie vascolari
aterosclerotiche in giovane età
(<55 aa negli uomini, <65 aa nelle donne)
Tuttavia i fattori di rischio classici non sono in grado di
spiegare completamente la variabilità della manifestazione
della cardiopatia ischemica nella popolazione generale.
Accanto ai tradizionali fattori di rischio citati vi sono nuovi
parametri (lipidici, metabolici, trombogenici e infiammatori) che sono coinvolti nella patogenesi dell’aterosclerosi (tabella 3.2). Attualmente non sono inclusi nei principali sistemi a punteggio per il calcolo del rischio globale, ma la
loro stima sembra promettere un significativo contributo in
termini di valutazione prognostica.
Tabella 3.2. Fattori emergenti di rischio cardiovascolare.
Fattori lipidici/metabolici
Indicatori di infiammazione
Trigliceridi
Piccole lipropoteine aterogeniche (IDL, VLDL, LDL)
Lipoproteina(a)
Sindrome metabolica
Apolipoproteine A e B
LDL ossidate
CRP
CD40 ligand
Metalloproteinasi
Molecole di adesione vascolare e cellulare
Fattori trombogenici ed emostatici
Alterazioni geniche
Fibrinogeno
Fattore V,VII,VIII
PAI-1
D-dimero
TPA
Trombina e frammenti protrombinici 1+2
Fattore di Won Willebrand
Alterazioni piastriniche
Genotipo della apolipoproteina B
Genotipo del PAI-1
Genotipo dell’apoE
Genotipo degli enzimi metabolici dell’omocisteina
Genotipo della 5-lipossigenasi
Genotipo dell’ACE
Genotipo della COX-2
Agenti infettivi
Altri fattori
Chlamydia pneumoniae
Helicobacter pylorii
Citomegalovirus
Herpes virus
Omocisteina
Fattori psicosociali
Peso alla nascita
•58•
3. Fattori di rischio aterotrombotico tradizionali ed emergenti
Fattori lipidici
Trigliceridi
Il reale impatto della ipertrigliceridemia sul rischio CV è
tuttora materia di intenso dibattito. Nello studio PROCAM9
fu valutato l’assetto lipidico in una popolazione di 4.576
maschi adulti. Elevati livelli di trigliceridi risultarono significativamente correlati allo sviluppo di infarto miocardico
non fatale/morte solo ad un’analisi univariata, ma marcatori molto più deboli se introdotti in un modello multivariato
comprendente anche colesterolo totale e HDL; l’ipetrigliceridemia manteneva tuttavia un significativo contributo
prognostico addizionale nel sottogruppo di pazienti con rapporto LDL/HDL particolarmente sfavorevole (>5). In una
successiva meta-analisi di 17 studi prospettici per un totale
di oltre 40.000 pazienti è stato dimostrato che l’ipertrigliceridemia è un fattore di rischio per le malattie cardiovascolari indipendente da altri parametri lipidici10. Tuttavia un fat-
Tabella 3.3. Cause di ipertrigliceridemia.
Acquisite
• Sovrappeso e obesità
• Fumo di sigaretta
• Inattività fisica
• Dieta iperglucidica
• Abuso di alcol
Secondarie a condizioni cliniche
• Diabete mellito
• Insufficienza renale cronica, sindrome nefrosica
• Malattia di Cushing
• Lipodistrofia
• Gravidanza
Secondarie a farmaci
• Corticosteroidi
• Estrogeni
• Antiretrovirali (inibitori delle proteasi)
Primitive, dovute a disordini genetici
• Ipetrigliceridemia familiare
• Dislipidemia familiare
• Disbetalipoproteinemia familiare
• Ipetrigliceridemia poligenica
• Deficit familiare della lipoproteina lipasi
• Deficit familiare della apolipoproteina apoC-II
•59•
tore di rischio è considerato tale non solo quando si osserva
che vi è un’associazione significativa con la patologia, ma
quando si dimostra che la sua rimozione porta ad una riduzione del rischio di sviluppare la malattia stessa. Nel caso
dell’ipertrigliceridemia, non esistono al momento studi che
dimostrano che l’abbassamento dei trigliceridi possa ridurre il rischio cardiovascolare in modo indipendente dall’andamento dei valori di colesterolemia20. Nella tabella 3.3 sono
elencate le principali cause di ipetrigliceridemia.
Lipoproteine remnant ricche di trigliceridi
Si tratta di lipoproteine nascenti o metabolicamente modificate (piccole VLDL, IDL e LDL) che sono in grado di
attraversare la membrana endoteliale grazie alle loro piccole dimensioni e perciò possiedono proprietà aterogenetiche.
Nel Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS)11,
le lipoproteine ricche di trigliceridi erano correlate con la
progressione delle stenosi coronariche <50%. Nello studio
prospettico Etude Cas Temoins sur Infarctus du Myocarde
(ECTIM), si osservò che le particelle lipidiche contenenti
l’apolipoproteina (apo)C-III erano aumentate nei sopravvissuti ad un infarto miocardico rispetto ai controlli12. Le
piccole particelle aterogeniche vennero valutate in un sottostudio 13 del trial Cholesterol and Recurrent Events
(CARE), uno studio di confronto della pravastatina versus
placebo in prevenzione secondaria. I valori basali di apoB
in VLDL, apoC-III in VLDL, apoC-III in LDL e apoE in
HDL sono risultati significativi predittori indipendenti di
morte/reinfarto.
Lipoproteina(a)
La Lipoproteina(a) [Lp(a)] è costituita dall’unione di una
lipoproteina simile alle particelle di colesterolo LDL con
una proteina idrofilica ricca di carboidrati chiamata
apolipoproteina(a) [apo(a)]. Le particelle di Lp(a) contengono l’apo(a) e l’apoB-100 in un rapporto 1:1. Il ruolo biologico della Lp(a) non è del tutto chiaro, ma sembra sia
coinvolta nella risposta al danno endoteliale attraverso una
spiccata attività proinfiammatoria. Il razionale del suo coinvolgimento nei processi aterosclerotici risiede pertanto sia
nel ruolo di trasportatore di colesterolo sia nell’attività proinfiammatoria. Nel Prospective Epidemiological Study of
Myocardial Infarction (PRIME)14, in 9.133 individui senza
•60•
coronaropatia nota, la Lp(a) sembrò significativamente correlata allo sviluppo di malattie CV (p<0,0006), con un rischio incrementale in base ai livelli di Lp(a). Inoltre valori
di Lp(a) sopra 33 mg/dL con elevati livelli di colesterolo
LDL (>163 mg/dL) risultarono associati ad un aumento
del rischio CV comparato con bassi livelli sia di Lp(a) che
di colesterolo LDL. Tali dati sono confermati da due diverse meta-analisi di studi prospettici che hanno dimostrato
come elevate concentrazioni plasmatiche di Lp(a) siano fattori di rischio cardiovascolare indipendente15,16. Purtroppo,
attualmente siamo ben lontani dal poter utilizzare nella pratica clinica anche questo parametro, in quanto da una parte non vi sono metodi standardizzati per la misurazione della Lp(a), dall’altra non esistono trial che dimostrino che
riducendo i livelli di Lp(a) si riduca anche il rischio CV.
L’ipertrigliceridemia risulta
significativamente associata
ad aumentato rischio coronarico in alcuni studi di popolazione ma, allo stato dei fatti, mancano prove definitive
provenienti dagli studi di intervento.
Sin drome metabolica
La sindrome metabolica (SM) è una complessa condizione clinica che sempre più frequentemente si riscontra nella
popolazione adulta ed è responsabile di un significativo aumento dello sviluppo di malattie e mortalità CV17,18. Pur
originando da scorrette abitudini alimentari (dieta iperlipidica, iperglucidica e ipercalorica), dalla mancanza di esercizio fisico e genericamente dal sovrappeso, la diagnosi di
SM, in accordo con i criteri del Third Report of the National Cholesterol Education Program19, richiede almeno 3 dei
seguenti fattori:
• trigliceridi elevati (>150 mg/dL)
• basso colesterolo HDL (<40 mg/dL nel maschio e <50
nella donna)
• iperglicemia da carico (>110 mg/dL)
• ipertensione arteriosa (>130/85 mmHg)
• aumento circonferenza addominale (per gli uomini >102
cm, per le donne >88 cm).
I meccanismi attraverso i quali la SM porta ad un drammatico aumento del rischio cardiovascolare sono molteplici. Prima di tutto, come risulta ovvio, sono coinvolti la dislipidemia e l’ipertensione; l’obesità determina aumentata
resistenza insulinica ed iperinsulinemia che, a loro volta,
comportano un maggior rischio di sviluppare malattie cardiovascolari21. Inoltre i pazienti con SM presentano uno stato
protrombotico e proinfiammatorio che predispone agli eventi
coronarici acuti; hanno infatti elevati livelli di proteina C•61•
reattiva22 e l’eccesso di tessuto adiposo, tipico del diabete,
porta alla secrezione di citochine23 e ad un maggior rilascio
dell’inibitore-1 dell’attivatore del plasminogeno (PAI-1) che
determina una condizione protrombotica24. In questo modo
risulta sia favorita l’aterogenesi che aumentata la gravità
del quadro clinico con cui si manifestano gli eventi vascolari.
Omocistein a
L’omocisteina si forma per demetilazione dell’amminoacido essenziale metionina, derivante dalle proteine della dieta. Una volta prodotta, ha due vie metaboliche alternative:
può trasformarsi in cisteina per transulfurazione (utilizzando la vitamina B6 come cofattore) o venire rimetilata a
metionina grazie al co-substrato metiltertaidrofolato (utilizzano la vitamina B12 come cofattore). Tra i fattori che
determinano iperomocisteinemia vi sono cause genetiche,
carenze vitaminiche (acido folico, B12, B6), farmaci ed insufficienza renale. Tra le cause genetiche meritano di essere citate l’eterozigosi per la cistationina-b-sintetasi e la mutazione del gene per la 5,10-metilentetraidrofolato-reduttasi che porta alla formazione di una variante termolabile
dell’enzima con attività ridotta di circa il 50% ed un aumento dei livelli di omocisteina dell’ordine del 25%. Le alterazioni del metabolismo dell’omocisteina portano a iperomocisteinemia che è ritenuta un fattore favorente l’aterosclerosi e la trombosi. Molti studi clinici25-28 hanno correlato l’omocisteina con il rischio di sviluppare malattie cardiovascolari, anche se questo risulta più chiaramente da studi
retrospettivi29 piuttosto che da studi prospettici27,30. L’omocisteinemia determina danno a livello della parete dei vasi
attraverso svariati meccanismi: genera stress ossidativo su
cellule emostaticamente attive come le piastrine e l’endotelio, compromette l’omeostasi endoteliale alterando il rilascio e l’attività dell’ossido nitrico, favorisce la proliferazione
delle cellule muscolari liscie ed infine esercita proprietà procoagulanti. É stata inoltre suggerita una correlazione positiva tra elevati livelli di omocisteina e fumo di sigaretta, diabete, obesità e ipertensione. Nello studio “Supplementation with Antioxidant Vitamins and Minerals” l’omocisteina plasmatica è stata misurata nella popopazione generale.
Questo studio suggerì che una dieta ricca di acido folico e
•62•
fibre, povera di caffè e alcol era in grado di determinare un
maggior controllo dei valori di omocisteina31. Nei prossimi
anni i trials in corso ci diranno se il trattamento dell’iperomocisteninemia sarà in grado di ridurre il rischio di sviluppare eventi CV.
Fattori trombogen ici ed emostatici
Fibrinogeno
Da ampi studi di coorte è emerso che elevati livelli basali
di fibrinogeno rappresentano per la popolazione sana uno
dei principali fattori di rischio per lo sviluppo di cardiopatia
ischemica ed ictus32,33. Anche nello studio PRIME è stata
confermata l’associazione tra fattori emocoagulativi (fibrinogeno plasmatico e attività del Fattore VII) e incidenza di
cardiopatia ischemica34. Nei soggetti con angina pectoris
l’iperfibrinogenemia si è dimostrata essere un forte predittore di eventi coronarici35.
Il fibrinogeno (fattore I della coagulazione) è una glicoproteina di grandi dimensioni, sintetizzata nel fegato, che
interviene nella cascata coagulativa a più livelli, esercitando un potente effetto trombogenico che si estrinseca con 5
meccanismi principali:
• favorisce l’aggregazione delle piastrine attivate attraverso i recettori glicoproteici IIb-IIIa;
• favorisce la formazione di fibrina;
• aumenta la viscosità del sangue;
• favorisce la vasocostrizione;
• promuove il rilascio di mediatori dell’infiammazione.
L’ultimo aspetto supporta l’ipotesi che l’infiammazione
abbia un ruolo determinante nella rottura della placca e
negli eventi coronarici.
Dagli stessi studi osservazionali è emerso che i livelli plasmatici di fibrinogeno e di fattore VII sono modulati da
fattori ambientali: l’obesità, il fumo, l’età, il sesso maschile,
la gravidanza, i contraccettivi e gli stati infiammatori aumentano i livelli di fibrinogeno, mentre l’esercizio fisico la
dieta e l’alcol ne riducono i livelli. Inoltre è stata segnalata
una forte associazione con i fattori di rischio tradizionali,
come se l’iperfibrinogenemia possa rappresentare la via finale comune con cui tutti questi fattori esercitano il loro
ruolo aterogenetico36-38: lo stesso rischio legato ai singoli
•63•
fattori risulta considerevolmente aumentato in presenza di
iperfibrinogenemia37. In pazienti con vasculopatia periferica è stato recentemente valutato l’effetto della riduzione del fibrinogeno mediante bezafibrato: è emerso che gli
individui trattati, pur presentando una riduzione del fibrinogeno del 13% rispetto ai valori basali, non mostrarono una contestuale riduzione degli eventi cardiovascolari
al follow-up39.
Inibitore-1 dell’attivatore del plasminogeno e
altri fattori
Numerosi altri fattori della coagulazione che possono giocare un ruolo nell’aterogenesi e nella trombosi sono il già
citato fattore VII, l’inibitore-1 dell’attivatore del plasminogeno (PAI-1) e il fattore di von Willebrand. Un cenno a
parte meritano sicuramente i fattori coinvolti nella regolazione del sistema trombosi-fibrinolisi, al cui equilibrio concorrono sia gli attivatori del plasminogeno (per primo il tPA) che gli inibitori dell’attivatore del plasminogeno (soprattutto il PAI-1). Numerosi studi hanno dimostrato come
una alterata attività fibrinolitica si associ allo sviluppo di
eventi vascolari di tipo ischemico. Nello specifico si è infatti osservato che i pazienti con pregresso ictus o infarto
miocardico mostrano livelli di PAI-1 più elevati e che i pazienti con elevati livelli di PAI-1 hanno un maggior rischio
di sviluppare un evento cerebrale o miocardico. In uno studio condotto su pazienti giovani sopravvissuti ad un infarto
miocardico i soggetti con elevati livelli di PAI-1 presentavano un maggior rischio di recidiva di infarto miocardico40,41. Alla luce di tali evidenze risulta ragionevole suporre
che gli elevati livelli di PAI-1 non siano solo markers di
rischio, ma giochino un ruolo patogenetico nei fenomeni
sia di trombosi che di aterogenesi40. Come per altri fattori
trombogenici anche il PAI-1 subisce una modulazione da
parte di altri fattori di rischio; in particolare il fumo di sigaretta ed i trigliceridi ne aumentano i livelli attraverso un
meccanismo che coinvolge l’endotelio vascolare.
La generazione di trombina risulta elevata nei pazienti
con sindromi coronariche instabili e nei pazienti che vanno incontro a ripetuti eventi trombotici coronarici42,43; in
vivo la generazione di trombina viene misurata attraverso il
dosaggio dei frammenti protrombinici 1+2. Sono stati identificati diversi fattori che sono marker sierici di ipercoagu•64•
labilità (D-dimero) correlati a ricorrenza di eventi coronarici o che predispongono ad uno stato protrombotico (bassi
livelli di apoproteina A1 e alti livelli di apoproteina B)44.
Markers di flogosi
Proteina C-reattiva
I processi infiammatori hanno un ruolo chiave nella patogenesi dell’aterosclerosi intervenendo a diversi livelli nel
complesso processo che va dalla nascita all’eventuale rottura dell’ateroma. Tra le numerose molecole e citochine coinvolte nei processi infiammatori la proteina C-reattiva (CRP)
è sicuramente quella maggiormente indagata in campo cardiovascolare. E’ una proteina di fase acuta, la cui sintesi e
liberazione epatica è mediata da numerose citochine, tra
cui l’interleuchina (IL)-6, in risposta a infezioni, danno tissutale o endoteliale di qualunque tipo. E’stato dimostrato
che elevati livelli plasmatici basali di CRP (>3 mg/dL) sono
predittori indipendenti di morte improvvisa45, di eventi cardiovascolari (infarto miocardico, stroke ischemico, necessità di rivascolarizzazione miocardica, morte cardiovascolare) nella popolazione generale46,47. In uno studio condotto
su donne apparentemente sane sono stati studiati numerosi
parametri infiammatori e lipidici al fine di individuare quelli più accurati nel predire i futuri eventi cardiovascolari al
follow-up47. Da questo studio è emerso che la CRP è un
predittore indipendente di eventi cardiovascolari (inclusa
la morte per cause coronariche) più accurato del colesterolo LDL e in grado di fornire un valore aggiunto al calcolo
del rischio fornito dall’ipercolesterolemia, soprattutto per
livelli bassi di colesterolo LDL. Questi risultati sono stati
riconfermati in un altro studio48 condotto su circa 15.000
uomini con anamnesi negativa per eventi cardiovascolari;
il rischio relativo di sviluppare un infarto miocardico durante un lungo follow-up di 9 anni è risultato più alto nei
pazienti che presentavano contemporaneamente elevati valori basali di CRP e colesterolo totale (RR=5; p=0,0001)
rispetto al rischio stimato dai singoli fattori (RR=1,5 per la
CRP e RR=2,3 per il colesterolo totale). Alla luce di tali
risultati si sta considerando l’opportunità di inserire sistematicamente la CRP nel calcolo del rischio globale al fine
di meglio definire il sottogruppo di pazienti ad alto rischio
•65•
che meritano, in prevenzione primaria, un trattamento più
aggressivo. A fronte di queste ottimistiche prospettive, Danesh e collaboratori49 hanno riconsiderato il valore predittivo della CRP ed altri markers di flogosi in un recente lavoro: la proteina C reattiva si è dimostrata essere un marcatore dotato di stabilità nel tempo e pertanto utilizzabile; tuttavia il valore aggiuntivo fornito ai classici fattori di rischio
è stato considerevolmente ridimensionato (odd ratio 1.45,
IC 95% 1,25-1,69) rispetto a quanto precedentemente riportato in letteratura (odd ratio 2, IC 95% 1,6-2,5)50.
Liuzzo e collaboratori51 hanno dimostrato che elevati livelli di CRP sono significativamente correlati allo sviluppo
di eventi cardiovascolari (morte/infarto/rivascolarizzazione)
a breve termine nei pazienti ammessi in ospedale per angina instabile (troponina negativa)51. Nei pazienti ospedalizzati per infarto miocardico (insorgenza del dolore entro 6
ore, enzimi miocardici ancora negativi), quelli con CRP>3
mg/dL avevano presentato con maggiore frequenza episodi
di angina instabile nei giorni precedenti il ricovero rispetto
ai pazienti con IMA e bassi livelli di CRP. Da questo studio
si evince che la CRP individua tra i pazienti con angina
instabile un sottogruppo ad alto rischio e che la risposta di
fase acuta non dipende solo dall’estensione del danno miocardico, ma ha un legame con gli eventi patogenetici che
hanno determinato l’episodio clinico. Da un altro studio è
emerso che nei pazienti ricoverati per una sindrome coronarica acuta (SCA) senza sopraslivellamento del tratto ST,
i livelli basali di CRP rappresentano predittori di mortalità
a breve e lungo termine anche nel sottogruppo trattato con
strategia invasiva52,53.
Altri marcatori di flogosi
Le cellule infiammatorie, endoteliali, muscolari lisce e le
piastrine esprimono il CD40 ligando ed il recettore omonimo in risposta a stimoli infiammatori; il sistema CD40-CD40
ligando porta all’amplificazione della risposta infiammatoria e favorisce l’instaurarsi di un assetto coagulativo protrombotico. Come conseguenza favorisce l’instabilizzazione
di placca e svolge un ruolo nella patogenesi dell’aterosclerosi54-56. Il CD40 ligando è presente anche in forma solubile
con le stesse proprietà proinfiammatorie, in quanto biologicamente attivo. In un sottostudio del CAPTURE57, i pazienti con SCA che presentavano elevati livelli plasmatici
•66•
di CD40 ligando erano a maggior rischio di eventi CV, ma
soprattutto, sulla base dei livelli di CD40 ligando venivano
identificati i pazienti con una mortalità aumentata se non
trattati con inibitori delle glicoproteine IIb-IIIa.
La metalloproteinasi 9 è un enzima proteolitico liberato
in seno alle placche aterosclerotiche che ne determina l’indebolimento per distruzione delle componenti strutturali e
di stabilità. Elevati livelli plasmatici di metalloproteinasi 9
sono stati recentemente identificati come nuovi predittori
di mortalità CV nei pazienti con CAD58.
Valori elevati di interleukina-10 sono associati con una
prognosi più favorevole nei pazienti con SCA ed elevati
livelli di CRP a ribadire l’importanza dell’equilibrio tra agenti
pro ed antinfiammatori59.
Agen ti in fettivi
Principalmente sulla base di un’associazione tra l’epidemiologia della cardiopatia ischemica e la positività sierologica a Chlamydia pneumoniae (CP), Helicobacter pylori e Citomegalovirus, è stato proposto che questi microrganismi
possano essere coinvolti nello sviluppo della malattia aterosclerotica60,61. Tuttavia una più forte evidenza esiste principalmente per Chlamydia, della quale sono state ritrovate
tracce nelle placche coronariche, ma non nelle arterie coronarie sane62. Contrariamente a quanto sostenuto da alcuni Autori63, né l’infezione cronica da CP né le reinfezioni/nuove infezioni sembrano però essere coinvolte nell’innesco di eventi coronarici acuti attraverso l’instabilizzazione di placca64. Il meccanismo con cui favoriscono l’aterosclerosi non è attualmente noto, anche se si pensa che agiscano determinando un danno endoteliale diretto e mediato da tossine e fungendo da trigger di iniziazione della
risposta infiammatoria sia in seno alla placca nascente che
a livello sistemico. Nonostante alcuni iniziali dati incoraggianti provenienti da studi pilota65, sia in studi successivi66,
sia in una recente meta-analisi di nove studi67 per un totale
di circa 12.000 pazienti, è emerso chiaramente che l’utilizzo di macrolidi non si associa ad una significativa riduzione
del rischio di nuovi eventi cardiovascolari e pertanto l’utilizzo routinario di antibiotici in aggiunta alla terapia antischemica classica in prevenzione secondaria non è consigliato.
Fra i fattori emergenti di rischio aterotrombotico, la
proteina C-reattiva costituisce quello più promettente e
potrebbe entrare nel prossimo futuro fra i parametri per
il calcolo del rischio coronarico.
•67•
Gen etica
Il rischio di sviluppare una coronaropatia clinicamente
manifesta è aumentato negli individui che presentano un
familiare di primo grado affetto (genitore, fratello, figlio) o
nei membri delle famiglie che hanno una maggior percentuale di individui affetti. L’evidenza di familiarità per una
certa malattia costituisce il punto iniziale di osservazione
dell’influenza genetica sullo sviluppo di quella determinata
malattia.
Il passo successivo consiste nella ricerca delle alterazioni
geniche responsabili dei fenotipi pro-aterosclerotici; allo stato attuale sono stati scoperti oltre 100 geni che, più o meno
frequentemente, sono coinvolti o influenzano lo sviluppo
dell’aterosclerosi. Raramente è coinvolto un singolo gene,
più frequentemente è un pool di geni che, con penetranza
variabile ed in base al grado di interazione con l’ambiente,
determina il fenotipo (che potrà quindi variare dall’assenza
clinica della malattia alla sua manifestazione più drammatica).
In passato le alterazioni geniche maggiormente studiate
nella cardiopatia ischemica sono state quelle responsabili
delle dislipidemie e tra queste in primis quelle responsabili
dell’ipercolesterolemia familiare, clinicamente caratterizzata
dalla triade ipercolesterolemia marcata, xantomi e precocità nella manifestazione della coronaropatia. In realtà la penetranza della malattia è variabile e risulta fortemente influenzata dallo stile di vita; la malattia comunque deriva da
diverse mutazioni a carico di molteplici geni che alterano la
struttura del recettore per le LDL per la loro rimozione da
parte del fegato. Un altro disordine genetico responsabile
di ipercolesterolemia, relativamente frequente è la mutazione del gene dell’apoB, con conseguente deficit dell’omonima apolipoproteina, una delle principali proteine delle
LDL. Mutazioni a carico del gene dell’apoE sono responsabili della iperlipidemia di tipo III.
Recentemente è stata posta attenzione sul ruolo dei processi infiammatori nella patogenesi dell’aterosclerosi con
consistente evidenza scientifica di attivazione di mediatori
dell’infiammazione e rilascio di citochine proinfiammatorie
sia in seno alla placca che a livello sistemico. Sulla base di
queste osservazioni, alcuni studi recenti hanno dimostrato
come la presenza delle varianti genotipiche dell’enzima 5lipossigenasi (coinvolto nella sintesi di una potente chemio•68•
china, il leucotriene B4) identificano sottopopolazioni con
una più marcata propensione all’aterosclerosi68 ed un rischio
considerevolmente aumentato di sviluppare infarto o ictus69.
E’ stato inoltre osservato che un particolare polimorfismo a
carico del gene per la ciclossigenasi-2 (COX-2) conferisce
protezione nei confronti dell’infarto miocardico e dello stroke; probabilmente queste varianti si associano ad una minor produzione di metalloproteinasi 9 e 2 che intervengono
nella progressione ed instabilizzazione della placca attraverso
una digestione delle proteine strutturali e del cappuccio fibroso.
Il tentativo di identificare marcatori di rischio genetici
parte prima di tutto dalla ricerca, prevalentemente biochimica, di potenziali geni responsabili e delle loro varianti alleliche. Una volta identificati in piccole popolazioni i geni
maggiormente correlati con tratti aterosclerotici, è necessario valutarne la prevalenza in ampie coorti di pazienti; la
maggior parte degli studi, seppur incoraggianti nelle prime
fasi, non ha però successivamente avuto conferma su larga
scala. Attualmente, per tali ragioni e per lo sfavorevole rapporto costo-efficacia, l’applicazione della genetica in campo di cardiopatia ischemica non è ancora da considerarsi
uno strumento di utilizzo clinico routinario su larga scala,
pur avendo un inestimabile valore scientifico e conoscitivo.
Con clusion i
Nonostante la stima dei classici fattori di rischio rappresenti un utile modello predittivo del rischio coronarico, nella
pratica clinica si osservano soggetti senza fattori di rischio
tradizionali che vanno incontro ad un evento coronarico
prematuramente; d’altra parte è anche vero che tra gli individui che sviluppano un evento coronarico, la percentuale
che presenta almeno un fattore di rischio raggiunge l’8090%, come dimostrato in un recente lavoro coinvolgente
122.000 soggetti partecipanti a 14 trials clinici randomizzati70. Con l’evolvere delle conoscenze sulla fisiopatologia dell’aterosclerosi, sono stati individuati ed investigati nuovi potenziali agenti causali. Tuttavia si impone un atteggiamento critico nei confronti di ogni nuovo fattore di rischio prima di essere introdotto nella pratica clinica e modificare
quindi il comportamento diagnostico e terapeutico. Ogni
fattore di rischio emergente infatti deve poter essere misu•69•
rato con un sistema validato, standardizzato e riproponibile
in diverse popolazioni. Il passo successivo deve essere quello di dimostrare in grossi studi osservazionali di rappresentare una variabile indipendente correlata con lo sviluppo
della malattia. Infine, attraverso grandi trial di intervento,
randomizzati, caso-controllo deve essere dimostrato che la
riduzione del nuovo fattore di rischio comporta effettivamente una significativa riduzione del rischio di sviluppare
la malattia.
Bibliografia
McGovern PG, Pankow JS, Shahar E, et al, the Minnesota Heart
Survey Investigators. Recent trends in acute coronary heart disease:
mortality, morbidity, medical care, and risk factors. N Engl J Med 1996;
334:884-890.
2. Stamler J, Wentworth D, Neaton JD. Is relationship between serum
cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease
continuous and graded? Findings in 356,222 primary screenees of the
Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). JAMA 1986;
256:2823-2828.
3. Castelli WP, Garrison RJ, Wilson PW, et al. Incidence of coronary
heart disease and lipoprotein cholesterol levels. The Framingham Study. JAMA 1986; 256:2835-2838.
4. Cullen P, Schulte H, Assmann G. The Münster Heart Study (PROCAM) Total Mortality in Middle-Aged Men Is Increased at Low Total
and LDL Cholesterol Concentrations in Smokers but Not in Nonsmokers. Circulation 1997; 96:2128-2136.
5. Howard G, Wagenknecht LE, Burke GL, et al. Cigarette smoking
and progression of atherosclerosis: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. JAMA 1998; 279:119-124.
6. Wilson PWF, D’Agostino RB, Levy D, et al. Prediction of coronary
heart disease using risk factor categories. Circulation 1998; 97:18371847.
7. European Society of Hypertension-European Society of Cardiology.
Guidelines for the management of arterial hypertension*. Journal of
Hypertension 2003; 21:1011-1053.
8. Conroy RM, Pyörälä K, Fitzgerald AP, et al; on behalf of the SCORE project group. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular
disease in Europe: the SCORE project. Result of a risk estimation study
in Europe. Eur Heart J 2003; 24:987-1003.
9. Assmann G, Schulte H. Role of triglycerides in coronary artery disease: lessons from the Prospective Cardiovascular Munster Study. Am J
Cardiol 1992; 70:10H-13H.
10. Hokanson JE, Austin MA. Plasma triglyceride level is a risk factor for
cardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cholesterol level: a meta-analysis of population-based prospective studies. J
Cardiovasc Risk 1996; 3:213-219.
11. Hodis HN, Mack WJ, Azen SP, et al. Triglyceride- and cholesterolrich lipoproteins have a differential effect on mild/moderate and severe
lesion progression as assessed by quantitative coronary angiography in a
controlled trial of lovastatin. Circulation 1994; 90:42-49.
1.
•70•
12. Luc G, Fievet C, Arveiler D, et al. Apolipoproteins C-III and E in
apoB- and non-apoB-containing lipoproteins in two populations at contrasting risk for myocardial infarction: the ECTIM study. Etude Cas
Temoins sur Infarctus du Myocarde. J Lipid Res 1996; 37:508-517.
13. Sacks FM, Alaupovic P, Moye LA, et al. VLDL, apolipoproteins B,
CIII, and E, and risk of recurrent coronary events in the Cholesterol
and Recurrent Events (CARE) trial. Circulation 2000; 102:1886-1892.
14. Luc G, Bard JM, Arveiler D, et al. Lipoprotein(a) as a predictor of
coronary heart disease: the PRIME Study. Atherosclerosis. 2002;
163:377-384.
15. Danesh J, Collins R, Peto R. Lipoprotein(a) and coronary heart disease. Meta-analysis of prospective studies. Circulation 2000; 102:10821085.
16. Craig WY, Neveux LM, Palomaki GE, et al. Lipoprotein(a) as a risk
factor for ischemic heart disease: meta-analysis of prospective studies.
Clin Chem 1998; 44:2301-2306.
17. Larsson B, Svardsudd K, Welin L. Abdominal adipose tissue distribution, obesity, and risk of cardiovascular disease and depth: 13-year follow-up of participants in the study of men born in 1913. BMJ 1984;
288:1401-1404.
18. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA. The metabolic syndrome and
total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA
2002; 288:2709-2716.
19. The Expert Panel. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III).
Final report. Circulation 2002; 106:3143-3421.
20. Castelli WP. Epidemiology of triglycerides: a view from Framingham.
Am J Cardiol 1992; 70:3H-9H.
21. Haffner SM. Epidemiology of insulin resistance and its relation to coronary artery disease. Am J Cardiol 1999; 84:11J-14J.
22. Chambers JC, Eda S, Bassett P, et al. C-reactive protein, insulin resistance, central obesity, and coronary heart disease risk in Indian Asians
from the United Kingdom compared with European whites. Circulation
2001; 104:145-150.
23. Festa A, D’Agostino R Jr, Williams K, et al. The relation of body fat
mass and distribution to markers of chronic inflammation. Int J Obes
Relat Metab Disord 2001; 25:1407-1415.
24. Mertens I, Van der Planken M, Corthouts B, et al. Visceral fat is a
determinant of PAI-1 activity in diabetic and non-diabetic overweight
and obese women. Horm Metab Res 2001; 33:602-607.
25. Bostom AG, Silbershatz H, Rosenberg IH, et al. Nonfasting plasma
total homocysteine levels and all-cause and cardiovascular disease mortality in elderly Framingham men and women. Arch Intern Med 1999;
159:1077-1080.
26. Arnesen E, Refsum H, Bonaa KH, et al. Serum total homocysteine
and coronary heart disease. Int J Epidemiol 1995; 24:704-709.
27. Folsom AR, Nieto FJ, McGovern PG, et al. Prospective study of coronary heart disease incidence in relation to fasting total homocysteine,
related genetic polymorphisms, and B vitamins: the Atherosclerosis Risk
in Communities (ARIC) study. Circulation 1998; 98:204-210.
28. Perry IJ, Refsum H, Morris RW, et al. Prospective study of serum
total homocysteine concentration and risk of stroke in middle-aged British men. Lancet 1995; 346:1395-1398.
29. Boushey CJ, Beresford SAA, Omenn GS, et al. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Pro-
•71•
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
bable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA 1995; 274:10491057.
Stamfer MJ, Malinow MR, Willet WC, et al. A prospective study of
plasma homocyst(e)ine and risk of myocardial infarction in US physicians. JAMA 1992; 268:877-881.
Mennen LI, de Courcy GP, Guilland JC, et al. Homocysteine, cardiovascular disease risk factors, and habitual diet in the French Supplementation with Antioxidant Vitamins and Minerals Study. Am J Clin
Nutr 2002; 76:1279-1289.
Meade TW, Brozovic M, Chakrabarti RR, et al. Hemostatic function
and ischemic heart disease: principal results of the Northwick Park Heart
Study. Lancet 1986; 6:533-537.
Kannel WB, Wolf PA, Castelli WP, et al. Fibrinogen and risk for
cardiovascular disease. JAMA 1987; 258:1183-1186.
Scarabin PY, Arveiler D, Amouyel P, et al. Plasma fibrinogen explains much of the difference in risk of coronary heart disease between
France and Northern Ireland: the PRIME study. Atherosclerosis 2003;
166:103-109.
Thompson SG, Keinast J, Pyke SDM, et al. Hemostatic factors and
their risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris (ECAT). N Engl J Med 1995; 332:635-641.
Green D, Ruth K, Folsom AR, et al. Hemostatic factors in the Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) study. Arterioscler Thromb 1994; 14:686-693.
Stec JJ, Silbershatz H, Tofler GH. Association of fibrinogen with cardiovascular risk factors and cardiovascular disease in the Framingham
offspring population. Circulation 2000; 102:1634-1638.
Lee AJ, Lowe GDO, Woodward M, et al. Fibrinogen in relation to
personal history of prevalent hypertension, diabetes, stroke, intermittent claudication, coronary heart disease, and family history: the Scottish Heart Health Study. Br Heart J 1993; 69:338-342.
Meade T, Zuhrie R. Bezafibrate in men with lower extremity arterial
disease: randomised controlled trial. BMJ 2002; 325:1139-1141.
Hamsten A, Wiman B, de Faire U, et al. Increased plasma levels of a
rapid inhibitor of tissue plasminogen activator in young survivors of
myocardial infarction. N Engl J Med 1985; 313:1557-1563.
Hamsten A, de Faire U, Walldius G, et al. Plasminogen activator
inhibitor in plasma: risk factor for recurrent myocardial infarction. Lancet 1987; 2:3-9.
Merlini PA, Bauer KA, Oltrona L. Persistent activation of coagulation mechanism in unstable angina and myocardial infarction. Circulation 1994; 90:61-68.
Ardissino D, Merlini PA, Bauer KA, et al. Thrombogenic potential
of human coronary atherosclerotic plaques. Blood 2001; 98:2726-2729.
Moss AJ, Goldstein RE, Marder VJ. Thrombogenic factors and recurrent coronary events. Circulation 1999; 99:2517-2522.
Albert CM, Rifai N, Stampfer MJ, et al. Prospective study of C-reactive protein, homocysteine, and plasma lipid levels as predictors of sudden cardiac death. Circulation 2002; 105:2595-2599
Ridker PM, Rifai N, Rose L, et al. Comparison of C-reactive protein
and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first
cardiovascular events. N Engl J Med 2002; 347:1557-1565.
Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, et al. C-reactive protein and
other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2000; 342:836-843.
Ridker PM, Glynn RJ, Hennekens CH. C-reactive protein adds to
•72•
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
the predictive value of total and HDL cholesterol in determining risk of
first myocardial infarction. Circulation 1998; 97:2007-2011.
Danesh J, Wheeler JG, Hirschfield GM, et al. C-reactive protein and
other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary
heart disease. NEJM 2004; 350:1387-1397.
Danesh J, Whincup P, Walker M, et al. Low grade inflammation and
coronary heart disease: prospective study and updated meta-analyses.
BMJ 2000; 321:199-204.
Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR, et al. The prognostic value of
C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina. N Engl J Med 1994; 331:417-424.
Mueller C, Buettner HJ, Hodgson JM, et al. Inflammation and longterm mortality after non–ST elevation acute coronary syndrome treated with a very early invasive strategy in 1.042 consecutive patients.
Circulation 2002; 105:1412-1415.
Lindahl B, Toss H, Siegbahn A, et al; The FRISC Study Group.
Markers of myocardial damage and inflammation in relation to longterm mortality in unstable coronary artery disease. N Engl J Med 2000:
343:1139-1147.
Phipps RP. Atherosclerosis: the emerging role of inflammation and the
CD40-CD40 ligand system. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97:69306932.
Schonbeck U, Libby P. CD40 signaling and plaque instability. Circ
Res 2001; 89:1092-1103.
Carmen Urbich C, Dernbach E, Aicher A. CD40 Ligand Inhibits
Endothelial Cell Migration by Increasing Production of Endothelial
Reactive Oxygen Species. Circulation 2002; 106:981-986.
Randomised placebo-controlled trial of abciximab before and during
coronary intervention in refractory unstable angina: the CAPTURE
Study. Lancet 1997; 349:1429-1435.
Blankenberg S, Rupprecht HJ, Poirier O, et al. Plasma concentrations and genetic variation of matrix metalloproteinase 9 and prognosis
of patients with cardiovascular disease. Circulation 2003; 107:1579-1585.
Heeschen C, Dimmeler S, Hamm CW, et al. Serum level of the antiinflammatory cytokine interleukin-10 is an important prognostic determinant in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2003;
107:2109-2114.
Sessa R, Di Pietro M, Santino I. Chlamydia pneumoniae infection
and atherosclerotic coronary disease. Am Heart J 1999; 137:1116-1119.
Danesh J, Collins R, Peto R, et al. Chronic infections and coronary
heart disease: is there a link? Lancet 1997; 350:430-436.
Muhlestein JB, Hammond EH, Carlquist JF, et al. Increased incidence of Chlamydia species within the coronary arteries of patients with
symptomatic atherosclerotic versus other forms of cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 1996; 27:1555-1561.
Chandra HR, Choudhary N, O’Neill C, et al. Chlamydia pneumoniae exposure and inflammatory markers in acute coronary syndrome
(CIMACS). Am J Cardiol 2001; 88:214-218.
Romano S, Penco M, Fratini S. Chlamydia pneumoniae infection is
associated with coronary artery disease but not implicated in inducing
plaque instability. Int J Cardiol 2004; 95:95-99.
Gurfinkel E, Bozovich G, Beck E. Treatment with the antibiotic roxithromycin in patients with acute non-Q-wave coronary syndromes. The
final report of the ROXIS Study. Eur Heart J 1999; 20:121-127.
Zahn R, Schneider S, Frilling B. Antibiotic Therapy After Acute
Myocardial Infarction. A Prospective Randomized Study. Circulation
•73•
2003; 107:1253-1259.
67. Etminan M, Carleton B, Delaney JA. Macrolide therapy for Chlamydia pneumoniae in the secondary prevention of coronary artery disease:
a meta-analysis of randomized controlled trials Pharmacotherapy 2004;
24:338-343.
68. Dwyer JH, Allayee H, Dwyer KM, et al. Arachidonate 5-Lipoxygenase Promoter Genotype, Dietary Arachidonic Acid, and Atherosclerosis.
N Engl J Med 2004; 350:29-37.
69. Helgadottir A, Manolescu A, Thorleifsson G, et al. The gene encoding 5-lipoxygenase activating protein confers risk of myocardial infarction and stroke. Nature Genetics 2004; 36:233-239.
70. Khot UN, Khot MB, Bajzer CT, et al. Prevalence of Conventional
Risk Factors in Patients With Coronary Heart Disease. JAMA 2003;
290:898-904.
Letture suggerite
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Cignarella A, Bolego C, Paoletti R. Impact of statins on novel risk
markers. Cardiovasc Drugs Ther 2003; 17:361-366.
Davison S, Davis SR. New markers for cardiovascular disease risk in
women: impact of endogenous estrogen status and exogenous postmenopausal hormone therapy. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:24702478.
Fichtlscherer S, Heeschen C, Zeiher AM. Inflammatory markers and
coronary artery disease. Curr Opin Pharmacol 2004; 4:124-131.
Hyson D, Rutledge JC, Berglund L. Postprandial lipemia and cardiovascular disease. Curr Atheroscler Rep 2003; 5:437-444.
Lind L. Circulating markers of inflammation and atherosclerosis. Atherosclerosis 2003; 169:203-214.
Rattazzi M, Puato M, Faggin E, et al. C-reactive protein and interleukin-6 in vascular disease: culprits or passive bystanders? J Hypertens
2003; 21:1787-1803.
Riccioni G, De Santis A, Cerasa V, et al. Atherosclerotic plaque formation and risk factors. Int J Immunopathol Pharmacol 2003; 16:2531.
Schwartz RS, Bayes-Genis A, Lesser JR, et al. Detecting vulnerable
plaque using peripheral blood: inflammatory and cellular markers. J Interv Cardiol 2003; 16:231-242.
Stocker R, Keaney JF Jr. Role of oxidative modifications in atherosclerosis. Physiol Rev 2004; 84:1381-1478.
Willerson JT, Ridker PM. Inflammation as a cardiovascular risk factor.
Circulation 2004; 109 (21 Suppl 1):II2-II10.
•74•
Capitolo 4
DALLA PLACCA INSTABILE AGLI EVENTI CLINICI
La progressione della stria lipidica verso una placca aterosclerotica avanzata è un processo influenzato da un gran
numero di variabili e che passa attraverso diversi stadi di
sviluppo, con il risultato di un gran numero di morfologie
diverse. La Committee of Vascular Lesion Evaluation of the
Council on Atherosclerosis dell’American Heart Association
ha proposto una classificazione istologica con una complessa nomenclatura di accompagnamento (tabella 4.1)1. Questa classificazione implica una linearità cronologica che non
è invece ben documentata dai reperti disponibili: i pazienti
coronarici in verità tendono ad avere più di un tipo di lesioni, e la transizione tra i diversi stadi non sembra essere sempre lineare. Inoltre la crescita della placca appare essere per
lo più un processo discontinuo, con fasi improvvise di progressione e lunghi periodi di stabilità o crescita minima2,3.
Per una descrizione generale, le morfologie delle lesioni possono essere classificate in placche fibro-ateromasiche, placche fibrose e placche complicate. Per maggiori dettagli circa
la morfologia delle lesioni si faccia riferimento al Capitolo 1.
Placche fibro-ateromasiche
La stria lipidica è in grado di regredire, ma se persiste un
milieu infiammatorio, con il perdurare di un reclutamento
di cellule infiammatorie e di deposizione di lipidi, i lipidi
extracellulari finiscono con l’accumularsi all’interno della
•75•
Tabella 4.1. Classificazione delle lesioni aterosclerotiche dell’American Heart Association (AHA)
(Da Stary, 19951).
Termini corrispondenti
Tipo I
Tipo IIa
Lesioni precoci
Tipo IIb
Lesione iniziale
Lesione Tipo II con
tendenza alla progressione
Lesione Tipo II senza
tendenza alla progressione
Tipo III
Lesione intermedia
(pre-ateroma)
Tipo IV
Tipo Va
Ateroma
Fibroateroma/
LesioneTipo V
Lesione calcifica
(Lesione Tipo VII),
Lesione fibrotica
(Lesione Tipo VIII)
Lesione con difetti superficiali
e/o ematoma/emorragia
e/o deposizione trombotica
Tipo Vb
Tipo Vc
Tipo VI
Placca ateromatosa,
placca fibro-lipidica,
placca fibrosa
Placca calcifica
Placca fibrosa
Lesione complicata,
Placca complicata
lesione. Le cellule schiumose, derivate principalmente dai
monociti-macrofagi attratti nell’intima dal sangue circolante,
ma anche derivanti - in misura minore - dalle cellule muscolari lisce migrate dalla media e replicatesi nell’intima della
placca in via di sviluppo, possono andare incontro ad apoptosi, liberando i lipidi immagazzinati e creando un ciclo autoperpetuantesi di eventi che alla fine determina la formazione del cosiddetto core lipidico necrotico4,5 (figura 4.1). Il
core lipidico contiene lipidi extracellulari derivati dall’apoptosi di cellule schiumose e dall’infiltrazione intimale delle
lipoproteine a bassa densità (low density lipoproteins, LDL)
circolanti. I lipidi extracellulari consistono principalmente
di colesterolo, esteri del colesterolo e cristalli di colesterolo,
e di altre molecole secrete dalle cellule residenti, come il
fattore tissutale di origine macrofagica, che conferisce trombogenicità al core lipidico6.
Il core lipidico è separato dal sangue circolante da una
struttura ricca in collagene, denominata cappuccio fibroso,
derivante dall’attività secretoria delle cellule muscolari lisce migrate dalla media. Le cellule muscolari lisce secernono una matrice ricca in collagene, elastina e proteoglicani:
la loro attività secretoria determina la quantità di matrice
•76•
(La lesione IIa
corrisponde alla stria
o macchia lipidica)
Lesioni avanzate,
Lesioni sollevate
Nomenclatura AHA
4. Dalla placca instabile agli eventi clinici
C
C
T
Fibrosi
Ca
Core
lipidico
Figura 4.1. Aterotrombosi: un
insieme, con proporzioni variabili, di aterosclerosi cronica e di
trombosi acuta. La figura illustra la sezione trasversa di una
biforcazione coronarica, che
mostra una placca ricca di collagene (colorato in blu) nell’arteria circonflessa (a sinistra), e
una placca ricca in lipidi (core
lipidico) e fissurata, con un
trombo non occlusivo superimposto nel ramo al margine ottuso (a destra). Ca=calcificazione,
T=trombo; C=contrasto nel
lume.
depositata e la morfologia del cappuccio fibroso. Generalmente il cappuccio fibroso è ricco in fibre di collagene di
tipo I, in cui sono immerse le cellule muscolari lisce. Si ritiene che il suo spessore sia un’importante determinante
della stabilità di placca. In prossimità del cappuccio fibroso
si osservano cellule schiumose e linfociti T: tali cellule sono
in grado di sostenere processi infiammatori locali. Talora,
molti strati di tessuto fibroso contengono più di un core
lipidico, formando una placca fibro-ateromasica di tipo
multistratificato. Depositi di calcio si possono trovare sparsi
nella lesione, nel core lipidico o negli organelli delle cellule
muscolari lisce7. Le placche fibro-ateromasiche possono evolvere verso placche fibrose o in una variante delle placche
complicate.
Placche fibrose
La relazione della placca fibrosa con la placca fibro-ateromasica non è del tutto chiara. Si ritiene generalmente che
la prima rappresenti un’evoluzione della seconda, quando
la deposizione di matrice supera largamente la crescita del
core lipidico (figura 4.1, pannello di sinistra). Di fatto, placche fibrose hanno un core lipidico minimo o assente. Esse
rappresentano la maggior parte delle placche riscontrate
autopticamente8. Talora si osservano cappucci fibrosi che
sovrastano un esteso accumulo di calcio intimale, con core
lipidico minimo o assente. Non è tuttora chiaro se tali lesio•77•
ni derivino da placche fibrose o rappresentino l’evoluzione
di placche fissurate dopo la loro guarigione e successiva calcificazione9.
Placche complicate
Le placche con un trombo superimposto, sia di tipo occlusivo che non occlusivo, sono denominate “complicate”.
Esse vengono ulteriormente distinte in base alla presenza o
assenza di rottura o fissurazione di placca, definita come una
documentata discontinuità fisica del cappuccio fibroso, che
permette la comunicazione tra il core lipidico ed il lume10
(figura 4.2). Studi autoptici hanno mostrato che il 70-80%
dei trombi coronarici sovrasta una rottura di placca e, per
questo motivo, si pensa che esista un nesso di causalità tra i
due, con propagazione del trombo per lo più a monte del
sito di rottura11,12.
La trombosi può anche verificarsi in assenza di franca rottura di placca: talora si osserva la perdita della continuità
endoteliale, generalmente associata a placche fibrose o meno frequentemente - a placche fibro-ateromasiche con
un’importante componente fibrosa (figura 4.3). Tali casi
sono descritti come erosioni di placca e sono più frequenti in
soggetti giovani, specialmente donne, e in associazione con
ipertrigliceridemia e diabete. E’ stato proposto che l’erosio-
Figura 4.2. Rottura di placca con trombosi non-occlusiva. Sezione trasversa di una coronaria che
contiene una placca fissurata
con un trombo non occlusivo ricco in piastrine, superimposto
alla fissurazione. Il punto esatCappuccio
to di rottura non si vede in questa sezione ma è localizzato nelle sue immediate vicinanze,
come documentato dalla presenza di mezzo di contrasto radioCore lipidico
grafico (angiografia coronarica
Trombo
post-mortem) nel core lipidico
soffice, ricco in lipidi, subito al
di sotto del cappuccio fibroso
C
sottile e ricco di cellule infiammatorie. Colorazione tricromica, che colora il trombo in rosCappuccio
so, il collagene in blu e lascia i
lipidi senza colore.
•78•
Tessuto
fibroso
Trombo
Lipidi
Figura 4.3. Erosione di placca.
Sezione trasversa di una coronaria contenente una placca aterosclerotica gravemente stenosante e con sovrapposizione di
una trombosi occlusiva. Il materiale lipidico localizzato profondamente nella placca è ricoperto da un cappuccio fibroso
spesso e intatto. L’endotelio
manca all’interfaccia placcatrombo, ma la superficie della
placca è altrimenti intatta. Pertanto in questo caso non c’è una
causa locale ovvia (fissurazione)
per la trombosi. Colorazione tricromica, che colora il trombo in
rosso, il collagene in blu e lascia i lipidi senza colore.
ne abbia un ruolo nello sviluppo di una percentuale tra il 20
e il 40% dei trombi coronarici13. Una frazione minore, ancora non definita, di complicazioni di placca è attribuita ad
erosioni che avvengono in prossimità di noduli calcifici superficiali14.
L’emorragia intra-placca è una complicazione spesso osservata nelle lesioni coronariche avanzate, generalmente in
associazione con placche fissurate e, più frequentemente,
nelle placche fibro-ateromasiche con un core in stadio avanzato di necrosi o con cappuccio fibroso sottile. Uno studio
recente ha legato l’emorragia intraplacca ad aumentato rischio di eventi clinici15.
Meccan ismi molecolari di progression e
della lesion e
La stria lipidica è caratterizzata dall’accumulo di cellule
schiumose di derivazione macrofagica. Quest’accumulo prepara il campo anche all’evoluzione della stria lipidica verso
lesioni aterosclerotiche più avanzate, che si sviluppano a
seguito del persistere della deposizione lipidica, dell’accumulo di cellule muscolari lisce migrate dalla media e replicatesi nell’intima e dell’elaborazione da parte delle stesse di
matrice extracellulare. Meccanismi infiammatori sembrano coinvolti in tutti questi processi. E’ presumibile che uno
stato di attivazione endoteliale persista, poiché molecole di
adesione continuano ad essere espresse in abbondanza nel•79•
le lesioni in fase di evoluzione, particolarmente nel letto
microvascolare, dove favoriscono il persistente reclutamento
leucocitario16,17. L’espressione di molecole di adesione avviene anche sulle cellule muscolari lisce, dove è in grado di mediare interazioni tra cellula e cellula e tra cellula e matrice.
Altre alterazioni della funzione endoteliale contribuiscono alla progressione della lesione. Cellule endoteliali normalmente funzionanti sintetizzano mediatori anti-trombotici, come prostaciclina e nitrossido, esprimono in superficie molecole anticoagulanti come glicosaminoglicani eparino-simili e trombomodulina e contribuiscono all’equilibrio
fibrinolitico producendo attivatori del plasminogeno. La
perdita della normale funzione da parte dell’endotelio sovrastante una placca in evoluzione può portare ad un’interferenza con uno qualsiasi di tali meccanismi, risultando alla
fine in aumentata adesione piastrinica e microtrombosi locale18. La maggior parte degli Autori ritiene che questo sia
un fenomeno tardivo.
Un ruolo prominente nella progressione della placca è oggi
ritenuto essere il verificarsi di fenomeni infiammatori all’interno della placca. L’espressione di molecole di adesione
prima menzionata è probabilmente solo un aspetto di questo milieu infiammatorio che accompagna la crescita della
lesione.
Meccanismi infiammatori nella progressione
della placca
I meccanismi infiammatori coinvolti nell’aterosclerosi in
generale, e nella progressione della lesione in particolare,
sono tipici di una risposta infiammatoria cronica. Qui i
maggiori attori cellulari sono senza dubbio macrofagi e linfociti T, che sintetizzano un gran numero di mediatori responsabili dei meccanismi fibro-proliferativi osservati in questo stadio.
Uno di tali mediatori è il fattore di crescita di derivazione
piastrinica (Platelet-Derived Growth Factor - PDGF), un
fattore di crescita che promuove la chemo-attrazione delle
cellule muscolari lisce, la loro proliferazione e la sintesi di
matrice extracellulare19. Il PDGF è un omodimero o un eterodimero derivante dalla combinazione di due catene polipeptidiche denominate A e B. Molti tipi cellulari presenti
nella stria lipidica sono in grado di esprimere il PDGF: le
cellule endoteliali producono entrambe le isoforme; le cel•80•
lule muscolari lisce, almeno in vitro, possono solo esprimere
la catena A; i macrofagi esprimono PDGF assieme ad una
grande varietà di altri fattori di crescita, quali il fattore di
crescita epidermico capace di legare eparina (Heparin-Binding Epidermal Growth Factor - HB-EGF), il fattore di crescita per i fibroblasti (Fibroblast Growth Factor - FGF) e
fattori di crescita simil-insulinici (Insulin-Like Growth
Factors - IGF)20. L’espressione di questi fattori è regolata da
numerose citochine infiammatorie. Per esempio, l’interleuchina (IL)-1 aumenta la produzione della catena A del
PDGF e di FGF basico da parte di cellule muscolari lisce
vascolari umane, inducendo la proliferazione sia di cellule
muscolari lisce che di fibroblasti21,22.
Anche il fattore di crescita trasformante (Transforming
Growth Factor (TGF)-b) promuove la proliferazione di cellule muscolari lisce ed è un potente induttore della sintesi
di collagene. L’interferone (IFN)-g, una citochina derivata
dai linfociti T ed i glicosaminoglicani simil-eparinici, inibiscono sia la proliferazione di cellule muscolari lisce che la
secrezione di matrice. La proliferazione di cellule muscolari
lisce e la deposizione di matrice sono probabilmente in grado d’influenzare la stabilità di placca, che sembra perciò
dipendere dall’equilibrio tra stimoli proliferativi ed anti-proliferativi da una parte e da stimoli pro- ed anti-secretivi dall’altra (figura 4.4).
E’ probabile che una simile situazione si verifichi nel caso
della deposizione di calcio. Membri della famiglia dei Transforming Growth Factors possono agire sulle cellule della
Sint
esi
Proteine di
matrice
Degr
adaz
ione
Cappuccio
fibroso
Cellula
muscolare
liscia
Collagenasi
IFN-γ
Linfocita T
Core lipidico
CD-40L
Macrofago
La presenza di un ambiente
(locale e forse sistemico), caratterizzato da infiammazione persistente mediata da
citochine e cellule reclutate
in situ (macrofagi e linfociti
T) è condizione necessaria
per l’accrescimento e la vulnerabilità della placca.
Figura 4.4. Metabolismo della
matrice extracellulare e integrità del cappuccio fibroso. Sono
mostrate le vie di sintesi e di
degradazione di componenti della matrice extracellulare all’interno della placca che influenzano la stabilità di placca, assieme ai mediatori e alle fonti
cellulari coinvolti (Ridisegnata
da Libby P.48).
IL-1
TNF-a
MCP-1
M-CSF
•81•
parete vascolare promuovendo la mineralizzazione dell’ateroma attraverso la produzione di una molecola nota come
proteina morfogenetica dell’osso (Bone Morphogenetic Protein - BMP)23. È probabile che i macrofagi nell’ateroma funzionino come gli osteoclasti, le cellule responsabili del riassorbimento dell’osso, come mostrato da studi animali24. Dunque l’alterazione dell’equilibrio tra i due processi di calcificazione e di riassorbimento può determinare l’evoluzione e
l’estensione o meno delle calcificazioni.
I linfociti T contribuiscono alla crescita della placca non
soltanto con la sintesi di citochine solubili, ma anche, e in
maniera decisiva, con l’espressione del CD40 ligando
(CD40L, CD154), una citochina immuno-modulatoria con
omologie con il Tumor Necrosis Factor (TNF). Il CD40L,
attraverso il legame con il CD40, determina la maturazione
dei linfociti-B verso un fenotipo capace di secernere IgG25.
L’interazione tra CD40 e CD40L, che avviene in presenza
di cellule T attivate CD4+, determina l’espressione in vitro
di un’ampia varietà di mediatori dell’infiammazione, quali
citochine, chemochine e fattori di crescita, molecole di adesione, e metalloproteinasi26.
Alcuni di questi mediatori appaiono di particolare rilevanza: per esempio l’interazione CD40-CD40L determina
espressione di fattore tissutale, collagenasi ed MMP-11, fattori questi critici per la trombogenicità della placca e l’instabilizzazione27,28; tale interazione induce anche l’espressione del fattore endoteliale di crescita vascolare (Vascular
Endothelial Growth Factor - VEGF)29,30 e di cicloossigenasi-2 (COX-2)31, potenzialmente contribuenti alla neovascolarizzazione della placca (vedi oltre). In accordo con osservazioni in vitro, anticorpi che bloccano il CD40L in ratti
suscettibili all’aterosclerosi riducono anche lo sviluppo di
lesioni e inibiscono la crescita di ateromi preesistenti32,33. E’
interessante notare che, dopo un tale trattamento, le lesioni hanno anche un aspetto più “stabile”, con più collagene
e meno cellule infiammatorie. Studi su campioni di placche
umane hanno localizzato l’espressione di CD40 e CD40L
principalmente nell’intima, nell’endotelio vicino al lume del
vaso, nonchè nell’endotelio microvascolare29,34 e nelle piastrine34.
In generale, citochine e fattori di crescita possono controllare la progressione della lesione reclutando cellule infiammatorie e controllando l’espressione di geni regolatori
della crescita, che a loro volta regolano la proliferazione
•82•
cellulare, la deposizione di collagene e la mineralizzazione
delle lesioni a livello intimale.
Meccan ismi molecolari sottesi alla
formazion e di placche complicate
La trombosi è implicata casualmente nella maggior parte
delle manifestazioni acute dell’aterosclerosi, quali l’angina
instabile, l’infarto del miocardio e l’ictus cerebro-vascolare.
Nel 1966 Costantinides per primo postulò la rottura di placca
come la causa precipitante la trombosi coronarica35. Davies
e collaboratori36-39, come pure Falk e collaboratori12,40-42 hanno successivamente stabilito il ruolo della rottura della placca
e della successiva trombosi nell’infarto del miocardio, nell’angina instabile e nella morte improvvisa. Che cosa rende
una placca più suscettibile alla rottura, più “vulnerabile”?
La ricerca istopatologica ha identificato alcune caratteristiche tipiche della placca vulnerabile, di tipo strutturale, cellulare e funzionale (figura 4.5).
Determinanti di vulnerabilità della placca
Core lipidico
Indipendentemente dalle dimensioni, placche con un
cappuccio fibroso spesso e ricche di collagene sono consiFigura 4.5. Caratteristiche della placca stabile e della placca instabile (vulnerabile). Sono mostrati i due estremi dello spettro di stabilità. Il pannello superiore mostra una tipica placca instabile, con una minima riduzione del lume, e pertanto poco apprezzata all’angiografia. Questa
placca ha generalmente un grosPlacca vulnerabile
so core lipidico e un sottile cappuccio fibroso, particolarmente
Core
prono alla rottura nella regione
Lume
lipidico
Lume
di spalla (ingrandita nel pannelIntima
lo a destra), dove si accumulaCore
no cellule infiammatorie (macrofagi), che producono enzimi
in grado di degradare la matriMedia
ce extracellulare. Il pannello
Placca stabile
inferiore mostra invece una tipica placca stabile, generalmenLinfocita T
Lume
te con uno spesso cappuccio fiMacrofago/cellula schiumosa (fattore
broso, ed un core lipidico minitissutale)
mo o assente (Modificata da LibCellula muscolare liscia intimale attivata
Core
(HLA-DR+)
by P.137).
lipidico
Normale cellula muscolare liscia della media
•83•
derate più stabili, mentre placche con cappuccio sottile e
ricche di lipidi sono più frequentemente associate alla rottura43. Ne è stato inferito che una placca è prona alla rottura (“vulnerabile”) quando il 40% ed oltre del suo contenuto è costituito da lipidi44. Questo può rendere conto, in una
certa misura, della riduzione di eventi coronarici osservati
dopo terapie ipocolesterolemizzanti con le statine.
Cappuccio fibroso
Il cappuccio fibroso è composto di collagene, elastina e
proteoglicani, tutte componenti della matrice extracellulare per lo più derivati dall’attività secretoria delle cellule
muscolari lisce. Il collagene interstiziale deriva principalmente dall’attività secretoria delle cellule muscolari lisce e
rende conto della maggior parte delle caratteristiche di resistenza tensile del cappuccio45. In accordo con questi dati,
il cappuccio fibroso di placche rotte è di solito più sottile e
contiene meno abbondanza di collagene e meno cellule
muscolari lisce del cappuccio di placche intatte46. Lo spessore del cappuccio è presumibilmente il risultato dell’equilibrio tra la velocità di biosintesi e quella di degradazione di
tali componenti, principalmente del collagene47-49. Un core
lipidico grande ed eccentrico accentuerebbe la vulnerabilità in quanto distribuirebbe lo stress circonferenziale massimo sulla regione di “spalla” del cappuccio, cioè su quella
regione in cui il cappuccio si connette con il resto della
parete vascolare50. E’ stato stimato che circa il 60% delle
rotture di placca si verifica in questa regione51.
Grado di stenosi e rimodellamento
Il grado di stenosi del lume in un’arteria è correlato, ma
molto alla lontana, con la probabilità di una lesione di causare trombosi: di fatto, la maggioranza degli infarti miocardici acuti deriva da ateromi che causano stenosi inferiori al
50% del lume arterioso52,53. Il diametro luminale dipende
dalle dimensioni della placca, ma è anche influenzato dall’espansione del vaso, sì che grosse placche che si espandono all’esterno, verso la parete (fenomeno noto come rimodellamento verso l’esterno o “positivo”), non determinano
necessariamente alterazioni importanti della pervietà del
lume. Studi umani con ecografia intravascolare hanno mostrato che l’espansione arteriosa verso l’esterno per rimodellamento positivo è più comune nei siti di lesioni giudicate responsabili (“colpevoli”) dell’angina instabile, mentre
•84•
un rimodellamento verso l’interno - o negativo - è più comune in pazienti con angina stabile54. Il rimodellamento
positivo può pertanto aumentare la probabilità di rottura di
placca, poiché la tensione parietale è direttamente correlata con il raggio del vaso secondo la relazione di Laplace. Lo
stress circonferenziale, che dovrebbe favorire la rottura del
cappuccio fibroso, è appunto maggiore in presenza di un
lume vasale ampio50.
Infiammazione di placca
Placche rotte sono caratterizzate da un aumentato numero di cellule infiammatorie, principalmente macrofagi/cellule schiumose e linfociti T nel core lipidico, nel cappuccio
e nell’avventizia sottostanti la placca, in quest’ultimo caso
in rapporto allo sviluppo di neo-microvasi48. Citochine infiammatorie, o solubili o legate alla superficie cellulare (come
il CD40), sono importanti mediatori di processi infiammatori che avvengono nell’ateroma; esse giocano un ruolo importante nella regolazione della deposizione e della degradazione della matrice (vedi oltre). L’infiammazione predispone le placche alla rottura attraverso un assottigliamento
del cappuccio fibroso. Anche altri meccanismi infiammatori che hanno luogo nell’ateroma possono influenzare la stabilità della placca. Una sovra-espressione di cicloossigenasi
(COX)-2 è associata con il verificarsi di complicazioni di
placca55. Fattori angiogenetici di derivazione macrofagica,
quali il VEGF, promuovono la neovascolarizzazione di placca, con presenza di microvasi fino all’intima, fornendo pertanto nuove strade di accesso per cellule infiammatorie all’interno della placca56. I macrofagi costituiscono anche la
principale fonte di fattore tissutale, fattore d’innesco della
via estrinseca della cascata coagulativa.
La formazione di nuovi capillari, originanti dalla rete avventiziale, sembra giocare un
ruolo cruciale nella crescita
della placca, in quanto viene
fornita una via per l’infiltrazione di cellule infiammatorie ed altre componenti plasmatiche. Alla neoangiogenesi si associa inoltre un
maggior rischio di emorragie
intraplacca e, quindi, di eventi tromboembolici.
Neovascolarizzazione ed emorragia intra-placca
Una neoangiogenesi si osserva di frequente in relazione
alla presenza di una lesione aterosclerotica57; questo fenomeno può contribuire allo sviluppo e alla crescita dell’ispessimento neointimale58. Studi immunoistochimici hanno
mostrato che i capillari osservati nell’intima originano dalla
rete avventiziale in prossimità della placca59. Il ruolo di tali
capillari non è stato completamente spiegato, ma alcuni
Autori ritengono che la loro presenza promuova la crescita
della placca, fornendo una via per l’infiltrazione di cellule
infiammatorie e per la deposizione di componenti plasmati•85•
che60. Nei topi ApoE-/- con lesioni aterosclerotiche già sviluppate, trattati con angiostatina, un inibitore della neovascolarizzazione, Moulton e collaboratori hanno osservato
un rallentamento della progressione delle lesioni, in concomitanza con una marcata riduzione dell’accumulo di macrofagi e di altre caratteristiche infiammatorie61.
La neoangiogenesi è stata anche direttamente messa in
relazione con l’instabilità di placca come fonte di emorragie
intra-placca30,62,63. Uno studio recente che ha esaminato lesioni coronariche multiple da pazienti che erano deceduti
improvvisamente per cause coronariche, suggerisce che
l’emorragia intra-placca è frequente in sede di rottura di
placca e correla con la presenza di ampie dimensioni del
core lipidico e le altre caratteristiche di vulnerabilità prima
citate. Gli Autori hanno suggerito che l’emorragia, contribuendo alla deposizione di colesterolo libero, all’infiltrazione macrofagica e all’allargamento del core necrotico, sia un
potente stimolo aterogeno che aumenta, con tutta probabilità, il rischio di instabilizzazione15.
Complicazioni della placca: patobiologia del
cappuccio fibroso
Tra le varie componenti della matrice del cappuccio fibroso, il collagene è estremamente importante per la sua
abbondanza e per il suo contributo all’integrità strutturale e
alla resistenza tensile della placca nei confronti dello shear
stress. Il collagene della placca, principalmente di tipo I e
III, deriva da precursori di protocollagene sintetizzati nell’intima da parte di cellule muscolari lisce. Come precedentemente discusso, le citochine sono determinanti nell’“omeostasi” del collagene. Il TGF-b e il PDGF, di origine
macrofagica, entrambi trovati nelle placche aterosclerotiche, inducono la proliferazione di cellule muscolari lisce e
la sintesi di collagene. Allo stesso tempo, le cellule muscolari lisce rispondono all’IFN-g derivante dai linfociti T, riducendo la deposizione di matrice48. Fattori che alterano
l’equilibrio tra la velocità di sintesi e la velocità di degradazione delle componenti della matrice in genere, e del collagene in particolare, contribuiscono alla vulnerabilità del cappuccio fibroso. Il ruolo dei linfociti T sembra particolarmente
rilevante in questo contesto: linfociti T attivati co-localizzano con i macrofagi in placche aterosclerotiche nelle sedi
di rottura di placca o di erosione; inoltre le cellule muscola•86•
ri lisce e i leucociti presenti in queste regioni esprimono
antigeni di istocompatibilità maggiore HLA-DR, indicatori
dell’attivazione da parte dell’IFN-g64,65. Non sembra pertanto
casuale il fatto che in lesioni aterosclerotiche il numero di
linfociti T correli inversamente con l’espressione di collagene di tipo I, sia come proteina immuno-reattiva che come
mRNA66. Oltre che ridurre la deposizione di collagene,
l’IFN-g, in combinazione con l’IL-1 e il TNFa, può portare
ad apoptosi delle cellule muscolari lisce67. Infatti, marcatori
di morte cellulare si trovano abbondantemente nelle cellule delle regioni di spalla. Per converso, poche cellule muscolari lisce si trovano in tali sedi prone alla rottura: queste
osservazioni suggeriscono che la morte cellulare indotta dalle
citochine può contribuire all’instabilità di placca deprivando la lesione di cellule muscolari lisce68.
L’espressione di MetalloProteinasi della Matrice (MMP)
è probabilmente un evento critico della degradazione della
matrice. Le MMP sono classificate, secondo la specificità
del substrato, come collagenasi, gelatinasi, stromelisina ed
MMP di membrana e, come famiglia, sono in grado di degradare tutte le componenti della matrice extracellulare69
(tabella 4.2).
L’espressione costitutiva di MMP è molto bassa e strettamente regolata a livello trascrizionale da citochine infiammatorie, fattori di crescita, e prodotti di oncogeni. Inoltre
le MMP sono espresse come zimogeni inattivi, che necessitano di una scissione proteolitica per raggiungere la conformazione attiva appropriata. In condizioni normali, l’attività
delle MMP è anche controllata da una famiglia di inibitori
endogeni (denominati inibitori tissutali delle metalloproteinasi - Tissue Inhibitors of MetalloProteinases - TIMP), sintetizzati principalmente dalle cellule muscolari lisce. Uno
sbilanciamento nel rapporto MMP-TIMP è un’altra possibile determinante d’instabilità di placca70. Livelli elevati di
varie MMP sono stati dimostrati in placche aterosclerotiche umane, in corrispondenza di aree ricche in macrofagi71-76. La co-coltura di macrofagi con placche aterosclerotiche umane induce una degradazione del collagene dipendente dalle MMP77. Le MMP nelle lesioni aterosclerotiche
sono principalmente espresse dai macrofagi, ma cellule muscolari lisce e cellule endoteliali sono pure attive al riguardo, in risposta ad una grande varietà di stimoli quali lipidi
ossidati78, trombina79, heat shock proteins di Chlamydia pneumoniae80 e stress emodinamico81.
•87•
Tabella 4.2. Membri della famiglia delle metalloproteinasi della matrice (MMP) espresse nei tessuti vascolari. (Adattata da Nagase H69).
Gruppo/membri
MMP #
Substrato
Collagenasi
Collagenasi interstitiale
Collagenasi dei neutrofili
Collagenasi-3
1
8
13
Collageni Tipi I, II, III, VII, X, gelatina, proteoglicani
Collageni Tipi I, II, III, proteoglicani
Collageni Tipi I, II, III
Gelatinasi
Gelatinasi-A
Gelatinasi-B
2
9
Collageni Tipi IV, V, VII, X, gelatina
Collageni Tipi IV, V, VII, X, gelatina
Stromelisine
Stromelisina-1
3
Stromelisina-2
10
Stromelisina-3
Matrilisina
11
7
Collageni Tipi III, IV, V, IX, laminina, fibronectina,
elastina, gelatina, proteoglicani
Collageni Tipi III, IV, V, IX, laminina, fibronectina,
elastina, gelatina, proteoglicani
Gelatina, fibronectina, proteoglicani
Gelatina, fibronectina, laminina, collagene Tipo IV,
proteina core dei proteoglicani
MMP Tipo-membrana (MT)
MT1-MMP
MT2-MMP
MT3-MMP
MT4-MMP
14
15
16
17
Fibronectina, laminina, collageni Tipo I, II, IV
Fibronectina, laminina, collageni Tipo I, II, IV
Gelatina, collageni Tipo III, IV, fibronectina
Gelatina, collageni Tipo III, IV
Altre
Metallo-elastasi
12
Elastina
È altresì da notare che le MMP possono essere indotte da
specifici segnali infiammatori, quali IL-1, TNF-a, e dall’interazione tra cellule T che coinvolge il CD 40L (CD154)82.
Oltre alle loro attività specifiche di degradazione della matrice, le MMP di derivazione macrofagica hanno anche altri effetti che possono giocare un ruolo nella vulnerabilità
della placca. Alcune MMP, per esempio, hanno effetti proliferativi indiretti sulle cellule vascolari83,84. La MMP-11,
caratterizzata da una debole attività di degradazione della
matrice, mostra attività degradante specifica verso gli inibitori delle proteasi seriniche (Serine Protease Inhibitors serpine). Le serpine inibiscono proteasi quali le catepsine,
la plasmina e l’elastasi leucocitaria e, quindi, gli effetti della
MMP-11 possono essere indiretti, attraverso un’aumentata
attività di enzimi proteolitici potenzialmente coinvolti nella degradazione della matrice74.
I meccanismi coinvolgenti la morte cellulare e l’attivazione di MMP si pensa siano importanti anche nell’erosione di
•88•
placca, anche se qui con teorie a volte divergenti. Virmani
e collaboratori hanno descritto l’associazione dell’erosione
con la presenza di blanda infiammazione13, mentre altri Autori hanno riportato un coinvolgimento importante di macrofagi e linfociti T65. L’esfoliazione (distacco) endoteliale è
qui un reperto comune. Essa può essere dovuta all’apoptosi,
indotta dal sinergismo di azione di diverse citochine85. MMP
con specificità di substrato per componenti della matrice
della lamina basale, quali il collagene non fibrillare, possono allentare le connessioni delle cellule endoteliali con la
membrana basale, promuovendo la desquamazione endoteliale. Una placca vulnerabile si può rompere senza fattori
scatenanti ovvi, o senza un evento precipitante chiaro, in
presenza di un cappuccio fibroso indebolito. Fattori scatenanti ben noti della rottura di placca comprendono, per
converso, l’esercizio fisico, lo stress emozionale, le infezioni
acute, l’assunzione di droghe (che aumentano la portata
cardiaca e di conseguenza le forze emodinamiche, e/o causanti vasocostrizione) e lo shock termico.
Apoptosi e rigenerazione endoteliale
L’apoptosi, o morte cellulare programmata, è ampiamente documentata nell’aterosclerosi, particolarmente in aree
d’infiammazione nel contesto di una placca in evoluzione,
generalmente in rapporto con macrofagi e cellule muscolari
lisce86. Tuttavia l’apoptosi avviene anche a livello endoteliale87. Qui essa può contribuire all’aterotrombosi in due
modi: esponendo una superficie trombogenica a seguito del
denudamento dell’intima; e aumentando la trombogenicità dell’ambiente ematico circostante attraverso la liberazione di microparticelle di fattore tissutale. Sia la senescenza
endoteliale che il denudamento dell’intima, con conseguente deposizione piastrinica, avvengono nelle placche in stadi
avanzati88,89 e correlano con aree di flusso diminuito o disturbato, condizioni tipicamente trovate a valle di una stenosi. In un recente studio che ha esaminato placche carotidee non fissurate, l’apoptosi endoteliale è stata osservata
preferenzialmente nella parte della placca a valle della stenosi rispetto al flusso90. Questo legame tra bassi valori di
shear-stress ed apoptosi endoteliale potrebbe costituire uno
dei meccanismi per spiegare l’erosione di placca91. L’apoptosi aumenta l’esposizione di fosfolipidi anionici, particolarmente di fosfatidil-serina, nello strato esterno della mem•89•
brana cellulare92. Questo evento è rilevante per l’attività
del fattore tissutale, poiché tale attività è aumentata dall’associazione con tali specie fosfolipidiche93. Infatti, cellule
endoteliali umane in coltura, che normalmente presentano
una superficie anti-coagulante e non adesiva per le piastrine diventano, dopo induzione di apoptosi, pro-coagulanti a
seguito dell’aumentata esposizione di fosfatidil-serina sullo
strato esterno della membrana cellulare e adesive nei confronti delle piastrine non attivate94,95. Strategie dirette alla
ri-endotelizzazione appaiono pertanto interessanti e promettenti bersagli terapeutici, specialmente alla luce di recenti osservazioni circa l’attività di cellule endoteliali progenitrici (Endothelial Progenitor Cells - EPC), derivate da
cellule staminali ematopoietiche, e della loro relazione con
la malattia vascolare96. Le EPC di derivazione midollare
(anche chiamate angioblasti), positive per CD34 e CD133,
sono state dimostrate nel sangue di individui adulti e appaiono contribuire alla neovascolarizzazione, sia come angiogenesi (formazione di nuovi vasi da cellule endoteliali preesistenti), che come vasculogenesi (formazione in situ di
vasi attraverso la formazione di accumuli cellulari e di isole
sanguigne), lo stesso processo che ha luogo durante lo sviluppo embrionale97,98. Un’aumentata neovascolarizzazione
tramite EPC o cellule positive per CD34 è stata dimostrata
capace di migliorare la funzione cardiaca99,100. Inoltre, il
numero di EPC circolanti correla inversamente con i fattori di rischio per la malattia coronarica101,102, con il punteggio di rischio di Framingham e predice la vasoreattività
vascolare103. Il quadro emergente sarebbe che EPC circolano normalmente nel sangue periferico di soggetti adulti,
che esse possano essere ulteriormente mobilizzate in condizioni patologiche quali l’ischemia miocardica acuta, e
possano contribuire alla riparazione endoteliale o alla neovascolarizzazione104. Pertanto un’alterazione della loro mobilizzazione potrebbe influenzare la progressione della malattia vascolare. E’ interessante notare che le statine migliorano la mobilizzazione di EPC attraverso un meccanismo dipendente dal nitrossido105-107. Studi in vivo hanno
anche specificamente dimostrato che le EPC partecipano
alla ri-endotelizzazione di un’arteria danneggiata e che in
tali modelli le statine accelerano i processi di riparazione108,109. Un simile effetto potrebbe essere ottenuto dagli
estrogeni che - come le statine - aumentano la biodisponibilità di NO110.
•90•
Non tutte le rotture di placca portano ad una
sindrome coronarica acuta
Nella grande maggioranza dei casi, la rottura o l’erosione
di placca, con sovrapposta trombosi, appare essere il meccanismo patogenetico delle sindromi coronariche acute111.
Quando una di queste si verifica, la presentazione clinica
dipende dalla localizzazione, dalla gravità e dalla durata
dell’ischemia miocardica. Un trombo non occlusivo o transitoriamente occlusivo, formato principalmente da piastrine (trombo bianco), si associa di solito all’angina instabile,
con dolore a riposo, e all’infarto miocardico non-Q. D’altra
parte, un trombo occlusivo causa più frequentemente un
infarto con onde Q, che risponde frequentemente ai farmaci fibrinolitici per la grande componente di propagazione
qui presente, dovuta all’attivazione coagulativa a monte
(prevalentemente) e a valle della lesione complicata (trombo rosso)47. L’organizzazione e la “guarigione” per incorporazione nella parete di un trombo murale nella sede di una
rottura di placca, possono determinare la crescita rapida
della placca e la rapida progressione verso una stenosi grave, fino all’occlusione, spesso con l’aspetto istologico di una
placca multi-stratificata (figura 4.6)112.
Tuttavia, mentre la fissurazione e talora l’erosione correlano certamente con il verificarsi delle sindromi coronari-
Le sindromi coronariche acute costituiscono un evento
fortunatamente raro rispetto alla rottura di placca e
sono da considerarsi il frutto
del malaugurato allineamento di una costellazione di circostanze infauste e concomitanti a carico sia della placca
(rottura, microemorragia)
sia del circolo sistemico
(stress emodinamico, ipercoagulabilità, etc).
Figura 4.6. Crescita episodica della placca e trombosi dinamica. Questa sezione trasversa di una
coronaria mostra un trombo occlusivo multistratificato, formato da deposizioni trombotiche murali ripetute nel tempo (A). In (B) ingrandimento del trombo: si vedono chiaramente tre strati, con
la parte più vecchia del trombo parzialmente incorporata nel cappuccio fibroso nel sito di una
precedente rottura (trombo-1) e la parte più recente localizzata centralmente e consistente quasi
interamente di piastrine (trombo-3). Le parti più vecchie del trombo contengono anche maglie di
fibrina “stabilizzanti” il trombo (trombo-2).
Trombo
Trombo 3
Trombo 2
Cappuccio
Trombo 2
Core lipidico
Trombo 1
A
B
•91•
che acute, studi autoptici hanno mostrato che le rotture in
una coronaria sono molto più frequentemente silenti, e le
manifestazioni cliniche sono più l’eccezione che la regola113.
Placche fissurate si trovano frequentemente nelle coronarie di pazienti che muoiono di eventi non coronarici114. Spiegazioni per la natura occlusiva/non occlusiva della trombosi coronarica possono essere le seguenti:
a ) le condizioni reologiche locali probabilmente determinano se il contatto del core lipidico trombogenico con il
sangue risulti in un trombo murale oppure occlusivo. I
tipi diversi di flusso possono spiegare perché stenosi molto
severe sono più frequentemente complicate da trombosi
occlusive12,115;
b) dopo una rottura, l’intensità dello stimolo trombogenico può modulare il rischio e l’entità della successiva trombosi. Questa correlerebbe con la quantità e la composizione del core lipidico e, segnatamente, del suo contenuto in fattore tissutale116,117;
c ) l’attività del sistema emostatico, in termini di funzione
piastrinica, attivazione della coagulazione ed equilibrio
fibrinolitico, sono con tutta probabilità coinvolti nell’insorgenza di eventi acuti mediati dalla natura occlusiva/
non occlusiva e dall’entità della trombosi. A questo riguardo, è noto che i livelli di fibrinogeno118, del fattore
VII della coagulazione e del fattore VIII-von Willebrand119, possono predire il rischio di infarto e la mortalità coronarica in popolazioni selezionate. Gli effetti benefici dei farmaci antipiastrinici e degli anticoagulanti,
sia di tipo eparinico che dei dicumarolici, nel prevenire
la trombosi occlusiva suggeriscono un ruolo cruciale del
sistema emostatico nella trombosi arteriosa e nelle sindromi coronariche acute. Tali farmaci potrebbero avere
un ruolo importante anche nel prevenire l’embolizzazione distale del trombo e della placca, con conseguente
disfunzione microvascolare (figura 4.7).
Sembrerebbe pertanto che un certo numero di fattori
emodinamici ed emostatici devono cooperare per produrre
l’evento raro, ma potenzialmente catastrofico, di una trombosi coronarica occlusiva, che più frequentemente porta ad
un infarto con onde Q, oppure una trombosi murale o intermittente, che più frequentemente porta ad un’angina
instabile o ad un infarto non-Q47. Anche in presenza di una
trombosi acuta occlusiva (dunque il peggiore scenario possibile), a seguito di una rottura o di un’emorragia intimale,
•92•
Miocardio
Embolo ricco in piastrine
Pappa
ateromasica
Figura 4.7. Embolizzazione distale. Occlusione microvascolare causata da un trombo embolizzante, ricco in piastrine, e dal
materiale ateromasico necrotico (“pappa ateromasica”) nel
miocardio a valle di un’arteria
coronarica epicardica trombizzata. Se sufficientemente estesa, l’ostruzione microvascolare
può prevenire la riperfusione
miocardica nonostante una ricanalizzazione “efficace” dell’arteria epicardica correlata all’infarto.
il verificarsi di una sindrome coronarica acuta non è tuttavia scontato. Variabili che ulteriormente modulano il rischio comprendono la presenza e l’estensione della circolazione collaterale, una precedente esposizione all’ischemia,
e la presenza e l’entità del precondizionamento ischemico e
degli eventi correlati.
Pertanto, il verificarsi relativamente raro di una sindrome coronarica acuta a fronte della frequenza relativamente
alta di complicazioni di placca può essere visto come il malaugurato allineamento di una costellazione di eventi, in
cui la rottura o l’erosione di placca sono solo uno degli elementi, probabilmente necessari, ma non sufficienti, al verificarsi dell’evento clinico (figura 4.8). La presenza di rotture multiple di placca in segmenti diversi della circolazione,
forse in relazione ad uno stato infiammatorio generalizzato,
e la propensione del sangue a causare trombosi in alcuni
pazienti più che in altri (prevalenza della componente trombotica) stanno attualmente inducendo ad un ripensamento
globale della patogenesi delle sindromi coronariche acute e
ad uno spostamento di paradigmi, dalla “placca ad alto rischio” ad altri che considerino anche il “sangue ad alto rischio” e, più genericamente, il “paziente ad alto rischio”120,121.
Infine, l’evenienza probabilmente più comune dopo una
complicazione acuta della placca è, nella stragrande maggioranza dei casi e spesso in assenza di manifestazioni cliniche, l’inclusione di un trombo murale in una placca, che
dunque mostrerà l’aspetto di una lesione multistratificata40
•93•
Determinanti di vulnerabilità
Placca vulnerabile
Infiammazione e
riparazione
Infiltrazione
macrofagi e
linfociti
Lume
Cappuccio
fibroso
Spessore del
cappuccio
Core lipidico
Ampiezza
del core
Vulnerabilità
Trigger (spasmo, stress
emodinamico, ecc)
Rottura di
capsula
Angina instabile
ne
zio
ara
Rip
m
Trombosi
Ri
Trombosi
Determinanti di trombosi
Substrati trombogenici
Grado di stenosi
Equilibrio trombosi/trombolisi
od
el
la
m
en
Emboli
circolanti
to
Ricanalizzazione
IMA
Ictus
TIA
Macrofagi
Cellule muscolari lisce
Tessuto fibroso
Trombo
Pappa ateromasica
(ricca in lipidi)
Emorragia intraplacca
(figura 4.6); questo quadro istologico è in grado di spiegare
la progressione rapida, discontinua, di una lesione, come
spesso documentato in angiografie ripetute2,40.
Cercare la placca vuln erabile o il
pazien te vuln erabile?
Quando la crescita di una placca all’interno di una coronaria riduce il diametro del lume, il flusso miocardico a riposo nel territorio distalmente alla lesione rimane costante
grazie alla dilatazione compensatoria delle arteriole di resistenza, localizzate distalmente alla stenosi (riserva coronarica)122. Tuttavia in queste condizioni, quando c’è un aumento delle richieste miocardiche di ossigeno, come a seguito di un aumento della frequenza cardiaca che accompagna l’esercizio fisico, l’ulteriore dilatazione compensatoria diventa impossibile oltre un certo limite (esaurimento
della riserva coronarica). La discrepanza tra richieste mio•94•
Figura 4.8. Placca vulnerabile, stenosante circa
la metà del lume coronarico. In seguito a fattori
trigger si può determinare rottura del cappuccio
e formazione di un trombo, evento biochimico
complesso che non necessariamente esita in un
corrispettivo evento clinico. La placca può successivamente andare incontro a diversi processi
di “riparazione”.
cardiche di ossigeno e offerta di ossigeno determina l’insorgenza di ischemia miocardica. Un tale meccanismo per
l’ischemia, dovuto a ragioni emodinamiche in presenza di
esaurimento della riserva coronarica, rende ampiamente
conto dell’insorgenza dell’ischemia miocardica da sforzo e
dell’angina stabile. In questo caso c’è una buona correlazione tra il grado di riduzione del lume determinato angiograficamente in un’arteria coronarica principale e i sintomi.
Tuttavia, nel caso delle sindromi coronariche acute, il grado di riduzione del lume, come stimato all’angiografia anche poco prima dell’instabilizzazione, non correla con l’insorgenza dei sintomi a riposo. Le ragioni per questa mancanza di correlazione sono molte e comprendono il verificarsi di complicazioni acute di placca più frequentemente
su lesioni angiograficamente “minori”, che sono più abbondanti delle stenosi gravi52, o anche su vasi angiograficamente normali, a causa della crescita verso l’esterno di alcune
placche (“rimodellamento positivo”), le quali dunque spesso sfuggono alla coronarografia, che stima il lume e non la
parete vascolare. Qui la chiusura improvvisa di un vaso non
permette alcun adattamento all’ischemia, come la crescita
di circoli collaterali o il precondizionamento, che altrimenti limiterebbero il danno miocardico conseguente. È pertanto oggi accettato che l’angiografia non è un buon predittore dell’instabilità della malattia coronarica. Tecniche alternative, in grado di rilevare le caratteristiche della placca
oltre al grado di riduzione del lume, sono attualmente alla
ricerca di un ruolo in cardiologia; l’obiettivo è quello di identificare precocemente le placche a rischio di rottura (“vulnerabili”). Tali tecniche comprendono analisi morfologiche,
come l’ecografia intravascolare123, la tomografia a coerenza
ottica124, la tomografia assiale computerizzata multistrato e
la risonanza magnetica125, o analisi funzionali, in grado di
rilevare la temperatura della lesione (termografia)126 o proprietà fisiche della parete vascolare (elastografia)127.
Tuttavia è diventato oggi chiaro, come prima riferito, che
l’instabilizzazione della malattia coronarica è molto spesso
un processo multifocale128,129, e che è improbabile che elevazione di marcatori sistemici (quali la proteina C-reattiva130-132, l’interleuchina-6133, la mieloperossidasi134 o la glutatione-perossidasi135), che predicono eventi coronarici in
varie popolazioni, si verifichino a causa di singole placche
“vulnerabili”. E’ molto più probabile che tali elevazioni riflettano uno stato generalizzato d’infiammazione vascolare,
•95•
che caratterizza l’intero letto arterioso coronarico e probabilmente anche extra-coronarico.
Pertanto, l’attenzione si sta oggi spostando verso una migliore caratterizzazione del paziente instabile piuttosto che
solo della placca instabile120,121. Questi concetti potrebbero
avere conseguenze importanti sulle pratiche di rivascolarizzazione percutanea che, a differenza degli interventi chirurgici di bypass aorto-coronarico, sono squisitamente orientati verso singole lesioni. Il recente apprezzamento della
natura sistemica delle sindromi coronariche acute probabilmente stimolerà anche l’introduzione di nuovi criteri prognostici per determinare il rischio di eventi acuti120,121,136.
Bibliografia
Stary HC, Chandler AB, Dinsmore RE, et al. A definition of advanced types of atherosclerotic lesions and a histological classification of
atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of
the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15:1512-1531.
2. Bruschke AV, Kramer JR Jr, Bal ET, et al. The dynamics of progression of coronary atherosclerosis studied in 168 medically treated patients who underwent coronary arteriography three times. Am Heart J 1989;
117:296-305.
3. Yokoya K, Takatsu H, Suzuki T, et al. Process of progression of coronary artery lesions from mild or moderate stenosis to moderate or severe
stenosis: A study based on four serial coronary arteriograms per year.
Circulation 1999; 1000:903-909.
4. Ball R, Stowers E, Burton J, et al. Evidence that the death of macrophages contributes to the lipid core of atheroma. Atherosclerosis
1995; 114:45-54.
5. Björkerud S, Björkerud B. Apoptosis is abundant in human atherosclerotic lesion, especially in inflammatoru cells (Macrophages and T
cells) and may contribute to the accumulation of gruel and plaque instability. Am J Pathol 1996; 149:367.
6. Badimon J, Lettino M, Toschi V, et al. Local inhibition of tissue factor
reduces the thrombogenicity of dysrupted human atherosclerotic plaques:
effect of tissue factor pathway inhibitor on plaque thrombogenicity under flow conditions. Circulation 1999; 99:1780-1787.
7. Stary H. Natural hystory of calcium deposits in atherosclerosis progression and regression. Z Kardiol 2000; 89:II 28.
8. Roberts W. Coronary atherosclerosis: is the process focal or diffused
among patient with symptomatic or fatal myicardial ischemia? Am J
Cardiol 1998; 82:41T-44T.
9. Kragel A, Reddy S, Wittes J, et al. Morphometric analysis of the composition of atherosclerotic plaques in the four major epicardial coronary
arteries in acute miocardial infarction and in sudden coronary death.
Circulation 1989; 80:1747-1756.
10. Leary T. Coronary spasm as a possible factor in producing sudden death. Am Heart J 1934; 10:328-337.
11. Levin D, Fallon J. Significance of the angiographic morphology of loca1.
•96•
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
lized coronary stenosis: Histopatological correlations. Circulation 1982;
66:316-320.
Falk E. Plaque rupture with severe pre-existing stenosis precipitating
coronary thrombosis. Characteristics of coronary atherosclerotic plaques
underlying fatal occlusive thrombi. Br Heart J 1983; 50:127-134.
Farb A, Burke AP, Tang AL, et al. Coronary plaque erosion without
rupture into a lipid core. A frequent cause of coronary thrombosis in
sudden coronary death. Circulation 1996; 93:1354-1363.
Virmani R, Kolodgie F, Burke A, et al. Lessons from sudden coronary
death: a comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions. Atheroscl Thromb Vasc Biol 2000; 20:1262-1275.
Kolodgie FD, Gold HK, Burke AP, et al. Intraplaque hemorrhage
and progression of coronary atheroma. N Engl J Med 2003; 349:23162325.
Davies MJ, Gordon JL, Gearing AJ, et al. The expression of the adhesion molecules ICAM-1, VCAM-1, PECAM, and E-selectin in human
atherosclerosis. J Pathol 1993; 171:223-229.
O’Brien KD, Allen MD, McDonald TO, et al. Vascular cell adhesion
molecule-1 is expressed in human coronary atherosclerotic plaques.
Implications for the mode of progression of advanced coronary atherosclerosis. J Clin Invest 1993; 92:945-951.
Ross R. Atherosclerosis-an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;
340:115-126.
Ferns G, Raines E, Sprugel K, et al. Inhibition of neointimal smooth
muscle accumulation after angioplasty by an antibody to PDGF. Science 1991; 253:1129-1132.
Libby P. Changing concepts of atherogenesis. J Int Med 2000; 247:349.
Raines E, Dower S, Ross R. Interleukin-1 mitogenic activity for fibroblasts and smooth muscle cells is due to PDGF-AA. Science 1989;
243:393-396.
Gay C, Winkles J. Interleukin 1 regulates heparin-binding growth factor
2 gene expression in vascular smooth muscle cells. Proc Natl Acad Sci
USA 1991; 88:296-300.
Bostrom K, Watson K, Horn S, et al. Bone morphogenetic protein
expression in human atherosclerotic lesion. J Clin Invest 1993; 91:18001809.
Rajavashisth T, Quiao J, Tripathi S, et al. Heterozygous osteopetrotic
(op) mutation reduces atherosclerosis in LDL receptor- deficient mice.
J Clin Invest 1998; 101:2072-2010.
Foy T, Aruffo A, Bajorath J, et al. Immune regulation by CD40 and
its ligand GP39. Annu Rev Immunol 1996; 14:591-617.
Schönbeck U, Libby P. CD40 signaling and plaque instability. Circ
Res 2001; 89:1092-1103.
Schönbeck U, Mach F, Sukhova GK, et al. Regulation of matrix metalloproteinase expression in human vascular smooth muscle cells by T
lymphocytes: a role for CD40 signaling in plaque rupture? Circ Res 1997;
81:448-454.
Schönbeck U, Mach F, Sukhova GK, et al. CD40 ligation induces
tissue factor expression in human vascular smooth muscle cells. Am J
Pathol 2000; 156:7-14.
Mach F, Schönbeck U, Sukhova G, et al. Functional CD40 ligand is
expressed on human vascular endothelial cells, smooth muscle cells,
and macrophages: implications for CD40-CD40 ligand signaling in atherosclerosis. PNAS 1997; 94:1931-1936.
de Boer O, van der Wal A, Teeling P, et al. Leucocyte recruitment in
rupture prone regions of lipid-rich plaques: a prominent role for neova-
•97•
scularization? Cardiovasc Res 1999; 41:443-449.
31. Schönbeck U, Sukkova G, Graber P, et al. Augmented expression of
cyclooxygenase-2 in human atherosclerotic lesions. Am J Pathol 1999;
155:1281-1291.
32. Mach F, Schönbeck U, Sukhova GK, et al. Reduction of atherosclerosis in mice by inhibition of CD40 signalling. Nature 1998; 394:200203.
33. Schonbeck U, Sukhova GK, Shimizu K, et al. Inhibition of CD40
signaling limits evolution of established atherosclerosis in mice. Proc
Natl Acad Sci USA 2000; 97:7458-7463.
34. Büchner K, Henn V, Gräfe M, et al. CD40 ligand is selectively expressed on CD4+ T cells and platelets: implications for CD40–CD40L
signalling in atherosclerosis. J Pathol 2003; 201:288-295.
35. Constantinides P. Plaque fissures in human coronary thrombosis. J
Atheroscler Res 1966; 6:1-17.
36. Davies J, Woolf N, Robertson W. Pathology of acute myocardial infarction with particular reference to occlusive coronary thrombi. Br Hear
J 1976; 38:659-654.
37. Davies J, Fulton W, Robertson W. The relation of coronary thrombosis to ischaemic myocardial necrosis. J Pathol 1979; 127:99-110.
38. Davies J, Thomas T. The pathological basis and microanatomy of occlusive thrombus formation in human coronary arteries. Philos Trans R
Soc Lond B Biol Sci 1981; 294:225-229.
39. Davies J, Thomas T. Thrombosis and acute coronary-artery lesions in
sudden cardiac ischemic death. N Engl J Med 1984; 310:1137-1140.
40. Falk E. Unstable angina with fatal outcome: dynamic coronary thrombosis leading to infarction and/or sudden death. Autopsy evidence of
recurrent mural thrombosis with peripheral embolization culminating
in total vascular occlusion. Circulation 1985; 71:699-708.
41. Falk E. Morphologic features of unstable atherothrombotic plaques
underlying acute coronary syndromes. Am J Cardiol 1989; 63:114E120E.
42. Falk E, Shah PK, Fuster V. Coronary plaque disruption. Circulation
1995; 92:657-671.
43. Falk E. Why do plaques rupture? Circulation 1992; 86:III30-III42.
44. Felton C, Crook D, Davies M, et al. Relation of plaque lipid composition and morphology to the stability of human aortic plaques. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17:1337-1345.
45. Lee R, Libby P. The unstable atheroma. Atheroscl Thromb Vasc Biol
1997; 17:1859-1867.
46. Burleigh M, Briggs A, Lendon C, et al. Collagen types I and III, collagen content, GAGs and mechanical strength of human atherosclerotic
plaque caps: span-wise variations. Atherosclerosis 1992; 96:71-81.
47. Falk E, Fernandez-Ortiz A. Role of thrombosis in atherosclerosis and
its complications. Am J Cardiol 1995; 75:3B-11B.
48. Libby P. Molecular basis of the acute coronary syndromes. Circulation
1995; 91:2844-2850.
49. Shah P. Plaque disruption and thrombosis: potential role of inflammation and infectio. Cardiol Rev 2000; 8:31-39.
50. Loree H, Kamm R, Stringfellow R, et al. Effects of fibrous cap thickness on peak circumferential stress in model atherosclerotic vessels. Circ
Res 1992; 71:850-858.
51. Cheng G, Loree H, Kamm R, et al. Distribution of circumferential
stress in ruptured and stable atherosclerotic lesions. A structural analysis with histopathological correlation. Circulation 1993; 87:1179-1187.
52. Ambrose J, Tannenbaum M, Alexopoulos D, et al. Angiographic pro-
•98•
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
gression of coronary artery disease and the development of myocardial
infarction. J Am Coll Cardiol 1988; 12:56-62.
Smith SJ. Risk-reduction therapy: the challenge to change. Circulation
1996; 93:2205-2211.
Schoenhagen P, Ziada K, Kapadia S, et al. Extent and direction of
arterial remodeling in stable versus unstable coronary syndromes: an
intravascular ultrasound study. Circulation 2000; 101:598-603.
Cipollone F, Prontera C, Pini B, et al. Overexpression of functionally
coupled cyclooxygenase-2 and prostaglandin E synthase in symptomatic atherosclerotic plaque as a basis of prostaglandin E2-dependent plaque
instability. Circulation 2001; 104:921-927.
Ramos M, Kuzuya M, Esaki T, et al. Induction of macrophage VEGF
in response to oxidized LDL and VEGF accumulation in human atherosclerotic lesions. Atheroscl Thromb Vasc Biol 1988; 18:1188-1196.
Barger A, Beekes R, Lecompte P. Vasa vasorum and neovascularization of human coronary arteries: a possible role in the pathophysiology
of atherosclerosis. N Engl J Med 1984; 310:175-177.
Celletti F, Waugh J, Amabile P, et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor-mediated neointima progression with angiostatin or
paclitaxel. J Vasc Interv Radiol 2002; 13:703-707.
Zhang Y, Cliff W, Shoefl G, et al. Immunohistochemical study of intimal microvessels in coronary atherosclerosis. Am J Pathol 1993;
143:164-172.
Moulton K, Heller E, Konerding M, et al. Angiogenesis inhibitors
endostatin od TNP-470 reduce intimal neovascularization and and
plaque growth in apolipoprotein E-deficient mice. Circulation 1999;
99:1726-1732.
Moulton K, Vakili K, Zurakovski D, et al. Inhibition of plaque neovascularization reduces macrophage accumulation and progression of
advanced atherosclerosis. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 1000:47364741.
Barger A, Beeuwkes R. Rupture of coronary vasa vasorum as a trigger
of acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1990; 66:41G-43G.
McCarthy M, Loftus I, Thompson M, et al. Angiogenesis and the
atherosclerotic carotid plaque: an association between symptomatology
and plaque morphology. J Vasc Surg 1999; 30:261-268.
Hansson G, Jonasson L, Lojsthed B, et al. Localization of T lymphocytes and macrophages in fibrous and complicated human atherosclerotic plaques. Atherosclerosis 1988; 72:135-141.
van der Wal A, Becker A, van der Loos C, et al. Site of intimal
rupture or erosion of thrombosed coronary atherosclerotic plaques is
characterized by an inflammatory process irrespective of the dominant
plaque morphology. Circulation 1994; 89:36-44.
Rekhter M, Zhang K, Narayanan A, et al. Type I collagen gene expression in human atherosclerosis. Localization to specific plaque regions. Am J Pathol 1993; 143:1634-1648.
Geng Y, Muszynski M, Hansson G, et al. Apoptosis of vascular smooth muscle cells induced by in vitro stimulation with interferon-gamma,
tumor necrosis factor-alpha, and interleukin-1 beta. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 1996; 16:19-27.
Geng Y, Libby P. Progression of atheroma: a struggle between death
and procreation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22:1370-1380.
Nagase H, Woessner JF Jr. Matrix Metalloproteinases. J Biol Chem
1999; 274:21491-21494.
George S. Therapeutic potential of matrix metalloproteinase inhibitors
in atherosclerosis. Exp Opin Invest Drugs 2000; 9:993-1007.
•99•
71. Galis Z, Sukkova G, Lark M, et al. Increased expression of matrix
metalloproteinases and matrix degrading activity in vulnerable regions
in human atherosclerotic plaque. J Clin Invest 1994; 94:2493-2503.
72. Galis Z, Sukhova G, Kranzhofer R, et al. Macrophage foam cells from
experimental atheroma constitutively produce matrix-degrading metalloproteinases. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92:402-406.
73. Halpert I, Sires U, Roby J, et al. Matrilysisn is expressed in lipid-laden
macrophages at sites of potential rupture in atherosclerotic lesions and
localizes to areas of versica deposition, a proteoglycan substrate for the
enzyme. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93:9748-9753.
74. Schönbeck U, Mach F, Sukhova G, et al. Expression of stromelysin-3
in atherosclerotic lesions: Regulation via CD40-CD40 ligand signalling
in vitro and in vivo. J Exp Med 1999; 189:843-853.
75. Sukhova G, Schonbeck U, Rabkin E, et al. Evidence for increased
collageolysis by interstitial collagenases-1 and -3 in vulnerable human
atheromatous plaques. Circulation 1999; 99:2503-2509.
76. Rajavashisth T, Xu X, Jovinge S, et al. Membrane Type 1 matrix
metalloproteinase expression in human atherosclerotic plaques-Evidence
for activation by proinflammatory mediators. Circulation 1999; 99:31033109.
77. Shah P, Falk E, Badimon J, et al. Human monocyte-derived macrophages induce collagen breakdown in fibrous caps of atherosclerotic plaques:
Potential role of matrix-degrading metalloproteinases and implications
for plaque rupture. Circulation 1995; 92:1565-1569.
78. Xu X, Meisel S, Ong J, et al. Oxidized low-density lipoprotein regulates matrix metalloproteinase-9 and its tissue inhibitor in human monocyte-derived macrophages. Circulation 1999; 99:993-998.
79. Galis Z, Kranzhofer R, Fenton J, et al. Thrombin promotes activation
of matrix metalloproteinase-2 produced by cultured vascular smooth
muscle cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17:483-489.
80. Kol A, Sukhova G, Lichtman A, et al. Chlamydial heat shock protein
60 localizes in human atheroma and regulates macrophage tumor necrosis factor-alpha and matrix metalloproteinase expression. Circulation 1998; 28:300-307.
81. Lee R, Schoen F, Loree H, et al. Circumferential stress and matrix
metalloproteinase 1 in human coronary atherosclerosis. Implications for
plaque rupture. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996; 16:1070-1073.
82. Mach F, Schonbeck U, Bonnefroy J, et al. Activation of monocyte/
macrophage functions related to acute atheroma complication by ligation of CD40: induction of collagenase, stromelysin, and tissue factor.
Circulation 1997; 96:396-399.
83. Chandler S, Cossins J, Lury J, et al. Macrophage metalloelastase degrade matrix and myeli protein and processes a tumor necrosis factor-a
fusion protein. Biochem Biophys Res Commun 1996; 228:421-429.
84. Fowlkes J, Enghild J, Suzuki K, et al. Matrix metalloproteinases degrade insulin-like growth factor-binding protein-3 in dermal fibroblast
cultures. J Biol Chem 1994; 269:25742-25746.
85. Slowik M, Min W, Ardito T, et al. Evidence that tumor necrosis factor
triggers apoptosis in human endothelial cells by interleukin-1-converting enzyme-like protease-dependent and -independent pathways. Lab
Invest 1997; 77:257-67.
86. Kockx M. Apoptosis in the atherosclerotic plaque: quantitative and
qualitative aspects. Atheroscl Thromb Vasc Biol 1998; 18:1519-1522.
87. Mallat Z, Tedgui A. Apoptosis in the vasculature: mechanisms and
functional importance. Br J Pharmacol 2000; 130:947-962.
88. Constantinides P, Harkey M. Electron microscopic exploration of
•100•
human endothelium in step-serial sections of early and advanced atherosclerotic lesions. Ann N Y Acad Sci 1990; 598:113-124.
89. Burrig K. The endothelium of advanced arteriosclerotic plaques in
humans. Arterioscler Thromb 1991; 11:1678-1689.
90. Tricot O, Mallat Z, Heymes C, et al. Relation between endothelial
cell apoptosis and blood flow direction in human atherosclerotic plaques.
Circulation 2000; 101:2450-2453.
91. Mallat Z, Tedgui A. Current perspective on the role of apoptosis in
atherothrombotic disease. Circ Res 2001; 88:998-1003.
92. Fadok v, Savil J, Haslett C, et al. Different populations of macrophages use either the vitronectin receptor or the phosphatidylserine receptor to recognize and remove apoptotic cells. J Immunol 1992; 149:40294035.
93. Bach R, Rifkin D. Expression of tissue factor procoagulant activity:
regulation by cytosolic calcium. PNAS 1990; 87:6995-6999.
94. Bombeli T, Karsan A, Tait J, et al. Apoptotic vascular endothelial
cells become procoagulant. Blood 1997; 89:2429-2442.
95. Bombeli T, Schwartz B, Harlan J. Endothelial cells undergoing apoptosis become proadhesive for nonactivated platelets. Blood 1999;
93:3831-3838.
96. Takahashi T, Kalka C, Masuda H, et al. Ischemia- and cytokineinduced mobilization of bone marrow-derived endothelial progenitor
cells for neovascularization. Nat Med 1999; 5:434-348.
97. Asahara T, Murohara T, Sullivan A, et al. Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis. Science 1997; 275:964-997.
98. Shi Q, Rafi S, Wu M, et al. Evidence for circulating bone marrowderived endothelial cells. Blood 1998; 92:362-367.
99. Kawamoto A, Gwon H, Iwaguro H, et al. Therapeutic potential of ex
vivo expanded endothelial progenitor cells for myocardial ischemia.
Circulation 2001; 103:634-637.
100. Kocher A, Schuster M, Szablocs M, et al. Neovascularization of ischemic myocardium by human bone-marrow-derived angioblasts prevents
cardiomyocyte apoptosis, reduces remodeling and improves cardiac function. Nat Med 2001; 7:430-436.
101. Vasa M, Fichtlscherer S, Aicher A, et al. Number and migratory activity of circulating endothelial progenitor cells inversely correlate with
risk factors for coronary artery disease. Circ Res 2001; 89:E1-E7.
102. Tepper O, Galiano R, Capla J, et al. Human endothelial progenitor
cells from type II diabetics exhibit impaired proliferation, adhesion, and
incorporation into vascular structures. Circulation 2002; 106:2781-2786.
103. Hill J, Zalos G, Halcox J, et al. Circulating endothelial progenitor cells, vascular function, and cardiovascular risk. N Engl J Med 2003;
348:581-582.
104. Shintani S, Murohara T, Ikeda H, et al. Mobilization of endothelial
progenitor cells in patients with acute myocardial infarction. Circulation 2001; 103:2776-2779.
105. Dimmeler S, Aicher A, Vasa M, et al. HMG-CoA reductase inhibitors (statins) increase endothelial progenitor cells via the PI 3-kinase/
Akt pathway. J Clin Invest 2001; 108:391-397.
106. Llevadot J, Murasawa S, Kureishi Y, et al. HMG-CoA reductase inhibitor mobilizes bone marrow-derived endothelial progenitor cells. J Clin
Invest 2001; 108:399-405.
107. Aicher A, Heeschen C, Mildner-Rihm C, et al. Essential role of endothelial nitric oxide synthase for mobilization of stem and progenitor
cells. Nat Med 2003; 9:1370-1376.
108. Walter D, Rittig K, Bahlmann F, et al. Statin therapy accelerates
•101•
reendothelialization: a novel effect involving mobilization and incorporation of bone marrow-derived endothelial progenitor cells. Circulation
2002; 105:3017-3024.
109. Werner N, Priller J, Laufs U, et al. Bone marrow-derived progenitor
cells modulate vascular reendothelialization and neointimal formation:
effect of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibition.
Atheroscl Thromb Vasc Biol 2002; 22:1567-1572.
110. Strehlow K, Werner N, Berweiler J, et al. Estrogen increases bone
marrow-derived endothelial progenitor cell production and diminishes
neointima formation. Circulation 2003; 107:3059-3065.
111. Davies M. The pathophysiology of acute coronary syndromes. Heart
2000; 83:361-366.
112. Burke A, Kolodgie F, Farb A, et al. Healed plaque ruptures and sudden coronary death: evidence that subclinical rupture has a role in plaque
progression. Circulation 2001; 103:934-940.
113. Mann J, Davies M. Mechanisms of progression in native coronary artery disease: role of healed plaque disruption. Heart 1999; 82:265-268.
114. Arbustini E, Grasso M, Diegoli M, et al. Coronary thrombosis in noncardiac death. Coron Artery Dis 1993; 4:751-759.
115. El Fawal MA, Berg GA, Wheatley DJ, et al. Sudden coronary death
in Glasgow: nature and frequency of acute coronary lesions. Br Heart J
1987; 57:329-335.
116. Fernandez-Ortiz A, Badimon J, Falk E, et al. Characterization of the
relative thrombogenicity of of atherosclerotic plaque contents: implications for consequences of plaque rupture. J Am Coll Cardiol 1994;
23:1562-1569.
117. Toschi V, Gallo R, Lettino M, et al. Tissue Factor Modulates the
Thrombogenicity of Human Atherosclerotic Plaques. Circulation
1997;95.
118. Danesh J, Collins R, Appelby P, et al. Association of fibrinogen, Creactive protein, albumin, or leukocyte count with coronary heart disease: meta-analyses of prospective studies. JAMA 1998; 279:1477-1482.
119. Saito I, Folsom A, Brancati F, et al. Nontraditional risk factors for
coronary heart disease incidence among persons with diabetes: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Ann Intern Med 2000;
133:81-91.
120. Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies: Part
I. Circulation. 2003;108:1664-1672.
121. Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies: Part
II. Circulation. 2003;108:1772-1778.
122. Gould KL. Coronary artery stenosis. New York: Elsevier; 1991.
123. Schwartz L, Bui S. The role of intravascular ultrasound in the diagnosis and treatment of patients with coronary artery disease. Compr Ther
2003; 29:54-65.
124. Jang IK, Bouma BE, Kang DH, et al. Visualization of coronary atherosclerotic plaques in patients using optical coherence tomography: comparison with intravascular ultrasound. J Am Coll Cardiol 2002; 39:604609.
125. Fayad ZA, Choudhury RP, Fuster V. Magnetic resonance imaging of
coronary atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep 2003; 5:411-417.
126. Stefanadis C, Toutouzas K, Vaina S, et al. Thermography of the cardiovascular system. J Interv Cardiol 2002; 15:461-466.
127. Schaar JA, De Korte CL, Mastik F, et al. Characterizing vulnerable
plaque features with intravascular elastography. Circulation 2003;
•102•
108:2636-2641.
128. Rioufol G, Finet G, Ginon I, et al. Multiple atherosclerotic plaque
rupture in acute coronary syndrome: a three-vessel intravascular ultrasound study. Circulation 2002; 106:804-808.
129. Buffon A, Biasucci LM, Liuzzo G, et al. Widespread coronary inflammation in unstable angina. N Engl J Med 2002; 347:5-12.
130. Ridker PM, Haughie P. Prospective studies of C-reactive protein as a
risk factor for cardiovascular disease. J Investig Med 1998; 46:391-395.
131. Ridker PM, Bassuk SS, Toth PP. C-reactive protein and risk of cardiovascular disease: evidence and clinical application. Curr Atheroscler
Rep 2003; 5:341-349.
132. Ridker PM. High-sensitivity C-reactive protein and cardiovascular risk:
rationale for screening and primary prevention. Am J Cardiol 2003;
92:17K-22K.
133. Biasucci LM, Vitelli A, Liuzzo G, et al. Elevated levels of interleukin6 in unstable angina. Circulation 1996; 94:874-877.
134. Brennan ML, Penn MS, Van Lente F, et al. Prognostic value of myeloperoxidase in patients with chest pain. N Engl J Med 2003; 349:15951604.
135. Blankenberg S, Rupprecht HJ, Bickel C, et al. Glutathione peroxidase 1 activity and cardiovascular events in patients with coronary artery
disease. N Engl J Med 2003; 349:1605-1613.
136. Schoenhagen P, Tuzcu M, Ellis S. Plaque vulnarability, plaque rupture and acute coronary syndromes. (Multi)-Focal manifestations of a systemic diseas process. Circulation 2002; 106:760-762.
137. Libby P. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary
syndromes. Circulation 2001; 104:365-372.
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•
•
•
•
•
•
•
•
•
Cullen P, Baetta R, Bellosta S, et al; MAFAPS Consortium. Rupture of the atherosclerotic plaque: does a good animal model exist? Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23:535-542.
De Caterina R. Endothelial dysfunctions: common denominators in
vascular disease. Curr Opin Lipidol 2000; 11:9-23.
Dickson BC, Gottlieb AI. Towards understanding acute destabilization of vulnerable atherosclerotic plaques. Cardiovasc Pathol 2003;
12:237-248.
Gonzalez MA, Selwyn AP. Endothelial function, inflammation, and
prognosis in cardiovascular disease. Am J Med 2003; 115 (Suppl
8A):99S-106S.
Granada JF, Kaluza GL, Raizner AE, et al. Vulnerable plaque paradigm: prediction of future clinical events based on a morphological definition. Catheter Cardiovasc Interv 2004; 62:364-374.
Hellstrom RH. Plaque rupture and consequent thromboses probably
do not cause acute coronary syndromes. Med Hypotheses 2003; 60:2635.
Ruberg FL, Leopold JA, Loscalzo J. Atherothrombosis: plaque instability and thrombogenesis. Prog Cardiovasc Dis 2002; 44:381-394.
Schwartz SM, Bornfeldt KE. How does diabetes accelerate atherosclerotic plaque rupture and arterial occlusion? Front Biosci 2003; 8:s1371s1383.
Smeglin A, Frishman WH. Elastinolytic matrix metalloproteinases and
their inhibitors as therapeutic targets in atherosclerotic plaque instability. Cardiol Rev 2004; 12:141-150.
•103•
•104•
Capitolo 5
EFFETTI DEL TRATTAMENTO SULLA PLACCA
Per oltre un secolo si è ritenuto che l’infarto acuto fosse
un evento meccanico direttamente connesso al vasospasmo, più o meno temporaneo, di un ramo coronarico parzialmente occluso da una preesistente lesione aterosclerotica1. Lesioni aterosclerotiche erano state rilevate nell’arco
aortico di giovani militari americani caduti in Corea nei
primi anni ‘50, suggerendo che la formazione di placche aterosclerotiche sia un evento molto precoce nella vita dell’individuo2. Complessivamente quindi, sia l’angina stabile sia
l’angina instabile erano spiegate in termini meccanici con
tre soli parametri: la durata, l’ampiezza del vasospasmo e le
dimensioni della placca occludente.
L’avvento delle tecniche di visualizzazione dei vasi coronarici ha tuttavia sollevato alcuni dubbi circa il ruolo effettivo svolto dalla stenosi nell’evento coronarico. Numerosi
studi angiografici hanno infatti evidenziato che una elevata
percentuale di infarti avviene in segmenti coronarici affetti
da stenosi non significative dal punto di vista emodinamico
e che l’occlusione è legata piuttosto alla formazione di un
trombo originante da un ateroma protrudente nel lume o
da un embolo staccatosi da una tale struttura e veicolato
dal torrente ematico; studi autoptici hanno inoltre confermato che la probabilità di trovare occlusi da trombi tratti
con stenosi poco importanti era la stessa che si osservava
per tratti affetti da stenosi di dimensioni maggiori: in altre
parole, la probabilità di un evento coronarico acuto non è
•105•
conseguenza unica e diretta del grado di stenosi, ovvero
delle dimensioni della placca3. Questo dato è stato confermato da studi di anatomia microscopica condotti sia in animali da esperimento sia post mortem in pazienti deceduti
per cause coronariche4-6.
L’ipotesi che solo le dimensioni della placca ed il vasospasmo fossero i determinanti biologici dell’evento ischemico
poteva, in realtà, essere messa in discussione già da un attento esame dei fatti osservati nella pratica clinica quotidiana: se il grado della stenosi fosse l’elemento determinante nell’induzione dell’ischemia, si dovrebbero osservare molti
più casi di pazienti stabilmente ischemici (angina stabile)
come primo sintomo di aterosclerosi coronarica, mentre in
realtà la grande maggioranza dei pazienti è asintomatica sino
al primo infarto, pur avendo albergato per decenni lesioni
aterosclerotiche in molti tratti dell’albero coronarico7,8.
Sulla scia di queste osservazioni, a partire dalla fine degli
anni ‘70 la correlazione fra ampiezza della stenosi coronarica e rischio di infarto non apparve più così diretta, suggerendo che altri fattori oltre l’occlusione ateromatosa potessero essere coinvolti nella patogenesi dell’evento coronarico acuto6. Ciò sollevò quesiti di natura cellulare e biochimica necessari a spiegare i meccanismi alla base dell’evento
acuto: 1) importanza del lume coronarico e del grado di
stenosi; 2) importanza dei fattori neuroendocrini e vascolari nel mantenimento della “competenza” vascolare; 3) importanza di fattori umorali e cellulari (e loro provenienza)
nell’induzione della condizione di esaltata aggregabilità piastrinica necessaria alla formazione del trombo9-11.
Con l’introduzione in terapia delle statine, i dati angiografici circa la correlazione fra ampiezza della stenosi e rischio di evento ischemico sono stati ulteriormente messi in
discussione. Negli studi di intervento con statine si registra
infatti un dato apparentemente discordante: a fronte di una
riduzione del colesterolo-LDL circolante pari a circa il 35%
e ad una mortalità del 25-30% si osserva una regressione
angiografica delle lesioni molto più modesta, in genere compresa fra il 10 ed il 12%12,13. In secondo luogo, la maggior
parte delle occlusioni trombotiche origina da stenosi non
necessariamente “importanti” e ciò apre il quesito su cosa
debba essere inteso per stenosi emodinamicamente significativa, ovvero quando la riduzione del lume vascolare influenza in misura rilevante il flusso al muscolo cardiaco. Oggi
si definisce emodinamicamente significativa un’occlusione
•106•
5. Effetti del trattamento sulla placca
del lume coronarico >70-75% della superficie interna immediatamente rilevabile a monte o a valle dell’occlusione
stessa, ovvero nel “tratto sano” immediatamente adiacente14-16.
Il concetto di “vulnerabilità” della placca fu introdotto
per la prima volta all’inizio degli anni ‘90 proprio nel tentativo di spiegare la discrepanza esistente fra il modesto ammontare di regressione delle placche osservato all’angiografia e la ben più ampia riduzione degli eventi registrata in
studi che prevedevano, oltre alla valutazione degli eventi
clinici, anche una corrispettiva valutazione angiografica17,18.
In questi studi, il trattamento attivo induceva regressione
delle lesioni aterosclerotiche in misura significativamente
maggiore rispetto al placebo, ma comunque non in misura
sufficiente a spiegare una riduzione degli eventi così ampia.
Per giustificare tale discrepanza sono stati chiamati in causa diversi fattori. In primo luogo, sulla base di studi di anatomia microscopica, si è osservato che la maggior parte degli eventi coronarici acuti origina da placche aterosclerotiche con certe caratteristiche morfologiche: nucleo lipidico
ampio contenuto in un involucro fibroso sottile, il “cappuccio”, povero di strutture di sostegno (collagene) ma infiltrato da macrofagi e linfociti che tendono ad indebolirne ulteriormente la tenuta ed a facilitarne la fuoriuscita del contenuto interno19-22. Queste placche, particolarmente propense alla fissurazione sono definite “vulnerabili” o “instabili.
L’evento coronarico acuto è precipitato dalla rottura del
cappuccio fibroso, con esposizione del contenuto della placca
all’interno del torrente ematico, cui segue afflusso di piastrine e formazione di un trombo superficiale; questo, in
alcuni casi, è seguito dalla formazione di un trombo “rosso”,
più o meno protrudente nel lume vascolare, costituito da
un agglomerato di fibrina ed emazie8,23.
Sulla scorta di studi condotti in modelli animali e nell’uomo si può ipotizzare che la deplezione di lipidi circolanti
attraverso qualunque forma (dieta ipolidica, farmaci ipolipemizzanti o aferesi delle LDL), possa rendere la placca meno
vulnerabile alla rottura e, quindi, ridurre gli eventi clinici17,24. I meccanismi alla base del processo di stabilizzazione
della placca sono solo in parte simili a quelli coinvolti nel
processo di regressione e i due fenomeni devono essere tenuti separati25,26. Sotto il profilo clinico, i meccanismi di stabilizzazione sembrano essere più importanti di quelli di regressione e, per tale motivo, sono stati individuati sia pre•107•
dittori umorali di stabilita/instabilità, sia tecniche di imaging in grado di misurare i due principali determinanti di
stabilità della placca: lo spessore della capsula fibrosa e l’ampiezza del nucleo lipidico27-30.
Limiti del con cetto di stabilità di
placca
Benché il concetto di instabilità di placca come principale determinante degli eventi ischemici sia suffragato da
un’abbondante mole di dati clinici e sperimentali, permangono tuttavia alcune aree di incertezza ed alcune limitazioni non ancora correttamente spiegabili. Il concetto di “vulnerabilità” sembra essere applicabile alla maggior parte delle placche, ma non a tutte:
1) il primo elemento critico consiste nell’osservazione che
il 25-30% di tutti i grossi trombi coronarici origina da
placche ad elevato tenore di proteoglicani e con un nucleo lipidico di dimensioni modeste31. In questi casi, il
reperto autoptico evidenzia piuttosto una erosione della
capsula esterna che non una rottura vera e propria. Ne
consegue che non tutte le placche sono stabili solo perché hanno un nucleo lipidico piccolo e che quindi la
stabilizzazione non può avere come unico target la sua
deplezione lipidica;
2) il secondo elemento, poco congruente con il concetto
di stabilità/instabilità come è stato sin qui esposto, origina dalla constatazione che pazienti nei quali la riduzione delle LDL circolanti è stata mantenuta, anche per
molti anni, ben al di sotto dei valori critici (<100 mg/
dL) continuano ad avere un rischio di infarto comunque molto elevato; ciò significa che la stabilizzazione della
placca è un elemento necessario ma non sufficiente a
ridurre sensibilmente e stabilmente il rischio di eventi.
Modificazion i strutturali della placca:
defin izion i e n omen clatura
La placca è attualmente oggetto di studio da parte di vari
specialisti, dal morfologo al cardiologo clinico, passando per
branche non sempre direttamente attinenti, come la diagnostica per immagine avanzata (angio-TC, angio-RM, IVUS,
etc). Ne consegue la necessità di definire in modo univoco i
•108•
concetti sottesi ad alcuni termini, come stabilità, regressione, etc. Ciò è necessario anche per la corretta interpretazione dei risultati degli studi che hanno come end-point il controllo angiografico della placca nel tempo.
Stabilità
Per stabilità della placca si intende la maggiore o minore
propensione della placca a rompere la capsula fibrosa, esponendo il suo contenuto a numerosi fattori umorali presenti
nel sangue circolante. Il concetto di stabilità non comprende parametri inerenti le dimensioni e/o lo spessore della placca, ovvero l’altezza della lesione rispetto alla superficie intimale, nè parametri relativi al grado di occlusione vascolare.
Il concetto di “stabilità” attiene prevalentemente alla composizione della placca e quindi ai rapporti esistenti fra alcune sostanze (esteri colesterilici, calcio, proteglicani, ecc) e/
o alcune cellule (macrofagi, cellule schiumose, linfociti) che
la compongono.
Vulnerabilità (o instabilità)
Le placche più facilmente propense alla rottura sono definite “suscettibili” o “vulnerabili”. La placca deve essere concepita come una struttura in continua evoluzione dinamica
e quindi suscettibile di modificazioni lente ma continue del
suo contenuto interno (core lipidico) e della sua struttura
esterna di contenimento (capsula fibrosa). Le variazioni di
queste due componenti della placca, e di altri fattori esterni
ad esse, spostano l’equilibrio verso l’una (instabilità) o l’altra (stabilità) condizione32,33.
Progressione
A parità di condizioni aterogene, la placca continua a progredire indefinitamente, con espansione del proprio volume e progressiva occlusione del lume vascolare. Affinché
questo processo venga interrotto o rallentato è necessario
sottrarre dal circolo sistemico le molecole direttamente coinvolte nel processo di formazione ed espansione della placca, in modo particolare le LDL, i fattori di ossidazione delle
LDL stesse ed alcuni fattori di attivazione cellulare responsabili della migrazione dei macrofagi verso l’interno della
struttura34,35. Quando ciò viene ottenuto, con la dieta o con
adeguato trattamento, si ha rallentamento, o interruzione,
della progressione17,36.
•109•
Regressione
Per regressione si intende la riduzione, oggettivamente
misurabile, della superficie della placca aggittante il lume
vascolare o del suo volume complessivo. Mentre numerosi
studi hanno dimostrato che vi può essere regressione delle
lesioni ateromatose nelle fasi precoci, e che per la “stria grassa” ciò può avvenire in modo totale nell’arco di pochi mesi,
per le placche in fase avanzata (stadio IV, V) la regressione
è difficile da ottenere e da dimostrare37,38. Ciò può essere
dovuto a diversi fattori: per esempio ampiezza troppo modesta della regressione per essere misurata con le tecniche
attuali di misurazione della placca, o necessità di tempi troppo lunghi per allestire un modello adeguato a rilevare variazioni sufficienti. La maggior parte degli studi condotti nell’uomo ha fissato come end-point primario le variazioni dello spessore medio-intimale a livello carotideo, un marcatore surrogato di aterosclerosi facilmente misurabile.
Ispessimento del complesso intima-media
L’evidenza autoptica che l’aterosclerosi inizia numerosi
anni prima dello sviluppo di eventi clinici e progredisce in
maniera silente2,39, ha condotto alla ricerca di indicatori
preclinici di malattia aterosclerotica della parete arteriosa.
A tal riguardo, l’utilizzo della ultrasonografia e il continuo
progresso tecnologico hanno consentito la realizzazione di
apparecchi sofisticati con sonde ad alta risoluzione in grado
di individuare le alterazioni strutturali in fase pre-clinica,
favorendo in tal modo la messa a punto di adeguate strategie terapeutiche.
Una tipica immagine ultrasonografica della parete arteriosa è caratterizzata dalla presenza di una coppia di linee
ecogene parallele che delimitano uno spazio anecogeno che
corrisponde allo strato medio; la linea interna è costituita
dall’intima, che è più regolare, liscia e sottile rispetto alla
linea esterna formata dall’avventizia. La distanza tra le due
linee ecogene rappresenta lo spessore del complesso intima-media dell’arteria (IMT) (figura 5.1A). Tale spessore è
un indicatore precoce di aterosclerosi, e l’interesse clinico
nei suoi confronti è cresciuto dopo la recente dimostrazione che esso rappresenta un predittore di eventi cardiovascolari nella popolazione generale40-42. Infatti, i dati degli
studi epidemiologici e clinici hanno condotto l’American
Heart Association ad affermare che “nella valutazione del
•110•
rischio cardiovascolare in soggetti asintomatici >45 anni,
la misurazione dell’IMT può fornire informazioni aggiuntive rispetto ai fattori di rischio tradizionali”43.
L’arteria carotide extracranica, per la sua localizzazione,
è un vaso ideale per la misurazione dell’IMT. Utilizzando
come riferimenti anatomici la dilatazione del bulbo ed il
divisore del flusso, è possibile valutare l’IMT in tre segmenti carotidei standardizzati: il centimetro distale della carotide comune, la biforcazione carotidea, e il centimetro prossimale della carotide interna (figura 5.2). Al momento non
esiste un protocollo ultrasonografico semplice e standardizzato da utilizzare per lo screening di soggetti a rischio di
eventi cardiovascolari. Inoltre, vi sono differenze tra i vari
studi sull’IMT pubblicati in letteratura per quanto riguarda
il “dove effettuare le misurazioni”, “come effettuarle” e “cosa
misurare”. Nonostante le lesioni aterosclerotiche si localizzino principalmente alla biforcazione carotidea e nella porzione prossimale della carotide interna, numerosi ricercatori hanno limitato la valutazione dell’IMT alla carotide comune, considerata un buon marker di aterosclerosi generalizzata44,45. La predilezione per la carotide comune nasce dalla
possibilità di visualizzarla in un’altissima percentuale di casi
ottenendo misurazioni di IMT più riproducibili rispetto alla
biforcazione carotidea o alla carotide interna. D’altra parte,
una misura combinata di IMT che includa tutti e tre i segmenti carotidei rappresenta un indicatore riproducibile e
certamente più potente di malattia aterosclerotica rispetto
alla sola carotide comune46,47. Inoltre, rimane ancora da
chiarire se la misurazione combinata dell’IMT a livello ca-
Figura 5.1. In (A) immagine ultrasonografica bidimensionale della carotide comune normale. In
(B) immagine ultrasonografica della carotide comune che mostra ispessimento irregolare del complesso intima-media.
A
B
•111•
CBMmax
media dei massimi IMT della parete
carotidea misurati, bilateralmente,
sulla parete posteriore della CC e
Biforcazione (4 punti).
Esterna (EC)
Interna (IC)
Cute
1,0 cm
IMTmax
massimo IMT misurato,
bilateralmente, sulla parete
posteriore od anteriore di CC,
biforcazione, ICA.
Biforcazione
Carotide
Comune (CC)
0,5-1,0 cm
1,0 cm
Mean Max
media dei massimi IMT misurato,
bilateralmente, sulla parete
posteriore od anteriore di CC,
biforcazione, ICA.
Parete
Parete
prossimale distale
rotido-femorale possa fornire informazioni aggiuntive nella
stratificazione del rischio cardiovascolare. Alcuni studi hanno analizzato in un ampio numero di individui la distribuzione dell’IMT carotideo, cercando di definire i limiti oltre
i quali l’IMT può considerarsi aumentato. Pertanto, l’ispessimento del complesso intima-media è caratterizzato da un
diffuso aumento dello spessore di parete compreso tra 0,9 e
1,2 millimetri (figura 5.1B).
Nell’Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) Study, i valori mediani di IMT erano compresi tra 0,5 e 1 mm,
e meno del 5% di 13.824 partecipanti aveva un IMT>2,0
mm48. In un altro studio, l’AXA, è stato evidenziato come
in un campione di 349 adulti sani i valori mediani di IMT
della carotide comune andavano da 0,4 a 0,6 mm, sebbene
le placche aterosclerotiche fossero escluse dalla misurazione dell’IMT49. I fattori che determinano lo spessore miointimale carotideo sono numerosi ed includono l’età, la superficie corporea, i livelli di colesterolo, la pressione arteriosa, la glicemia ed il fumo di sigaretta.
Il progredire dell’età porta ad un aumento sia dello spessore che della prevalenza di placche a livello delle carotidi o
di altri distretti arteriosi.
Livelli elevati di colesterolemia hanno un ruolo di grande
rilievo nel favorire un aumento dello spessore intima-media, in quanto esso si associa ad una ridotta produzione locale di nitrossido (NO) e ad una minore capacità di vasodilatazione endotelio-mediata50,51. Si ritiene che l’aterosclerosi si sviluppi principalmente come una risposta ad una
lesione delle cellule endoteliali; tra i fattori che possono
provocare un danno a tale livello svolgono un ruolo importante elevate concentrazioni di LDL ossidate. Il colesterolo
modifica le proprietà vasoattive dell’endotelio, ovvero la
•112•
Figura 5.2. Definizione dell’ispessimento dell’intima-media (IMT).
regolazione del lume dei vasi arteriosi, inducendo uno squilibrio in senso costrittivo dei meccanismi locali mediatori
del tono vascolare52. Tali considerazioni sono supportate da
numerosi studi53-55, anche se il meccanismo con cui si produce la disfunzione endoteliale mediata dall’ipercolesterolemia non è stato ancora del tutto chiarito. E’ molto probabile un coinvolgimento dello stress ossidativo che, aumentando il catabolismo e quindi l’inattivazione del nitrossido,
determinerebbe una riduzione della vasodilatazione endotelio-dipendente. In tal senso, le LDL ossidate potrebbero
interagire con un recettore “scavenger” inibendo la sintesi
di NO a partire dalla L-Arginina o ridurre la disponibilità
intracellulare di questo precursore dell’ossido di azoto. Inoltre, le LDL ossidate potrebbero anche favorire l’espressione
di mRNA dell’endotelina, inducendo, in tal modo, un aumento del tono muscolare con conseguente sbilanciamento dell’equilibrio tra vasodilatazione e vasocostrizione. Tali
ipotesi richiedono ancora ulteriori conferme, ma è indiscusso
il ruolo dell’ipercolesterolemia nel determinismo della disfunzione endoteliale.
Negli atleti, l’esercizio fisico è in grado di indurre oltre
che l’ipertrofia cardiaca, ipertrofia a livello vascolare, dimostrando che a volte l’ispessimento mio-intimale può essere espressione di un processo fisiologico.
L’elevazione persistente dei valori pressori è in grado di
favorire lo sviluppo e la progressione delle lesioni aterosclerotiche. D’altra parte, le alterazioni vascolari strutturali possono di per sè determinare un ulteriore aumento della pressione sistolica e della pressione differenziale in conseguenza
della ridotta “compliance” vascolare, complicando ulteriormente il quadro emodinamico. Infatti, in corso di ipertensione, i vasi si modificano nella struttura e nella funzione
producendo oltre alla disfunzione endoteliale l’ipertrofia
della tonaca media56. L’attrazione chemiotattica di cellule,
l’aumento di deposizione di fibrina e la maggiore interazione di piastrine e monociti con la parete vascolare del soggetto iperteso rispetto al normoteso, contribuiscono ad alterare la normale struttura dello spazio sub-intimale57. Tuttavia, allo stato attuale, non si è in grado di fornire informazioni atte a chiarire se l’aumento di spessore della parete
arteriosa sia dovuto ad un incremento della componente
miocellulare, connettivale, ad infiltrazioni lipidiche o altro.
I possibili rapporti tra valori glicemici e sviluppo di malattia ateromasica a tutt’oggi ipotizzati sono riconducibili a di-
Lo spessore del complesso
media-intima misurato a livello della carotide comune
e/o della biforcazione carotidea è un marcatore sensibile di aterosclerosi diffusa
anche in altri distretti e valori superiori a 1,2 mm devono essere considerati a rischio.
•113•
versi fattori, tra cui: 1) effetti tossici del glucosio sulla funzione e sulla struttura cellulare (maggior formazione dei prodotti terminali della glicosilazione); 2) effetti indiretti dovuti alla secrezione di insulina insufficiente a mantenere la
normoglicemia; 3) lunga storia di insulino-resistenza e di
iperinsulinemia prima dell’aumento dei valori glicemici; 4)
associazione ad altri fattori rischio noti e non noti, tra cui
dislipidemia, ipertensione, obesità addominale, danno renale ed anomalie dell’emostasi e della fibrinolisi (iperfibrinogemia, aumento del PAI-1, rallentamento della fibrinolisi). Alcuni Autori hanno anche sottolineato il significativo
aumento degli eventi coronarici acuti fatali e non nel sesso
femminile, indicando che il dismetabolismo glicemico è una
condizione che tende ad annullare la protezione naturale
nei confronti degli eventi cardiovascolari di cui godono le
donne in età fertile58,59. Pertanto, il reperto ultrasonografico di ispessimento intimale sembra esprimere un’alterazione morfologica indotta da diverse condizioni cliniche, metaboliche ed emodinamiche.
Negli ultimi 20 anni, alcune centinaia di pubblicazioni
hanno documentato l’utilità dello spessore medio-intimale
carotideo nell’individuazione e monitoraggio della malattia
aterosclerotica della parete arteriosa60. Inoltre, da studi epidemiologici prospettici, è emerso come l’IMT carotideo sia
un predittore indipendente sia di eventi cardio che cerebrovascolari40-42. A tale proposito, un elemento di particolare interesse è stata la dimostrazione, in uno studio effettuato da Cuspidi e collaboratori nel 1996, di una stretta associazione tra danno d’organo cardiaco e danno vascolare nell’ipertensione, evidenziando un netto parallelismo tra l’ipertrofia ventricolare sinistra e l’ispessimento mio-intimale61.
Infatti, in tale studio è stata dimostrata una significativa
correlazione tra i valori di massa ventricolare sinistra indicizzata e lo spessore mio-intimale nonché una maggiore prevalenza di placche negli ipertesi con ipertrofia ventricolare
sinistra rispetto agli ipertesi con massa ventricolare sinistra
normale.
L’evidenza che la misurazione dello spessore della parete
carotidea, e in particolare del complesso intima-media, rappresenti un valido strumento per stabilire il rischio di eventi coronarici è confermata da numerosi studi. A tal proposito, i risultati del Kuopio Ischemic Heart Disease Risk Factor
Study, un studio condotto su 1.288 finlandesi seguiti con
un follow up di un anno, rappresentano un elemento di pri•114•
maria importanza. Infatti, in questi pazienti si è osservato
che il progressivo incremento dell’ispessimento mio-intimale
nella carotide comune, si associava ad un aumento del rischio di eventi coronarici acuti; in particolare è stato calcolato che per ogni millimetro di incremento dell’ispessimento mio-intimale, vi era un aumento del rischio coronarico
di 2,14 volte. Questo dato conferma la stretta relazione tra
il grado di aterosclerosi carotidea e coronarica e la possibilità di utilizzare la quantificazione della prima, assai più semplice tecnicamente, quale surrogato della seconda62 (figura
5.3). Successivamente, dati provenienti dal Cardiovascular
Health Study, hanno dimostrato che suddividendo la popolazione dello studio in quartili, sulla base degli spessori di
parete della carotide comune e della carotide interna, il passaggio dal terzo al quarto quartile, per valori soglia rispettivamente di 1,1 e 1,9 mm, era associato ad un rischio significativamente aumentato sia di malattia coronaria che di
ictus cerebrale63 (figura 5.4). Questi studi dimostrano come
lo spessore di parete debba essere considerato un valido indice del parallelo incremento del rischio di eventi non solo
nel circolo coronarico ma anche in quello cerebrale.
Infine, è stato suggerito, anche se non definitivamente
provato, che l’ispessimento delle pareti vascolari può essere
influenzato dall’incremento forse su base genetica dell’attività del sistema renina-angiotensina. Infatti vi è una significativa correlazione tra spessore intima-media e livelli dell’enzima di conversione.
Figura 5.3. Lesioni aterosclerotiche e rischio coronarico. (Dati
da Salonen JT 199162).
8
7
6,71
Rischio (%)
6
5
4
4,15
3
2
1
0
Evento
Uomini a rischio
2,14
1
Normale
Ispessimento
Morfologie
Placca
carotidea
Stenosi
5
608
6
257
11
386
2
37
•115•
3° quartile
4° quartile
CC
CI
3
2,96
2,84
CI
Rischio relativo
2,5
2
Figura 5.4. Spessore di parete
carotideo a livello della carotide interna (CI) o comune (CC) e
rischio di eventi coronarici ed ictus. (Dati da O’Leary DH 199263).
2,56
CC
1,78
1,93
1,80
1,77
1,5
1,37
1
0,5
0
Malattia coronarica
Ictus
Oltre a ciò, diversi studi clinici sono stati programmati
con lo scopo di valutare gli effetti di vari farmaci sullo sviluppo, progressione e regressione delle lesioni aterosclerotiche. Tra di essi ricordiamo lo studio SHEP, che aveva l’obiettivo di confrontare gli effetti del clortalidone e del placebo
sulla progressione o regressione delle stenosi carotidee.
Questo studio ha dimostrato che il fenomeno della progressione delle stenosi carotidee era evidente nel 14% dei pazienti trattati con clortalidone e nel 31% di quelli trattati
con placebo. Pertanto, una regressione della stenosi è stata
osservata nel 32% dei trattati attivamente e in nessun paziente del braccio placebo. Tale studio ha evidenziato un
concetto fondamentale: l’importanza della riduzione dei valori pressori nel rallentamento del danno vascolare e nell’indurre la regressione dell’aterosclerosi carotidea. Lo studio MIDAS ha paragonato gli effetti dell’isradipina e dell’idroclorotiazide nell’evoluzione della lesione carotidea in
circa 880 pazienti ipertesi di grado lieve. Al termine dello
studio è stato osservato come l’aumento medio dello spessore mio-intimale era stato simile in entrambi i gruppi di
trattamento64. Infine, lo studio VHAS ha valutato gli effetti
della somministrazione di verapamil 240 mg/die e del clortalidone 25 mg/die sulla struttura carotidea in 500 pazienti
ipertesi. La minor tendenza alla progressione delle lesioni
carotidee, riscontrata nel gruppo trattato con verapamil rispetto a quello trattato con clortalidone, sembra pertanto
•116•
da attribuirsi ad un possibile effetto antiaterosclerotico diretto del calcio-antagonista65.
Altri studi hanno recentemente dimostrato come il trattamento dell’ipercolesterolemia con statine sia in grado di
influenzare la comparsa e lo sviluppo delle placche. La frequenza di regressione infatti raddoppia e la tendenza alla
progressione si riduce di un terzo, mentre è variabile la tendenza alla riduzione degli eventi coronarici fatali e non.
Inoltre, nella prevenzione degli eventi clinici coronarici,
l’azione delle statine si esercita in modo determinante sulla
stabilizzazione della placca aterosclerotica rapidamente progressiva, in rapporto ad una riduzione di almeno 30 mg/dL
(o di circa il 20%) dei livelli plasmatici di colesterolo LDL17.
Le statine, pertanto, esercitano un’azione diretta sulla lesione aterosclerotica e sul suo dinamismo evolutivo, almeno in parte indipendente dall’azione ipolipemizzamte66. In
tal senso depongono i risultati di diversi studi clinici tra cui
lo studio PLAC-2 (Pravastatin Lipids and Atherosclerosis
in the Carotid arteries)67 in cui è stata evidenziata una riduzione della progressione media annua dello spessore delle
placche a livello della carotide comune, della biforcazione
e della carotide interna pari al 12%; tale riduzione risultava
più marcata a livello della carotide comune (35%). Il trattamento con pravastatina si associava, inoltre, ad una significativa riduzione nell’incidenza di eventi coronarici (6080%). Un recente studio ha valutato invece l’associazione
tra acidi grassi polinsaturi n-3 e stabilità delle placche aterosclerotiche, dimostrando come le placche aterosclerotiche incorporano rapidamente i PUFA n-3 assunti mediante una supplementazione di olio di pesce e questo fenomeno determina delle modificazioni che possono aumentare
la stabilità delle placche stesse, attraverso un miglioramento della loro morfologia e la riduzione dell’infiammazione.
Pertanto, in base ai risultati di questo studio, la stabilità
delle placche può concorrere a spiegare la riduzione degli
eventi cardiovascolari non fatali e fatali che è risultata associata all’aumento dell’apporto dietetico di PUFA n-368.
In conclusione, lo spessore intima-media rappresenta un
indicatore valido e riproducibile di malattia aterosclerotica.
Tuttavia, la misurazione ultrasonografica dell’IMT non è
una metodica attualmente standardizzata. I problemi da risolvere sono: 1) definire un protocollo semplice e standardizzato per lo screening e il follow-up di soggetti ad alto
rischio cardiovascolare, trovando un accordo su dove effet•117•
tuare le misurazioni di IMT, come effettuarle e cosa misurare; 2) definire un programma di training e controllo qualità degli operatori; 3) definire un unico parametro di riproducibilità e valori “soglia” di IMT per gli eventi clinici.
La superficie della placca
Numerosi studi autoptici hanno permesso di definire le
componenti delle placche aterosclerotiche responsabili dell’infarto miocardico e delle sindromi coronariche acute20.
E’ ormai noto che le lesioni aterosclerotiche responsabili
dell’infarto presentano una capsula fibrosa sottile, con spessore inferiore a 60 m, ed un nucleo lipidico sottostante ben
sviluppato. Alla composizione di una placca partecipano una
serie di cellule (macrofagi, linfociti T, cellule muscolari lisce, piastrine, mastociti, lipidi extracellulari ed intracellulari, materiale della matrice e collageno). Questi elementi sono
presenti in numero diverso e con ruoli diversi nelle diverse
placche e nelle diverse fasi, riconducendo in tal modo ad
essi l’andamento clinico del paziente con aterosclerosi. Pertanto, le lesioni aterosclerotiche assumono forma diversa in
relazione alla sede anatomica, all’età, alla costituzione genetica dell’individuo colpito e ai fattori di rischio ai quali
ogni persona può essere esposta. Esiste un’ampia gamma di
variazioni per quanto riguarda la gravità delle lesioni aterosclerotiche nelle diverse arterie ed è ormai noto che la “vulnerabilità” della placca dipende più dalla sua composizione
che dal volume69,70. Infatti, le singole lesioni aterosclerotiche possono avere composizione ed organizzazione molto
diverse. La classificazione formulata dall’American Heart
Association fornisce una nomenclatura che non solo definisce le differenti tipologie della placca, ma propone anche
una modalità per seguire l’evoluzione nel tempo della formazione della stessa.
Secondo tale classificazione, lo stadio I rappresenta una
lesione evidente solo microscopicamente e consiste nell’adesione di un numero limitato di monociti alla parete endoteliale intatta, seguita dalla loro migrazione nell’intima.
Lo stadio II è rappresentato dalle strie lipidiche71,72, consiste in una lesione infiammatoria pura costituita da soli monoliti-macrofagi e linfociti T. In questa lesione, microscopicamente evidente, si formano diversi strati di macrofagi ricchi di lipidi (foam cells-cellule schiumose) e di cellule muscolari lisce con gocce di colesterolo a livello dell’intima.
•118•
Lo stadio III è caratterizzato dalla comparsa di lipidi extracellulari in aggiunta a quelli contenuti all’interno delle
cellule schiumose e il numero delle cellule muscolari lisce è
aumentato.
Gli stadi IV, V e VI rappresentano quelli della placca patogena. In particolare, lo stadio IV è caratterizzato dalla crescenza dei lipidi extracellulari al centro della placca e dalla
presenza di uno strato di cellule muscolari lisce che si pone
tra la superficie endoteliale e il nucleo lipidico. Lo stadio V
si distingue in a, b e c. Lo stadio Va è caratterizzato dalla
comparsa di un nucleo lipidico completamente formato costituito da una massa acellulare di colesterolo. Lo stadio Vb
presenta le caratteristiche dello stadio Va, ma sono presenti
anche calcificazioni. Le placche Vc sono solide e fibrose,
senza nucleo lipidico e con un contenuto macrofagico molto scarso, e vengono considerate placche guarite dopo trombosi o placche fibrose fin dall’inizio. Infine, lo stadio VI è
rappresentato da placche complicate da trombosi (tabella
1.1).
Studi anatomopatologici su placche rotte e intatte e test
meccanici in vitro su capsule fibrose isolate da lesioni aortiche indicano che la propensione alla rottura di una placca
dipende da una serie di elementi:
Dimensioni e consistenza del nucleo lipidico. Diversi studi hanno dimostrato che le placche aterosclerotiche composte per almeno il 40% di tessuto lipidico sono a maggior
rischio di rottura, rilevando pertanto una relazione, nelle
placche aortiche, tra dimensione del nucleo lipidico e facilità di rottura, identificando in tal modo una soglia critica73.
Altri studi hanno valutato la composizione delle placche di
segmenti di 5 mm provenienti da 17 arterie correlate a infarti ottenute in sede autoptica, riscontrando la presenza di
nuclei molto più grandi nei 39 segmenti con placca rotta
rispetto ai 229 segmenti con superficie intatta (32% e 512% dei casi, rispettivamente).
Spessore della capsula fibrosa. Il contenuto di collageno
e la robustezza della capsula fibrosa che ricopre il nucleo
hanno una importanza fondamentale in quanto condizionano la tendenza alla rottura della placca aterosclerotica:
quanto maggiore è lo spessore tanto minore è la possibilità
di ulcerazione della placca74. Secondo studi di sperimentazione animale, una capsula fibrosa assottigliata, con spessore inferiore a 150 m comporta un incremento dello stress
circonferenziale tale da favorire la rottura della capsula stes-
Ad ogni millimetro di incremento dello spessore IMT si
associa un rischio addizionale di eventi coronarici di 2,14
volte. I risultati del Cardiovascular Health Study indicano che l’incremento dello
spessore medio-intimale correla bene anche con gli eventi cerebrovascolari.
•119•
sa. In accordo con la legge di Laplace, la tensione che si
crea nelle placche lievemente o moderatamente stenotiche
è più grande rispetto a quella che si crea nelle placche gravemente stenostiche, con la stessa composizione della capsula: le prime risultano quindi a maggior rischio di rottura.
Non a caso, le fissurazioni che mettono a contatto il “pool”
lipidico sottostante con il lume vasale si verificano comunemente a livello della spalla della capsula fibrosa, o meglio, nel tratto di giunzione tra la placca e la parete senza
malattia aterosclerotica, in cui lo spessore della capsula fibrosa è minimo75,76.
Infiammazione nella capsula. Le capsule fibrose rotte sono
notevolmente infiltrate da macrofagi attivati. Richardson
ha dimostrato che l’80% dei trombi coronarici presentava
rottura della placca soprattutto nella regione della spalla
(67%)76. Pertanto, i mastociti attivati secernono enzimi
proteolitici quali triptasi e chimasi, che possono attivare le
prometalloproteinasi che si ritrovano nella regione della
spalla di placche coronariche. Infine, va ricordato che l’aumento della temperatura della placca aterosclerotica, rilevabile nelle lesioni aterosclerotiche infiammate, determina
una riduzione del “pool” lipidico, favorendone il processo
di rottura77.
Stress sulla capsula. Stress clinici ripetuti possono indebolire la capsula e aumentare la sua vulnerabilità78. L’ipertensione, ad esempio, provoca la compressione radiale della capsula. La rottura, pertanto, può avvenire dal lato luminale, ma anche in direzione opposta per un aumento della
pressione all’interno della placca dovuto ad un aumento
della pressione endoluminale, a vasospasmo, ad emorragia
dei vasa vasorum e ad edema della placca. Inoltre, l’onda
pulsatile causa variazioni cicliche nelle dimensioni e nella
forma del lume, in particolare delle placche soffici, le cosiddette placche “disomogenee”79. La variazione ciclica sistodiastolica del lume è di circa il 10%, ma diminuisce con
l’età e in rapporto al grado di aterosclerosi per aumento della
rigidità di parete. Pertanto, lo stress ciclico a lungo termine
determina un indebolimento di questi punti conducendo
alla rottura “spontanea”. A tal riguardo, la più comune causa di trombosi coronarica è la rottura della capsula fibrosa
sovrastante la placca (75% dei trombi delle sindromi coronariche acute), mentre solo nel 25% dei casi i trombi si
formano su erosioni superficiali dell’intima, spesso associate ad una stenosi aterosclerotica grave80,81.
•120•
Le placche “vulnerabili” si distinguono da quelle stabili in
quanto le prime sono dotate di un nucleo ampio e molle,
ricco di lipidi con scarsa matrice collagena interna di supporto, una capsula fibrosa sottile e poco densa, una elevata
presenza ed attività di macrofagi, delle cellule T e dei mastociti, un aumento della neovascolarizzazione ed una bassa densità di cellule muscolari lisce nella capsula73,74. L’angiografia coronarica può identificare lesioni avanzate, placche rotte, trombosi luminale e calcificazioni, ma non è capace di valutare altre caratteristiche qualitative della placca che possono essere rilevate dall’ecografia intravasale, dalla
tomografia computerizzata a fascio di elettroni, dall’angioscopia, dalla risonanza magnetica, dalla spettroscopia e dalla scintigrafia82. Attualmente, nello studio delle malattie cerebrovascolari, si fa particolare riferimento all’ecografia ad
alta risoluzione dei tronchi sovraortici, un esame non invasivo, ripetibile, di medio costo e buon predittore di eventi
cerebrovascolari e CAD. Questa tecnica fornisce una misura diretta e quantitativa dello spessore di parete, della placca e della sua morfologia. Tale metodica è estremamente
utile in quanto in grado di affiancare alle informazioni anatomo-strutturali anche quelle di natura emodinamica, diagnosticando i diversi gradi evolutivi della malattia ateromasica.
A tal proposito, è opinione comune che la morfologia delle
placche ateromatose può avere un significato prognostico.
Una classica classificazione ultrasonografica delle placche
le distingue in: fibrose, da altri identificate come “omogenee”, che sono molto stabili nel tempo (figura 5.5); soffici,
Figura 5.5. Immagine ultrasonografica che mostra una placca fibrosa.
•121•
da altri identificate come “disomogenee”, a prevalente contenuto lipidico, che tendono a sviluppare ulcerazione ed
embolizzazione (figura 5.6). Sono suscettibili di evoluzione
in tempi relativamente brevi (da alcuni mesi ad un anno e
mezzo) e sono molto frequenti nei pazienti sintomatici rispetto agli asintomatici; dure, definite anche calcifiche. A
tal riguardo, quando una placca diventa più grande e vi si
depositano sali di calcio che generano un “cono d’ombra”,
essa può assumere un aspetto tale che diventa difficile valutarne il grado di stenosi mediante l’esame ecografico (figura
5.7).
L’emorragia intraplacca, fenomeno terribile per la possibile evoluzione in ulcerazione, deposizione di piastrine e
Figura 5.6. Immagine ultrasonografica che mostra una placca lipidica (indicata dalla freccia).
Figura 5.7. Immagine ultrasonografica che mostra una placca calcifica. Da notare il cono
d’ombra generato dalla deposizione di sali di calcio.
•122•
Figura 5.8. Esempio di placca ulcerata a carico del tratto medio-distale della carotide comune
sinistra (A). In (B) placca ulcerata in sede profonda.
A
B
conseguente rapido aumento del grado di stenosi fino all’occlusione o al verificarsi di fenomeni embolici, appare
come un’area ipo-anecogena all’interno di una placca iperecogena. Va comunque ricordato che un simile pattern può
essere generato anche da altre anomalie della placca, come
depositi di colesterolo o aree di necrosi. L’ulcerazione della
placca è un altro fenomeno che può essere identificato con
questa metodica (figura 5.8). Numerosi studi hanno dimostrato però che in alcuni casi l’immagine ecografica può generare dei falsi positivi: è il caso di placche disomogenee (o
soffici) nelle quali una piccola depressione della superficie,
pur coperta da intima, può apparire “scoperta” e quindi dare
l’impressione di un’ulcerazione a causa dello sfavorevole
angolo di insonazione. Grazie alla ripetibilità dell’esame ultrasonografico, le placche, soprattutto quelle “instabili” (ulcerate o con sospetta emorragia nel loro interno) possono
essere facilmente monitorate nel tempo.
Percentuale di stenosi
Per stenosi carotidea si intende riduzione del lume carotideo con usuale incidenza di localizzazione alla carotide interna extracranica secondaria nella maggior parte dei casi a
placca ateromasica complicata e non complicata. Seguono
con possibile analogo interessamento emodinamico le lesioni secondarie a dolicocarotide (kinking o tortuosità - figura 5.9A - coiling o boucle, plicature - figura 5.9B) ed in
cui l’alterazione morfologica e parietale è variabile, le lesioni displasiche, le lesioni infiammatorie associate sovente ad
•123•
Figura 5.9. In (A) esempio di kinking della carotide interna. In (B) immagine ultrasonografica che
mostra una plicatura nel decorso, tortuoso, della carotide comune. Da notare, la turbolenza di
flusso a tal livello.
A
B
analoga compromissione dei vasi epiaortici all’emergenza,
le dissezioni spontanee o post-traumatiche, gli aneurismi.
La valutazione dell’entità di stenosi di una lesione deve
essere condotta integrando aspetti emodinamici ed aspetti
geometrici83.
Aspetti emodinamici
In condizioni patologiche, quali che siano le lesioni stenosanti il lume carotideo, il flusso ematico subisce alterazioni della velocità e della modalità di scorrimento: il flusso
appare accelerato e di tipo turbolento con perdita della fisiologica laminarità, con ripercussioni a monte e a valle proporzionali alla sua importanza e dipendenti dalla distribuzione topografica. In particolare, l’incremento velocimetrico si riflette sulla velocità di picco sistolico (PSV) e velocità
telediastolica (PDV). Nella tabella 5.1 sono riassunti i valori di PSV e PDV in funzione della gravità della stenosi84. E’
da osservare però che in ragione delle frequenti varianti della
norma ed asimmetrie di distribuzione, tali valori “assoluti”
possono essere considerati utili riferimenti e non già rigidi
“valori limite”. Per tale motivo risulta assai più proficuo considerare alle velocità assolute il rapporto (ratio) tra PSV e
PDV della carotide interna comparata all’omologa carotide
comune.
Di particolare interesse risultano invece le alterazioni velocimetriche che si verificano in corso di stenosi iperserrata, in cui i parametri di velocità assoluta e di ratio possono
presentare un andamento dissimile da quello atteso, poiché
il flusso risulta estremamente rallentato. Ciò è dovuto al
•124•
Tabella 5.1. Criteri velocitometrici Doppler per graduare la percentuale di stenosi della carotide
interna.
Stenosi %
PSV
PDV
PSVica/PSVcca
0-29
30-49
50-59
60-69
70-79
80-95
96-99
100
100
110<PSV<130
>130
>130
>210
>210
Flusso minimo
Assenza di flusso
<40
<40
<40
40<EDV<110
110<EDV<140
>140
<3,2
3,2 ratio<4
4
4
fatto che, in accordo con la legge di Reynolds, a causa del
moto turbolento e del conseguente reciproco attrito, l’impulso di moto risulta prevalentemente convertito in energia termica piuttosto che in energia cinetica.
L’occlusione della carotide interna è caratterizzata da assenza completa di segnale Doppler. In tale circostanza, il
campionamento ripetuto in diversi distretti del vaso non
registra alcun tracciato velocimetrico, mentre l’analisi Doppler effettuata a livello della carotide comune (“a monte”),
dimostra una riduzione della PSV rispetto alla norma e soprattutto rispetto al vaso controlaterale (sempre che non
esistano turbe emodinamiche). Il ricorso al test oftalmico
può risultare utile nell’effettuare una valutazione emodinamica indiretta dei circoli di compenso intracranici; in seguito alla manovra di compressione dei rami temporo-faciali della carotide esterna, nel soggetto normale si realizza
un aumento della velocità di flusso a livello dell’arteria oftalmica. L’inversione del flusso oftalmico o, al contrario, il
persistere del normale senso di flusso alla compressione della carotide comune omolaterale, possono far desumere dell’assenza, nel primo caso, o dell’esistenza, nel secondo, di
un compenso attraverso la comunicante anteriore.
L’ecografia ad alta risoluzione dei tronchi sovraortici si
dimostra oggi una delle procedure diagnostiche più versatili per la ripetibilità, il basso costo e, soprattutto, la
buona efficacia predittiva di
eventi cerebrovascolari.
Aspetti geometrici
L’estrema variabilità dei criteri ultrasonografici proposti
in letteratura per classificare la stenosi è indicativa, in quanto
la metodica è operatore e macchina-dipendente. Per tale
motivo è necessaria una validazione locale dei criteri ultrasonografici per classificare la stenosi comprensiva di un programma di controlli della qualità nel tempo. Tale validazione presuppone la collaborazione tra laboratorio, chirurgo
•125•
vascolare e angioradiologo85. Negli ultimi tempi sono stati
proposti diversi criteri velocimetrici per classificare la stenosi e la loro accuratezza diagnostica con l’angiografia selettiva. I cut-off agiografici sono tre: per i casi sintomatici è
richiesto di discriminare stenosi >50% e >70%, per i casi
asintomatici le stenosi >60%. Questi cut-off sono stati validati clinicamente negli studi NASCET (lesioni sintomatiche) ed ACAS (lesioni asintomatiche) pur se l’angiografia
sia definibile come gold standard imperfetto. Validare i criteri velocimetrici significa individuare i valori soglia che
meglio discriminano i falsi positivi dai negativi sulla base
dei cut-off agiografici prescelti. Nel paziente sintomatico è
prioritario minimizzare i falsi negativi e quindi scegliere un
criterio più sensibile. Nel paziente asintomatico è prioritario minimizzare i falsi positivi e quindi scegliere un criterio
più specifico. I criteri velocimetrici consigliati più ampiamente per la classificazione della stenosi carotidea sono quelli
riportati da Stradness e Moneta in relazione ai risultati del
NASCET e ACAS.
Pertanto, la valutazione geometrica del grado di stenosi
può essere effettuata in due diverse scansioni, longitudinale
e trasversale, grazie anche al contributo fornito dal segnale
cromatico CD o Power Doppler che permette di evidenziare il lume di flusso residuo in presenza di una lesione ateromasica. In particolare, in scansione longitudinale viene misurato il rapporto esistente tra diametro del vaso e spessore
massimo della lesione. Inoltre, la percentuale di stenosi calcolata in questa scansione, risulta simile ai modelli di calcolo che si attuano nelle indagini angiografiche:
Figura 5.10. In (A) percentuale di stenosi calcolata sulla scorta del rapporto dei diametri dedotti
in scansione longitudinale: metodo ECST. In (B) Percentuale di stenosi calcolata sulla scorta del
rapporto dei diametri dedotti in scansione longitudinale: metodo NASCET.
A
•126•
B
• metodo ECST: il diametro del lume a livello del segmento stenotico rapportato al normale diametro carotideo
rilevato in corrispondenza del bulbo (figura 5.10A);
• metodo NASCET: il diametro del lume a livello del segmento stenotico rapportato al diametro carotideo rilevato a valle del bulbo (figura 5.10B).
In scansione trasversale, viene invece misurato il rapporto
esistente tra area di sezione del vaso e area di sezione del
lume residuo (figura 5.11).
Nelle diagnosi angiografiche è preferibile riportare il metodo di misurazione, considerando il fatto che il metodo
NASCET tende a sottostimare le stenosi calcolate con
ECST. Pertanto, l’angiografia, integrativa e proposta dallo
specialista, può essere riservata:
• ai casi nei quali sia già stato ipotizzato un trattamento
chirurgico o endovascolare e l’equipe chirurgica non sia
solita pianificare (per attitudine, per scuola, per scarsa
affidabilià della diagnostica non invasiva effettuata in un
contesto di cui non si conoscono le valenze e nell’impossibilità di ripeterla) un intervento sulla sola scorta degli
accertamenti non invasivi;
• qualora la diagnostica non invasiva non sia stata di sufficiente chiarimento o non correlabile alla clinica;
• nei casi sospetti di vasculiti, dissezioni, malformazioni del
circolo cerebrale;
• in assenza di possibilità di studio del circolo intracranico
con metodiche non invasive o di imaging radiologico;
Figura 5.11. Misurazione, in
scansione trasversale, del rapporto esistente tra area di sezione del vaso e area di sezione
del lume residuo. Questo caso
mostra una stenosi di circa il 5055%.
•127•
• nei casi di diagnosi di sospetto con indagini non invasive
di lesioni pluripeduncolari dei tronchi sopraortici all’emergenza e in cui non sia possibile un imaging radiologico.
Il ruolo della chirurgia nelle stenosi carotidee
Vi è univocità nel riconoscere l’importanza della chirurgia carotidea nella prevenzione dell’ictus cerebrale ischemico. Inoltre, vi è comune accordo anche nel considerare
la biforcazione carotidea come un distretto anatomico di
cruciale importanza in questo settore, in quanto facilmente raggiungibile da metodiche diagnostiche e chirurgiche,
ma soprattutto perché essa è la sede più frequente della
patologia aterosclerotica coinvolta nel meccanismo dell’ischemia cerebrale su base aterotromboembolica. In tal
senso depongono i risultati del Joint Study of Extracranial
Arterial Occlusions (1962-1972)86,87, in cui 4.748 pazienti
sintomatici per ischemia cerebrale sono stati sottoposti ad
angiografia, e di essi quasi la metà presentavano importanti
lesioni vascolari aterosclerotiche extracraniche nettamente predominanti rispetto a quelle intracraniche, e con le
stenosi di gran lunga più numerose rispetto alle occlusioni.
La biforcazione carotidea era il sito più frequentemente
interessato, seguito dall’origine dell’arteria vertebrale. Ma
la sola presenza della placca aterosclerotica carotidea in
soggetti sintomatici per ischemia cerebrale non basta certo
a giustificare il suo rapporto patogenetico con l’ictus, rapporto che invece viene ampiamente dimostrato proprio attraverso i più importanti studi chirurgici randomizzati prospettici sull’endoarteriectomia carotidea (EC) in pazienti
sintomatici, nei quali la rimozione della placca si associa a
significativa riduzione d’incidenza di ictus rispetto al gruppo trattato con sola terapia medica (North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial - NASCET e European Carotid Surgery Trial - ECST)88,89. Da questi studi
emerge un concetto fondamentale: la lesione aterosclerotica, che determina una stenosi carotidea superiore a un certo grado, è a rischio (quindi meritevole di soluzione chirurgica) se già sintomatica, cioè in relazione con almeno un
episodio di ischemia cerebrale transitoria o minor stroke,
verificatosi nei 6 mesi precedenti (per convenzione in questi studi). Ciò suggerisce un altro concetto altrettanto importante ma meno semplice da definire e da dimostrare:
quello di stenosi carotidea, superiore a un certo grado e con
•128•
determinate caratteristiche di composizione e morfologia,
ugualmente a rischio (anche se di dubbia soluzione chirurgica) anche se ancora asintomatica, cioè non in relazione
con episodi “clinici” di ischemia cerebrale. In tal caso resta
anche da definire il significato prognostico dell’ischemia
cerebrale silente, anche perché talune lesioni clinicamente
silenti, evidenziate alla tomografia computerizzata (TC) e/
o alla risonanza magnetica (RM) ed abitualmente imputate
ad ischemie, sono oggi sempre più ascritte a microemorragie, mentre altre, pur ischemiche, non sono in relazione patogenetica con la stenosi carotidea ma con embolie cardiogene o con sindromi lacunari.
Il ruolo della chirurgia: stenosi carotidea
sintomatica
Possiamo senza dubbio alcuno affermare che i pazienti
con stenosi carotidea sintomatica sono maggiormente a rischio di ictus rispetto a quelli con stenosi carotidea asintomatica di pari grado90-92 (figura 5.12). A tal proposito, i risultati dello studio NASCET evidenziano, per pazienti con
stenosi carotidea sintomatica tra il 70 e 99%, un’incidenza
annuale di ictus del 13% entro il primo anno e del 35% a
cinque anni, mentre lo studio Asymptomatic Carotid Artery Stenosis (ACAS) per pazienti con stenosi carotidea asintomatica tra il 60 e 99% riporta un’incidenza annuale di
ictus solo del 2% (in entrambi gli studi i dati si riferiscono ai
gruppi di controllo di pazienti trattati con sola terapia medica)93.
Lo studio NASCET ha dimostrato che l’EC è sicuramente efficace nella riduzione del rischio ipsilaterale, quando il
grado di stenosi è superiore al 70% (metodo NASCET). È
verosimile che il massimo beneficio ottenibile dall’intervento
sia relativo a sottogruppi di pazienti che presentino il rischio più elevato di ictus (evento recente, sintomi cerebrali
e non oculari, placca ulcerata, sesso maschile, età più avanzata; RCP consensus statement 1998, ECST). Una recente
analisi del NASCET ha dimostrato un maggior beneficio a
2 anni della terapia chirurgica rispetto alla terapia medica
per la stenosi carotidea sintomatica superiore al 70% in età
più avanzata94. Nel caso di stenosi inferiori al 50% (metodo
NASCET) sono stati dimostrati svantaggi per il metodo chirurgico, che non deve essere quindi eseguito. Per i pazienti
con stenosi fra il 50% ed il 69% (metodo NASCET) è stato
dimostrato un certo grado di vantaggio ai limiti della signi-
Il rischio di ictus, analogamente al rischio di IMA, è
proporzionale non solo al
grado di stenosi ma (soprattutto) alla vulnerabilità della placca carotidea, misurata come minor stroke o TIA,
nei 6 mesi precedenti l’evento cerebrovascolare maggiore.
•129•
A
C
Figura 5.12. In (A) angio RM dei
tronchi sovraortici che conferma una stenosi diagnosticata con
l’ultrasonografia del 60% a livello della carotide interna destra,
ma anche la subocclusione della carotide interna sinistra (freccia). Angio TC dei TSA con ricostruzione tridimensionale del
paziente precedentemente sottoposto ad angio-RM (B). Da notare, la stenosi del 60% a livello
del I tratto della carotide interna sinistra e la subocclusione, a
destra, del I tratto della carotide interna (freccia). In (C) e (D)
la stesso caso visto in due differenti proiezioni.
B
D
ficatività statistica. Anche una revisione sistematica della
Cochrane Collaboration ha confermato l’efficacia dell’EC
nel ridurre il rischio di ictus e morte in pazienti con stenosi
sintomatica >50% secondo il metodo NASCET (>70%
secondo il metodo ECST), a patto che il tasso di complicanze perioperatorie sia mantenuto al di sotto del 6%95. Ampi
studi randomizzati hanno inoltre dimostrato che in caso di
lesioni realizzanti sia una stenosi superiore al 60%, in pazienti con sintomi neurologici correlabili alla lesione, sia una
superiore al 70-80%96,97, la rimozione chirurgica della placca mediante endoarterectomia è superiore alla terapia medica antiaggregante nella prevenzione dell’ictus. Nel trattamento delle stenosi carotidee extracraniche lo stenting
carotideo (CAS: Carotid Artery Stenting) sta emergendo
come alternativa terapeutica all’endoarterectomia chirurgica98. Dopo il pionieristico approccio dell’angioplastica carotidea con palloncino99, attualmente, la quasi totalità dei
trattamenti percutanei implica l’impianto di uno stent (figura 5.13).
•130•
Inizialmente, tale impianto era riservato a pazienti con
stenosi carotidee significative che presentavano un aumentato rischio operatorio. Ciò poteva essere dovuto all’occlusione della carotide controlaterale, alla presenza di lesioni
molto distali, alla presenza di anomalie anatomiche, come
ad esempio il collo taurino e alla presenza di comorbilità
cardiache e/o polmonari gravi. Successivamente si è passato ad una applicazione elettiva dello stenting carotideo per
quasi tutti i pazienti, con solo poche controindicazioni, quali
la presenza di trombo fresco o di lesioni critiche distali ed
intracraniche. L’ampliamento delle indicazioni è dovuto ad
una progressiva riduzione delle complicanze neurologiche
periprocedurali che a sua volta è legata sia alla messa a punto
della tecnica di stenting, sia all’utilizzo di sistemi di protezione cerebrali. Infatti, studi con il Doppler transcranico
hanno dimostrato che lo stenting carotideo è associato ad
una maggiore embolizzazione di frammenti rispetto all’endoarterectomia chirurgica100,101. Attualmente, per ridurre
la possibilità di queste embolizzazioni che possono causare
serie complicanze, sono stati proposti diversi sistemi di protezione cerebrale (palloncini occlusivi distali e filtri), nonchè di protezione prossimale in pazienti con occlusione
delle carotidi comune ed esterna. Con queste procedure è
stata riscontrata una bassa incidenza di stroke e morte, confrontabile con i migliori risultati riportati per il trattamento
chirurgico102-104. Pertanto, grazie allo stent i risultati immediati e a lungo termine si sono rivelati ottimi, superiori all’angioplastica con palloncino semplice. La problematica
sui pazienti con stenosi carotidea sintomatica è ancora aperFigura 5.13. A: angio RM dei
TSA che mostra una stenosi a livello del I tratto della carotide
interna (freccia). B: angio RM
dopo applicazione di uno stent.
A
B
•131•
ta, in quanto è stato dimostrato un valore predittivo variabile oltre che con il grado di stenosi, anche con il tipo di
sintomo. Nello stesso studio NASCET, nel sottogruppo di
pazienti sintomatici con stenosi della carotide interna tra
70 e 99% trattati con terapia medica, l’incidenza di ictus a
24 mesi risultava del 17% per quelli che avevano presentato amaurosis fugax e risultava, invece, del 44% per quelli
che avevano presentato sintomi non oculari105. Tuttavia,
va tenuto presente che il rischio di ictus per una stenosi
70-99% non operata è in media del 20%. Ciò significa che,
se ci si limita a considerare il grado di stenosi, l’80% dei
pazienti che verrebbero operati, lo sarebbero inutilmente. Per tale motivo, recentemente Rothwell e coll. hanno
cercato di valutare quali fattori potessero meglio predire il
beneficio dell’intervento, ed anche il rischio operatorio intrinseco106. È verosimile che, ove il rischio operatorio sia
considerevolmente più basso di quello osservato negli studi i cui dati hanno contribuito alla elaborazione del modello proposto da Rothwell, la trasposizione del rischio
non sia automatica; ciò in linea teorica vale anche per il
rischio medico, che potrebbe oggi essere minore in virtù di
terapie più efficaci.
Il ruolo della chirurgia: stenosi carotidea
asintomatica
Nonostante i dati relativi allo studio ACAS indichino un
beneficio dell’EC in soggetti asintomatici con stenosi carotidea uguale o superiore al 60% (valutata con il metodo
NASCET), che si mostra solo a cinque anni, l’indicazione
chirurgica nei soggetti asintomatici resta ancora oggi senz’altro più discussa che nei sintomatici. In questo studio infatti
l’EC è risultata efficace in pazienti con stenosi carotidea
asintomatica tra il 60% e il 99%, e solo alla condizione di
un tasso di complicanze perioperatorie gravi (ictus invalidanti o morte) inferiore al 3%. A 5 anni la riduzione significativa di eventi gravi (ictus invalidanti o morte) era pari
al 2,6% (NNT=38) e quella relativa agli ictus non disabilitanti del 5,9% (NNT=17) (Executive Committee for ACAS
study 1995). La più recente Review di Linee Guida e Consensus Statement Multidisciplinare della National Stroke
Association, conferma una precedente raccomandazione
dell’American Heart Association per l’EC in lesioni carotidee asintomatiche di almeno 60% di stenosi con un rischio
chirurgico accettabile inferiore al 3%, basandosi sui risulta•132•
ti dello studio ACAS107. È altrettanto vero che una recente
metanalisi, condotta su cinque studi con 2.440 pazienti con
stenosi asintomatica superiore al 50%, conclude che l’EC
per stenosi asintomatiche riduce l’incidenza di ictus ipsilaterale, anche se con basso beneficio assoluto (rischio assoluto 4,7% a 3 anni per il gruppo chirurgico vs. 7,4% per il
gruppo medico; riduzione assoluta di rischio 2,7%; NNT
37)108. Pertanto, non dovrebbe essere raccomandata routinariamente, ma identificando i sottogruppi ritenuti ad alto
rischio. A pressocché identica conclusione è giunta una
più recente revisione Cochrane, nella quale sono stati rivalutati quattro studi, per un totale di 2.203 pazienti (rischio
assoluto 4,9% a 3 anni per il gruppo chirurgico vs. 6,8% per
il gruppo medico; riduzione assoluta di rischio 1,9%; NNT
52). Occorre inoltre tener presente la possibilità che il miglioramento delle terapie mediche, come ad esempio l’effetto aggiuntivo stabilizzante della placca da parte delle statine, riduca ulteriormente il già modesto vantaggio della
EC per le stenosi asintomatiche109. In definitiva, le evidenze del beneficio chirurgico nella stenosi carotidea asintomatica sono minori rispetto alla stenosi carotidea sintomatica e sono ancora in via di definizione. D’altronde, sono
ben note le controversie documentate in letteratura sul trattamento chirurgico delle stenosi carotidee asintomatiche e
sullo stesso studio ACAS110-112. Secondo una recente analisi sui dati dello studio NASCET, il 45% circa degli ictus
osservati durante il follow-up dei pazienti che avevano una
stenosi carotidea asintomatica alla prima valutazione non
era attribuibile alla lesione carotidea113. Questi dati implicano che il beneficio assoluto dell’EC nella prevenzione
dell’ictus, in soggetti con stenosi carotidea asintomatica,
potrebbe essere sovrastimato. Tuttavia, oltre che per i potenziali benefici della terapia chirurgica indicati dallo studio ACAS, sempre maggiore attenzione viene dedicata al
paziente con stenosi carotidea asintomatica per i seguenti
motivi:
• molti studi dimostrano che il decorso naturale dei pazienti con stenosi carotidea asintomatica è si gravato da
un rischio basso di ictus minori ma anche da rischio basso, ma comunque non trascurabile, di ictus grave senza
sintomi premonitori114-116; il rischio di ictus gravi senza
sintomi premonitori è stimato in letteratura intorno al
5% per anno (2% per anno nello studio ACAS e 25% a 5
anni nello studio ECST per la stenosi controlaterale asin•133•
tomatica >90% equivalente a >80% con metodo ACASNASCET);
• il rischio annuale di ictus ipsilaterale in pazienti con stenosi asintomatica rimane dell’ordine del 2%117, anche
facendo riferimento alla prognosi a lungo termine, mentre si osserva un maggior rischio di infarto cardiaco e di
morte vascolare non correlata ad ictus, che richiede un
intervento medico globale di prevenzione;
• vengono oggi studiati modelli di screening nella popolazione con fattori di rischio per la diagnosi precoce della
stenosi carotidea asintomatica, allo scopo di prevenire
l’ictus cerebrale ischemico, modelli in cui viene anche
analizzato il costo/beneficio sia dello screening sia dell’eventuale intervento chirurgico quando necessario (modello ACAS).
Da tutto ciò emerge quanto sia importante definire meglio non solo le indicazioni chirurgiche e i parametri diagnostici di rischio della placca carotidea, specie nei soggetti
con stenosi carotidea asintomatica, ma anche tutti gli aspetti
che accompagnano l’atto chirurgico.
Diametro coronarico
L’aterosclerosi coronarica è la causa più frequente di cardiopatia ischemica e produce una serie di manifestazioni
cliniche il cui spettro va da episodi ischemici acuti potenzialmente fatali, correlati alla comparsa di trombosi acuta
su una placca (sindromi coronariche acute), ad una riduzione cronica del flusso associata a placche stabili che raggiunge il versante clinico soltanto in conseguenza di sforzi
fisici intensi (angina stabile). Alla base di tali quadri stanno abitualmente gli stessi processi, sia pure con evolutività
diversa. Pertanto, il passaggio alla clinica attraverso eventi
acuti come l’infarto del miocardio, l’angina instabile o la
morte cardiaca improvvisa, che si realizzano in conseguenza di una occlusione trombotica rapida o di eventi clinici
progressivi (come ad esempio l’angina instabile) può avvenire o perché la trombosi che si realizza non è di tipo occlusivo o perché, anche se la trombosi è occlusiva, non si crea
un ostacolo insormontabile al circolo per la presenza di circoli collaterali, tanto più frequenti ed efficienti quanto più
lenti e progressivi sono stati l’evoluzione della placca ed il
conseguente ostacolo al flusso. La rottura della placca rap•134•
presenta la causa principale delle sindromi coronariche acute. Infatti in tale circostanza, si ha esposizione del suo contenuto al sangue e, in particolare, alle piastrine e ai fattori
della coagulazione, e con il conseguente innesco della trombogenesi. A tal proposito, ricordiamo che la composizione
e la vulnerabilità della placca, piuttosto che il suo volume o
la conseguente gravità della stenosi, sono emerse come determinanti importanti per la comparsa delle sindromi coronariche acute. Fino a circa 20 anni fa, prevaleva il concetto che l’infarto miocardico avvenisse a livello di lesioni con
alto grado di stenosi118. Successivamente, in uno studio
condotto su pazienti consecutivi sottoposti a coronarografia prima e 1 mese dopo infarto miocardico acuto, si rilevò
che la maggior parte di essi presentava un’occlusione coronarica a livello di una stenosi che all’angiografia precedente risultava inferiore al 50%119. Quindi, la gravità della stenosi non prediceva la localizzazione di un’occlusione coronarica successiva. Altri studi hanno confermato che l’infarto miocardico spesso compare in territori irrorati da arterie prive di stenosi critiche120,121. Pertanto, da tali studi è
emerso il concetto di vulnerabilità della placche, che non
causano di per sé gravi stenosi ma possono provocare una
sindrome coronarica acuta. Infatti è stato dimostrato che
la lesione coronarica responsabile delle sindromi coronariche acute è di solito una stenosi lieve-moderata, il che suggerisce che la rottura della placca con trombosi sovrastante
(piuttosto che la gravità della lesione sottostante), sia il principale determinante dell’evento acuto9,80. Alcuni casi di
morte improvvisa probabilmente coinvolgono una lesione
coronarica rapidamente progressiva dove, in assenza di circoli collaterali, la placca e la trombosi che ne deriva conducono ad aritmie ventricolari fatali di origine ischemica.
Nello studio della arterie coronarie, è assai limitato il contributo dell’ecografia transtoracica. Con tale metodica è
possibile esaminare esclusivamente l’ostio e il tratto prossimale delle coronarie destra e sinistra. A livello dei grossi
vasi si individua più facilmente il tronco comune della coronaria sinistra, le cui pareti riflettono due echi lineari, paralleli, separate da uno “anecogeno”che corrisponde al lume
del vaso. Grazie ad un adeguato ingrandimento dell’immagine ecocardiografica è possibile misurare il diametro del
tronco comune. Con questa metodica, sono stati recentemente acquisiti dati interessanti sul diametro delle coronarie. In un recente studio condotto su soggetti atleti e sog-
Numerosi studi sono oggi in
corso per valutare i benefici
del trattamento chirurgico
nei pazienti con stenosi carotidee, soprattutto asintomatiche, nonchè il rapporto
costo/beneficio dello screening dei soggetti a rischio: un
ruolo fondamentale è giocato in questo contesto dall’incidenza (~5%) di ictus gravi, senza segni premonitori,
osservata nei pazienti con
stenosi asintomatiche.
•135•
getti ipertesi, portatori rispettivamente di ipetrofia ventricolare sinistra fisiologica e patologica, è stato infatti osservato che nei primi, l’area di sezione delle coronarie epicardiche aumenta proporzionalmente con l’incremento del
volume del cuore, mentre negli ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra questa risposta adattativa sembrava meno
evidente o addirittura assente. Tuttavia, i soggetti ipertesi
con ipertrofia ventricolare sinistra presentavano un diametro del tronco comune coronario sovrapponibile a quello di
ipertesi con massa ventricolare sinistra entro limiti della
norma ed i normotesi di controllo122. L’inadeguato aumento del diametro coronarico rispetto all’aumento della massa miocardica sembra suggerire la presenza di un ulteriore
meccanismo che, in associazione ad altri, accentua la compromissione dell’equilibrio tra domanda e offerta di flusso
al miocardio ipertrofico.
Negli ultimi anni sono stati pubblicati alcuni importanti
studi agiografici disegnati con l’intento di documentare la
regressione/riduzione della progressione della placche ateromasiche a livello coronarico: da questi studi si evince come
il trattamento della dislipidemia, in particolare della ipercolesterolemia con statine sia in grado di influenzare la comparsa e lo sviluppo delle placche. In tal senso depongono i
risultati di diversi studi clinici che hanno valutato con particolare attenzione gli effetti della pravastatina tra cui lo
studio REGRESS (Regression Growth Evaluation Statin
Study) che ha documentato, nei soggetti trattati con tale
statina, una riduzione del colesterolo totale ed LDL (pari
al 20% e al 29%, rispettivamente), un incremento del colesterolo HDL (10%), una riduzione del diametro delle lesioni, una riduzione della comparsa di nuove lesioni pari a
circa il 50% e, infine, una riduzione significativa di nuovi
eventi cardiovascolari123.
Lo studio PLAC-I (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries)124, condotto somministrando pravastatina alla dose di 20 mg, ha mostrato una riduzione della progressione delle placche pari al 40%, con una
consistente tendenza alla riduzione del diametro medio e
della percentuale delle stenosi coronariche e con una riduzione significativa della comparsa di nuove lesioni.
In un recente studio è stato dimostrato come a due anni
dall’angioplastica percutanea coronarica la riduzione di restenosi clinica ed angiografica era pari al 7%, con una riduzione statisticamente significativa di tutti gli eventi cardio•136•
vascolari pari al 58% nel gruppo di pazienti trattati con pravastatina alla dose di 40 mg/die125.
Nello studio LCAS (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosys Study)126, il trattamento con fluvastatina alla dose
di 20 mg due volte/die, ha ridotto sia la progresione della
placca di circa il 29%, con un aumento della regressione
del 15% contro l’8% dei controlli, sia la comparsa di nuove
lesioni del 40,5%, con una riduzione di occlusioni totali del
36%; nel corso dello studio è stato inoltre documentato un
importante miglioramento della perfusione delle zone ischemiche (valutate con la PET) e una tendenza alla riduzione
di eventi coronarici (angina, infarto) che però non ha raggiunto la significatività a causa della scarsa numerosità del
campione in esame.
Più recentemente, il post-CABG trial127 ha dimostrato
che il trattamento con lovastatina (40-80 mg/die) è in grado di ridurre in maniera significativa la progressione della
malattia aterosclerotica dei graft venosi, con conseguente
riduzione della necessità di nuovi interventi di rivascolarizzazione miocardia negli anni di follow-up successivi.
Un altro studio, ancora più recente, ha valutato gli effetti
della terapia a base di simvastatina sulla regressione dell’aterosclerosi coronarica128. Tale studio ha dimostrato come
12 mesi di trattamento con simvastatina in pazienti maschi
coronaropatici, è in grado di determinare una significativa
riduzione della malattia aterosclerotica coronarica.
Da ciò si evince l’efficacia della terapia ipocolesterolemizzante con statine e tale effetto potrebbe essere sfruttato
anche in “acuto” , in situazioni cliniche quali l’angina instabile e l’infarto del miocardio. A tal scopo è stato designato lo studio MIRACL129, nel quale 3.000 pazienti con
angina instabile o infarto non Q sono stati randomizzati a
ricevere placebo o atorvastatina alla dose di 80 mg/die, iniziati dopo 1-4 giorni di ospedalizzazione e continuati per 16
settimane. Tale studio ha avuto come obiettivo quello di
calcolare l’intervallo di tempo trascorso tra l’evento che ha
causato il ricovero ed un eventuale successivo evento ischemico. Lo studio ha dimostrato che l’impiego di atorvastatina riduce, in prevenzione secondaria, l’incidenza di ischemia sintomatica recidivante nelle prime 16 settimane e riduce l’incidenza di riospedalizzazione in questo gruppo di
pazienti (6,2% vs. 0,44%). In base a tali risultati, citando
l’editoriale di D. Waters pubblicato di recente su Circulation, tra non molto, in caso di sindromi coronariche acute,
•137•
le statine al Pronto Soccorso potrebbero essere somministrate in bolo per via endovenosa130.
Effetti del trattamen to n ell’an imale
Studi sulla progressione/regressione dell’aterosclerosi sono
stati condotti su numerosi modelli animali. Molti di questi
modelli sono solo in parte sovrapponibili all’uomo e, per
tale motivo, i risultati di questi studi devono essere estrapolati con grande prudenza. E’ noto per esempio che nei roditori, soprattutto nel criceto, una dieta iperlipidica fa aumentare i livelli plasmatici di colesterolo totale di circa 5
volte, ma quando si osserva il rapporto fra frazione HDL e
colesterolo totale si rileva che le HDL aumentano parallelamente di circa 4 volte, sicchè il flusso di LDL dal torrente
ematico al subendotelio è molto modesto, un meccanismo
di grande protezione sfortunatamente assente nell’uomo.
Nei primati non umani si osservano differenti risultati se si
impiegano scimmie di specie Rhesus rispetto alla specie Cynomolgus, notoriamente più refrattaria ai fenomeni di regressione.
Un’altra differenza rilevante fra modelli sperimentali e
uomo è la durata del periodo di induzione e progressione
delle lesioni e, di conseguenza, la durata del periodo di intervento attivo (dieta, farmaci), per misurare la eventuale
regressione. Mentre appare chiaro infatti che strie grasse
possono essere indotte e fatte regredire in pochi mesi, la
formazione di lesioni in stadio avanzato richiede anni ed un
periodo altrettanto lungo per verificare se, ed in che misura, è avvenuto il rallentamento della progressione.
Criceto
Fra i piccoli roditori, il criceto hamster è quello che risponde più prontamente di altre specie all’induzione con
una dieta ricca in colesterolo, incrementando la colesterolemia plasmatica di 4-6 volte in poche settimane. Nello studio di Nicolosi e collaboratori criceti trattati per 10 settimane con dieta grassa hanno manifestato comparsa di nuove strie grasse prontamente regredite nelle 8 settimane successive di alimentazione con una dieta povera di colesterolo e grassi saturi131.
Risultati analoghi sono stati ottenuti da altri gruppi di ricerca che hanno somministrato agli animali inclusi nel brac•138•
cio attivo (regressione), invece che la normale dieta una
dieta ipolipidica più supplementazione con lovastatina132:
anche in questo caso è stata osservata regressione delle strie
grasse, di dimensione maggiore negli animali supplementati
con lovastatina. Molto recentemente alcuni Autori hanno
osservato gli effetti della supplementazione dietetica con
olio di oliva o olio di cocco sulle placche presenti in due
distinti punti aortici: il tratto ascendente e l’arco aortico133.
Mentre nell’aorta ascendente l’olio di cocco, ma non quello di oliva, ha determinato aumento delle lesioni, nell’arco
aortico dopo 12 settimane di somministrazione, entrambi
gli oli hanno determinato regressione apprezzabile delle strie
grasse. Questo risultato appare di difficile interpretazione e
sembra suggerire che particolarità strutturali, connesse al
sito anatomico coinvolto dal processo aterosclerotico (diversa disposizione dei foglietti vascolari o maggiore stress di
flusso), possano essere rilevanti nella risposta ai fattori dietetici o farmacologici.
Topi transgenici
L’introduzione dell’ingegneria genetica ha consentito di
creare modelli sperimentali per numerosi tipi di malattie.
Per quanto concerne i modelli di aterosclerosi, sono stati
creati in laboratorio topi incapaci di esprimere il recettore
per le LDL o per la ApoE (ceppi C57B1). Tali modificazioni genetiche consentono sostanzialmente di disporre di un
modello animale che risponde ad una dieta aterogena di
tipo occidentale con le stesse lesioni con cui risponde la
specie umana.
Molto recentemente il gruppo di Moghadasian ha somministrato ai topi ApoE deficienti fitosterolo, riducendo
sensibilmente le concentrazioni plasmatiche di colesterolo
senza tuttavia indurre regressione delle lesioni134. Risultati
simili sono stati ottenuti da altri Autori, che dopo 14 settimane di dieta iperlipidica hanno riportato gli animali a 16
settimane di dieta normolipidica: già dopo 4 settimane lo
switch determinò riduzione dei valori di colesterolo entro
la norma. Ma a fronte della normalizzazione dei livelli di
colesterolemia, si è registrata solo una modesta e non significativa riduzione del volume delle placche135. Questo studio è però interessante per un altro dato: dopo 16 settimane di dieta normolipidica, si è osservata la progressiva riduzione dell’infiltrato macrofagico degli ateromi, suggerendo
•139•
che certi determinanti di friabilità possano essere influenzati in misura maggiore da misure, come la restrizione dietetica, apparentemente capaci di depletare solo il contenuto lipidico del nucleo.
Coniglio
Il coniglio costituisce oggi l’animale da esperimento più
frequentemente coinvolto in studi di regressione della placca. Negli ultimi 15 anni su questo modello sono anche state
validate le tecniche di imaging con risonanza magnetica.
Inoltre, l’introduzione di macchine in grado di elaborazione rapida del segnale in formato digitale con computer dotati di programmi adeguati consente la comparazione di
immagini seriali capaci di definire non solo le dimensioni
della placca ma anche le variazioni delle varie componenti
che la costituiscono.
In conigli alimentati con una dieta ricca di colesterolo e
nei quali erano state indotte lesioni meccaniche dell’aorta
per agevolare il processo di aterogenesi, il ritorno ad una
dieta fisiologica per 20 mesi ha determinato regressione delle
lesioni, con una riduzione della stenosi aortica dal 56% al
4° mese al 45% al 20° mese, una riduzione pari all’11%136.
Nello stesso arco di tempo lo spessore delle placche è passato da 0,85 mm a 0,60 mm. Negli studi successivi è stato
possibile verificare, con l’impiego di macchine ad alta definizione, anche le variazioni nel contenuto delle placche.
Uno degli studi più interessanti è quello recentemente pubblicato da Helft e Badimon137. Nello studio sono stati inclusi 15 conigli alimentati con una dieta ateogena in modo da
indurre lesioni aterosclerotiche con componente sia lipidica che fibrotica a livello dell’aorta. Un primo sottogruppo
di 5 animali è stato sacrificato previa valutazione delle lesioni con RM affinché il dato radiografico potesse essere
confrontato con quello autoptico, e quindi validato. Il confronto ha evidenziato la elevata sensibilità della RM per tutti
i parametri oggetto di valutazione. I rimanenti 10 animali
sono stati tenuti a dieta aterogena per ulteriori 6 mesi; dopo
di che 1 gruppo di 5 conigli è stato passato a dieta normolipidica (Gruppo di Regressione-GR) ed un altro gruppo di 5
animali ha continuato la precedente dieta (Gruppo di Progressione-GP). In tabella 5.2 sono riportati i risultati ottenuti per ciascun parametro in esame.
Da questo esperimento si evidenziano diversi dati appa•140•
Tabella 5.2. Principali parametri di regressione/progressione misurati con risonanza dopo induzione e mantenimento di lesioni aterosclerotiche nel gruppo in progressione alimentato con dieta
iperlipidica (GP) rispetto al gruppo in regressione (GR).
Tempo
(mesi)
0
9
15
Calibro vasale
(mm)
Spessore I-M
(mm)
Area lipidica
(mm2)
Area fibrotica
(mm2)
GP
GR
GP
GR
GP
GR
GP
GR
9,56
8,58
7,64
7,73
5,06
3,50
0,38
0,70
0,96
0,38
0,62
0,54
0,76
1,92
1,05
0,13
5,53
4,15
5,28
5,58
rentemente discordanti. In primo luogo nel gruppo in regressione il lume vascolare sembra ridursi in misura maggiore che nella controparte: ciò è correlato ad un rimodellamento negativo nel gruppo in regressione rispetto ad un
rimodellamento vascolare positivo nel gruppo in progressione che compensa lasciando pressocchè inalterato il lume
vascolare.
L’altro aspetto interessante è che lo spessore I-M è aumentato di 2,8 volte nel gruppo in progressione ma solo di
1,5 volte nel gruppo in regressione: è quindi più corretto
parlare di rallentamento della progressione. Gli effetti più
positivi dello switch da una dieta aterogena ad una fisiologica si osservano invece per l’aumento del nucleo lipidico
nel gruppo in progressione (0,76 mm2 1,92 mm2), contro
una regressione sostanziale nella controparte (1,05
mm2 0,13 mm2). Viceversa, la componente fibrotica, un
predittore positivo di stabilità, è variata nel verso di una
maggiore stabilità, anche se in misura non significativa
(82% 97%); la componente fibrotica si è invece ridotta
sostanzialmente nel gruppo in progressione, suggerendo un
trend verso una maggiore vulnerabilità (88% 68%).
Complessivamente, questo studio dimostra che il passaggio da una dieta iperlipidica ad una fisiologica interrompe/
rallenta la progressione delle lesioni aterosclerotiche, ma
non sembra invertire il processo; viceversa influenza positivamente tutti e due i principali determinanti di instabilità:
ampiezza del nucleo lipidico e spessore della capsula esterna.
Scimmia
I primi lavori di regressione dell’aterosclerosi su primati
non umani sono stati quelli Armstrong condotti fra la fine
•141•
degli anni ‘60 ed i primi anni ‘70138,139. In questi studi, le
alterazioni morfologiche della placca aterosclerotica erano
ottenute esclusivamente con restrizione dietetica. Questi
studi rimangono tuttora fondamentali per due motivi: 1) le
lesioni osservate sulla specie Rhesus sono molto simili a quelle
che si osservano nell’uomo, mentre maggiori differenze si
rilevano per la specie Cynomolgus; 2) in questo modello sperimentale è possibile sia indurre lesioni aterosclerotiche in
fase più avanzata che in altri modelli animali, ovvero dopo
molti mesi di induzione con dieta iperlipidica (progressione), sia osservare gli effetti del ritorno ad una “dieta fisiologica” per molti mesi (regressione).
I risultati ottenuti da Armstrong sulla specie Rhesus indicano che una dieta a basso tenore lipidico, mantenuta per
12-24 mesi dopo un periodo altrettanto lungo di induzione,
determina una riduzione del 60% delle lesioni aortiche, regressione che può essere ulteriormente aumentata con l’aggiunta di colestiramina140,141. Molto più interessanti sono gli
studi successivi di Strong che hanno trattato con dieta iperlipidica per oltre 5 anni scimmie Rhesus, determinando lesioni in fase III-IV. Gli stessi animali sono stati successivamente sottoposti ad una dieta basale per ulteriori 3,7 anni142.
I risultati di questi studi non sono apparsi lusinghieri dal
punto di vista della regressione in quanto a fronte di un
minor numero di lesioni aortiche osservate, l’altezza delle
stesse non è apparsa significativamente influenzata rispetto
agli animali che hanno continuato ad essere alimentati con
dieta iperlipidica. Tuttavia, lo studio delle singole lesioni
ha evidenziato un minor contenuto di esteri colesterilici, il
principale componente del nucleo lipidico. Alla luce di queste osservazioni, gli Autori hanno sottolineato che “mentre
le strie grasse possono regredire quasi completamente, le
lesioni più avanzate non sono facilmente influenzate dalla
restrizione dietetica e, una volta che queste si sono formate, il ritorno dell’intima alla condizione pre-aterosclerotica
è estremamente improbabile”.
Negli ultimi anni a causa della difficoltà ad inserire nei
protocolli di studio primati superiori, questo modello sperimentale è stato quasi esclusivamente abbandonato, anche
perchè l’introduzione delle nuove tecniche di imaging consente di valutare la progressione/regressione delle lesioni con
una elevata sovrapponibilità del reperto radiografico con
quello autoptico, permettendo quindi di valutare lesioni in
siti facilmente accessibili (carotidi) anche nell’uomo.
•142•
Effetti del trattamen to
ipolipemizzan te n ell’uomo
La maggior parte degli studi di intervento con controllo
angiografico nell’uomo è stata condotta a livello dei tronchi epiaortici, con l’impiego dell’ecografia, oggi con macchine ad elevata risoluzione. Questa tecnica consente di
misurare le variazioni di spessore delle placche a livello delle carotidi. L’impiego degli ultrasuoni permette infatti di
misurare la distanza fra la media e l’intima, una misura nota
come spessore medio-intimale (Intima-Media Thickness IMT). Questo spessore è misurato in millimetri e, con gli
ecografi attualmente disponibili, è possibile compiere misurazioni con elevata sensibilità (0,01 mm). A partire dalla
fine degli anni ‘80 è tuttavia divenuta sempre più frequente
l’applicazione della tomografia assiale e della risonanza magnetica a numerosi distretti vascolari di interesse. L’impiego della risonanza magnetica consente non solo di misurare
variazioni di spessore delle placche, ma anche la composizione delle stesse.
La maggior parte degli studi
di progressione della placca
nell’uomo dimostra che, una
volta iniziato, il processo aterogenetico può essere rallentato (e forse interrotto) dalla dieta e dai trattamenti ipocolesterolemizzanti, ma il ritorno dell’intima alla condizione pre-aterosclerotica appare un evento improbabile.
Placche carotidee
Lo studio delle carotidi ha assunto importanza crescente
negli ultimi anni sia per la facile accessibilità diagnostica
delle strutture vascolari, sia perchè numerosi studi hanno
evidenziato che la presenza di aterosclerosi a livello carotideo costituisce un predittore di aterosclerosi anche in altri
distretti vascolari (coronarico, aortico e periferico)143,144.
Nello studio Rotterdam eseguito su 7.983 soggetti di età
55 anni, e rappresentativi di un campione generale della
popolazione, non si è osservato un significativo miglioramento della predittività del rischio cardio- e cerebrovascolare qualora agli altri fattori di rischio veniva aggiunto anche lo spessore medio-intimale60. In questo studio tuttavia
l’effetto esercitato dalle variazione dello spessore IMT veniva attenuato dall’insieme degli altri fattori di rischio presi
in esame, tutti notoriamente potenti e statisticamente significativi: precedente IMA o ictus, diabete mellito, fumo
di sigaretta, ipertensione. Viceversa nello studio di Hodis e
collaboratori, lo spessore medio-intimale nel tratto distale
della carotide comune è risultato un marcatore surrogato
attendibile di eventi coronarici: in questo studio infatti per
ciascun incremento di IMT pari a 0,03 mm/anno si è osser•143•
vato un incremento del rischio relativo di IMA (fatali e
non) pari a 2,2 ed un incremento del rischio relativo per
eventi coronarici pari a 3,1144. E’ interessante notare che in
questo studio sia lo spessore in valore assoluto, sia la progressione si sono dimostrati predittori di eventi coronarici
indipendenti dai valori lipidici e soprattutto dal numero e
dal grado di stenosi coronariche rilevate all’angiografia.
Alla luce di questi dati, gli effetti dei vari tipi di intervento sulle placche carotidee costituiscono oggi lo standard di
riferimento per la valutazione di efficacia delle varie misure, farmacologiche e non, adottate per ridurre i principali
parametri lipidici e modificare in senso antiaterogeno la placca. La malattia carotidea identifica quindi non solo pazienti
con una aumentata incidenza di ictus e attacchi ischemici
transitori (TIA), ma anche pazienti ad aumentato rischio
coronarico. Ciò si verifica anche in presenza di placche carotidee asintomatiche ed indipendentemente dalla loro localizzazione. La maggior parte delle occlusioni si localizza in
particolari segmenti carotidei: quelli più frequentemente
interessati dalle formazioni aterosclerotiche sono la biforcazione carotidea, l’estremità distale dell’arteria basilare e
l’origine dell’arteria cerebrale media (figura 5.14).
Figura 5.14. Sedi elettive di
placche aterosclerotiche osservate nel distretto carotideo.
Frequenza e gravità
crescente delle lesioni
•144•
Lo studio delle placche carotidee risulta estremamente
versatile per la facilità di accesso diagnostico e per la possibilità di comparare i risultati delle tecniche di imaging con
i reperti bioptici provenienti dall’endoarterectomia. Negli
ultimi 5-10 anni, alle tecniche tradizionali di ultrasonografia doppler si sono affiancate le tecniche di risonanza magnetica ad alta definizione, in grado di misurare non solo lo
spessore intimo-mediale ma anche la forma ed il contenuto
della placca.
In questo paragrafo ci occuperemo prevalentemente degli studi più recenti circa gli effetti del trattamento sulle
placche carotidee. Nello studio di Corti e Fuster recentemente pubblicato, sono stati osservati i risultati di due anni
di trattamento con simvastatina in 21 pazienti asintomatici
con età media 63 anni e colesterolemia di grado moderato
(240 mg/dL)145. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a valutazione basale del lume vascolare, dell’area di parete e dello
spessore della placca attraverso risonanza magnetica ad alta
definizione. Questa valutazione fu nuovamente eseguita a
6, 18 e 24 mesi dall’inizio del trattamento. I risultati di questo studio sono particolarmente interessanti perchè dimostrano che, a fronte di un rapido e consistente declino dei
lipidi plasmatici, nell’arco delle prime 6 settimane di trattamento (LDL -38%), variazioni vascolari modeste sono state osservate solo a partire del 12° mese; queste sono diventate più significative a partire dal 18° mese e solo a 2 anni
dall’inizio del trattamento l’area della parete vascolare si è
ridotta da 46,5 a 38,0 mm2 (-18%). Questo andamento suggerisce che il processo di modificazione di placche di lunga
data è estremamente lento e non influenza in maniera significativa il lume vascolare a causa del rimodellamento di
parete previsto da Glagov146. I risultati di questo studio sono
riportati in tabella 5.3.
Questi risultati dimostrano che è possibile ridurre sensibilmente l’area della parete vascolare a parità di lume: ciò
significa che il trattamento riduce lo spessore della placca
ma, una volta che il rimodellamento vascolare è stato perpetrato a fini compensatori, questo è poco o per nulla reversibile, anche a distanza di 2 anni. Se si esaminano i parametri vascolari a 6, 12 e 24 mesi si ottiene la situazione
riportata in figura 5.15.
Complessivamente questi dati, alla stregua di quelli ottenuti in altri studi clinici con controllo angiografico eseguito
mediante ultrasonografia Doppler, indicano che il tratta•145•
Tabella 5.3. Variazione dei parametri lipidici e vascolari dopo
24 mesi di trattamento con simvastatina. In tabella sono stati
riportati solo i parametri le cui variazioni rispetto al basale
sono dotate di significatività statistica (p<0,01).
Parametro
Colesterolo Totale
Colesterolo LDL
Colesterolo HDL
Area della parete vascolare (mm2)
Area del lume (mm2)
Spessore massimo di parete (mm)
Basale
2 anni
240
159
52
46,5
32,6
2,65
195
108
55
38,0
34,1
2,14
mento ipolipemizzante, o comunque la riduzione dei livelli
sierici di colesterolo entro i limiti previsti dalle Linee Guida
NCEP, non si esprime tanto nell’aumentare il calibro vascolare, ovvero nel ridurre la percentuale di stenosi, quanto
piuttosto nel ridurre l’altezza della placca e nel migliorarne
la stabilità. Nello studio appena citato sono stati necessari
Figura 5.15. Variazioni della parete vascolare dopo trattamento con simvastatina a 6, 12 e 24 mesi
dall’inizio.
A
B
2
1
0
Basale
6 mesi
12 mesi
24 mesi
C
Area del lume (mm2)
35
•146•
∆=+5%
34
33
32
31
30
50
Area della parete (mm2)
Spessore di parete (max)
mm
3
Basale
6 mesi
12 mesi
24 mesi
45
40
35
Basale
6 mesi
12 mesi
24 mesi
24 mesi di trattamento continuativo, ovvero più di 22 mesi
di colesterolemia LDL a valori prossimi 100 mg/dL, per ridurre lo spessore di parete del 19% ed incrementare il lume
carotideo di un modesto 5%. Benchè si tratti di una variazione del lume a distanza di 2 anni emodinamicamente poco
significativa, essa rimane comunque statisticamente significativa rispetto al basale e non è sempre stata osservata in
studi analoghi.
Complessivamente i dati sin qui riportati sono in parte
discordanti con quelli provenienti da altri, poichè è difficile
stabilire nei vari studi quale delle seguenti tre condizioni
biologiche si verifichi:
1) rallentamento della progressione;
2) interruzione della progressione;
3) regressione.
Nella maggior parte degli studi di intervento con statine
si verificano solo le prime due condizioni; tuttavia, studi
condotti con aferesi del LDL più statine più niacina in pazienti con grave ipercolesterolemia familiare, hanno mostrato
che un ampio depauperamento delle LDL circolanti (<80
mg/dL) è in grado di determinare l’oggettiva riduzione delle lesioni se protratto per lunghi periodi147,148. Sulla scorta di
questi risultati è lecito porsi il quesito se esista un limite
minimo di riduzione del LDL oltre il quale si induca il blocco nella progressione delle lesioni aterosclerotiche. Per rispondere a questo quesito, molto recentemente Smilde e
collaboratori hanno registrato, tramite ultrasonografia ad
alta risoluzione, una riduzione significativa dello spessore
medio-intimale della carotide comune in pazienti con ipercolesterolemia familiare solo se trattati con un regime ipocolesterolemizzante aggressivo147: in questo studio 325 pazienti con ipercolesterolemia familiare sono stati randomizzati al trattamento con atorvastatina alla dose di 80 mg/die
(n=160) o al trattamento con simvastatina alla dose di 40
mg/die (n=165). L’obiettivo primario dello studio era la valutazione dello spessore intimo-mediale misurato con ultrasonografia B-mode dopo 2 anni di trattamento.
Regressione dello spessore IMT è stato osservato nel 66%
dei trattati con atorvastatina ad alte dosi (80 mg/die) e solo
nel 42% dei trattati con simvastatina a dosaggio intermedio
(40 mg/die), a testimonianza che un trattamento più aggressivo è necessario per indurre un maggior numero di regressioni (tabella 5.4).
•147•
Tabella 5.4. Variazioni dei principali parametri lipidici e carotidei dopo trattamento aggressivo
(atorvastatina 80 mg/die) o poco aggressivo (simvastatina 40 mg/die).
Atorvastatina
Parametro
CT (mmol/L)
TG (mmol/L)
HDL-C (mmol/L)
LDL-C (mmol/L)
IMT-CC (mm)
IMT-BC (mm)
IMT-CI (mm)
Simvastatina
Basale
2 anni
Differenza
Basale
2 anni
Differenza
9,99
1,87
1,18
8
0,86
1,09
0,84
5,73
1,23
1,32
3,88
0,81
1,06
0,81
-42%
-29%
+13%
-50%
-0,041
-0,022
-0,032
10,27
1,85
1,16
8,32
0,87
1,07
0,82
6,71
1,41
1,30
4,81
0,85
1,12
0,92
-34%
-18%
+13%
-41%
-0,018
+0,062
+0,088
CT= Colesterolo Totale; TG= Trigliceridi; HDL-C= Frazione HDL; LDL-C= Frazione LDL; IMT-CC= Spessore
medio-intimale carotide comune; IMT-BC= Spessore medio-intimale biforcazione carotidea; IMT-CI=
Spessore medio-intimale carotide interna.
In questa tabella si può vedere che per ottenere elevate
percentuali di regressione (66% nel gruppo trattato con atorvastatina), è necessario ridurre i valori di LDL almeno del
50% in valore assoluto, un dato compatibile con gli studi di
intervento che prevedono l’aferesi del LDL attraverso scambio ionico. Questo dato solleva il quesito di quanto ampia
debba essere la riduzione dei parametri lipidici perchè si
ottenga una regressione di placca oggettiva e misurabile. La
riduzione dei valori plasmatici di LDL dovrebbe quindi essere presa in valore assoluto piuttosto che sulla base delle
indicazioni NCEP se si vogliono registrare effetti ampiamente misurabili sulla placca, ed è probabile che questi debbano essere >50%. Resta da verificare quanto l’oggettiva regressione della placca incida sul numero di eventi, ovvero se il concetto “the lower the better” sia da intendersi
come un’assioma149-151.
La riduzione degli eventi clinici di un trattamento particolarmente aggressivo sulle placche carotidee costituisce
l’oggetto del trial METEOR (Measuring Effects on intimamedia Thickness: an Evaluation Of Rosuvastatin in subclinical atherosclerosis) disegnato ad hoc e nel quale sono in
via di inclusione 840 pazienti con aterosclerosi carotidea
subclinica: in questo studio è stato previsto un trattamento
con rosuvastatina (40 mg/die) verso placebo per altri due
anni (104 settimane), con randomizzazione 5:2152. I risultati del trial saranno valutati con ultrasonografia B-mode con
end-point primario consistente nella valutazione dell’ispessimento intimo-mediale nei trattati rispetto ai controlli. End•148•
point secondari sono le variazioni del profilo lipidico e della
proteina C-reattiva, un marcatore flogistico di importanza
crescente nei processi di aterogenesi. Inoltre, vista la durata sufficientemente lunga del follow-up, sarà possibile valutare anche il peso del trattamento sugli eventi cerebrovascolari (TIA ed ictus). I risultati attesi da questo studio sono
di grande interesse perchè i valori di LDL-C previsti dopo
trattamento attivo potrebbero essere <70 mg/dL, un valore di cut-off oltre il quale, come precedentemente visto,
sembra esservi interruzione di crescita della placca.
Placche coronariche
Il primo studio controllato in doppio cieco volto a valutare gli effetti del trattamento con colestiramina e dieta sulla
progressione dell’aterosclerosi coronarica è stato pubblicato da Levy e collaboratori nel 1984153. Nel 1990 Buchwald e
collaboratori pubblicarono i risultati ottenuti attraverso
bypass ileale parziale su mortalità e morbilità coronarica in
pazienti con grave ipercolesterolemia: lo studio Program On
the Surgical Control of the Hyperliphidemias (POSCH)
dimostrò che la consistente riduzione della colesterolemia
plasmatica ottenuta con resezione chirurgica parziale dell’ileo riduceva significativamente gli eventi coronarici154. Nel
1994 il gruppo di Oliver pubblicò i risultati del Multicentre
Anti-Atheroma Study (MAAS)155. In questo studio furono
randomizzati 381 pazienti con diagnosi di malattia coronarica e reperti angiografici ottenuti al basale e dopo 2 e 4
anni di trattamento. L’angiogramma veniva eseguito con
l’intento di visualizzare 3 segmenti prossimali nella coronaria destra, 3/4 segmenti nella circonflessa e 3 segmenti nella
discendente di sinistra. Per ciascun segmento stenotico sono
stati misurati sia il diametro medio (differenza fra l’inizio e
la fine della stenosi) sia il diametro minimo del lume, nonchè il rapporto fra il lume normalmente pervio immediatamente adiacente e la parte stenotica (% di stenosi). L’età
dei pazienti era compresa tra 30 e 67 anni, con colesterolemia media compresa fra 214 e 312 mg/dL. I pazienti sono
stati randomizzati al trattamento con simvastatina (20 mg/
die) o placebo. Di questi, 278 sono risultati valutabili dopo
4 anni dall’inizio dello studio. I risultati dello studio MAAS
sono sintetizzati in tabella 5.5.
I risultati dello studio MAAS dimostrano che la consistente riduzione delle lipoproteine aterogene si associa a
•149•
Tabella 5.5. Effetti del trattamento con simvastatina sui principali parametri lipidici ed angiografici.
Placebo
Simvastatina
Effetto trattamento
250
174
43
4
1,6
164
247
170
42
4
1,62
171
-22,7%
-31,4%
+9,1%
-38,7%
+2,6%
-17,6%
2,82
1,91
30,6
2,84
1,93
30,7
+0,06 mm
+0,08 mm
-2,6%
Parametri lipidici
Colesterolo totale (mg/dL)
Colesterolo-LDL
Colesterolo-HDL
Rapporto LDL/HDL
ApoA1 (g/L)
Trigliceridi (mg/dL)
Parametri angiografici
Diametro medio (mm)
Diametro minimo (mm)
Diametro stenosi (%)
rallentata progressione delle lesioni aterosclerotiche, senza
tuttavia possibilità di dimostrare interruzione totale o regressione delle lesioni stesse. Gli effetti del trattamento sono
apparsi comulativi nel tempo.
Molto recentemente Daida e collaboratori hanno studiato un gruppo di pazienti in un ampio range di età (18-75
anni) con una o più stenosi coronariche ( 25%) e colesterolemia di grado intermedio (240 mg/dL). Questi pazienti
sono stati trattati per 3 anni con pravastatina (10 mg/die)
e, alla variazione dei parametri lipidici, è stata comparata la
variazione dei parametri angiografici misurati all’inclusione
e dopo 3 anni dall’inizio del trattamento156. I parametri angiografici consistevano nella misurazione del diametro medio, del diametro minimo e della percentuale di stenosi dei
15 segmenti in cui l’albero coronarico era stato suddiviso in
accordo con la classificazione AHA157. L’end-point primario dello studio consisteva nel ricercare una correlazione fra
variazione dei parametri lipidici e variazione dei parametri
angiografici. I risultati di questo studio dimostrano che la
somministrazione di pravastatina a soggetti con ipercolesterolemia di grado lieve/moderato per 3 anni determina,
oltre alla riduzione dei principali parametri lipidici, anche
aumento del diametro coronarico. La correlazione fra i due
eventi, riduzione della dislipidemia e miglioramento del
calibro vascolare, è risultata significativa dopo aggiustamento
per tutti i fattori di rischio confondenti (tabella 5.6).
Qualora si vadano a correlare le variazioni della colesterolemia totale (sia in termini di riduzione sia in termini di
•150•
Tabella 5.6. Effetti del trattamento con pravastatina sui principali end-point lipidici e correlazione con i principali parametri angiografici. (Dati da Daida H et al 2003156).
End-point
CT (mg/dL)
HDL-C (mg/dL)
LDL-C (mg/dL)
Trigliceridi (mg/dL)
Diametro medio (mm)
Diametro minimo (mm)
Stenosi (%)
Basale
Follow-up
D
Significatività (p)
239
44
162
172
2,67
2,09
21,4
210
47
132
164
2,76
2,13
21,7
-12%
+5%
-19%
-5%
3,4%
1,9%
-
<0,001
0,07
<0,01
ns
-0,01
0,024
ns
incremento) alla variazione annuale del diametro medio
coronarico, si osserva un andamento di tipo lineare, con
tendenza alla regressione per riduzione della colesterolemia
10% e tendenza alla progressione per colesterolemia invariata o in aumento rispetto al basale. In figura 5.16 è stata
costruita la curva relativa al diametro medio coronarico sulla
base delle variazioni della colesterolemia estrapolate da questo studio.
Risultati analoghi sono stati ottenuti da Hamasaki in un
gruppo di 101 pazienti con coronarie “sane” o con diagnosi
di coronaropatia asintomatica di grado “lieve” all’angiografia158. Questo studio è di importanza cruciale per diversi
motivi: in primo luogo i soggetti sono stati selezionati e stratificati sulla base dei livelli sierici di colesterolo ma non presentavano segni e sintomi di malattia coronarica e potevano quindi essere considerati sani. Nell’ambito dei pazienti
con ipercolesterolemia, questi sono stati randomizzati in due
Figura 5.16. Correlazione fra riduzione (%) della colesterolemia
totale e variazioni del diametro
medio coronarico (mm) per anno
di trattamento. Si rileva che le
variazioni angiografiche sono
apprezzabili solo per variazioni
significative della colesterolemia, sia in senso di regressione
(aumento del calibro) sia in senso di progressione (riduzione del
calibro).
Variazione annuale (%)
2
Ø medio
1
0
-1
-2
-35
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
5
10
15
D colesterolemia (%)
•151•
gruppi: 1) responsivi al trattamento ipolipelizzante (CT=203
mg/dL); 2) non responsivi (CT=273 mg/dL). Un terzo gruppo di pazienti, normocolesterolemico ed omogeneo per altre caratteristiche, è stato assunto come controllo. Dopo
valutazione preliminare con coronarografia i 101 pazienti
eleggibili sono stati sottoposti ad ultrasonografia intracoronarica con l’intento di valutare l’area vascolare, l’area luminale e l’area di superficie della placca. Inoltre, in corso di
indagine, è stata valutata la risposta vasomotoria all’acetilcolina ed all’adenosina, iniettate in bolo intracoronarico.
In questo modo è stato possibile correlare gli effetti della
normalizzazione del quadro lipidico sia alla struttura coronarica sia alla capacità di risposta agli stimoli vasomotori.
Entrambi i gruppi sono quindi stati comparati al braccio di
controllo normocolesterolemico.
I risultati di questo studio hanno dimostrato che durante
la formazione della placca vi è una espansione adattativa
del vaso, che si adegua all’occlusione, allargando l’area vascolare totale; ciò avviene nella porzione opposta a quella della placca, in modo da conservare inalterato il lume
interno. Questo rimodellamento (positivo) incrementa l’area
vasale totale e conserva in parte l’area endoluminale, che
quindi diventa un indice predittivo della presenza di placca. In questo modo le dimensioni luminali possono essere
preservate fino a quando l’accumolo progressivo della placca non ecceda la capacità di compensazione del vaso (adattamento di Glagov). Questo fenomeno riflette un importante meccanismo di rimodellamento vascolare che è oggi
riconosciuto come uno dei processi di adattamento più precoce all’aterogenesi146. In tabella 5.7 sono riportate le variazioni dei principali parametri morfologici e morfometrici dei
tratti coronarici esaminati, nonchè la risposta endoteliale
agli stimoli vasomotori summenzionati.
Complessivamente, dai dati riportati in tabella 5.7 si evince
che l’ipercolesterolemia di lunga data riduce la funzione
endoteliale e la capacità di rimodellamento vascolare. Queste conseguenze possono essere ridotte o revertite con adeguato trattamento ipolipelizzante. Tuttavia, almeno in questo studio, il tipo di risposta nei pazienti responder non si
vede tanto dalla riduzione dell’area delle placche, quanto
piuttosto da una maggiore capacità di risposta dell’endotelio agli stimoli vasomotori. È inoltre interessante notare che
il miglioramento della vasodilatazione endotelio-dipendente dei vasi coronarici di resistenza coincide con le alterazio•152•
Tabella 5.7. Morfologia e morfometria dei vasi coronarici in relazione al livello di colesterolemia.
Parametro
Responder
(CT=203 mg/dL)
Segmenti esaminati (n°)
Non responder
(CT=273 mg/dL)
Normocolesterolemici
86
107
179
Stenosi (%)
29,5
32,2
23,6
Spessore placca max (mm)
0,60
0,64
0,45
26/86 (30%)
30/86 (35%)
13/86 (15%)
8/86 (9%)
9/86 (10%)
32/107 (30%)
36/107 (34%)
19/107 (18%)
9/107 (8%)
11/107 (10%)
Variazione flusso coronarico (%)
Indotta da acetilcolina
Indotta da nitroglicerina
70,5
50,6
22,8
23,5
68,6
64
Variazione diametro coronarico (%)
Indotta da acetilcolina
Indotta da nitroglicerina
-12,1
5,0
-16,00
7,1
-15,8
13,6
Composizioni di placca
Normale
Soffice
Fibrosa
Dura
Calcifica
67/179
73/179
28/179
2/179
7/179
(37%)
(41%)
(16%)
(1%)
(4%)
ni strutturali degli stessi in presenza di ipercolesterolemia e
che la normalizzazione di questo parametro si associa invariabilmente con il recupero della funzione endoteliale.
Risultati sovrapponibili sono stati ottenuti con altre statine (fluvastatina e atorvastatina) e con fibrati (bezafibrato e gemfibrozil). In una recente subanalisi del Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS), è
stata valutata l’influenza esercitata da bassi livelli di HDLC sulla progressione delle placche coronariche in 68 pazienti con valori plasmatici di colesterolo totale e LDL
solo lievemente elevati159. I risultati di questa subanalisi e
del precedente studio con fluvastatina, da cui tale subanalisi è derivata126, sono sintetizzati in tabella 5.8. In questa tabella sono anche riportati i risultati di due studi con
fibrati, il BEzafibrate Coronary Atherosclerosis Intervention Trial (BECAIT) ed il LOpid Coronary Angiography
Trial (LOCAT)160,161.
I risultati ottenuti con fluvastatina nelle due analisi LCAS
dimostrano che i maggiori benefici clinici ed angiografici si
ottengono soprattutto nei pazienti con bassi valori di HDLC e che la sola riduzione del colesterolo LDL non è in grado
di spiegare i benefici osservati se non si esegue anche una
stratificazione per valori di HDL-C. In particolare, rimanendo nell’ambito dei due studi LCAS si può osservare una
•153•
Tabella 5.8. Risultati del trattamento con fluvastatina (40 mg/die) o fibrati sui principali parametri lipidici ed angiografici.
Basale
(mg/dL)
Trial
LDL-C
HDL-C
Trattamento
LCAS
146
43
LCAS
HDL-C
<35 mg/dL
143
32
BECAIT
180
34
LOCAT
138
31
fluvastatina
(40 mg/die)
±
colestiramina
(4-12 mg/die)
fluvastatina
(40 mg/die)
±
colestiramina
(4-12 mg/die)
bezafibrato
(600mg/die)
gemfibrozil
(1,2 g/die)
LDL-C HDL-C
MLD**
D MLD D Stenosi
(mm)
(%)
-25
+9,2
1,64
0,07
2,2
-25
+16
1,67
0,21
7,0
-3,5
+8,6
1,82
0,11
2,6
-4,5
+21
1,59
0,004
0,9
*Rispetto al basale; **Diametro Medio del Lume
progressione significativamente maggiore delle placche nei
pazienti con valori di HDL-C <35 mg/dL rispetto alla controparte 35 mg/dL (figura 5.17).
E’ interessante osservare che alla riduzione della progressione corrisponde anche una riduzione degli eventi clinici
la cui entità non è però spiegabile da effetti così modesti sul
lume vascolare: ancora una volta quindi effetti diversi devono essere ipotizzati, oltre quello di rallentamento della
progressione e quindi del grado di stenosi, per spiegare i
risultati clinici.
Effetti di trattamenti aggressivi sulle placche
coronariche
Numerosi studi su modelli animali ed alcuni studi clinici
di intervento sembrano dunque dimostrare chiaramente che
per ottenere blocco della progressione aterogenetica sia
necessario raggiungere livelli di LDL-C <70 mg/dL. Recentemente von Birgelen e collaboratori hanno esaminato con
ultrasonografia intravascolare (IVUS) 60 coronarie maggiori
di sinistra dopo trattamento ipolipemizzante aggressivo162.
In questo studio le placche coronariche sono state misurate
e visualizzate con IVUS prima e dopo almeno 12 mesi di
•154•
Differenza
(placebotrattamento)
D(%)*
Placebo
0,30
Fluvastatina
MLD (mm)
0,25
0,20
0,15
0,10
0,05
0,00
HDL-C
(<35 mg/dL)
Figura 5.17. Riduzione del calibro medio coronarico dopo
trattamento con fluvastatina in
relazione ai valori basali di HDLC. Il trattamento attivo ha ridotto significativamente la progressione delle lesioni, ma i benefici sono stati maggiori nei pazienti con bassi livelli di HDL-C.
Trend analogo si osserva nel
gruppo placebo e ciò conferma
che bassi valori di HDL sono un
marcatore indipendente di progressione.
HDL-C
( 35 mg/dL)
trattamento aggressivo che aveva ridotto le LDL-C a valori
75 mg/dL. I risultati di questo studio sono particolarmente
interessanti poichè hanno evidenziato che per valori delle
LDL-C <100 mg/dL si ha la il progressivo rallentamento
del grado di stenosi ma si ha l’interruzione dell’accrescimento
di placca solo quando si raggiungono valori <72,5 mg/dL
(figura 5.18).
Quali possano essere gli effetti sul tasso di eventi di un
trattamento che abbia arrestato la progressione della placca
non è al momento noto, poichè in questo studio tale dato
Figura 5.18. Relazione fra colesterolo LDL e variazione annua
del calibro coronarico: il punto
di cut-off viene raggiunto solo
per valori delle LDL-C <75 mg/
dL.
4
3
Calibro/anno (mm2)
2
1
0
-1
-2
-3
-4
0
50
72,5 100
150
200
250
Colesterolo LDL (mg/dL)
•155•
non è stato valutato. A questa domanda risponderanno sicuramente studi clinici, come il METEOR e l’ARBITER,
che abbiano fissato come end-point la valutazione degli
eventi dopo riduzione delle LDL a valori particolarmente
bassi e simili a quelli ottenuti da von Birgelen152,163.
Bibliografia
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Blumgart HL, Schlesinger MJ, Davis D. Studies on the relation of the
clinical manifestations of angina pectoris, coronary thrombosis, and
myocardial infarction to the pathologic findings. Am Heart J 1940; 19:119.
Enos WF, Holmes RH, Beyer J. Coronary disease among United States soldiers killed in action in Korea. JAMA 1953; 152:1090-1093.
Fuster V, Badimon L, Badimon JJ, et al. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes. N Engl J Med
1992; 326:242-250 and 310-318.
Constantinides P. Plaque hemorrhages, their genesis and their role in
supra-plaque thrombosis and atherogenesis. In: Glagov S, Newman WP,
Schaffer SA, eds. Pathobiology of the Human Atherosclerotic Plaque
New York, NY: Springer-Verlag; 1998:393-411.
Tracey RE, Devaney K, Kissling G. Characteristics of the plaque under a coronary thrombus. Virchows Arch 1985; 405:411-427.
Hackett D, Davies G, Maseri A. Pre-existing coronary stenoses in patients with first myocardial infarction are not necessarily severe. Eur
Heart J 1988; 9:1317-1323.
Kannel WB. Incidence, prevalence, and mortality of coronary artery
disease: In: Atherosclerosis and Coronary Artery Disease. V Fuster, R
Ross, EJ Topol (eds), Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996,
13-24.
Davies MJ. Stability and instability: two faces of coronary atherosclerosis. Circulation 1996; 94:2013-2020.
Falk E, Shah P, Fuster V. Coronary plaque disruption. Circulation
1995; 92:657-671.
Dollar AL, Kragel AH, Fernicola DJ, et al. Composition of atherosclerotic plaques in coronary arteries in women less than 40 years of age
with fatal coronary artery disease and implications for plaque reversibility. Am J Cardiol 1991; 67:1223-1227.
Kragel AH, Reddy SG, Wittes JT, et al. Morphometric analysis of the
composition of coronary arterial plaques in isolated unstable angina
pectoris with pain at rest. Am J Cardiol 1990; 66:562-567.
Gould AL, Rossouw JE, Santanello NC, et al. Cholesterol reduction
yields clinical benefit: impact of statin trials. Circulation 1997; 97:946952.
Saacsohn J, Setaro JF, Nicholas C, et al. Effects of lovastatin therapy
on plasminogen activator inhibitor-1 antigen levels. Am J Cardiol 1994;
74:735-737.
Klocke FJ. Measurements of coronary blood flow and degree of stenosis: current clinical implications and continuing uncertainties. J Am
Coll Cardiol 1983; 1:31-41.
Marcus ML, Harrison DG, White CW, et al. Assessing the physiological significance of coronary obstruction in man. Can J Cardiol 1986;
Suppl A:195A-199A.
•156•
16. Di Carli M, Czernin J, Hoh CK, et al. Relation among stenosis severity, myocardial blood flow, and flow reserve in patients with coronary
artery disease. Circulation 1995; 91:1944-1951.
17. Brown BG, Zhao XQ, Sacco DE, et al. Lipid lowering and plaque
regression: new insights into prevention of plaque disruption and clinical events in coronary disease. Circulation 1993; 87:1781-1791.
18. Fuster V, Lewis A. Conner Memorial Lecture. Mechanisms leading to
myocardial infarction: insights from studies of vascular biology. Circulation 1994; 90:2126-2146.
19. Lendon CL, Davies MJ, Born GVR, et al. Atherosclerotic plaque caps
are locally weakened when macrophage density is increased. Atherosclerosis 1991; 87:87-90.
20. Moreno PR, Falk E, Palacios IF, et al. Macrophage infiltration in acute coronary syndromes: implications for plaque rupture. Circulation 1994;
90:775-778.
21. Kragel AH, Roberts WC. Composition of atherosclerotic plaques in
the coronary arteries in homozygous familial hypercholesterolemia. Am
Heart J 1991; 121:210-211.
22. Gutstein DE, Fuster V. The pathophysiology and clinical significance
of atherosclerotic plaque rupture. Cardiovasc Res 1999; 41:323-333.
23. Davies MJ, Richardson PD, Woolf N, et al. Risk of thrombosis in
human atherosclerotic plaques: role of extracellular lipid, macrophages,
and smooth muscle cell content. Br Heart J 1993; 69:377-381.
24. Ross R, Glomset JA. The pathogenesis of atherosclerosis (second of
two parts). N Engl J Med 1976; 295:420-425.
25. Gotto AM, Phil D Jr. Lipid lowering, regression, and coronary events.
A review of the Interdisciplinary Council on Lipids and Cardiovascular
Risk Intervention, Seventh Council Meeting. Circulation 1995; 92:646656.
26. Stein Y, Stein O. Does therapeutic intervention achieve slowing of
progression or bona fide regression of atherosclerotic lesions? Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21:183-188.
27. Toussaint J, LaMuraglin G, Southern J, et al. Magnetic resonance
images lipid, fibrous, calcified, hemorrhagic, and thrombotic components of human atherosclerosis in vivo. Circulation 1996; 94:932-938.
28. Gold G, Pauly J, Glover G, et al. Characterization of atherosclerosis
with a 1.5-T imaging system. J Magn Reson Imaging 1993; 3:399-407.
29. Martin A, Gotlieb A, Henkelman R. High resolution MR imaging of
human arteries. J Magn Reson Imaging 1995; 5:93-100.
30. Von Ingersleben G, Schmiedl UP, Hatsukami TS, et al. Characterization of atherosclerotic plaques at the carotid bifurcation: correlation
of high-resolution MR imaging with histologic analysis: preliminary study. Radiographics 1997; 17:1417-1423.
31. Muller JE, Abela GS, Nesto RW, et al. Triggers, acute risk factors and
vulnerable plaques: the lexicon of a new frontier. J Am Coll Cardiol
1994; 23:809-813.
32. Feeley TM, Leen EJ, Colgan MP, et al. Histologic characteristics of
carotid artery plaque. J Vasc Surg 1991; 13:719–724.
33. Hatsukami TS, Ferguson MS, Beach KW, et al. Carotid plaque morphology and clinical events. Stroke 1997; 28:95–100.
34. Berliner JA, Territo MC, Sevanian A, et al. Minimally modified lowdensity lipoprotein stimulates monocyte endothelial interactions. J Clin
Invest 1990; 85:1260-1266.
35. Born GVR, Schwarz CJ (eds). Vascular Endothelium-Physiology, Pathology and Therapeutic Opportunities. Schatauer, Stuttgart, 1997.
36. Brown BG, Albers JJ, Fisher LD, et al. Regression of coronary artery
•157•
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
disease as a result of intensive lipid-lowering therapy in men with high
levels of apolipoprotein B. N Engl J Med 1990; 323:1289-1298.
Small DM, Bond MG, Waugh D, et al. Physiochemical and histological changes in the arterial wall of nonhuman primates during progression and regression of atherosclerosis. J Clin Invest 1984; 73:1590-1605.
Wissler RW, Vesselinovitch D. Can atherosclerotic plaques regress?
Anatomic and biochemical evidence from nonhuman animal models.
Am J Cardiol 1990; 65:33-40.
Strong JP, Malcom GT, McMahan CA, et al. Prevalence and extent
of atherosclerosis in adolescents and young adults. Implications for prevention from the pathobiological Determinants of Atherosclerosis in
Youth Study. JAMA 1999; 281:727-735.
Bots ML, Hoes AW, Koudstaal PJ, et al. Common carotid intimamedia thickness and risk of stroke and myocardial infarction: tha Rotterdam Study. Circulation 1997; 96:1432-1437.
O’Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, et al for the Cardiovascular
Health Study Collaborative Research Group. Carotid-artery intima and
nedia thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in
older adults. N Engl J Med 1999; 340:14-22.
Chambless LE, Folsom AR, Clegg LX, et al. Carotid wall thickness is
predictive of incident clinical stroke: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Am J Epidemiol 2000; 151:478-487.
Geeenland P, Abrams J, Aurigemma JP, et al. Prevention Conference: Beyond secondary prevention. Identifying the high-risk patient for
primary prevention: non-invasive tests of atherosclerotic burden. Writing group III. Circulation 2000; 101:E16-E22.
Salonen R, Salonen JT. Carotid atherosclerosis in relation to systolic
and diastolic blood pressure. Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor
Study. Ann Med 1991:23:23-27.
Blankenhorn DH, Selzer RH, Crawford D, et al. Beneficial effects of
colestipol-niacin therapy on the common carotid artery. Two-and Four
year reduction of intima-media tickness measured by ultrasound. Circulation 1993; 88:20-28.
Crouse JR, Craven TE, Hagaman AP, et al. Association of coronary
disease with segment-specific intimal-medial thickening of the extracranial carotid artery. Circulation 1995; 92:1141-1147.
Espeland MA, Craven TE, Riley WA, et al, for the Asymptomatic
Carotid Artery Pogression Study Research group. Reliability of longitudinal ultrasonographic measurement of carotid intimal-medial thicknesses. Stroke 1996; 27:480-485.
Howard G, Sharret AR, Heiss G, et al, for the ARIC Investigators.
Carotid artery intimal-medial thickness distribution in general population as evaluated by B-mode ultrasound. Stroke 1993; 24:1297-1304.
Denarie N, Gariepy J, Chironi G, et al. Distribution of ultrasonographically-assessed dimensions of common carotid arteries in healthy
adults of both sexes. Atherosclerosis 2000; 148:297-302.
Dupuis J, Tardif JC, Cernacek P, et al. Cholesterol reduction rapidly
improves endothelial function after acute coronary syndromes. The
RECIFE trial. Circulation 1999; 99:3227.
Tamai O, Matsuoka H, Itabe H, et al. Single LDL apheresis improves
endothelium-dependent vasodilation in hypercolesterolemic humans.
Circulation 1997; 95:76-82.
Furchghott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells
in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature
1980; 288:373.
Egashira K, Suzuki S, Hirooka Y, et al. Impaired endothelium-depen-
•158•
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
dent vasodilation of large epicardial and resistance coronary arteries in
patients with essential hypertension. Different response to acetylcholine and substance P. Hypertension 1995; 25:201-206.
Zeiher AM, Drexler H, Wollschlager H, et al. Modulation of coronary vasomotor tone in humans. Progressive endothelial dysfunction
with different early stages of coronary atherosclerosis. Circulation 1991;
83:391-401.
Celermayer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Noninvasive detection of endothelium dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340:1111-1115.
Dzau VJ, Gibbons GH. Endothelium and growth factors factors in
vascular remodelling of hypertension. Hypertension 1991; 18 (Suppl.
III):III15-III121.
Luscher TF, tanner FC, Tschudi MR, et al. Endothelial dysfunction
in coronary artery disease. Annu Rev Med 1993; 44:395-418.
Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease. The
Framingham study: JAMA 1979; 241:203-208.
Barret-Connor E, Cohn BA, Wingard DL, et al. Why is diabetes mellitus a stronger risk factor for fatal ischaemic heart disease in women
than in man? The Rancho Bernado Study. JAMA 1991; 265:627-631.
Iglesias del Sol A, Moons KGM, Hollander M, et al. Is carotid intima-media thickness useful in cardiovascular disease risk assessment?
The Rotterdam Study. Stroke 2001; 32:1532-1538.
Cuspidi C, Lonati S, Sampierim L, et al. Left ventricular ocentric
remodelling and carotid structural changes in essential hypertension. J
Hypertens 1996; 14:1441-1446.
Salonen JT, Salonen R. Ultrasonographically assessed carotid morphology and the risk of coronary heart disease. Arterioscl Thromb 1991;
11:1245-1249.
O’Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, et al. Distribution and correlates of sonographically detected carotid artery disease in the Cardiovascular Health Study. The CHS Collaborative Research Group. Stroke
1992; 23:1752-1760.
Borhani NO, Mercuri M, Borhani PA, et al. Final outcome results of
the Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study (MIDAS). A
randomized controlled trial. JAMA 1996; 276:785-791.
Zanchetti A, Rosei EA, Dal Palu C, et al. The Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS): results of long-term randomized treatment with either verapamil or chlorthalidone on carorid intima-media thickness. J Hypertens 1998; 16:1667-1676.
Hebert PR, Gaziano JM, Chan KS, et al. Cholesterol lowering with
statin drugs, risk of stroke, and total mortality: an overview of randomized trials. JAMA 1997; 278:313-321.
Byngton RP, Furberg CD, Crouse JR 3rd, et al. Pravastatin, Lipids,
and Atherosclerosis in the Carotid Arteries (PLAC-II). Am J Cardiol
1995; 76:54C-59C.
Thies F, Garry JM, Yaqoob P, et al. Association of n-3 polyunsaturated fatty acids with stability of atherosclerotic plaques: a randomised
controlled trial. Lancet 2003; 361:477-485.
Stary HC, Chandler AB, Dinsmore RE, et al. A definition of advanced types of atgerosclerosis lesions and a histological classification of
aterosclerosis. Circulation 1995; 92:1355-1374.
Stary HC, Chandler AB, Glagov S, et al. A definition of initial, fatty
streak, and intermediate lesions of atherosclerosis: a report from the
Committee on Vascular Lesions of the Council on Atherosclerosis,
American Heart Association. Circulation 1994; 89:2462-2478.
•159•
71. Libby P, Egan D, Skarlatos S. Roles of infectious agents in atherosclerosis and restenosis: an assessment of the evidence and need for future
research. Circulation 1997; 96:4095-4105.
72. Jackson LA, Campbell LA, Schimdt RA, et al. Specificità of detection of clamydia pneumonite in cardiovascular atheroma: evaluation of
the innocent bystender hypothesis. Am J Pathol 1997; 150:1785-1790.
73. Davies M Richardson P, Woolf N, et al. Risk of thrombosis in human
atherosclerotic plaques: role of extracellular lipid, macrophage, and
smooth muscle cell content. Br Heart J 1993; 69:377-381.
74. Getz SD, Roberts WC. Hemodynamic shear force in rupture of coronary arterial atherosclerotic plaques. Am J Cardiol 1990; 66:13681375.
75. Loree HM, Kamm MD, Stringfellow RG, et al. Effects of fibrous cap
thickness on peak circumferential stress in model atherosclerotic vessels. Circ Res 1992; 71:850-858.
76. Richardson PD, davies MJ, Born GVR. Influence of plaque configuration and stress distribution on fissuring of coronary atherosclerotic
77. Loree HM, Tobias BJ, Gibson LJ, et al. Mechanical properties of model atherosclerotic lesion lipid pools. Arterioscler Thromb 1994; 14:230234.
78. McIsaac AI, Thomas JF, Topol EJ. Toward the quiescent coronary
plaque. J Am Coll Cardiol 1993; 22:1228-1241.
79. MiZushige K, Reisman M, Buchbinder M, et al. Atheroma deformation during the cardiac cycle: evaluation by intracoronary ultrasound.
Circulation 1993; 88 (suppl. I):I-550.
80. Falk E. Plaque rupture with severe pre-existing stenosis precipitating
coronary thrombosis: characteristics of coronary atherosclerotic plaques
underlying fatal occlusive thrombi. Br Heart J 1983; 50:127-134.
81. Van der Wal AC, Becker AE, van del Loos CM, et al. Site of intimal
rupture or erosion of thrombosed coronary atherosclerotic plaques is
characterized by an inflammatory process irrespective of the dominant
plaque morphology. Circulation 1994; 89:36-44.
82. Kullo IJ, Edwards WD, Scwartz RS. Vulnerable plaque: pathobiology
and clinical implications. Ann Intern Med 1998; 129:1050-1060.
83. Fox AJ. How to measure carotid stenosis. Radiology 1993; 186:316318.
84. Bridal SL, Fornes P, Bruneval P, et al. Correlation of ultrasonic attenuation (30 to 50 MHz) and constituents of atherosclerotic plaque. Ultrasound Med Biol 1997; 23:691-703.
85. Schwartz SW, Chambless LE, Baker WH, et al. Consistency of Doppler parameters in predicting arteriographically confirmed carotid stenosis. Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study Investigators. Stroke 1997; 28:343-347.
86. Hass WK, Fields WS, North RR, et al. Joint study of extracranial
arterial occlusion. II. Arteriography, techniques, sites, and complications. JAMA 1968; 203:961-968.
87. Fields WS, North RR, Hass WK, et al. Joint study of extracranial
arterial occlusion as a cause of stroke. I. Organization of study and survey of patient population. JAMA 1968; 203:955-960.
88. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. Beneficial effect of carotid endarterectomy in symptomatic
patients with high-grade carotid stenosis. N Engl J Med 1991; 325:445453.
89. European Carotid Surgery Trialists’ Collaborative Group. MRC European Carotid Surgery Trial: interim results for symptomatic patients
•160•
with severe or mild carotid stenosis. Lancet 1991; 337:1235-1243.
90. Hennerici M, Hulsbomer HB, Hefter H, et al. Natural history of asymptomatic extracranial arterial disease. Results of a long term prospective
study. Brain 1987; 110:777-791.
91. CASANOVA Study Group. Carotid Surgery versus medical therapy
in asymptomatic carotid stenosis. Stroke 1991; 22:1229-1235.
92. A Veterans Administration Cooperation Study. Role of carotid endarterectomy in asymptomatic carotid stenosis. Stroke 1986; 17:534539.
93. Executive Committee for the Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study. Endarterectomy for asymptomatic carotid artery stenosis.
JAMA 1995; 273:1421-1428.
94. Alamowitch S, Eliasziw M, Algra A, et al; North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET) Group. Risk, causes, and prevention of ischaemic stroke in elderly patients with symptomatic internal-carotid-artery stenosis. Lancet 2001; 357:1154-1160.
95. Cina CS, Clase CM, Haynes RB. Carotid endarterectomy for symptomatic carotid stenosis. Cochrane Database Syst Rev 2000 (2): CD
001081.
96. Barnett HJ, Taylor DW, Eliasziw M, et al. Benefit of carotid endarterectomy in patients with symptomatic moderate or severe stenosis. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators.
N Engl J Med 1998; 339:1415-1425.
97. Hobson RW 2nd, Weiss DG, Fields WS, et al. Efficacy of carotid
endarterectomy for asymptomatic carotid stenosis. The Veterans Affairs Cooperative Study Group. N Engl J Med 1993; 328:221-227.
98. Wholey MH, Wholey M, Mathias K, et al. Global experience in cervical carotid artery stent placement. Catheter Cardiovasc Interv 2000;
50:160-167.
99. Mathias K, Struck E, Schindera F, et al. Percutaneous treatment of
renovascular hypertension. Pediatr Radiol 1981; 11:154-156.
100. Jordan WD Jr, Voellinger DC, Doblar DD, et al. Microemboli detected by transcranial Doppler monitoring in patients during carotid
angioplasty versus carotid endarterectomy. Cardiovasc Surg 1999; 7:3338.
101. Markus HS, Clifton A, Buckenham T, et al. Carotid angioplasty.
Detection of embolic signals during and after the procedure. Stroke
1994; 25:2403-2406.
102. Theron JG, Payelle GG, Coskun O, et al. Carotid artery stenosis:
treatment with protected balloon angioplasty and stent placement. Radiology 1996; 201:627-636.
103. Reimers B, Corvaja N, Moshiri S, et al. Cerebral protection with filter
devices during carotid artery stenting. Circulation 2001; 104:12-15.
104. Martin JB, Pache JC, Treggiari-Venzi M, et al. Role of the distal balloon protection technique in the prevention of cerebral embolic events
during carotid stent placement. Stroke 2001; 32:479-484.
105. Strefler JY, Eliasziw M, Benavente OR. The risk of stroke in patiets
with first-ever retinal vs. hemispheric transient ischemic attacks and
high-grade carotid stenosis. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial. Arch Neurol 1995; 52:246-249.
106. Rothwell PM, Warlow CP. Prediction of benefit from carotid endarterectomy in individual patients: a risk-modelling study. Lancet 1999;
353:2105-2110.
107. Gorelick PB, Sacco RL, Smith DB, et al. Prevention of a First Stroke.
A review of Guidelines and a Multidiscplinary Consensus Statement
from the National Stroke Association. JAMA 1999; 281:1112-1120.
•161•
108. Benavente O, Moher D, Pham B. Carotid endarterectomy for asymptomatic carotid stenosis: a meta-analysis. BMJ 1998; 317:1477-1480.
109. Chambers BR, You RX, Donnan GA. Carotid endarterectomy for
asymptomatic carotid stenosis. Cochrane Database Syst Rev 2000; (2):
CD001923.
110. Thomas DJ. The asymptomatic carotid surgery trial: a neurologist’s
view. In: Caplan LR, Shifrin EG, Nicolaides AN, Moore WS, eds. Cerebrovascular Ischaemia: Investigation and Management. Nicosia, Cyprus:
Med-Orion Publishing Co: 1996:411-421.
111. Nicolaides AN. Asymptomatic carotid stenosis: the “doctors dilemma”. Int Angiol 1995;14.
112. Mayberg MR, Winn HR. Endarterectomy for Asymptomatic Carotid
Artery Stenosis. Resolving the controversy. JAMA 1995; 273:1459-1461.
113. Inzitari D, Eliasziw M, Gates P, et al. The causes and risk of stroke in
patients with asymptomatic internal-carotid-artery stenosis. North
American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators.
N Engl J Med 2000; 342:1693-1696.
114. Norris JW, Bornstein NM. Progression and regression of carotid stenosis. Stroke 1986;17.
115. Roeder GO, Langlois YE, Jager KA, et al. The natural history of carotid arterial disease in asymptomatc patients with cervical bruits. Stroke
1984; 15:605-613.
116. Autret A, Pourcelot L, Saudeau J, et al. Stroke risk in patients with
carotid stenosis. Lancet 1987; i:888-890.
117. Nadareishvili Z, Rothwell P, Beletsky V, et al. Long-term risk of stroke and other vascular events in patients with asymptomatic carotid stenosis. Arch Neurol 2002; 59:1162.
118. DeWood MA, Spores J, Notske R, et al. Prevalence of total coronary
occlusion during the early hours of transmural myocardial infarction. N
Engl J Med 1980; 303:897-902.
119. Little WC, Constantinescu M, Applegate RJ, et al. Can coronary
angiography predict the site of a subsequent myocardial infarction in
patients with mild-to-moderate coronary artery disease? Circulation
1988; 78 (5 Pt 1):1157-1166.
120. Ambrose JA, Tannenbaum MA, Alexopoulos D, et al. Angiographic
progression of coronary artery disease and the development of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1988; 12:56-62.
121. Giroud D, Li JM, Urban P, et al. Relation of the site of acute myocardial infarction to the most severe coronary arterial stenosis at prior angiography. Am J Cardiol 1992; 69:729-732.
122. Cuspidi C, Lonati L, Sampieri L, et al. Lack of correlation between
left ventricular mass and diameter of left coronary artery main trunk in
hypertensive patients. Am J Hypertens 1999; 12 (12 Pt 1-2):1163-1168.
123. Jukema JW, Bruschke AV, van Boven AJ, et al. Effects of lipid lowering by pravastatin on progression and regression of coronary artery disease in symptomatic men with normal to moderately elevated serum
cholesterol levels. The Regression Growth Evaluation Statin Study (REGRESS). Circulation 1995; 91:2528-2540.
124. Pitt B, Mancini GB, Ellis SG, et al. Pravastatin limitation of atherosclerosis in the coronary arteries (PLAC I): reduction in aherosclerosis
progression and clinical events. PLAC Iinvestigation. J Am Coll Cardiol 1995; 26:1133-1139.
125. Mulder HJ, Bal ET, Jukema JW, et al. Pravastatin reduces restenosis
two years after percutaneous transluminal coronary angioplasty (REGRESS trial). Am J Cardiol 2000; 86:742-746.
126. Herd JA, Ballantyne CM, Farmer JA, et al. Effects of fluvastatin on
•162•
coronary atherosclerosis in patients with mild to moderate cholesterol
elevations (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study [LCAS]).
Am J Cardiol 1997; 80:278-286.
127. Stewart WJ, Hoogwerf BJ. Lipid-lowering therapy after coronary artery bypass surgery: the Post-CABG trial. Cleve Clin J Med 1997; 64:347351.
128. Lisette OJ, Per T, Knud EP, et al. Regression of coronary atherosclerosis by simvastatin. A serial intravascular ultrasound study. Circulation 2004; 110:265-270.
129. Schwartz GG, Oliver MF, Ezekowitz MD, et al. Rationale and design
of the Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) study that evaluates atorvastatin in unstable angina
pectoris and in non-Q-wave acute myocardial infarction. Am J Cardiol
1998; 81:578-581.
130. Waters D. Cholesterol lowering. Should it continue to be the last thing
we do? Circulation 1999; 99:3215-3217.
131. Nicolosi RJ, Wilson TA, Krause BR. The ACAT inhibitor CI-1011 is
effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in
hamsters. Atherosclerosis 1998; 137:77-85.
132. Pitman WA, Osgood DP, Smith D, et al. The effects of diet and lovastatin on regression of fatty streak lesions and on hepatic and intestinal
mRNA levels for the LDL receptor and HMG CoA reductase in F1B
hamsters. Atherosclerosis 1998; 138:43-52.
133. Mangiapane EH, McAteer MA, Benson GM, et al. Modulation of the
regression of atherosclerosis in the hamster by dietary lipids: comparison of coconut oil and olive oil. Br J Nutr 1999; 82:401-409.
134. Moghadasian MH, Godin DV, McManus BM, et al. Lack of regression of atherosclerotic lesions in phytosterol-treated apo E-deficient mice.
Life Sci 1999; 64:1029-1036.
135. Gijbels MJ, van der Cammen M, van der Laan LJ, et al. Progression
and regression of atherosclerosis in APOE3-Leiden transgenic mice: an
immunohistochemical study. Atherosclerosis 1999; 143:15-25.
136. McConnell MV, Aikawa M, Maier SE, et al. MRI of rabbit atherosclerosis in response to dietary cholesterol lowering. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 1999; 19:1956-1959.
137. Helft G, Worthley SG, Fuster V, et al. Progression and regression of
atherosclerotic lesions. Monitoring with serial noninvasive magnetic
resonance imaging. Circulation 2002; 105:993-998.
138. Armstrong ML, Warner ED, Connor WE. Regression of coronary
atheromatosis in rhesus monkeys. Circ Res 1970; 27:59-67.
139. Armstrong ML, Megan MB. Lipid depletion in atheromatous coronary arteries in rhesus monkeys after regression diets. Circ Res 1972;
30:675-680.
140. Armstrong ML. Connective tissue changes in regression. In: Schettler
G, Goto Y, Hata Y, Klose GF, eds. Atherosclerosis IV. Berlin, Germany: Springer-Verlag; 1977:405-413.
141. Wissler RW, Vesselinovitch D. Can atherosclerotic plaques regress?
anatomic and biochemical evidence from nonhuman animals models.
Am J Cardiol 1990; 65:33F-40F.
142. Strong JP, Bhattacharyya AK, Eggen DA, et al. Long-term induction
and regression of diet-induced atherosclerotic lesions in rhesus monkeys,
I: morphological and chemical evidence for regression of lesions in the
aorta and carotid and peripheral arteries. Arterioscler Thromb 1994;
14:958-965.
143. O’Leary D, Polak JF, Kronmal RA, et al; for the Cardiovascular
Health Study Collaborative Research Group. Thickening of the ca-
•163•
rotid wall: a marker for athrosclerosis in the elderly? Stroke 1996; 27:224231.
144. Hodis HN, Mack WJ, LaBree L, et al. The role of carotid arterial
intima-media thickness in predicting clinical coronary events. Ann Intern Med 1998; 128:262-269.
145. Corti R, Fuster V, Fayad ZA, et al. Lipid lowering by simvastatin induces regression of human atherosclerotic lesions. Two years’ follow-up
by high-resolution noninvasive magnetic resonance imaging. Circulation 2002; 106:2884-2887.
146. Glagov S, Weisenberg E, Zarins CK, et al. Compensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med 1987;
316:1371-1375.
147. Smilde TJ, van Wissen S, Wollersheim H, et al. Effect of aggressive
versus conventional lipid lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolaemia (ASAP): a prospective, randomised, double-blind trial. Lancet 2001; 357:577-581.
148. Kane JP, Malloy MJ, Ports TA, et al. Regression of coronary atherosclerosis during treatment of familial hypercholesterolemia with combined drug regimens. JAMA 1990; 264:3007-3012.
149. Pedersen TR, Faergeman O, Holme I, et al. Effect of greater LDL-C
reductions on prognosis: the Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid lowering (IDEAL) trial. Atherosclerosis 1999;
144(Suppl 1):38.
150. Brown WV. Cholesterol lowering in atherosclerosis. Am J Cardiol 2000;
86:29H-32H.
151. Jacobson TA. “The lower the better” in hypercholesterolemia therapy:
a reliable clinical guideline? Ann Intern Med 2000; 133:549-554.
152. Crouse JR 3rd, Grobbee DE, O’lEary DH, et al. Measuring Effects on
intima-media Thickness: an Evaluation Of Rosuvastatin in subclinical
atherosclerosis-the rationale and methodology of the METEOR study.
Cardiovasc Drug Ther 2004; 18:231-238.
153. Levy RI, Brensike J, Epstein SE, et al. The influence on lipid values
induced by cholestyramine and diet on progression of coronary artery
disease: results of the NHLBI type II coronary intervention study. Circulation 1984; 69:325-337.
154. Buchwald H, Varco RL, Matts JP, et al. Effect of partial ileal bypass
surgery on mortality and morbidity from coronary heart disease in patients with hypercholesterolemia: report of the Program on the Sugical
Control of the Hyperlipidemias (POSCH). N Engl J Med 1990; 323:946955.
155. MAAS investigators. Effect of simvastatin on coronary atheroma: the
Multicentre Anti-Atheroma Study (MAAS). Lancet 1994; 34:633-638.
156. Daida H, Ouchi Y, Saito Y, et al; for the Coronary Atherosclerosis
and Lipid Research Group. Preventing angiographic progression of
coronary atherosclrosis with pravastatin. J Atheroscler Thromb 2003;
10:25-31.
157. Austen WG, Edwards JE, Frye RL. A reporting system on patients
evaluated for coronary artery disease: report of the Ad Hoc Committee
for grading of coronary artery disease, Council on Cardiovascular Surgery, American Heart Association. Circulation 1975;51:5-40.
158. Hamasaki S, Higano ST, Suwaidi JA, et al. Cholesterol-lowering treatment is associated with improvement in coronary vascular remodeling and endothelial function in patients with normal or mildly diseased
coronary arteries. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20:737-743.
159. Ballantyne CM, Herd JA, Ferlic LL, et al. Influence of low HDL on
progression of coronary artery disease and response to fluvastatin the-
•164•
rapy. Circulation 1999; 99:736-743.
160. Ericsson C-G, Hamsten A, Nilsson J, et al. Angiographic assessment
of affects of bezafibrate on progression of coronary artery disease in young
male postinfarction patients. Lancet 1996; 347:849-853.
161. Frick MH, Syvänne M, Nieminen MS, et al; for the Lopid Coronary
Angiography Trial (LOCAT) Study Group. Prevention of the angioghaphic progression of coronary and vein-graft atherosclerosis by gemfibrozil after coronary bypass surgery in men with low levels of HDL cholesterol. Circulation 1997; 96:2137-2143.
162. von Birgelen C, Hartmann M, Mintz GS, et al. Relation between
progression and regression of atherosclerotic left main coronary artery
disease and serum cholesterol levels as assessed with serial long-term
(≥12 months) follow-up intravascular ultrasound. Circulation 2003;
108:2757-2762.
163. Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ, et al. Arterial biology for the
investigation of the treatment effects of reducing cholesterol (ARBITER) 2. A double-blind, placebo-controlled study of extended release
niacin on atherosclerosis progression in secondary prevention patients
treated with statins. Circulation 2004; 110:3512-3517.
Letture suggerite
•
•
•
•
•
•
•
Black DM. Documenting regression of atherosclerosis: practical approaches in drug development. Am J Cardiol 2002; 89(4A):1B-3B.
Chiesa G, Sirtori CR. Recombinant apolipoprotein A-I(Milano): a
novel agent for the induction of regression of atherosclerotic plaques.
Ann Med 2003; 35:267-273.
Chiong JR, Miller AB. Agents that stabilise atherosclerotic plaque.
Expert Opin Investig Drugs 2003; 12:1681-1692.
Grobbee DE, Bots ML. Atherosclerotic disease regression with statins:
studies using vascular markers. Int J Cardiol 2004; 96:447-459.
Halcox JP, Deanfield JE. Beyond the laboratory: clinical implications
for statin pleiotropy. Circulation 2004; 109 (21 Suppl 1):II42-II48.
Libby P, Aikawa M. Effects of statins in reducing thrombotic risk and
modulating plaque vulnerability. Clin Cardiol 2003; 26(1 Suppl 1):I11I14.
Schoenhagen P, Crowe T, Tuzcu M, et al. Pharmacologic strategies
for the prevention of atherosclerotic plaque progression. Expert Rev
Cardiovasc Ther 2004; 2:855-866.
•165•
•166•
Capitolo 6
EFFETTI DEL TRATTAMENTO SUGLI EVENTI CLINICI
Uno dei progressi più auspicati e fruttuosi della ricerca
medica contemporanea è stata l’affermazione della medicina basata sulle evidenze rispetto alla medicina basata sui
paradigmi. L’aterosclerosi è stata considerata per molti decenni una conseguenza inevitabile dell’invecchiamento (paradigma) e conseguentemente, l’ipotesi che la riduzione dei
livelli di colesterolo ne potesse ridurre la progressione e forse le sequele cliniche è stata accolta con una certa dose di
scetticismo fino alla metà degli anni ‘70, benché numerosi
studi di popolazione ne suggerissero la correttezza (evidenze). Solo successive ricerche sperimentali, che avevano impiegato in modelli animali regimi dietetici particolarmente restrittivi o resine a scambio ionico, dimostrarono che la riduzione
dei livelli sierici di colesterolo, indipendentemente dalle modalità con cui tale risultato veniva raggiunto, riduceva la progressione delle placche e delle stenosi coronariche.
Gli studi pionieristici di regressione aterosclerotica condotti su scimmie di specie Rhesus sono stati sintetizzati nel
capitolo 51. Nei primi anni ‘80 furono introdotti nella pratica clinica i fibrati, farmaci efficaci nel ridurre i livelli sierici
di trigliceridi, ma poco attivi sulla colesterolemia: in questi
studi la riduzione della colesterolemia risultò modesta (1015%) e, allo stesso modo la riduzione degli eventi coronarici apparve tendenziale e spesso non significativa, con risultati complessivamente deludenti. A parte lo studio con resine delle Lipid Research Clinics (LRC-CPPT) americane,
•167•
lo studio che prima di ogni altro avrebbe individuato una
correlazione diretta e forte fra riduzione del colesterolo LDL
(LDL-C) ed eventi coronarici fu, alla fine degli anni ’80, un
trial di tipo chirurgico, il PrOgram on the Surgical Control
of the Hyperlipidemias (POSCH)2,3. In questo studio, pazienti con dislipidemia familiare furono sottoposti a bypass
ileale parziale: il trattamento chirurgico ridusse i livelli di
LDL-C del 38% ed incrementò i livelli di HDL-C del 4%
rispetto al gruppo di controllo, variazioni sovrapponibili a
quelle che qualche anno dopo sarebbero state ottenute farmacologicamente con simvastatina e pravastatina.
Nonostante un incremento inatteso dei livelli di VLDL e
trigliceridi, rispettivamente pari all’8% ed al 20%, nel POSCH si osservò a cinque anni una riduzione della mortalità
totale pari al 21%, una riduzione della mortalità coronarica
pari al 28% ed una riduzione del 35% del numero di infarti
miocardici acuti (IMA). In questo studio fu anche possibile
dimostrare per la prima volta l’esistenza di una correlazione
lineare fra riduzione dell’LDL-C, riduzione delle stenosi
coronariche controllate angiograficamente e riduzione degli eventi coronarici per un ampio range di valori delle LDL4.
Oggi sappiamo che la relazione fra LDL-C ed eventi coronarici è di tipo lineare solo fino ad un certo valore, dopo di
che gli effetti si riducono, con un andamento complessivo
di tipo curvilineo. Negli anni successivi furono pubblicati i
risultati dei primi grandi trial di intervento con statine, prevalentemente studi di prevenzione secondaria. Contemporaneamente numerosi studi di fisiopatologia, sia nell’uomo
sia nell’animale, delucidarono i meccanismi attraverso i quali
le LDL prendevano attivamente parte alla formazione della
placca aterosclerotica5,6. Questi meccanismi sono oggi quasi ben delineati, anche se è divenuto sempre più evidente
che la frazione LDL non può costituire l’unico target del
trattamento ed un ruolo crescente è attribuito alla frazione
HDL e ad alcuni mediatori infiammatori7-9. In questo capitolo esamineremo i più recenti e significativi studi di intervento, con l’intento di dimostrare alcuni punti importanti:
1. il trattamento è efficace sia nei pazienti con pregressa
diagnosi di malattia coronarica (prevenzione secondaria) sia nei pazienti sani ad “alto rischio” (prevenzione
primaria);
2. il trattamento con statine riduce tutti gli eventi vascolari su base aterotrombotica (IMA, ictus e vaculopatie
periferiche);
•168•
6. Effetti del trattamento sugli eventi clinici
3. il trattamento è efficace sia nei pazienti giovani sia in
quelli anziani (>65 anni);
4. il trattamento è efficace nei diabetici e nei pazienti con
sindrome plurimetabolica;
5. l’obiettivo dei valori plasmatici di LDL-C (<100 mg/dL)
per i pazienti con pregressa diagnosi di CHD e patologie
a “rischio equivalente” suggerito dalle Linee Guida
NCEP-ATP III, dovrà probabilmente essere aggiustato
verso il basso (<70 mg/dL), come sembra emergere insistentemente dai più recenti studi di intervento che hanno adottato regimi di trattamento intensivi verso regimi
più blandi e come prospettato nella recente revisione
dell’ATP III10;
6. altri target terapeutici lipidici (HDL, trigliceridi) e non
lipidici (omocisteina, proteina C-reattiva) devono probabilmente essere presi in considerazione se si vogliono
ridurre ulteriormente i tassi di mortalità cardio- e cerebrovascolare.
Sulla scia delle indicazioni delle Linee Guida americane
(NCEP-ATP III del 2001)11 e di quelle europee della Joint
Task Force III (JTF 2003)12, in questo capitolo abbiamo
cercato di focalizzare l’attenzione sugli effetti del trattamento
ipolipemizzante ottenuti su alcune sottopopolazioni, sia nell’ambito della prevenzione primaria che di quella secondaria. Inoltre, sempre seguendo le indicazioni di tali documenti,
abbiamo interpretato i maggiori trial di intervento sulla base
del rischio cardiovascolare globale (alto rischio vs basso rischio) piuttosto che del tipo di prevenzione (primaria vs
secondaria). Infine, un’enfasi particolare è stata data alla
prevenzione nei pazienti senza malattia coronarica e a rischio moderato, una quota di pazienti che, pur essendo prevalente nella popolazione generale, è sempre stata trascurata e posta in subordine rispetto ai pazienti con pregressa
diagnosi di malattia coronarica.
Relazion e fra con cen trazion e di LDL e
rischio coron arico
La relazione quantitativa esistente fra livelli di LDL ed
eventi coronarici è stata e rimane uno dei punti cruciali
della ricerca lipidologica. Nei primi studi di epidemiologia
osservazionale (Framingham, Pooling Project Study, etc.),
•169•
la relazione fra colesterolo totale e primo evento coronarico
apparve dotata di un “effetto soglia”, con l’approssimarsi
dei valori di colesterolemia totale a 200 mg/dL, che corrisponde a circa 130 mg/dL della frazione LDL13. Nella successiva analisi del MRFIT questa relazione fu messa in discussione, evidenziandosi una relazione con il rischio di
eventi fino a valori di colesterolemia totale prossimi a 150
mg/dL (LDL ~100 mg/dL)14.
Per “effetto soglia” si intende la brusca scomparsa di variazioni del rischio sugli eventi a partire da un certo valore
di colesterolo totale (o di LDL): la riduzione è lineare fino
ad un certo punto, per poi virare rapidamente. Nel MRFIT
la relazione è parsa priva di “effetto soglia”, cioè lineare fino
a valori di LDL ~100 mg/dL (figura 6.1).
L’esistenza, dal punto di vista del clinico, di una relazione
di tipo lineare fra valori di LDL ed eventi coronarici può
essere sintetizzata nell’affermazione che “tanto più sono bassi i valori delle LDL tanto minore è il rischio di eventi”, meglio
nota nella letteratura americana come “the lower the better”.
Le subanalisi del WOSCOPS, del CARE e del 4S evidenziano però l’esistenza di un effetto soglia o, più plausibilmente, di una relazione curvilinea, nella quale i benefici
sussistono ma si riducono progressivamente all’avvicinarsi
dei valori più bassi di LDL (65-70 mg/dL)15.
B
Rischio
Rischio
A
50
80 110 140
LDL (mg/dL)
170
50
80 110 140
LDL (mg/dL)
170
Rischio
C
•170•
50
80 110 140
LDL (mg/dL)
170
Figura 6.1. Possibili relazioni
esistenti fra variazione delle LDL
e variazione del rischio coronarico. In (a) andamento quasi lineare fino ad un certo valore di
colesterolo totale (CT <200 mg/
dL) e rapida comparsa dell’effetto soglia superato tale valore. In (b) è riportato il risultato
registrato nel MRFIT, compatibile con un modello pressoché
lineare. Fra i due modelli è possibile prevederne un terzo, di
tipo curvilineo, quello attualmente più accreditato: in questo modello il rischio di eventi
si riduce in misura progressivamente più ampia per valori decrescenti delle LDL (c).
Il modello lineare sembrerebbe però aver ricevuto apparenti conferme da studi recentissimi ed appositamente disegnati, dove pazienti trattati con statine ad alte dosi (trattamento aggressivo) sono stati comparati a pazienti trattati
con basse dosi (trattamento blando). Nel Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL),
502 pazienti sono stati trattati con atorvastatina 80 mg/die
o con pravastatina (40 mg/die) e monitorati con ultrasonografia intravascolare per 18 mesi16. Al termine del periodo
di follow-up i pazienti trattati aggressivamente (LDL ~75
mg/dL) hanno evidenziato blocco della progressione aterosclerotica, un risultato non raggiunto nei pazienti trattati
con pravastatina (LDL ~110 mg/dL).
Significativi sono al momento i risultati ottenuti nei 3.500
pazienti dell’HPS che presentavano all’inclusione valori di
LDL <100 mg/dL17. In questa coorte, il trattamento ha ridotto i livelli di LDL intorno a valori di 80 mg/dL (range
65-97 mg/dL): la riduzione del rischio di eventi vascolari
maggiori è risultata essere, anche in questo sottogruppo,
prossima al 24%, lo stesso valore registrato nel resto della
popolazione inclusa, inducendo gli Autori a suggerire “l’impiego di statine in tutti i pazienti ad alto rischio, indipendentemente dai valori lipidici di partenza, dall’età o dal sesso” 17 cui è
seguita nel Luglio 2004 analoga indicazione da parte della
FDA. Questi risultati devono tuttavia essere interpretati con
prudenza se si vuole disegnare un modello lineare fra eventi
coronarici e livelli sierici di LDL poiché, per essere realmente tale, la relazione dovrebbe essere lineare in un range
molto ampio di valori, e comunque essere indipendente da
qualsiasi trattamento.
Complessivamente, i dati attualmente disponibili suggeriscono che il rischio si riduce in misura progressivamente
minore fino a valori delle LDL di 65-70 mg/dL; il modello
curvilineo, che rimane quello più plausibile, non esclude in
sè il principio lower is better, ma suggerisce che i benefici
diventano progressivamente più costosi da raggiungere, in
termini economici e di potenziali effetti collaterali via via
che i livelli di LDL-C si riducono. Ai fini pratici tuttavia,
ciò che interessa il clinico è sapere se esiste un relazione
certa fra riduzione di X (mg/dL) di LDL e X (%) riduzione
del rischio: l’esistenza di una tale relazione consentirebbe al
clinico (e al paziente) di conoscere, già dopo 3-4 settimane
di trattamento, di quanto ha cominciato a ridurre il rischio
di eventi.
I dati provenienti dagli studi
di intervento suggeriscono
che la riduzione degli eventi
cardio- e cerebrovascolari è
proporzionale alla riduzione
delle LDL, con un rapporto
lineare per un ampio range
di valori LDL iniziali e finali.
•171•
Relazione fra LDL e rischio coronarico nel
range di linearità
Indipendentemente dal tipo di relazione esistente fra rischio di un evento e valori di LDL nell’intero spettro possibile, esiste una relazione certa e prevedibile per la riduzione
delle LDL nel breve range di valori più frequentemente riscontrabili nella pratica clinica (160 110 mg/dL): nell’ambito di questo range la relazione esistente è di tipo lineare.
Nei differenti trial si è registrata una riduzione media delle LDL pari a 35-45 mg/dL, ovvero pari al 30-60% del valore basale in rapporto al farmaco utilizzato ed ai valori iniziali. Con le statine utilizzate nei principali trial degli anni ‘90
a dosaggio intermedio si può assumere come realistica una
riduzione media delle LDL pari ad 1 mmol/L (39 mg/dL),
cioè al 30-35% del valore basale, con una corrispondente
riduzione del rischio pari a circa il 30%. Da questi dati si
desume una corrispondenza del tipo:
1% di riduzione delle LDL=~1% di riduzione del rischio
Nella recente metanalisi di Law e collaboratori, su 58 trial
clinici inclusi, per complessivi 76.359 trattati vs 71.962 controlli, si è registrata una riduzione media delle LDL variabile fra il 10% ed il 58% già a partire dalle prime settimane di
trattamento18. Per ovviare a variazioni del rischio non ben
correlate alle variazioni delle LDL ottenute con differenti
statine, ad ogni mmol/L di riduzione delle LDL (39 mg/dL)
Anno di trattamento
0
I
-5
-10
Rischio (%)
-15
-20
-25
-30
-35
-40
•172•
D=300%
II
III-IV
>V
Figura 6.2. Riduzione del rischio di eventi coronarici totali
stratificati per anno di trattamento e per riduzione standard
delle LDL (39 mg/dL). (Dati da
Law et al 200318).
si è associata la riduzione standard del rischio; inoltre, poiché l’efficacia del trattamento aumenta con la durata, è stata
disegnata una relazione fra riduzione delle LDL e riduzione
del rischio di eventi coronarici anche sulla base della durata
del trattamento (figura 6.2).
Questi dati indicano che: 1) la durata del trattamento è
determinante per ridurre il rischio; 2) gli effetti maggiori si
hanno nei primi tre anni e dopo il quinto anno si raggiunge
un plateau; 3) possono essere comparati solo i risultati di
studi con durata non troppo differente fra loro, meglio se di
durata non inferiore a tre anni, visto che fra il primo ed il
terzo anno la riduzione del rischio è tripla (da -11% a -33%).
Alla luce di questi dati, fissato come valore soglia una durata di trattamento di almeno tre anni, si ottiene un rapporto
fra riduzione delle LDL (-39 mg/dL) e riduzione del rischio
(RR) (-33%) pari a 8,5% ogni 10 mg/dL di riduzione delle
LDL, secondo l’equazione:
39 (mg/dL) di LDL: 33 (%) di RR = 10 (mg/dL) di LDL:
X (%) di RR
dove X (RR) è la variazione attesa del rischio dopo tre anni
di trattamento con una riduzione media di 39 mg/dL delle
LDL;
da cui X (RR) = 33x10 ; da cui X = 8,5%.
39
Questa equazione indica che per ogni 10 mg/dL di riduzione delle LDL il rischio di eventi coronarici si riduce
dell’8,5%, indipendentemente dal farmaco usato: per 1 mg/
dL di riduzione delle LDL il rischio si riduce dello 0,85%.
Questa equazione è stata individuata sia in prevenzione
primaria che secondaria: la riduzione del rischio di eventi
coronarici non è molto diversa nei pazienti a basso rischio
inclusi nell’AFCAPS (37%), nei pazienti a rischio moderato (>3 FR) ma sempre in prevenzione primaria dell’ASCOT-LLA (36%) o negli studi classici di prevenzione
secondaria, come il 4S (34%)19-21; essa è inoltre valida prevalentemente nel range di linearità di riduzione delle LDL
(180 110 mg/dL), ma può essere corretta anche per riduzioni molto più ampie di 1 mmol/L e quando si scende al di
sotto di 80 mg/dL.
A fronte di questi limiti, l’equazione è applicabile con
buona approssimazione alla maggior parte dei pazienti e indica che un paziente che riduce la sua frazione LDL di 45
•173•
mg/dL, per esempio da 160 a 115 mg/dL, ridurrà il rischio di
un evento coronarico a tre anni di circa il 38%. Alla luce di
queste e di altre considerazioni, i risultati degli studi di intervento devono essere interpretati adeguatamente prima
di essere comparati fra di loro.
Come in terpretare gli studi di
in terven to?
Convenzionalmente, per prevenzione secondaria s’intende il trattamento di pazienti con pregressa diagnosi di malattia coronarica (infarto, angina e rivascolarizzazione coronarica). In questi pazienti le Linee Guida prevedono trattamenti (ipolipemizzante, antiipertensivo, antiaggreante,
etc.) più aggressivi, con valori soglia più bassi rispetto a quelli
fissati per pazienti che non siano già portatori di una malattia coronarica. Questa definizione è però poco chiara: per
esempio come devono essere considerati i pazienti con precedente diagnosi di ictus, TIA o più in generale di vasculopatia carotidea? Oggi questi pazienti sono considerati ad
alto rischio e sarebbero inclusi in studi di prevenzione secondaria ma, negli studi classici di prevenzione primaria la
diagnosi di aterosclerosi periferica o di diabete non era un
criterio di esclusione. Questa distinzione si fondava sull’assunto che solo un paziente con pregressa malattia coronarica avesse una probabilità sicuramente maggiore di incorrere
in un successivo evento coronarico rispetto alla controparte.
Questa ipotesi è stata messa in discussione, almeno per quanto
riguarda la dislipidemia, dalle Linee Guida NCEP-ATP III,
che hanno introdotto la “equivalenza” fra rischio connesso a
pregressa diagnosi di CHD e rischio connesso al diabete, a
malattia carotidea o ad associazione di altri fattori di rischio
contemporaneamente attivi. Il concetto di “equivalenza del
rischio” è stato ampliato e confermato nelle più recenti Linee
Guida europee del 2003, che hanno ulteriormente sollecitato la “valutazione del rischio globale” come elemento di indirizzo prioritario degli interventi terapeutici12.
Lo studio HPS costituisce un esempio di questo differente modo di intendere la prevenzione: se essa è intesa in
“modo convenzionale”, dei 20.536 pazienti inclusi, solo
13.386 (65%) presentavano alla randomizzazione diagnosi
di malattia coronarica (prevenzione secondaria)17; ciò significa che i risultati ottenuti nella rimanente quota di 7.150
•174•
pazienti (35%) dovrebbero essere considerati come prevenzione primaria. Tuttavia, in questo gruppo sono stati inclusi
anche pazienti con malattia cerebrovascolare o diabete, ma
senza diagnosi di CHD: come devono essere interpretati i
dati ottenuti dal trattamento di questi pazienti? Se lo studio HPS è interpretato in modo convenzionale, questi ultimi pazienti, non essendo portatori di diagnosi di CHD, costituirebbero una coorte di prevenzione primaria; se lo studio è invece interpretato in modo conforme alle Linee Guida NCEP-ATP III, i risultati ottenuti in questa quota di
pazienti devono essere interpretati come prevenzione in
soggetti ad alto rischio globale.
Allo stesso modo i risultati degli studi di prevenzione primaria andrebbero “depurati” della quota di rischio eccedente connesso all’eventuale presenza di pazienti diabetici
(2,3% nel WOSCOPS), data l’equivalenza fra diabete e
CHD22. Alla luce delle Linee Guida NCEP-ATP III 2001 la
prevenzione cardiovascolare dovrebbe essere distinta piuttosto che in prevenzione primaria e secondaria in prevenzione nei pazienti a basso rischio (<10% a 10 anni), a rischio intermedio (10-20% a 10 anni) e ad alto rischio ( 20%
a 10 anni). Riassumendo in questi termini, sembrerebbe che
le Linee Guida influenzino l’interpretazione degli studi di
intervento: in realtà sono i risultati degli studi di intervento
che influenzano la stesura delle Linee Guida che, per loro
stessa natura, sono in continua evoluzione sulla base dei
Figura 6.3. Evoluzione delle Linee Guida sulla base dei risultati degli studi disponibili al momento
della loro formulazione. Nelle prima formulazione NCEP gli studi osservazionali (Framingham)
sono stati determinanti, ma la loro influenza si è progressivamente ridotta a favore dei dati provenienti dagli studi di intervento. Le sub-analisi di alcuni trial fondamentali (CARE, 4S, LIPID, VA-HIT,
etc.) hanno inoltre diretto la stesura dei documenti di consenso più recenti ed influenzeranno
sempre di più, insieme ai nuovi trial, i prossimi aggiornamenti (IDEAL, JUPITER, CARDS, etc).
NCEP-ATP I
(anno 1988)
input
• FHS
• CDP
• LRC-CPPT
NCEP-ATP II
(anno 1993)
ESC/ESH I
(anno 1994)
input
• LCAS
• POSCH
• MARS
• EXCEL
ESC/ESH II
(anno 1998)
input
• 4S
• WOSCOPS
• CARE
• LIPID
NCEP-ATP III
(anno 2001)
input
• AFCAPS
• MIRACL
sub-analisi
• 4S
• WOSCOPS
• CARE
• LIPID
ESC/ESH III
(anno 2003)
input
• HPS
• Post-CABG
• VA-HIT
• AVERT
• LIPS
• LCAS
• FLARE
• PROVE-IT
NCEP-ATP IV
ESC/ESH IV
(anno?)
input
• TNT
• IDEAL
• SEARCH
• CARDS
• ARBITER
• JUPITER
• METEOR
•175•
risultati sperimentali che si vanno man mano accumulando
(figura 6.3).
Per comodità di comparazione, in questo capitolo i risultati dei trial saranno riportati in modo convenzionale, sottolineando di volta in volta gli aspetti più significativi di
ciascuno studio. Per quanto riguarda quindi i dati dell’HPS,
questi sono differenziati in due coorti, in rapporto alla presenza o meno di CHD; quando possibile, i risultati ottenuti
nei pazienti diabetici sono stati enucleati dal resto e confrontati sia con quelli ottenuti in pazienti diabetici con CHD
sia con quelli ottenuti in pazienti senza CHD e senza diabete, in modo da ridurre il rischio globale verso il basso e rendere i risultati più vicini a quelli ottenuti (e prevedibili) in
studi di prevenzione primaria “classica”.
Ben efici n ei pazien ti con CHD
(preven zion e secon daria)
I benefici del trattamento ipolipemizzante nei pazienti
portatori di cardiopatia ischemica sono apparsi sin dai primi trial univoci, ampi e proporzionali alla riduzione di LDL
per un ampio range di valori, indipendentemente dal tipo
di statina. Anche in questo caso tuttavia i risultati non sono
del tutto sovrapponibili e sono correlati alle variabili di partenza (valori basali di LDL, HDL, etc.). Nei pazienti con
diagnosi di malattia coronarica si sono dimostrate utili sul
profilo lipidico e sugli eventi vascolari oltre alle statine anche i fibrati. Un posto a parte meritano gli acidi grassi polinsaturi (PUFA) n-3, soprattutto per quanto riguarda i loro
effetti nel post-infarto (non avendo come oggetto specifico
i valori lipidici non è stato inserito nella tabella comparativa 6.1 lo studio GISSI-P23).
Compatibilmente con la relazione di carattere generale
precedentemente riportata, che individua una riduzione del
rischio coronarico approssimativamente pari all’1% per ogni
1% di riduzione delle LDL, la riduzione degli eventi coronarici maggiori è abbastanza in accordo con la riduzione
delle LDL in tutti gli studi con statine (tabella 6.1). Un’eccezione è data dal VA-HIT, nel quale ad una variazione
poco rilevante delle LDL si è associata una riduzione ampia
degli eventi. In questo caso, come discusso altrove, i benefici devono esser ricercati nell’incremento della frazione
HDL24.
•176•
Tabella 6.1. Effetti del trattamento ipolipemizzante in prevenzione secondaria. Ad eccezione del
VA-HIT (gemfibrozil), tutti gli studi hanno impiegato statine a dosi variabili; per ridurre l’errore
connesso alla differente attività ipolipemizzante sono stati riportati sia i valori basali di LDL (LDLb)
sia la loro riduzione percentuale media. Questi dati devono essere comparati con prudenza, perché
i benefici del trattamento sono proporzionali anche alla durata, mentre gli studi qui riportati
hanno durate anche molto diverse fra loro.
Studio (anno)
F (dose/die)
4S (1994)21
CARE (1995)25
LIPID (1998)26
HPS (2002)17
VA-HIT (2001)27
GREACE (2002)28
Sim (20-40 mg)
Pra (40 mg)
Pra (40 mg)
Sim (40 mg)
Gem (1,2g)
Ato (~24 mg)
LDLb
(mg/dL)
LDL
(%)
HDL
(%)
MT
(%)
ECM
(%)
RIV
(%)
188
139
150
140
114
35
32
25
38
12
46
8
5
5
6
8
7
30
9
22
13
11
43
34
24
24
27
21
49
37
27
22
24
9
F:farmaco; LDLb: valori basali di LDL; MT: mortalità totale; ECM: eventi coronarici maggiori; RIV:
rivascolarizzazioni (PTCA+CABG); Sim: simvastatina; Pra: pravastatina; Gem: gemfibrozil; Ato:
atorvastatina
La mortalità totale segue invece un andamento non direttamente sovrapponibile alle LDL, poiché questa può essere modificata in studi di durata particolarmente lunga e
in soggetti molto anziani da un’elevata incidenza di eventi
di natura non cardiovascolare. Allo stato attuale non sono
noti i risultati sugli eventi prodotti dalla somministrazione
di statine dotate di maggior efficacia inibitoria sull’HMGCoA reduttasi (rosuvastatina) o dalla combinazione
di più farmaci ma, sulla base delle regola 1:1, è plausibile
attendersi risultati proporzionali.
Non sono inoltre noti i benefici del trattamento con ezetimibe in monoterapia nel ridurre gli eventi cardiovascolari
maggiori. Negli studi di terapia combinata di ezetimibe con
simvastatina o con atorvastatina si sono registrate riduzioni
delle LDL dell’ordine del 55% con un incremento delle HDL
del 12%29. I benefici attesi sugli eventi clinici, in base alla
relazione esistente fra i due parametri, sono dell’ordine del
60% se si considera la sola riduzione delle LDL; è tuttavia
probabile che riduzioni maggiori del rischio relativo siano
plausibili se si considera l’effetto supplementare (e sinergico) sulle HDL.
A partire dal 1997 sono iniziate le sub-analisi di molti
megatrial di prevenzione secondaria (4S, LIPID, etc.) che
hanno consentito di stratificare i benefici in rapporto alla
presenza o meno di altri fattori di rischio oltre la coronaro•177•
patia (età >65 anni, diabete, etc.): i risultati di questa subanalisi sono molto interessanti e sono di seguito sintetizzati
per singolo fattore aggiuntivo di rischio.
Diabetici con coronaropatia
I pazienti diabetici sono gravati da elevato rischio aterotrombotico. Nel diabete mellito di tipo 2 il profilo lipidico è
caratterizzato da livelli di LDL normali o moderatamente
elevati, ma con incrementi della trigliceridemia anche cospicui, parallela riduzione della frazione HDL e presenza di
LDL piccole e dense30. I soggetti portatori di entrambe le
patologie (diabete e CHD) costituiscono la popolazione a
maggior rischio cardiovascolare assoluto, con una probabilità di incorrere in nuovi eventi vascolari 3-4 volte maggiore rispetto alla controparte con sola diagnosi di coronaropatia. Infine, i diabetici presentano più spesso coinvolgimento di due o tre rami coronarici (malattia dei tre vasi),
con lesioni più ampie e vulnerabili, cui si associa un maggior tasso di mortalità precoce post-IMA31. Gli studi di intervento hanno dimostrato che i benefici del trattamento
ipolipemizzante in questa popolazione sono almeno simili,
ma più spesso maggiori, di quelli registrati in pazienti con
sola malattia coronarica. Questi risultati sono stati osservati sia con statine che con fibrati32-34.
I principali dati oggi disponibili nella prevenzione secondaria del diabetico derivano dalle sub-analisi di 6 trial con
statine (4S35, CARE25, LIPID 26, LIPS36, Post-CABG37 e
HPS17) ed un trial con fibrati (VA-HIT33). Per ragioni di
sintesi riporteremo di seguito solo i risultati dell’HPS per
l’ampiezza del campione e la numerosità delle variabili. Prima di esaminare i risultati dell’HPS è però utile ricordare la
recente e dettagliata metanalisi che ha costituito il rationale scientifico per la pubblicazione delle Linee Guida dell’American College of Physician (ACP) relative alla gestione ottimale della dislipidemia nel paziente diabetico, sia in
prevenzione primaria che secondaria38. I risultati di questa
metanalisi sono riassunti in tabella 6.2.
All’epoca della selezione dei trial da includere in questa
analisi (Settembre 2002) non era ancora stata pubblicata la
sub-analisi dell’HPS, sicchè i dati erano stati desunti dallo
studio generale e, per questo motivo, non sono qui riportati
e sono oggetto di valutazione separata e dettagliata39. Inoltre i risultati riportati in tabella sono in alcuni punti discor•178•
Tabella 6.2. Effetti del trattamento ipolipemizzante registrati in pazienti diabetici con precedente diagnosi di coronaropatia. Sono riportate le riduzioni osservate del rischio relativo
(RR) ed assoluto (RA) ed il numero di pazienti da trattare (NNT)
per evitare un evento dopo aggiustamento del follow-up a 4,9
anni.
Studio
CARE23
LIPID24
LIPS35
Post-CABG36
4S34
VA-HIT32
Valore medio
RR (%)
RA (%)
NNT
-22
-16
-47
-47
-50
-24
-24
-8
-4
-16
-12
-23
-8
-7
12
28
6
8
4
12
14
danti rispetto a quelli noti per i singoli studi: questa apparente discordanza dipende dal fatto che gli Autori, avendo
l’esigenza di calcolare anche la riduzione del rischio assoluto (RA) necessaria per una valutazione di costo/efficacia
sufficientemente raffinata ed indicativa dell’utilità del trattamento rispetto al non-trattamento, hanno dovuto rendere comparabili i risultati dei vari studi per durata del trattamento, imponendo un valore medio di 4,9 anni.
I risultati di questa metanalisi non riportano i dati comparativi fra diabetici e non diabetici inclusi nello stesso studio, un elemento che suggerirebbe con immediatezza i benefici del trattamento nelle due popolazioni a parità di altri
parametri. Complessivamente, i benefici sono risultati tanto maggiori quanto maggiore era il rischio basale: nel 4S vi
erano le più elevate concentrazioni iniziali di LDL, mentre
nel LIPS e nel Post-CABG i pazienti presentavano elevato
rischio a causa delle procedure di rivascolarizzazione in essere.
I pazienti diabetici costituiscono una delle popolazioni
a maggior rischio cardiovascolare, anche quando non
portatori di malattia coronarica o cerebrovascolare. In
questa popolazione il trattamento con statine è dotato di
un favorevole rapporto costo/efficacia e dovrebbe essere somministrato indipendentemente dai valori basali
di LDL.
Diabetici nello studio HPS
Sono stati inclusi 5.963 pazienti diabetici: di questi 1.981
erano portatori anche di una coronaropatia (23%), mentre
1.070 erano portatori di altra vasculopatia aterosclerotica
(18%); per contro 2.912 (49%) erano solo diabetici (nessuna diagnosi di vasculopatia). Interpretando lo studio in modo
classico, deve essere considerata secondaria solo la prevenzione effettuata nei 1.981 pazienti diabetici con contemporanea diagnosi di CHD. Si tratta di una stratificazione ulteriore, attualmente non disponibile ma che dovrebbe essere
•179•
0
IMA fatali
ECM
Ictus
PTCA
+
CABG
-5
-10
Rischio (%)
-15
-20
-25
-30
-35
-40
IMA: infarto miocardico acuto;
ECM: eventi coronarici maggiori
fatta se si vogliono comparare i risultati ottenuti in questi
pazienti (prevenzione secondaria) con quelli ottenuti nella
rimanente quota di 2.912 pazienti solo diabetici (prevenzione primaria).
Nei 972 diabetici coronaropatici trattati si sono registrati
325 eventi coronarici (33,4%), mentre nei 1.009 diabetici
coronaropatici non trattati si sono registrati 381 eventi
(37,7%). Questa differenza corrisponde ad una riduzione di
rischio pari al 12%, una variazione apparentemente modesta solo perché entrambi i gruppi di pazienti erano ad elevato rischio. Se l’intera coorte di diabetici è presa come tale,
ed è confrontata con il resto del campione non diabetico
incluso, si registra una riduzione degli eventi vascolari maggiori del 24% e dei soli eventi coronarici del 27% (figura
6.4).
Pazienti rivascolarizzati e trattamento
precoce post-IMA
I pazienti sottoposti a procedure di rivascolarizzazione
coronarica (by-pass e PTCA) sono soggetti ad elevata frequenza di nuovi eventi sia nei tratti ricanalizzati (restenosi)
sia negli altri tratti (nuovo infarto). I meccanismi sottesi ai
due eventi, pur non essendo simili, condividono alcuni
meccanismi fisiopatologici. In questi pazienti la riduzione
di nuovi eventi coronarici di entrambi i tipi è cruciale, trattandosi essenzialmente di terapie di “salvataggio” data l’elevata mortalità connessa ai nuovi episodi.
•180•
Figura 6.4. Riduzione del rischio di eventi cardiovascolari
registrata nei pazienti diabetici trattati rispetto ai non trattati nello studio HPS. (Dati da
Collins R 200339).
Un altro gruppo a rischio molto elevato è costituito dai
pazienti con diagnosi di IMA recente: è noto che il rischio
di una recidiva è molto elevato nel primo anno e si riduce
progressivamente. Prevenire un nuovo evento in questa fascia di rischio significa ridurre sensibilmente sia la mortalità
sia il rischio di insufficienza cardiaca. In queste due popolazioni alcuni studi hanno verificato se il trattamento ipolipemizzante, in aggiunta a qurello standard, potesse ridurre gli
eventi o dilazionare nel tempo la rivascolarizzazone
(AVERT)40; altri trial hanno verificato se il trattamento iniziato 2-4 settimane prima della procedura potesse migliorare i risultati della procedura stessa, riducendo il rischio di
infarti e nuove rivascolarizzazioni (FLARE)41. Infine, alcuni studi hanno confermato che il trattamento precoce subito dopo un infarto acuto riduce sensibilmente le recidive
(LIPS)36 ed in misura tanto maggiore quanto più è aggressivo MIRACL42 e PROVE-IT43.
Pazienti rivascolarizzati
Atorvastatin Versus Revascularization Trial (AVERT).
In questo studio di prevenzione secondaria 341 pazienti con
diagnosi di CAD sono stati randomizzati al trattamento
aggressivo con atorvastatina (80 mg/die) o alla PTCA associata a terapia medica standard40. Criteri di inclusione erano la presenza di almeno una arteria coronarica con stenosi
≥50%, sintomatologia lieve, normale funzione ventricolare sinistra ed eleggibilità alla PTCA non in urgenza. Gli
obiettivi primari dello studio, tuttora in fase di follow-up,
Incidenza cumulativa (%)
25
20
∆=36%
15
10
Figura 6.5. Incidenza di eventi
coronarici maggiori nello studio
AVERT: nel gruppo in trattamento farmacologico aggressivo gli
eventi sono risultati meno frequenti, con significatività statistica già a partire dal sesto
mese. Curve ricalcolate come
mediane dei valori registrati da
Pitt et al40.
5
0
0
6
12
Tempo dalla randomizzazione (mesi)
18
•181•
erano valutare il tempo intercorso prima di nuovi episodi e
la loro incidenza complessiva. I dati preliminari indicano
un’importante riduzione dell’LDL-C nel braccio trattato con
atorvastatina (LDL 77 mg/dL) ed una minore incidenza
cumulativa di nuovi episodi rispetto ai pazienti trattati con
angioplastica coronarica (figura 6.5).
La riduzione degli eventi ischemici cardiovascolari (-36%)
nei pazienti in terapia medica ed una progressione sensibilmente più lenta non indicano la possibilità di sostituire la
terapia ipolipemizzante alle procedure di ricanalizzazione ma,
almeno nei pazienti a basso rischio ischemico e quando la
PTCA non sia urgente, suggeriscono una terapia farmacologica aggressiva (LDL-C <100 mg/dL) come possibile alternativa.
L’insieme di questi dati consente diverse valutazioni: in
primo luogo le placche aterosclerotiche sono lesioni in continuo riarrangiamento ed in grado di progredire e regredire
con velocità variabile; inoltre, in assenza di promotori biologici (LDL-C, macrofagi e citochine pro-infiammatorie,
etc.) esse possono stabilizzarsi, divenendo meno suscettibili
alla rottura ed alla formazione di trombi. E’ possibile quindi
affermare che le manifestazioni cliniche sono direttamente
correlate non solo alle dimensioni, alla numerosità ed alla
distribuzione delle placche nel letto coronarico, ma anche
alla loro “vulnerabilità” o “attività”. Infine, il rallentamento della progressione risulta direttamente correlato alla riduzione dei valori plasmatici di LDL-C.
Trattamento precoce post-IMA
Lo studio Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) ha dimostrato, per la
prima volta, che un trattamento aggressivo e precoce riduce il rischio di nuovi eventi coronarici nei successivi 18 mesi
rispetto ad un trattamento più blando42. Questi risultati sono
stati confermati dal più recente PROVE-IT, che ha dimostrato come il “trattamento aggressivo” con atorvastatina
(80 mg/die) riduca molto di più il tasso di nuovi eventi coronarici e rivascolarizzazioni rispetto ad un “trattamento
blando” con pravastatina (40 mg/die)43. In questo studio,
4.162 pazienti ricoverati per sindromi coronariche acute
sono stati randomizzati precocemente (<10 gg) ad uno dei
due regimi terapeutici (aggressivo vs blando).
Per trattamento aggressivo si intende la riduzione delle
LDL a valori <70 mg/dL. Il trattamento aggressivo ha de•182•
terminato nel PROVE-IT una riduzione “aggiuntiva” del
rischio pari al 27% a 2 anni. Questa riduzione si è osservata
anche nei pazienti che avevano all’inclusione valori di LDL
prossimi a 100 mg/dL, ovvero compatibili con il goal NCEPATP III. E’ interessante notare che tale riduzione aggiuntiva del rischio (27%) è avvenuta per una riduzione “aggiuntiva” delle LDL del 35% fra i due regimi: nel braccio trattato con pravastatina si è registrato un valore medio delle
LDL di 95 mg/dL, contro i 62 mg/dL registrati nel braccio
trattato con atorvastatina (D=33 mg/dL).
Gli effetti di target delle LDL molto più bassi (<65 mg/
dL) di quelli attualmente previsti per i pazienti ad elevato
rischio (<100 mg/dL) potranno essere meglio definiti da
uno studio appositamente disegnato, il Treating to New
Target (TNT), i cui risultati non sono previsti prima del
200744. Comunque diversi studi hanno finora dimostrato
che un trattamento ipolipemizzante aggressivo e precoce è
in grado di ridurre significativamente il tasso di restenosi e
di nuove sindromi coronariche acute (SCA) nei pazienti
sottoposti ad interventi di angioplastica coronarica (PTCA).
Il trattamento precoce con
statine ha dimostrato di ridurre il numero dei nuovi
eventi nei pazienti con sindromi coronariche acute e
che trattamenti più aggressivi sono più efficaci rispetto
a trattamenti più blandi.
Prevenzione della restenosi e delle SCA nei
pazienti rivascolarizzati
Nello studio FLuvastatin Angiographic REstenosis (FLARE) i pazienti sono stati randomizzati al trattamento con fluvastatina per 2-4 settimane prima della PTCA: il follow-up a
40 settimane ha evidenziato una riduzione significativa degli
infarti miocardici (fatali e non) rispetto al placebo41.
Sulla base di questi risultati è stato disegnato uno studio
prospettico randomizzato volto a valutare specificamente
gli effetti del trattamento con statine in pazienti sottoposti
ad angioplastica percutanea36. Nel Lescol Intervention Prevention Study (LIPS), 1.677 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con fluvastatina o placebo. E’ interessante notare che in questo studio i pazienti diabetici o con
precedente IMA, avevano come soglia della colesterolemia
totale per l’inclusione un valore 212 mg/dL, ovvero non
distante dal target NCEP-ATP III per questa classe di pazienti. I risultati a 3,9 anni indicano una riduzione dell’endpoint primario composito (infarti fatali e non o nuove rivascolarizzazioni) pari al 22%. Una subanalisi ha successivamente evidenziato che i benefici erano ancora maggiori nei
pazienti con malattia di più vasi (RR=-37%) e nei pazienti
diabetici (RR=-37%).
•183•
Pazienti anziani (>65 anni)
I benefici osservati nei pazienti anziani inclusi nello studio 4S (65-70 anni)45 e nello studio LIPID (65-75 anni)46
sono esemplificativi ed univoci per quanto riguarda la prevenzione secondaria “classica” così come lo sono, anche se
in misura diversa, quelli ottenuti con la prevenzione primaria dei “pazienti ad alto rischio” inclusi nell’HPS (65-80
anni). In questi studi gli eventi coronarici sono stati ridotti
in misura sostanzialmente analoga nei pazienti anziani rispetto alla controparte più giovane (tabella 6.3).
Complessivamente questi dati indicano che i pazienti
anziani beneficiano del trattamento ipolipemizzante in misura simile alla controparte più giovane e che i pazienti anziani con pregressa malattia coronarica (prevenzione secondaria) beneficiano molto di più della controparte senza
malattia coronarica (prevenzione primaria). Un dato costante è che i pazienti anziani beneficiano maggiormente
del trattamento ipocolesterolemizzante per quanto riguarda sia la mortalità coronarica sia gli interventi di rivascolarizzazione, mentre i benefici appaiono minori in relazione
alla comparsa di nuovi eventi coronarici.
Ben efici n ei pazien ti sen za CHD
(preven zion e primaria)
La prevenzione primaria è stata per diverso tempo uno
degli aspetti più controversi del trattamento dei pazienti
con dislipidemia47,48. Il punto cruciale della questione risiede ora nel verificare non tanto se la riduzione della colesterolemia si traduca in una riduzione degli eventi (dato ampiamente acquisito), quanto piuttosto nel verificare se i benefici ottenuti con il trattamento siano raggiungibili a costi
Tabella 6.3. Riduzione degli eventi in pazienti anziani osservata in alcuni studi di intervento.
4S45
Endpoint
LIPID46
HPS17
Età (anni)
<65
>65
<65
>65
<65
>65
Mortalità totale
Mortalità coronarica
Eventi coronarici maggiori
Rivascolarizzazioni
Ictus totali
28
42
34
35
-
34
43
34
41
-
24
24
31
12
26
21
24
26
34
12
23
27
27
24
25
13
17
24
24
25
•184•
accettabili. Il primo studio di prevenzione primaria con statine su vasta scala è stato il West Of Scotland COronary
Prevention Study (WOSCOPS): in questo studio, 6.595
maschi (45-64 anni) con elevati livelli di colesterolemia
(LDL >192 mg/dL) sono stati randomizzati al trattamento
con pravastatina (40 mg/die) o placebo22. Dopo una media
di 4,9 anni di follow-up si è registrata una riduzione del
26% dei livelli di LDL (da 192 a 142 mg/dL), del 12% dei
trigliceridi (da 162 a 142 mg/dL) ed un incremento del 5%
della frazione HDL (da 44 a 46 mg/dL). A fronte di questi
effetti ottenuti sui parametri lipidici si osservò una riduzione del rischio significativa ma non particolarmente ampia
per tutti gli end-point clinici. Questo studio sembrò influenzare negativamente il concetto di prevenzione primaria perché i risultati furono pubblicati pochi mesi dopo il 4S. La
comparazione dei due studi indicava un vantaggio molto
forte per la prevenzione secondaria nel 4S, soprattutto per
quanto riguardava la riduzione del rischio assoluto, sicché
il numero di pazienti da trattare per evitare un evento coronarico era triplo nel WOSCOPS (NNT=46) rispetto al
4S (NNT=12). Questa differenza era tanto più appariscente
se si considera che il profilo lipidico basale era simile nei
due gruppi (tabella 6.4).
La diversa efficacia del trattamento sulle LDL e sulle HDL
nei due studi, per quanto nettamente favorevole al 4S, non
Tabella 6.4. Comparazione dei risultati ottenuti nei pazienti dello studio WOSCOPS (prevenzione
primaria) rispetto a quelli ottenuti nei pazienti inclusi nel 4S (prevenzione secondaria). La differenza fra valore basale e valore finale (D) per ciascun parametro lipidico indica l’efficacia ottenuta dal trattamento su quel parametro.
Parametro
4S21
WOSCOPS22
LDL basali (mg/dL)
DLDL (%)
HDL basale
DHDL (%)
TG basale
DTG (%)
Mortalità CHD (RR%)
Eventi coronarici maggiori (RR%)
Rivascolarizzazioni (RR%)
Riduzione Rischio Assoluto (%)
NNT
188
35
48
8
133
10
42
34
37
8,6
12
192
26
44
5
162
12
32
31
37
2,2
46
*NNT=Numero di pazienti da trattare per evitare un evento coronarico maggiore in un periodo di 5 anni.
•185•
può giustificare una differenza così ampia sulla riduzione
del rischio assoluto. Il significato di questa differente risposta in termini di eventi è stata attribuita al fatto che i pazienti del 4S (prevenzione secondaria) hanno beneficiato
del trattamento in misura maggiore perché il loro rischio
basale era molto maggiore rispetto a quello presente nei
pazienti del WOSCOPS (prevenzione primaria). In effetti i
pazienti inclusi nel 4S avevano un rischio coronarico globale molto più elevato rispetto alla controparte, indipendentemente dalla coronaropatia in essere: un’età media sensibilmente maggiore (62 vs. 53 anni), un’incidenza doppia
di diabete (4,5% vs. 2,3%), così come di altre vasculopatie
aterosclerotiche e di ipertensione. A conferma di ciò va ricordato che gli altri studi di prevenzione secondaria condotti nello stesso periodo (LIPID e CARE), hanno mostrato minori benefici del trattamento di quelli registrati nel
4S. Sfortunatamente quindi, il primo studio di prevenzione
primaria con statine in pazienti a rischio basso-moderato pagava lo scotto di confrontarsi con il primo studio di prevenzione secondaria con statine condotto in pazienti ad alto rischio.
Conseguenza diretta di questa comparazione è che la prevenzione primaria risultò dotata di un rapporto costo/efficacia assai meno favorevole della prevenzione secondaria.
In tal senso il WOSCOPS può aver reso prudenti i clinici
circa il ruolo della terapia ipolipemizzante nei pazienti senza malattia coronarica. Oggi la situazione è molto cambiata, sia perché i costi di gestione del paziente infartuato sono
aumentati molto più dei costi di trattamento con statine,
che diminuiranno ulteriormente con la scadenza di alcuni
brevetti (lovastatina e simvastatina) e l’introduzione dei rispettivi generici, sia perché studi di prevenzione primaria
più recenti hanno individuato alcune categorie di pazienti
a maggior rischio, consentendo di instaurare una prevenzione primaria “mirata” ad alcuni sottogruppi specifici: pazienti diabetici, pazienti con più di 3 fattori di rischio o aterosclerosi di altri distretti49.
Complessivamente, gli studi di prevenzione primaria possono essere suddivisi in tre gruppi:
1. pazienti ad alto rischio (sottogruppi HPS, PROSPER e
CARDS);
2. pazienti a rischio moderato (ASCOT-LLA, Cardiovascular Health Study (CHS) e sottogruppo ALLHATLLT);
•186•
3. pazienti a basso rischio (AFCAPS/TexCAPS e WOSCOPS).
Questa suddivisione può apparire artificiosa ma, sulla base
delle Linee Guida NCEP-ATP III che fanno del calcolo del
rischio un elemento decisionale cruciale, è necessaria se si
vogliono comparare in modo corretto gli effetti clinici ottenuti nei vari studi e da essi ricavare indicazioni terapeutiche da applicare nella pratica quotidiana. Questo atteggiamento critico nei confronti di ciascuno studio è stato sottolineato dal recente documento del NCEP Working Group10.
E’ probabile che le metanalisi future, tenendo conto di questo diverso atteggiamento, valuteranno gli studi non complessivamente ma stratificati sulla base del rischio globale
attribuito ai paziente inclusi.
Studi di prevenzione primaria nei pazienti ad
alto rischio
Numerosi studi di intervento hanno dimostrato benefici
considerevoli e sovrapponibili a quelli ottenuti in prevenzione secondaria se i pazienti presentano alcune condizioni
cliniche:
1. diabete;
2. aterosclerosi carotidea o di altri distretti vascolari non
coronarici;
3. coesistenza di più fattori di rischio minori (RA >20% a
10 anni);
4. sindrome metabolica.
Il trattamento di questi pazienti, anche se non sono portatori di malattia coronarica, è dotato di favorevole rapporto costo/efficacia poiché il loro rischio di incorrere in un
evento cardio- e cerebrovascolare è molto elevato nel medio periodo. Le prime tre condizioni sono già state recepite
sia dalle Linee Guida americane (NCEP-ATP III)11 sia da
quelle europee (ESC/ESH/EAS-II)12; la sindrome metabolica, pur essendo oggetto di grande attenzione, non rientra
in questi documenti nella fascia di rischio elevata e, allo
stato attuale, non ancora vi è la “equivalenza del rischio”
fra sindrome metabolica e coronaropatia. I risultati ottenuti in questi pazienti suggeriscono tuttavia benefici significativi, con un favorevole rapporto costo/efficacia. I dati più
significativi in termini di prevenzione primaria nei pazienti
•187•
ad alto rischio sono quelli deducibili dalla sottopopolazione
senza CHD inclusa nell’HPS, dalla popolazione diabetica
inclusa nel Collaborative Atorvastatin Diabetes Study
(CARDS), recentemente pubblicati e, in misura minore,
dallo studio ASCOT, i cui pazienti sono a metà strada fra
rischio elevato (>20% a 10 anni) e moderato (10-20% a 10
anni). Esamineremo in questo contesto i risultati dell’HPS
e del CARDS17,20.
Heart Protection Study
Nell’Heart Protection Study sono stati inclusi pazienti ad
“alto rischio” globale, poichè pur non presentando diagnosi
di CHD all’inclusione erano portatori di diabete e/o altre
vasculopatie aterosclerotiche. Benché oggi sappiamo che
queste condizioni impongano di per sè un trattamento aggressivo simile a quello adottato nei pazienti con coronaropatia, i risultati del trattamento in questi pazienti devono
essere considerati “per convenzione” di prevenzione primaria. I risultati ottenuti nei 7.150 pazienti senza diagnosi di
CHD non sono ancora disponibili in dettaglio e la loro pubblicazione comparativa con la controparte sarebbe particolarmente auspicabile. Tuttavia, come sottolineato da Vijan,
se si enucleano i dati relativi ai soli pazienti diabetici (senza
CHD), il NNT è risultato più basso (NNT=20,8) di quello
ottenuto nei diabetici coronaropatici (NNT=23,1)38.
Collaborative Atorvastatin Diabetes Study
Lo studio CARDS costituisce ad oggi il primo trial di intervento espressamente disegnato per valutare gli effetti del
trattamento ipocolesterolemizzante con basse dosi di atorvastatina (10 mg/die) in pazienti diabetici senza precedente diagnosi di malattia coronarica. Nello studio sono stati
inclusi 2.838 pazienti di età compresa fra 40 e 75 anni con
diagnosi di diabete, valori di LDL 160 mg/dL, trigliceridemia <600 mg/dL ed almeno un altro fattore di rischio:
retinopatia, albuminuria, fumo o ipertensione. L’end-point
primario dello studio era il tempo al primo evento vascolare: evento coronarico maggiore, rivascolarizzazioni coronariche e ictus. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con atorvastatina 10 mg/die (n=1.428) o placebo
(n=1.410). Lo studio prevedeva un follow-up di 6 anni,
ma è stato interrotto prematuramente dopo un follow-up
medio di 3,9 anni a causa degli evidenti benefici maturati
nella popolazione trattata.
•188•
I risultati di questo studio sono stati superiori a quelli attesi, con riduzioni ampie e significative di tutti gli end-point
(tabella 6.5).
E’ interessante notare gli effetti del trattamento sull’ictus: paragonati agli eventi coronarici acuti la riduzione degli infarti cerebrali è risultata sensibilmente maggiore (48%
vs 36%), un dato innovativo in quanto, come si vedrà nei
prossimi paragrafi, la prevenzione primaria dell’ictus non è
mai stata tra gli obiettivi primari del trattamento ipolipemizzante.
Un altro aspetto rilevante è quello relativo alla stratificazione degli eventi sulla base della riduzione dei parametri
lipidici. Mentre non vi è alcuna variazione significativa fra
riduzione degli eventi e riduzione delle LDL al di sopra o al
di sotto di 120 mg/dL, punto di cut-off oltre il quale diversi
studi non hanno evidenziato ulteriore riduzione del rischio,
nei pazienti con HDL 54,2 mg/dL la riduzione del rischio
è stata pari al 41%, mentre nei pazienti con HDL <54,2
mg/dL la riduzione del rischio è stata pari al 34%. Risultati
analoghi sono stati osservati dopo stratificazione del rischio
in relazione alla trigliceridemia ed alla colesterolemia totale.
Sulla base dei dati prima riportati il trattamento con atorvastatina (10 mg/die) per 4 anni è in grado di evitare, in
una coorte di 1.000 pazienti, 37 primi eventi cardiovascolari e 50 eventi cardiovascolari complessivi (primari o successivi); ciò corrisponde ad 1 evento cardiovascolare evitato/27 pazienti trattati per 4 anni. Se questi dati vengono
proiettati a 5 anni, si ottengono 46 eventi cardiovascolari
evitati/1.000 pazienti. Il trattamento dei pazienti inclusi
nello studio CARDS risulta quindi dotato di un buon rapporto costo/efficacia ed una valutazione farmacoeconomica è attesa a breve50.
Tabella 6.5. Risultati del trattamento con atorvastatina ottenuti dopo 3,9 anni di follow-up in pazienti diabetici. I dati si
riferiscono ai pazienti trattati rispetto ai controlli.
End-point
Eventi coronarici acuti
Rivascolarizzazioni coronariche
Ictus
Eventi cardiovascolari totali
Mortalità totale
Riduzione RR (%)
36%
31%
48%
32%
27%
•189•
Studi di prevenzione primaria nei pazienti a
rischio moderato (10-20%)
I pazienti a rischio moderato sono quelli preponderanti
nella fascia di età 45-65 anni. Nella maggior parte dei casi si
tratta di pazienti con costellazioni di più fattori di rischio
minore (ipertensione, dislipidemia moderata, fumo, bassi
valori di HDL, etc.). I benefici del trattamento in questa
categoria di pazienti sono stati esaminati in un braccio del
Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Study Trial
(ASCOT) 20.
In questo studio sono stati randomizzati a due diversi regimi antiipertensivi 19.342 pazienti ipertesi con almeno altri tre fattori di rischio cardiovascolare. Uno dei fattori di
rischio era costituito da valori moderatamente elevati di LDL
(140-145 mg/dL), presente in 10.305 pazienti (52%). Questa sottopopolazione di ipertesi ipercolesterolemici è stata
randomizzata al trattamento con atorvastatina (10 mg/die) o
placebo e costituiva il braccio in trattamento ipolipemizzante (Lipid Lowering Arm - LLA), meglio noto come ASCOTLLA. Il disegno dello studio, pianificato con un follow-up
medio di almeno 5 anni, è stato interrotto prematuramente
alla prima analisi intermedia (3,3 anni) a causa dell’eccesso
di eventi registrati nel braccio di controllo (n=154) rispetto
al braccio trattato con atorvastatina (n=100). I risultati di
questo studio sono riassunti in tabella 6.6.
I dati di questo studio inducono ad alcune riflessioni: 1)
un dosaggio relativamente basso di atorvastatina (10 mg/
die) ha prodotto una buona riduzione media delle LDL di
42 mg/dL (29% rispetto al basale), con raggiungimento del
target LDL ottimale e persino inferiore a quello suggerito
dal NCEP-ATP III (~100 mg/dL rispetto ai 130 mg/dL suggeriti nei pazienti senza CHD); 2) come osservato nel para-
Tabella 6.6. Effetti del trattamento con atorvastatina nei pazienti a rischio moderato inclusi nello studio ASCOT-LLA dopo
3,3 anni di follow-up (Dati da Server PS 200320).
Endpoint
Colesterolo-LDL
Eventi coronarici totali
Eventi cardiovascolari totali
Ictus totali (RR)
Mortalità totale (RR)
•190•
D(%)
p
-29
-29
-21
-27
-13
0.0005
0.0005
0.024
ns
La prevenzione primaria nei
pazienti a rischio moderato
(10-20% a 10 anni) è tutt’ora oggetto di numerosi
studi di intervento. Questo
pool di soggetti beneficerebbe sensibilmente delle variazioni dietetiche e dello stile
di vita. L’inizio del trattamento farmacologico deve quindi essere guidato dalla valutazione del rischio globale
eseguita per singolo paziente.
Figura 6.6. Trattamento ipolipemizzante in prevenzione primaria: i risultati si riferiscono a
10.563 pazienti trattati verso
10.524 pazienti non trattati.
(Dati da Pignone M et al 200051).
Riduzione del rischio (%)
30
25
20
15
10
5
0
Eventi
coronarici
Mortalità
coronarica
Mortalità totale
grafo relativo al rapporto fra LDL e rischio coronarico, questo è influenzato dalla durata del trattamento: se i pazienti
dello studio ASCOTT-LLA fossero stati trattati fino al 5°
anno, come pianificato, si sarebbero osservati sicuramente
benefici aggiuntivi.
Questo studio è stato interrotto anticipatamente a fronte
dei maggiori benefici cardiovascolari osservati nel braccio
in trattamento attivo rispetto ai controlli. Se si considerano
i benefici di trattamenti di prevenzione ritenuti sicuramente vantaggiosi per il loro rapporto costo/efficacia, come i bbloccanti, gli ACE-inibitori o gli antiaggreganti nei pazienti
ad alto rischio, si registra una riduzione del rischio assoluto
compresa fra 0,8 e 1,5%/anno, un valore di ampiezza simile
a quello registrato per atorvastatina nel ASCOT-LLA, suggerendo che il trattamento ipolipemizzante è, in questa classe
di pazienti, dotato di un buon rapporto costo/efficacia.
Studi di prevenzione primaria nei pazienti a
basso rischio (<10%)
Prima di eseguire una valutazione più mirata degli studi
clinici di prevenzione primaria nei pazienti a basso rischio
è utile riassumere i dati dell’ultima metanalisi pubblicata su
questo argomento51. Questo studio ha esaminato 4 trial di
prevenzione primaria: tre con statine (AFCAPS/TexCAPS,
ACAPS e WOSCOPS), uno con gemfibrozil (HHS)52 ed
uno con resina (LRC)3. La metanalisi è interessate perché i pazienti inclusi sono complessivamente a basso rischio (figura 6.6). I risultati sono apparsi favorevoli al
•191•
trattamento rispetto al non trattamento nonostante vi
fossero inclusi farmaci a bassa efficacia sulle LDL (gemfibrozil e resina).
Se questi dati sono “corretti” per il solo trattamento con
statine, escludendo cioè resine e fibrati, i benefici aumentano sensibilmente (figura 6.7): la riduzione della mortalità
coronarica sarebbe pari al 38%, mentre gli eventi coronarici sarebbero ridotti del 42%, risultati in linea a quelli del
WOSCOPS e dell’AFCAPS. Questi dati si riferiscono ad
una durata media di 5-7 anni, quando gli effetti del trattamento hanno raggiunto un plateau e sono quindi comparabili con quelli di altre metanalisi o di studi singoli, i cui
calcoli sono convenzionalmente aggiustati a 5 anni di follow-up. Ancora una volta tuttavia il rischio assoluto risulta
ridotto in misura sensibilmente minore rispetto a quello osservato in prevenzione secondaria con un numero di pazienti da trattare assai maggiore: circa 45 pazienti da trattare per evitare un evento coronarico maggiore a 5 anni in
questa metanalisi contro i 30 nella media del CARE e del
LIPID. Questo dato si affianca a quello della mortalità totale, influenzata solo in misura modesta e statisticamente
non significativa (-11%). La spiegazione di questo più alto
rapporto costo/efficacia si spiega con il basso rischio globale da cui sono gravati questi pazienti, sicché il trattamento
risulta più costoso sotto il profilo economico.
Figura 6.7. Metanalisi degli studi di prevenzione primaria con statine in pazienti a basso rischio
cardiovascolare globale (ACAPS54, AFCAPS/TexCAPS17, WOSCOPS20).
Eventi coronarici
-42
Mortalità coronarica
Eventi coronarici (tutti)
-35
-38
Mortalità totale
-11
-50
-40
-30
Favorevole
•192•
-20
-10
0
o
10
20
Sfavorevole
30
40
Ben efici sugli even ti cerebrovascolari
La relazione esistente fra colesterolo totale, LDL-C, HDLC, trigliceridi ed eventi cerebrovascolari (ictus e TIA) è
ancora oggi uno dei problemi più controversi della ricerca
clinica, i cui dati si scontrano con quelli di epidemiologia
osservazionale. Se da un lato infatti gli studi osservazionali
su grandi coorti e con prolungato follow-up (15-20 anni)
non sono concordi nel rilevare una correlazione statisticamente significativa fra ciascuno dei fattori di rischio summenzionati e gli eventi cerebrovascolari, studi di intervento recenti hanno fornito risultati molto positivi su periodi di
follow-up relativamente brevi.
Epidemiologia osservazionale vs studi clinici
Benché la valutazione degli studi osservazionali esuli dagli obiettivi di questo capitolo, è tuttavia opportuno ricordare che, a fronte del Multiple Risk Factor Intervention
Trial (MRFIT)54 nel quale è stato possibile osservare una
relazione esponenziale fra colesterolemia totale ed ictus
ischemici (figura 6.8), in due studi recentissimi non è stato
possibile rilevare relazioni statisticamente significative fra
dislipidemia e ictus55,56. Shahar e collaboratori hanno monitorato per 12 anni consecutivi 14.175 pazienti che erano
stati inclusi nello studio osservazionale The Atherosclerosi
Mortalità a 6 anni aggiustata per età
Figura 6.8. Relazione osservata fra colesterolemia totale e rischio di cerebrovasculopatia nei
pazienti dello studio MRFIT. (Dati da Iso H et al 198954).
7
Emorragia subaracnoidea
6
Emorragia intracranica
Ictus non emorragico
5
4
3
2
1
0
<160
160-199
200-239
240-279
>280
Colesterolo totale (mg/dL)
•193•
Risk In Community (ARIC) senza rilevare alcuna correlazione fra vasculopatia cerebrale e LDL-C, ApoB, HDL-C,
ApoA1 e trigliceridi: dopo stratificazione di ciascuno di
questi fattori in quartili, una correlazione debole è stata osservata solo per i pazienti nel quartile più alto di HDL rispetto al quartile più basso, inducendo gli Autori a concludere che “un’importante quota di ictus ischemici non sembra
essere sostenuta dai meccanismi classici di aterosclerosi o, in
alternativa, che gli effetti dei lipidi plasmatici sul letto vascolare
intracranico siano diversi da quelli osservati sul letto coronarico”55.
Risultati più chiari ed univoci fra alcune frazioni lipidiche
ed ictus sono stati ottenuti da Wannamethee e collaboratori su una coorte di 7.683 maschi di età compresa fra 40 e
59 anni seguiti per 16,8 anni56. In questo studio una correlazione forte è stata registrata fra bassi livelli di HDL-C ed
ictus non fatali, mentre la correlazione fra colesterolo totale ed ictus è risultata poco significativa: ciò sembra suggerire che bassi valori di HDL più che elevati valori di colesterolemia totale siano predittivi di ictus. Sempre recentemente
una correlazione positiva e forte è stata riscontrata fra livelli sierici di proteina C-reattiva ed ictus sia nell’uomo (RR
+20%) che nella donna (RR +29%)57.
Se si esaminano i pochi studi di intervento più datati, prevalentemente con fibrati o dieta, si rileva una relazione fra
riduzione del colesterolo ed ictus simile a quella osservata
negli studi di epidemiologia: essa appare cioè non sempre
presente e, quando esistente, solo tendenziale58. Anche nei
primi studi di intervento con statine, benché più lusinghieri, i benefici non sono mai apparsi eclatanti come quelli osservati sulla coronaropatia, sicché la riduzione degli eventi
cerebrovascolari è stata per anni uno dei “punti deboli” di
tutti i trattamenti ipolipemizzanti. Questa debolezza era in
realtà dovuta a due ragioni: 1) i risultati ottenuti dai primi
studi con statine non differenziavano fra ictus ischemici ed
emorragici (tenuto conto che pur essendo gli emorragici
meno numerosi sono gravati da più alta mortalità), nè fra
fatali e non fatali. Inoltre, se il computo è eseguito su una
fascia di età troppo ampia, senza differenziare i pazienti giovani (<65 anni) da quelli anziani (>65 anni), si introduce
un fattore di confusione significativo, giacché nei pazienti
anziani il tasso di ictus emorragici può essere anche molto
elevato59; 2) gli studi con ipolipemizzanti non si sono mai
proposti di ottenere risultati sull’ictus. Vale qui la pena di
•194•
ricordare che, dopo trattamento con antiipertensivi, la riduzione degli eventi coronarici è in genere ben minore di
quella degli eventi cerebrali60-62.
Studi di metanalisi (prevenzione primaria e
secondaria dell’ictus)
Solo quando si sono resi disponibili le sub-analisi di alcuni studi di prevenzione secondaria con statine disegnati in
modo da differenziare il tipo di ictus evitato, apparve evidente l’influenza di questa classe di farmaci nel ridurre il
tasso di eventi cerebrovasolari63. Nel 1997 fu pubblicata la
prima metanalisi estensiva su 16 studi clinici con statine,
per complessivi 29.000 pazienti valutati per almeno 3,3
anni64. Nella metanalisi furono inclusi 13 studi di prevenzione secondaria (pazienti con pregresso IMA), compreso il
CARE, i cui risultati erano stati pubblicati da poche settimane, e 3 studi di prevenzione primaria. I risultati di questa
metanalisi sono sintetizzati nella tabella 6.7 che mette a
confronto i risultati ottenuti in termini di riduzione degli
infarti cerebrali (fatali e non) con la riduzione degli infarti
miocardici (fatali e non), in modo da avere una visione
comparativa dei due end-point. Dei 16 studi inclusi sono
stati selezionati solo i 4 con statine.
Complessivamente, è stata osservata un riduzione media
della colesterolemia totale pari al 22% ed una riduzione
media delle LDL pari a circa il 30%. A queste variazioni si
Tabella 6.7. Variazione dei principali parametri lipidici ed eventi cardio- e cerebrovascolari in
studi di prevenzione primaria e secondaria. I valori dei parametri lipidici all’inclusione sono la
media ponderata di ciascuno studio, mentre il delta (D) indica la variazione del parametro prima e
dopo trattamento. (Dati da Crouse JR 199763 e Hebert PR 199764).
Parametro/risultato
Pazienti totali
LDL-C (mg/dL)
HDL-C (mg/dL)
TG (mg/dL)
D LDL-C (%)
D HDL-C (%)
D TG (%)
RR IMA (%)
RR Ictus (%)
Prevenzione primaria
Prevenzione secondaria
WOSCOPS
ACAPS
4S
CARE
6.595
192
44
163
-26
+5
-12
-31
-10
919
156
52
319
-28
+5
nv
-47
-47
4.444
189
46
133
-35
+8
-10
-34
-28
4.159
140
39
156
-28
+5
-14
-24
-31
•195•
è associata una riduzione degli ictus (letali e non) pari al
29%.
In questa metanalisi il 50% dei pazienti presentava una
pregressa cardiopatia ischemica; inoltre non è stato possibile differenziare le variazioni nell’incidenza del primo evento cerebrovascolare rispetto agli eventi successivi.
Queste valutazioni sono oggi possibili soprattutto grazie a
sub-analisi di studi di ampie dimensioni in cui sono state
incluse coorti di pazienti differenti per caratteristiche generali, o grazie a studi più piccoli ma mirati ad individuare la
relazione fra ictus e singoli fattori di rischio (pregresso IMA,
ipertrofia ventricolare sinistra, HDL-C)20,65. I dati differenziati per prevenzione primaria e secondaria possono infine
essere in buona parte desunti anche dalla metanalisi molto
dettagliata e recentemente pubblicata da Law e collaboratori18.
Prevenzione secondaria degli eventi
cerebrovascolari
Nella metanalisi di Law i pazienti con pregressa diagnosi
di vasculopatia aterosclerotica (32 studi clinici per complessivi 2.311 eventi registrati), ha evidenziato una riduzione
del rischio di ictus tromboembolici pari al 28% per 1 mmol/
L (39 mg/dL) di riduzione delle LDL, un valore abbastanza
sovrapponibile a quello osservato in questa stessa analisi per
la cardiopatia ischemica dopo tre anni di follow-up (-31%);
la riduzione del rischio di eventi cerebrovascolari osservata
in questa comparazione è sovrapponibile a quella osservata
nella metanalisi di Hebert del 1997 precedentemente citata (-29%)64. Ciò significa che il trattamento con statine riduce il rischio cerebrovascolare in misura simile rispetto al
rischio coronarico nei pazienti con diagnosi di vasculopatia
aterosclerotica. Come correlano i risultati di questa metanalisi con quelli dei singoli studi con statine ed eventualmente con altri ipolipemizzanti nello stesso tipo di pazienti?
Nello studio HPS sono stati inclusi 3.280 pazienti con
pregressa diagnosi di malattia cerebrovascolare su un totale
di 20.536 (16%). I pazienti inclusi avevano un’età media di
65 anni, con un ampio range di valori lipidici ed altri fattori
di rischio. La riduzione del rischio di un nuovo evento cerebrale osservato in questa coorte è risultato pari al 25% per
gli ictus totali (ischemici più emorragici) ed al 30% per i soli
ictus ischemici nei pazienti allocati al trattamento con sim•196•
Figura 6.9. Riduzione del rischio di eventi cerebrovascolari
in prevenzione secondaria dopo
trattamento con simvastatina 40
mg/die (HPS), con pravastatina
40 mg/die (LIPID) e nella metanalisi di Law18.
25
20
15
10
5
0
HPS
LIPID
LAW
vastatina (40 mg/die) per una durata media di 4,6 anni. E’
interessante notare che in questa coorte la variazione media dei valori sierici di LDL era di circa 39 mg/dL (1 mmol/
L), la stessa variazione su cui sono stati calcolati i valori di
riduzione del rischio nella metanalisi di Law. I risultati dello studio HPS si rispecchiano dunque nella metanalisi di
Law per l’efficacia del trattamento sia sui lipidi che sugli
eventi cerebrovascolari. I maggiori benefici sono stati osservati per riduzione delle LDL a valori sierici <117 mg/dL.
I risultati dello studio HPS, del LIPID e dell’analisi comparativa di Law sono sintetizzati in figura 6.9.
Quali sono i risultati ottenuti in prevenzione secondaria
con classi di farmaci diversi dalle statine? Gli unici dati attualmente disponibili sono quelli di una sub-analisi del VAHIT, interessante per molti aspetti66. In questo studio sono
stati inclusi 2.531 pazienti maschi con CHD e valori basali
relativamente bassi sia di LDL (<111 mg/dL) sia di HDL
(<31,5 mg/dL). I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con gemfibrozil (1.200 mg/die) o placebo e seguiti
per 5,1 anni. Dei 134 ictus riportati nel periodo di followup 121 furono diagnosticati come ischemici: 69 occorsero
nel gruppo placebo e 52 nel gruppo in trattamento attivo,
una riduzione del rischio pari al 31% (figura 6.10).
A prescindere da questi risultati complessivi, il VA-HIT
ha consentito ulteriori stratificazioni dell’effetto della terapia sul rischio cerebrovascolare sulla base di differenti parametri. Un dato significativo, concordante in questo caso
con gli studi osservazionali, è quello relativo al ruolo svolto
dalla frazione HDL. La riduzione del rischio è risultata
Gli studi condotti negli ultimi anni suggeriscono che le
statine possono ridurre l’incidenza di eventi cerebrovascolari in misura significativa e dovrebbero far parte dei
programmi mirati di prevenzione secondaria insieme agli
antipertensivi ed agli antiaggreganti.
•197•
Placebo
Gemfibrozil
1
Rischio Relativo
0,8
D=31%
D=33%
D=59%
0,6
0,4
0,2
0
Ictus totali
Ictus ischemici
TIA
maggiore nei pazienti con livelli di HDL più bassi rispetto
a quelli con livelli di LDL più alti: la frazione HDL appare
quindi essere coinvolta nel rischio cerebrovascolare più
del colesterolo totale e della frazione LDL (tabella 6.8).
Prevenzione primaria degli eventi
cerebrovascolari
Gli effetti del trattamento con statine sul tasso di eventi
cerebrovascolari sono molto più modesti quando il paziente
non è affetto da pregressa diagnosi di vasculopatia aterosclerotica ne è ad “alto rischio” per la presenza contemporanea di più fattori. I dati disponibili sulla prevenzione primaria dell’ictus sono oggi meno numerosi e si fondano prin-
Tabella 6.8. Variazione del rischio cerebrovascolare registrata
nello studio VA-HIT dopo stratificazione per età, valori di LDL
ed HDL. (Dati da Rubins et al 200166).
Parametro
Età
<65
>65
Colesterolo-HDL (mg/dL)
<31,5
>31,5
Colesterolo LDL (mg/dL)
<104
104-121
>121
•198•
RR (%)
-45
-15
-48
+4
-33
36
3
Figura 6.10. Riduzione del rischio cerebrovascolare registrata nello studio VA-HIT dopo 5,1
anni di trattamento con gemfibrozil (1.200 mg/die). I risultati sono stati ottenuti comparando il braccio in trattamento attivo (gemfibrozil) con il braccio
di controllo (placebo) per ciascuno dei tre end-point in esame; il rischio relativo nel braccio di controllo è stato posto
pari ad 1. (Dati da Rubins et al
200166).
cipalmente sulle sub-analisi parziali dell’AFCAPS/
TexCAPS, del WOSCOPS e sulla metanalisi di Law precedentemente citata, che consente solo una discriminazione
grossolana fra prevenzione cerebrovascolare primaria (pazienti senza CHD) e prevenzione secondaria (pazienti con
CHD). Una valutazione a parte merita l’imponente mole di
dati generati dallo studio HPS per quanto riguarda la malattia cerebrovascolare e su come essi devono essere interpretati.
Nella metanalisi di Law si è registrata una riduzione degli
eventi cerebrovascolari totali (ischemici più emorragici) pari
al 6% in prevenzione primaria; una percentuale superiore
potrebbe essere stata ottenuta se fosse stato possibile distinguere gli ictus ischemici da quelli emorragici18. Questo dato
è inferiore a quello registrato nel WOSCOPS (-10%), e
molto inferiore a quello registrato nell’AFCAPS/texCAPS
(-16%). Allo stato attuale non esistono studi di intervento
appositamente disegnati con farmaci diversi dalle statine
(omega-3, fibrati e niacina). Tuttavia, come precedentemente riportato negli studi osservazionali e nel VA-HIT, la
relazione fra HDL-C ed ictus appare più forte e certa di
quella osservata per LDL-C ed ictus.
Prevenzione primaria degli eventi
cerebrovascolari nell’Heart Protection Study
I pazienti inclusi nello studio HPS, pur non essendo portatori per una certa quota di malattia coronarica, presentavano tuttavia elevato rischio vascolare connesso alla presenza di precedente malattia vascolare, diabete o ipertensione. Gli unici risultati dell’HPS interpretabili come prevenzione primaria sono quelli ottenuti nei pazienti senza
diagnosi di CHD né di ictus. Solo questa coorte può essere
effettivamente ritenuta di prevenzione primaria. Sappiamo
che solo il 39% dei pazienti senza malattia cerebrovascolare era anche senza segni di CHD (6.802 pazienti). I risultati dell’HPS ottenuti in pazienti senza diagnosi di CHD all’ingresso saranno considerati in modo classico, cioè di prevenzione primaria nel ridurre il rischio di ictus in pazienti
senza pregressa diagnosi di cerebrovasculopatia o coronaropatia, rispetto a quelli in cui questi due fattori siano presenti singolarmente o congiuntamente (alto rischio) (figura 6.11).
Se la stratificazione è eseguita in modo convenzionale,
ovvero si calcola l’incidenza del primo ictus nei trattati con
•199•
HPS
0
CHD
No CHD
CVD
AFCAPS
No CVD
-5
-10
-15
-20
-25
-16%
-18%
-26%
-24%
-30
-33%
-35
Figura 6.11. Prevenzione degli
eventi cerebrovascolari nei pazienti senza pregressa malattia
coronarica ma “ad alto rischio”
(HPS). Nella colonna di destra
sono riportati i risultati dell’AFCAPS/TexCAPS, che avendo
incluso solo soggetti con livelli
lievemente elevati di LDL, senza diagnosi di malattia cardiovascolare o diabete può essere
considerata una coorte “a basso
rischio”. (Dati da Heart Protection Study67).
simvastatina in relazione all’assenza (prevenzione primaria)
o alla presenza di CHD (prevenzione secondaria), il rischio
di ictus è stato ridotto del 24% nei pazienti senza diagnosi
di CHD e del 26% in quelli portatori di malattia coronarica. Se la stratificazione è effettuata sulla base della preesistente diagnosi di malattia cerebrovascolare, l’effetto
del trattamento sugli ictus ischemici è molto maggiore in
quelli senza malattia cerebrovascolare (RR-33,3) rispetto
a quelli con precedente diagnosi di cerebrovasculopatia
(RR-18,5).
Quali informazioni fornisce lo studio HPS circa il rapporto esistente fra riduzione delle varie frazioni lipidiche e riduzione del rischio? Anche in questo sottogruppo la riduzione del rischio di ictus è risultata progressivamente cre-
HDL-C (mg/dL)
0
<35
35-43
>43
-10
16
-20
28
-30
•200•
26
Figura 6.12. Riduzione del rischio di eventi cerebrali nei pazienti trattati rispetto ai controlli dopo stratificazione dei
valori di HDL-C in tre terzili: fra
il primo ed il terzo terzile vi è
una differenza quasi doppia.
(Dati da Heart Protection Study67).
scente con l’aumentare delle concentrazioni sieriche di HDL
al basale (figura 6.12).
Tuttavia, diversamente dal VA-HIT e dagli studi di epidemiologia osservazionale, in questo studio il rischio è risultato connesso ai valori sierici di LDL con significatività simile a quella osservata per la frazione HDL.
Prevenzione degli eventi cerebrovascolari
nell’anziano (>65 anni)
Nei pazienti anziani si assume che la riduzione del rischio
sia minore dopo trattamento con ipolipemizzanti per il solo
fatto che l’età, un fattore di rischio molto potente, non può
essere ridotta dal trattamento e continua ad esprimere il
suo potenziale aterotrombotico indipendentemente dalle
riduzioni lipidiche eventualmente ottenute. Inoltre, poiché
si riteneva che il rischio cerebrovascolare fosse meno influenzato dal trattamento di quello coronarico, i risultati
attesi nell’anziano sono sempre stati modesti e, per tale
motivo sono stati disegnati trial specifici solo negli ultimi
anni (SPARCL e PROSPER)68,69. Anche in questo caso,
quindi i dati provengono prevalentemente da sub-analisi
di studi maggiori nei quali erano stati inclusi anche pazienti
anziani. In figura 6.13 sono riportati gli effetti del trattamento osservati in due subanalisi dopo stratificazione per
età (LIPID e HPS), e nell’unico studio condotto specificamente nell’anziano46,67: nel 2002 sono stati pubblicati i dati
dello studio PROSPER, nel quale erano stati inclusi solo
10
LIPID
HPS
PROSPER
5
RR (%)
0
-5
-10
-15
<65
>65
<65
>65
TIA
Ictus
Figura 6.13. Effetti del trattamento con pravastatina (LIPID e
PROSPER) e con simvastatina
sull’incidenza di ictus. Per quanto riguarda le subanalisi LIPID e
HPS sono riportati i dati ottenuti nei soggetti anziani (>65)
rispetto a quelli più giovani
(<65). Nel PROSPER tutti i pazienti erano >70 anni ed è stata
possibile la distinzione fra ictus
e TIA.
-20
-25
-30
•201•
pazienti anziani (70-82 anni)68. Questi dati devono essere
comparati con prudenza con quelli provenienti da subanalisi
di altri studi clinici nei quali erano stati inclusi anche pazienti anziani. In figura sono comparate le due subanalisi ed
il PROSPER46.
I dati solo apparentemente negativi del PROSPER devono essere interpretati, per quanto riguarda gli eventi cerebrovascolari con giudizio: infatti, a fronte di un incremento
degli ictus totali pari a circa il 3%, si è registrata una riduzione degli attacchi ischemici transitori pari a circa il 23%.
Questo dato non è risultato statisticamente significativo così
come non lo è quello relativo agli ictus. E’ molto probabile
che un follow-up più lungo avrebbe meglio identificato i
reali effetti del trattamento su questo end-point.
Ben efici del trattamen to su altre
vasculopatie
I benefici del trattamento ipocolesterolemizzante su altre
vasculopatie aterosclerotiche sono poco noti ed i dati disponibili sono frammentari, per quanto riguarda l’aorta. La
maggior parte degli studi di intervento condotti in questi
pazienti sono di chirurgia vascolare in aperto o, più recentemente, di chirurgia endovascolare con tecniche simili a
quelle impiegate nell’angioplastica coronarica percutanea
(PTCA)70. Più cospicui, anche se ancora poco maturi, sono
i risultati ottenuti con statine nelle vasculopatie sintomatiche degli arti inferiori (claudicatio intermittens)71.
Come in cremen tare e massimizzare i
risultati del trattamen to
ipolipemizzan te?
Cosa può essere fatto nei prossimi anni per aumentare
l’impatto dei vari trattamenti sugli eventi vascolari? Relativamente al trattamento ipolipemizzante le risposte possono essere molteplici: 1) i valori di LDL oggi fissati dalle
Linee Guida potrebbero non essere ottimali o, nel caso di
studi che non abbiano raggiunto tali valori, il rischio residuo potrebbe essere correlato al raggiungimento di livelli
sub-ottimali di LDL-C; 2) il rischio residuo potrebbe essere
associato ad altre frazioni lipidiche non adeguatamente con•202•
trollate (HDL-C, trigliceridi, Lp(a), LDL piccole e dense)
o ad altri fattori di rischio recentemente individuati (omocisteina, CRP) o non ancora noti72-75. Nei prossimi paragrafi sono stati esaminati i dati attualmente disponibili per rispondere a questi quesiti. Allo stato delle conoscenze, le
risposte ad alcuni di essi possono essere date con un ampio
margine di certezza, essendo sia i risultati degli studi osservazionali sia di quelli di intervento univoci e concordanti;
in altri casi esistono prove molto forti a favore di un certo
dato (ruolo dei trigliceridi, relazione HDL-ictus, etc.), ma
le conferme definitive verranno solo dai risultati di studi
ancora in corso e dalle loro eventuali sub-analisi (TNT44,
SEARCH76, SPARCL69).
Effetti del trattamento su target diversi dalle
LDL
Esistono in letteratura dati molto convincenti sul ruolo
svolto da altri fattori di rischio oltre le LDL, a cominciare
dalle HDL, classificate dalle Linee Guida NCEP-ATP III
come un fattore di protezione forte ed indipendente77. Meccanismi plausibili per un effetto protettivo delle HDL includono sia il trasporto inverso del colesterolo sia le loro
proprietà antiossidanti, soprattutto sulle LDL piccole e dense (LDLpd)78. Meno convincenti, ma comunque indicativi
sembrano essere i dati a favore delle lipoproteine ricche in
trigliceridi come fattore di rischio indipendente: è stato
infatti dimostrato che le lipoproteine ricche in trigliceridi
più piccole (remnants) sono in grado di entrare nell’intima
ed innescare i processi di aterogenesi79. Analogamente, elevati livelli di trigliceridi si associano a riduzione delle HDL
e ad aumento delle LDL piccole e dense. Allo stato attuale tuttavia, nell’ambito di questa “triade lipidica” (trigliceridi-LDLpd-HDL), solo le HDL hanno dimostrato di
correlare univocamente e fortemente con gli eventi coronarici e con gli ictus66.
Recentemente importanza crescente è attribuita all’omocisteina ed alla proteina C-reattiva, per quanto gli studi
clinici che hanno correlato questi due marcatori agli eventi coronarici e cerebrali siano da considerare ancora non
del tutto conclusivi. Nei successivi paragrafi sono esaminati gli studi di intervento più significativi che hanno preso in
esame le modificazioni di questi parametri ed il loro impatto sul rischio cardio- e cerebro-vascolare.
•203•
Colesterolo HDL
Il ruolo antiaterosclerotico svolto dalla frazione HDL è
stato codificato già dalle Linee Guida NCEP I del 1988,
che indicavano come protettivi valori di HDL >60 mg/
dL80. Nell’ultimo documento NCEP il ruolo protettivo
dell’HDL è stato ulteriormente enfatizzato e sono stati
classificati come rischiosi livelli di HDL <45 nell’uomo e
<50 nella donna81. Gli studi di intervento più esplicativi
sul ruolo delle HDL sono quelli nei quali la variazione di
questo parametro non è accompagnata dalla contemporanea riduzione delle LDL, che costituirebbe un fattore
confondente.
Notoriamente i fibrati sono molto attivi sui trigliceridi
( 20-50%), relativamente attivi sulle HDL ( 10%) e poco
attivi sulle LDL ( 10-15%) e costituiscono quindi i farmaci
“ideali” per valutare i benefici connessi all’incremento delle HDL senza l’interferenza delle LDL; ancora più mirato
sarebbe il trattamento con sola niacina che, nella formulazione a rilascio controllato induce variazioni ancora più
spiccate di trigliceridi e del colesterolo HDL (+15-20%)
con riduzione non clinicamente significativa delle LDL
(~18%)82,83. Ad oggi non esistono studi che abbiano utilizzato in pazienti ad elevato rischio la monoterapia con niacina e bisogna quindi attingere i dati degli studi con fibrati
o dalla combinazione niacina più statine.
I dati a 5 anni dell’Helsinki Heart Study (HHS) suggeriscono che in pazienti senza pregressa diagnosi di CHD ad 1
mg/dL di incremento dell’HDL corrisponde una riduzione
relativa di eventi del 2,5%, un valore molto più lusinghiero
di quello precedentemente osservato per le LDL (-1 mg/dL
di LDL =-0,85% RR)52. Risultati ancora più interessati sono
quelli provenienti dal VA-HIT. In questo studio 2.531 pazienti con livelli di HDL-C <32,5 mg/dL e livelli di LDL-C
<112 mg/dL sono stati trattati in prevenzione secondaria
con gemfibrozil o placebo per 5 anni27,84. A fronte di un
aumento modesto della frazione HDL di 2,8 mg (+8,6%)
ed una riduzione poco rilevante della frazione LDL (-10%)
si è osservata una riduzione degli eventi coronarici totale
pari al 22%. In questo studio un fattore confondente potrebbe essere rappresentato dalle LDL piccole e dense, che
sappiamo essere correlate ai trigliceridi, ridotti invece in
misura significativa nei trattati con gemfibrozil (-31%).
L’analisi dei dati ha tuttavia evidenziato l’esistenza di una
•204•
relazione diretta degli eventi coronarici con le HDL ma
non con i trigliceridi27. Questi dati indicano, nei soggetti
con basse HDL di partenza, una riduzione del RR pari al
7,8% per 1 mg/dL di riduzione delle HDL, un valore 9 volte superiore a quello osservato per 1 mg/dL di riduzione
delle LDL (0,85%). Nella recente subanalisi dello studio
Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS)
il trattamento con fluvastatina ha determinato la maggior
riduzione del rischio di progressione aterosclerotica nei
pazienti con livelli di HDL-C <35 mg/dL rispetto a quelli
con valori >35 mg/dL, indipendentemente dai livelli di
LDL-C 85.
Suggestivo è il ruolo svolto dalla niacina in associazione
alla simvastatina nel HDL-Atherosclerosis Treatment Study (HATS)86. Nell’HATS due gruppi omogenei sono stati
trattati con simvastatina da sola (braccio di controllo) o
con la combinazione dei due farmaci (braccio attivo): gli
eventi coronarici sono stati ridotti nella misura attesa del
30% nei trattati con simvastatina ma del 70% nei trattati
con simvastatina più niacina. Poiché il consistente incremento dell’efficacia sugli end-point clinici (+40%) non può
essere spiegato solo dall’aumento delle HDL, si deve assumere che la combinazione dei due farmaci sia sinergica,
con risultati maggiori rispetto a quelli attesi dalla somma
dei singoli trattamenti. Sulla scorta di questo e di numerosi
altri studi, la FDA ha approvato negli USA due formulazioni combinate, contenenti lovastatina (20 mg) più niacina (1 g) o lovastatina (40 mg) più niacina (2 g).
Il trattamento combinato,
per esempio statina più ezetimibe o statina più niacina,
sembra produrre effetti sinergici rispetto all’uso delle
molecole singole.
Trigliceridi
Numerosi studi osservazionali, a cominciare dal PROCAM, indicano i trigliceridi come un fattore di rischio indipendente e forte87. Tuttavia nessuno degli studi di intervento è riuscito a stabilire che la riduzione dei trigliceridi
comporti una riduzione degli eventi88-90. A conferma di questa tendenza sono i dati di molti studi, a cominciare dal
POSCH precedentemente citato, nel quale si è registrata
una drammatica riduzione delle LDL e degli eventi clinici
nonostante l’incremento consistente delle VLDL e dei trigliceridi2. Nel 4S la trigliceridemia basale non ha influenzato la mortalità in modo significativo21; un effetto di segno
opposto è stato però osservato nel CARE25,91 e nel VAHIT27. Questi dati potrebbero suggerire che i trigliceridi
acquistino importanza crescente per livelli >150 mg/dL e
•205•
Figura 6.14. Relazione fra trigliceridemia basale e tasso di
eventi coronarici a 5 anni dopo
stratificazione per quintili: i livelli compresi fra 80 e 110 mg/
dL sono quelli ottimali, ai quali
corrisponde il più basso numero
di eventi.
Tasso di eventi a 5 anni (%)
25
20
15
10
5
0
50
95
140
185
230
Trigliceridemia (mg/dL)
comunque solo dopo che i valori delle LDL siano stati ridotti in misura sufficientemente ampia (effetto di smascheramento), ma ben più importante è il fatto che nessuno
degli studi citati aveva come obiettivo una valutazione di
questo genere. In figura 6.14 è riportata l’influenza della
trigliceridemia sulla riduzione degli eventi coronarici nel
VA-HIT.
Allo stato delle conoscenze si può quindi affermare che il
ruolo dei trigliceridi come fattore aterogeno indipendente
necessita ancora di prove che dovranno venire da studi appositamente disegnati. A fronte di queste considerazioni, vi
sono per contro pochi dubbi sull’importante ruolo di cofattore svolto dalla trigliceridemia: l’influenza esercitata da
elevati valori plasmatici dei trigliceridi sulle LDL piccole e
dense è meglio esplicitato nel prossimo paragrafo, mentre
minori informazioni si hanno sull’associazione, frequentemente osservata nella pratica clinica, fra ipertrigliceridemia
e viraggio in senso pro-aggregante della cascata emostatica88,92. Sulla scorta di queste informazioni le Linee Guida
NCEP-ATP III hanno sottolineato l’importanza del valore
di cut-off di 150 mg/dL per la trigliceridemia a digiuno ed
hanno enfatizzato il ruolo deleterio della trigliceridemia postprandiale; esse hanno anche individuato come condizione
di elevato rischio la sindrome metabolica, un quadro clinico nel quale l’ipetrigliceridemia è uno dei fattori di rischio
dominanti81.
•206•
LDL piccole e dense
Il ruolo svolto dalle LDL piccole e dense (LDLpd) costituisce un esempio di come la ricerca di base possa indirizzare
quella clinica. Numerosi studi in modelli animali hanno
dimostrato che l’inizio del processo aterogenetico è propiziato dall’ingresso delle LDL nell’intima: questo processo è
favorito dalla presenza di macrofagi attivati da citochine
ad azione pro-infiammatoria che catturano attivamente le
LDL93. L’afflusso di LDL nell’intima è facilitato dalla presenza di particelle LDL più piccole dense, maggiormente
propense ai processi di perossidazione ad opera di enzimi
liberati dagli stessi macrofagi attivati, prevalentemente la
acetil-idrolasi del Fattore di Attivazione Piastrinica (PAF),
una fosfolipasi ad attività pro-infiammatoria che idrolizza il
PAF ed è secreta da leucociti, piastrine e cellule endoteliali
attivate94,95. Si tratta quindi di un processo autorinforzantesi se non si interrompe in un qualche punto il circolo
vizioso, nel quale un ruolo preminente è associato ai processi ossidativi delle LDL. E’ anche sulla base di questo
modello che sono stati disegnati trial con antiossidanti come
trattamento attivo, come l’HPS ed il SEARCH76.
Per LDL piccole e dense si intende una sottoclasse di
LDL con diametro 255 Å, la cui formazione è correlata
alle concentrazioni plasmatiche di trigliceridi. Per concentrazioni comprese nel range 80-250 mg/dL i trigliceridi influenzano sensibilmente il viraggio da grandi LDL a bassa
densità verso LDL progressivamente più piccole e più dense88. Il primo studio clinico che ha rilevato l’esistenza di
una relazione diretta fra aumentate concentrazioni plasmatiche di LDLpd ed aumento degli eventi coronarici è stato
nel 1993 il St Thomas Aterosclerosis Regression Study
(STARS)75. In questo studio, il trattamento con colestiramina più restrizione dietetica determinò la riduzione sensibile della quota di LDL piccole e dense rispetto al solo trattamento dietetico; l’angiografia coronarica condotta dopo
3,2 anni dall’inizio del trattamento dimostrò che la variazione delle LDLpd correlava bene con la variazione di spessore dell’intima e con il grado di stenosi. Sulla base di questi risultati Miller rilevò in un successivo studio appositamente disegnato, lo Stanford Coronary Risk Intervention
Program (SCRIP), che la concentrazioni di LDL piccole e
dense era un marcatore efficace di risposta alla terapia ipolipemizzante in termini di progressione delle lesioni: dopo
•207•
4 anni la progressione delle placche risultò essere maggiore del 40% (+10%/anno) nei pazienti con livelli più elevati di LDL piccole e dense rispetto alla controparte96. E’
inoltre interessante notare che i pazienti sottoposti ad intervento multiplo, su tutti i fattori di rischio individuati
oltre le LDL piccole e dense (LDL-C, fumo, etc.), evidenziarono una riduzione ancora maggiore della progressione aterosclerotica (-79%). Questo studio indica che i
pazienti con elevate concentrazioni di LDLpd, e quindi
con trigliceridemia elevata e bassi livelli di HDL-C, sono
quelli che possono beneficiare più di altri del trattamento
ipolipemizzante, sia in termini di ridotta progressione delle lesioni sia in termini di riduzione degli eventi.
Lp(a)
Per quanto alcuni studi non abbiano riscontrato alcuna
relazione statisticamente significativa fra livelli di Lp(a) e
rischio di CHD, numerosi studi osservazionali prospettici
hanno individuato l’esistenza di una relazione forte fra tasso di eventi coronarici e concentrazioni plasmatiche di
Lp(a)97-100. La difficoltà ad individuare una relazione univoca e costante fra questa lipoproteina ed il rischio coronarico risiede nel fatto che essa è poco influenzata dagli altri
fattori di rischio vascolare e che le sue concentrazioni plasmatiche sono determinate geneticamente per oltre il 90%.
Nello studio HERS elevati livelli basali di Lp(a) sono risultati associati a ritardata e ridotta risposta al trattamento estroprogestinico101. Non sono allo stato attuale in corso studi di
intervento appositamente disegnati per cercare una relazione fra mortalità coronarica e concentrazioni di Lp(a),
trattandosi di una lipoproteina non influenzata dagli ipolipemizzanti ad eccezione dell’acido nicotinico.
Ricadute pratiche degli studi di
in terven to
Gli studi di intervento influenzano sistematicamente le
Linee Guida che, a loro volta, devono indirizzare il trattamento nella pratica clinica quotidiana. La bassa ricaduta
degli studi di intervento e delle Linee Guida nella gestione
ordinaria del paziente a rischio, costituisce uno degli handicap più importanti e numerosi sforzi sono stati fatti per implementare l’applicazione pratica delle Linee Guida. La sen•208•
sibilizzazione della classe medica a raggiungere i goal terapeutici costituisce uno degli sforzi più importanti delle varie società scientifiche. Tuttavia varie segnalazioni indicano un consistente gap fra obiettivi proposti nei vari documenti di consenso e obiettivi raggiunti nella pratica clinica
quotidiana.
Prevenzione primaria
La prevenzione primaria rimane un obiettivo prioritario
se si considera che una grande quota degli infarti primari
è letale e, nella maggior parte dei casi, quest’evento si verifica in soggetti apparentemente sani nei quali non è mai
stata posta diagnosi di coronaropatia102. Sulla base di questa semplice osservazione consegue che se dovessero essere trattati esclusivamente i pazienti con pregressa diagnosi di CHD, solo la quota di pazienti sopravvissuti ad un
primo infarto beneficerebbe del trattamento ipolipemizzante.
Le ragioni alla base della riluttanza a trattare soggetti che
non siano portatori di malattia coronarica conclamata origina sia da perplessità di natura economica (costi non sopportabili dai sistemi sanitari) sia da considerazioni cliniche:
quanto grande è il beneficio del trattamento ipolipemizzante in questi pazienti? Tuttavia, come abbiamo visto i
risultati di studi di prevenzione primaria recenti (WOSCOPS, ASCOT-LLA e Tex/AFCAPS) dimostrano che
anche i pazienti con livelli moderatamente elevati di LDLC beneficiano del trattamento, a condizione che il rischio
globale sia proporzionato. Quindi, alla luce dei più recenti
documenti di consenso, le decisioni terapeutiche devono
essere prese sulla base della fascia di rischio nella quale il
paziente ricade (alto, medio, basso).
Pazienti con dislipidemie familiari
Devono essere considerati ad alto rischio di primi eventi
cardio- e cerebrovascolari i pazienti con diagnosi di diabete
mellito, quelli con più fattori di rischio concomitanti ed età
avanzata e, molto probabilmente i pazienti con sindrome
metabolica. Sulla base delle Linee Guida NCEP-ATP III i
diabetici presentano un rischio cardiovascolare analogo a
quello presente nei pazienti con pregressa diagnosi di vasculopatia aterosclerotica. Alcune perplessità rimangono
circa l’intensità del trattamento da adottare nei pazienti con
•209•
sindrome metabolica o con costellazione di più fattori di
rischio contemporaneamente in essere. Nei pazienti con sindrome metabolica, nei quali sia presente iperinsulinemia, il
rischio di eventi cardio- e cerebrovascolari è simile a quello
osservato nei diabetici e quindi, un trattamento aggressivo
di tutti i fattori di rischio sembra particolarmente auspicabile in questa sottopopolazione.
Pazienti diabetici
Premesso quanto sopra, sia le Linee Guida NCEP-ATP
III, sia quelle ESC/ESH/EAS del 2003, sia l’ancora più recente documento ACP (2004) prevedono che tutti i pazienti diabetici, indipendentemente dall’età e dal sesso siano trattati con dosi moderate di statine, fino all’obiettivo di
100 mg/dL per le LDL11,12,103. Il trattamento deve inoltre
mirare, in questi pazienti, al raggiungimento di valori delle
HDL di almeno 45 mg/dL nell’uomo e 50 mg/dL nella donna, con trigliceridemia <150 mg/dL. La supplementazione
con acidi grassi omega-3 (3,6 g/die) si è dimostrata sicura
ed efficace anche nei diabetici, senza rischi per l’omeostasi
glucidica104,105. I benefici connessi al trattamento con statine comportano una riduzione del rischio relativo pari al 2530% ed una ulteriore riduzione è auspicabile con l’aggiunta
di ezetimibe o di PUFA omega-3106,107.
Il controllo glicemico (con insulinosensibilizzatori e, se
necessario con terapia insulinica) è condizione necessaria
per controllare meglio la dislipidemia e altri fattori associati
ad aumento del rischio coronarico108.
Pazienti ad “alto rischio” non diabetici
Nelle Linee Guida NCEP-ATP III, basate sui dati del Framingham Heart Study (FHS), sono considerati ad alto rischio (>20% a 10 anni), oltre ai diabetici, i pazienti con
vasculopatia cerebrale sintomatica (TIA, ictus), degli arti
inferiori (claudicatio intermittens) e dell’aorta addominale. Questi pazienti devono essere trattati con gli stessi obiettivi della prevenzione secondaria (LDL <100 mg/dL). Sono
tuttavia considerati ad alto rischio anche quei pazienti che
presentino contemporaneamente più fattori di rischio, il cui
“peso singolo” deve essere calcolato sulla base di specifiche
tavole e la cui somma sia >20% a 10 anni. Sono considerati
fattori di rischio coronarico:
1. ipertensione;
2. età >45 anni;
•210•
3. sesso maschile;
4. fumo di sigaretta;
6. livelli di HDL <50 mg/dL (nelle donne) o <45 mg/dL
(negli uomini).
Nella pratica quotidiana chi è il paziente ad alto rischio?
Diversamente da quello che si può supporre è molto facile
entrare in una fascia di rischio elevata già a partire dalla V
decade di età: nella tabella 6.9 è riportato un esempio di
calcolo del rischio in un soggetto di riscontro molto frequente nella pratica clinica.
Un totale di 16 punti corrisponde ad un rischio del 25% a
10 anni (alto rischio). Questo calcolo indica che in 10 anni,
25 pazienti con queste caratteristiche su una ipotetica coorte di 100, andranno incontro ad un evento coronarico
maggiore. Ridurre in questi pazienti le LDL di una mmol/L
(39 mg/dL), ovvero il colesterolo totale da 240 a 180 mg/dL
significa ridurre il rischio relativo di un primo evento coronarico del 35-40% (AFCAPS/TexCAPS e ASCOT-LLA).
E’ inoltre da sottolineare che nei pazienti portatori di fattori di rischio multipli, per esempio nella sindrome metabolica, le attuali carte del rischio sostanzialmente formulate sulla
base di pochi fattori di rischio (età, sesso, fumo, livelli di
colesterolo), possono sottostimare il rischio globale anche
in misura considerevole.
Il rischio eccedente, anche
dopo trattamento ottimale,
può essere ridotto ulteriormente con l’uso di terapie
combinate, capaci cioè di agire su più target, sia lipidici
(LDL, HDL, TG ed apoB) che
non lipidici (hs-CRP, fibrinogeno, omocisteina).
Pazienti a rischio basso-moderato
Alcuni studi di prevenzione primaria in pazienti a basso
rischio globale (AFCAPS, ALLHAT-LLT) suggeriscono
benefici significativi anche in questa sottopopolazione, ma
con riduzioni del rischio assoluto molto più modeste di quelle
Tabella 6.9. Calcolo del rischio coronarico secondo le tabelle
Framingham. Per l’esecuzione del calcolo si veda il Third Report of National Cholesterol Education Program81.
Fattori
Score
Individuo maschio di 50 anni
Con colesterolemia totale di 240 mg/dL
Con HDL pari a 39,2 mg/dL
Fumatore moderato
Pressione sistolica di 150 mmHg
Totale
6 punti
4 punti
2 punti
3 punti
1 punto
16 punti
•211•
osservate per le fasce ad alto rischio. Ciò significa che devono essere trattati molti più pazienti per evitare un evento,
anche se nell’AFCAPS sono stato osservati benefici considerevoli soprattutto nei pazienti con valori di HDL <40
mg/dL19.
Allo stato attuale quindi i pazienti a rischio basso moderato dovrebbero essere indotti a ridurre i valori di colesterolo entro 180-200 mg/dL con la dieta e ad aumentare le HDL
con l’esercizio fisico. La somministrazione di statine risulta
efficace nel ridurre ulteriormente il rischio ma il problema
si sposta dal versante clinico a quello economico. Questo
aspetto è stato magistralmente messo a fuoco da Shepherd,
che ha evidenziato i differenti punti di vista del problema,
che potremmo riassumere in due posizioni necessariamente
contrapposte: quella del clinico, secondo il quale “più bassi
sono i livelli di colesterolo minori sono i rischi (lower is better)” e quello dell’erogatore della prestazione, secondo il
quale a rischio basale basso “spendo troppo per ridurre il
rischio troppo poco (lower is too much expensive)”109.
Prevenzione secondaria
La prima considerazione riguarda quali pazienti trattare
con target LDL <100 mg/dL. Oggi, sulla scorta della revisione 2004 delle Linee Guida NCEP III, sappiamo che è
utile trattare con statine i pazienti con pregressa diagnosi di vasculopatia aterosclerotica (IMA, ictus e vasculopatia periferica)
a prescindere dall’età, dal sesso e dai livelli di colesterolo iniziali10. I benefici osservati in questi pazienti sono certi e di ampie dimensioni: a fronte di una riduzione relativa del rischio
apparentemente simile (-25-30%), la riduzione del rischio
assoluto è in questa popolazione molto maggiore rispetto
alla controparte senza vasculopatia aterosclerotica. Ciò significa che è sufficiente trattare pochi pazienti per prevenire un evento coronarico maggiore: al massimo 20-25 pazienti in 5 anni per evitare un secondo evento; se i pazienti
sono già stati rivascolarizzati (Post-CABG e LIPS) il numero di pazienti da trattare per prevenire un nuovo evento è
ancora minore (~7 pazienti/5 anni)36,37.
Quanto aggressivamente trattare?
Nei pazienti con diagnosi di malattia coronarica i livelli
ideali di LDL sono <100 mg/dL, secondo le Linee Guida
americane82. Rimane il quesito se questo valore non debba
•212•
essere ulteriormente riaggiustato verso il basso (<70 mg/
dL). Allo stato delle conoscenze una riduzione delle LDL a
valori <70 mg/dL si è dimostrata utile nella prevenzione
secondaria dei pazienti già sottoposti a rivascolarizzazione
(LIPS, Post-CABG, MIRACL) o in quelli diabetici (HPS).
Tuttavia, alla luce della relazione curvilinea esistente fra
riduzione delle LDL e riduzione del rischio, devono essere
valutati i rapporti rischio/beneficio e costo/beneficio: i benefici sono massimali nella fascia più alta di LDL e si riducono progressivamente. Una nota particolare meritano in
tal senso i risultati dello studio PROVE-IT. In conclusione,
mirare a valori di LDL <100 mg/dL è sicuramente utile per
massimizzare i benefici nei pazienti conaropatici rivascolarizzati e/o diabetici. Il trattamento combinato (statina più
fibrato, statina più niacina o statina più ezetimibe) potrebbe essere in questi casi una scelta obbligata e studi di adeguata dimensione sono auspicabili a breve, soprattutto con
ezetimibe.
Bibliografia
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Malinow MR. Atherosclerosis. Regression in nonhuman primates. Circ
Res 1980; 46:311-320.
Buchwald H, Varco RL, Matts JP, et al. Effect of partial ileal bypass
surgery on mortality and morbidity from coronary heart disease in patients with hypercholesterolemia. Report of the Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias (POSCH). N Engl J Med 1990;
323:946-955.
Lipid Research Clinics Program. The Lipid Research Clinics coronary primary prevention trial results. I. Reduction in incidence of
coronary heart disease. II. The relationship of reduction in incidence of
coronary heart disease to cholesterol lowering. JAMA 1984; 251:351364.
Buchwald H, Matts JP, Fitch LL, et al. Changes in sequential coronary arteriograms and subsequent coronary events. Surgical Control of
the Hyperlipidemias (POSCH) Group. JAMA 1992; 268:1429-1433.
Feyter PJ, Vos J, Deckers JW. Progression and regression of the atherosclerotic plaque. Eur Heart J 1995; 16(Suppl I):26-30.
Barth JD. Lipoproteins and the progression/regression of atherosclerosis. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1995; 9:849-866.
Havel RJ. Remnant lipoproteins as therapeutic targets. Curr Opin Lipidol 2000; 11:615-620.
Boden WE, Pearson TA. Raising low levels of high-density lipoprotein
cholesterol is an important target of therapy. Am J Cardiol 2000; 85:645650.
Ruotolo G, Ericsson CG, Tettamanti, C, et al. Treatment effects on
serum lipoprotein lipids, apolipoproteins and low density lipoprotein
particle size and relationships of lipoprotein variable to progression of
coronary artery disease in the bezafibrate coronary atherosclerosis inter-
•213•
vention trial (BECAIT). J Am Coll Cardiol 1998; 32:1648-1656.
10. Grundy MS, Cleeman IJ, Merz NB, et al. Implication of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004; 110:227-239.
11. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the Third Report of
the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on
Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in
Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285: 2486-2497.
12. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, et al; Third Joint
Force of European and other Societies on Cardiovascular Disease
Prevention in Clinical Practice. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Atherosclerosis 2003; 171:145155.
13. Goldbourt V, Holtzman E, Neufeld HT. Total and high density lipoprotein cholesterol in the serum and risk of mortality: evidence of a
threshold effect. BMJ 1985; 290:1239-1243.
14. Stamler J, Wentworth D, Neaton JD. Is the relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuous and graded? Findings in 356,222 primary screenees of the
Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). JAMA 1986;
256:2823-2828.
15. Jacobson TA. The “lower the better” in hypercholesterolemia therapy:
a reliable clinical guideline? Ann Intern Med 2000; 133:549-554.
16. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P et al; REVERSAL Investigators. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy
on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial.
JAMA 2004; 291:1071-1080.
17. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 highrisk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;
360:7-22.
18. Law MR, Wald NJ, Rudnicka AR. Quantifying effect of statins on
low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke:
systematic review and meta-analysis. BMJ 2003; 326:1423.
19. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute
coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary
Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998; 279:1615-1622.
20. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary and
stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the AngloScandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOTLLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003; 361:11491158.
21. Randomised trial of cholesterol lowering in 4.444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S).
Lancet 1994; 344:1383-1389.
22. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart
disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of
Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 1995;
333:1301-1307.
23. GISSI Prevenzione Investigators. Dietary supplementation with n-3
polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction:
results of the GISSI Prevenzione trial. Lancet 1999; 354:447-455.
24. Dean BB, Borenstein JE, Henning JM, et al. Can change in HDL-
•214•
cholesterol reduce cardiovascular risk? Am Heart J 2004; 147:966-976.
25. Lewis SJ, Moye LA, Sacks FM, et al. Effect of pravastatin on cardiovascular events in older patients with myocardial infarction and cholesterol levels in the average range: results of the Cholesterol and Recurrent
Events (CARE) Trial. Ann Intern Med 1998; 129:681-689.
26. Keech A, Colquhoun D, Best J, et al; LIPID Study Group. Secondary prevention of cardiovascular events with long-term pravastatin in
patients with diabetes or impaired fasting glucose: results from the LIPID trial. Diabetes Care 2003; 26:2713-2721.
27. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al; the Veterans Affairs HighDensity Lipoprotein Intervention Trial. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of
high-density lipoprotein cholesterol. N Engl J Med 1999; 341:410-418.
28. Mikhailidis DP, Wierzbicki AS. The GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) study. Curr Med Res Opin
2002; 18:215-219.
29. Ballantyne CM, Blazing MA, King TR, et al. Efficacy and safety of
ezetimibe co-administered with simvastatin compared with atorvastatin in adults with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2004; 93:14871494.
30. American Diabetes Association 2000. Standards of medical care for
patients with diabetes mellitus. Diabetes Care 2000; 23(Suppl 1):S32S42.
31. Sala J, Masia R, Gonzalez de Molina FJ, et al; REGICOR Investigators. Short-term mortality of myocardial infarction patients with diabetes or hyperglycaemia during admission. J Epidemiol Community Health 2002; 56:707-712.
32. Sacks FM, Tonkin AM, Shepherd J, et al. Effect of pravastatin on
coronary disease events in subgroups defined by coronary risk factors:
the Prospective Pravastatin Pooling Project. Circulation 2000; 102:18931900.
33. Robins SJ, Rubins HB, Faas FH et al; for the Veterans Affairs HDL
Intervention Trial (VA-HIT). Insulin resistance and cardiovascular
events with low HDL cholesterol: the Veterans Affairs HDL Intervention Trial (VA-HIT). Diabetes Care 2003; 26:1513-1517.
34. Goldberg RB, Mellies MJ, Sacks FM, et al; The CARE Investigators. Cardiovascular events and their reduction with pravastatin in diabetic and glucose-intolerant myocardial infarction survivors with average cholesterol levels: subgroup analyses in the cholesterol and recurrent events (CARE) trial. Circulation 1998; 98:2513-2519.
35. Haffner SM, Alexander CM, Cook TJ, et al. Reduced coronary events in simvastatin-treated patients with coronary heart disease and diabetes or impaired fasting glucose levels: subgroup analyses in the Scandinavian Simvastatin Survival Study. Arch Intern Med 1999; 159:26612667.
36. Serruys PW, de Feyter P, Macaya C, et al; Lescol Intervention Prevention Study (LIPS) Investigators. Fluvastatin for prevention of cardiac events following successful first percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002; 287:3215-3222.
37. White CW, Gobel FL, Campeau L, et al; Post Coronary Artery Bypass
Graft Trial Investigators. Effect of an aggressive lipid-lowering strategy on progression of atherosclerosis in the left main coronary artery
from patients in the post coronary artery bypass graft trial. Circulation
2001; 104:2660-2665.
38. Vijan S, Hayward RA. Pharmacologic lipid-lowering therapy in type 2
diabetes mellitus: background paper for the American College of Physi-
•215•
cians. Ann Intern Med 2004; 140:650-658.
39. Collins R, Armitage J, Parish S; for the Heart Protection Study
Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003; 361:2005-2016.
40. Pitt B. Aggressive lipid-lowering therapy compared with angioplasty in
stable coronary artery disease Atorvastatin Versus Revascularization
Treatment investigators. N Engl J Med 1999; 341:7-76.
41. Serruys PW, Foley DP, Jackson G, et al. A randomized placebo-controlled trial of fluvastatin for prevention of restenosis after successful
coronary balloon angioplasty; final results of the fluvastatin angiographic
restenosis (FLARE) trial. Eur Heart J 1999; 20:58-69.
42. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study Investigators. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events
in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285:1711-1718.
43. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Pravastatin or atorvastatin evaluation and infection therapy-thrombolysis in myocardial infarction 22 investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with
statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004; 350:14951504.
44. Waters DD, Guyton JR, Herrington DM. TNT Steering Committee
Members and Investigators. Treating to New Targets (TNT) Study:
does lowering low-density lipoprotein cholesterol levels below currently
recommended guidelines yield incremental clinical benefit? Am J Cardiol 2004; 93:154-158.
45. Miettinen TA, Pyorala K, Olsson AG, et al. Cholesterol-lowering
therapy in women and elderly patients with myocardial infarction or
angina pectoris: findings from the Scandinavian Simvastatin Survival
Study (4S). Circulation 1997; 96:4211-4218.
46. Hunt D, Young P, Simes J, et al. Benefits of pravastatin on cardiovascular events and mortality in older patients with coronary heart disease are equal to or exceed those seen in younger patients : Results form
the LIPID Trial. Ann Int Med 2001; 134:931-940.
47. Law MR, Wald NJ. An ecological study of serum cholesterol and ischaemic heart disease between 1950 and 1990. Eur J Clin Nutr 1994; 48:305325.
48. Law MR, Wald NJ, Thompson SG. By how much and how quickly
does reduction in serum cholesterol concentration lower risk of ischaemic heart disease? BMJ 1994; 308:367-372.
49. Grundy SM, Balady GJ, Criqui MH, et al. Primary prevention of coronary heart disease: guidance from Framingham. Circulation 1998;
97:1876-1887.
50. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al; CARDS investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin
in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study
(CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet
2004; 364:685-696.
51. Pignone M, Phillips C, Mulrow C. Use of lipid lowering drugs for
primary prevention of coronary heart disease: meta-analysis of randomised trials. BMJ 2000; 321:1-5.
52. Frick MH, Elo O, Haapa K, et al. Helsinki Heart Study: primaryprevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia.
N Engl J Med 1987; 317:1237-1245.
53. Furberg CD, Adams HP, Applegate WB, et al. Effect of lovastatin on
•216•
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
early carotid atherosclerosis and cardiovascular events. Asymptomatic
Carotid Artery Progression Study (ACAPS) Research Group. Circulation 1994; 90:1679-1687.
Iso H, Jacobs DR, Wentworth D, et al. Serum cholesterol levels and
six-year mortality from stroke in 350,977 men screened for the Multiple
Risk Factor Intervention Trial. N Engl J Med 1989; 320:904-910.
Shahar E, Chambless LE, Rosamond DW, et al. Plasma lipid prophile
and incident stroke. The ARIC Study. Stroke 2003; 34:623-631.
Wannamethee GS, Shaper GA, Ebrahim S. HDL-cholesterol, total
cholesterol and risk of stroke in middle aged British men. Stroke 2000;
31:1882-1888.
Rost NS, Wolf PA, Kase SC, et al. Plasma concentration of C-reactive protein and risk of ischemic stroke and transient ischemic attack.
Stroke 2001; 32:2575-2579.
Herbert PR, Graziano JM, Hennekens CH. An overview of trials of
cholesterol lowering and risk of stroke. Arch Intern Med 1995; 155:5055.
Sudlow CL, Warlow CP. Comparable studies of the incidence of stroke and its pathological types: results from an international collaboration. International Stroke Incidence Collaboration. Stroke 1997; 28:191199.
MacMahon S, Peto R, Cutler JA, et al. Blood pressure, stroke, and
coronary heart disease, I: effects of prolonged differences in blood pressure: evidence from nine prospective observational studies corrected for
the regression dilution bias. Lancet 1990; 335:765-774.
Rodgers A, Neal B, MacMahon S. The effects of blood pressure lowering in cerebrovascular disease. Neurol Rev Int 1997; 2:12-15.
Kaplan RC. Treatment of hypertension to prevent stroke: translating
evidence into clinical practice. J Clin Hypertens 2001; 3:153-156.
Crouse III JR, Byington RP, Hoen HM, et al. Reductase inhibitor
monotherapy and stroke prevention. Arch Intern Med 1997; 157:13051310.
Hebert PR, Gaziano JM, Chan KS, et al. Cholesterol lowering with
statin drugs, risk of stroke, and total mortality: an overview of randomized trials. JAMA 1997; 278:313-321.
White HD, Simes RJ, ANderson NE, et al. Pravastatin therapy and
the risk of stroke. N Engl J Med 2000; 343:317-326.
Rubins HB, Davenport J, Babikian V, et al. Reduction in stroke with
gemfibrozil in men with coronary heart disease and low HDL cholesterol: The Veterans Affairs HDL Intervention Trial (VA-HIT). Circulation 2001; 103:2828-2833.
Heart Protection Study Collaborative Group. Effects of cholesterol
lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in
20.536 people with cerebrovascular disease or other high-risk conditions. Lancet 2004; 363:757-767.
Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al; for the PROSPER Study
Group. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk. Lancet 2002; 360:1623-1630.
The SPARCL Investigators. Design and baseline characteristics of the
Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Study. Cerebrovasc Dis 2003; 16:389-395.
Ouriel K, Claire DG, Greenberg RK, et al. Endovascular repair of
abdominal aortic aneurysms: device specific outcome. J Vasc Surg 2003;
37:991-998.
Mondillo S, Ballo P, Barbati R, et al. Effects of simvastatin on walking
•217•
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
performance and symptoms of intermittent claudication in hypercholesterolemic patients with peripheral vascular disease. Am J Med 2003;
114:359-364.
Ridker PM. Evaluating novel cardiovascular risk factors: can we better
predict heart attacks? Ann Intern Med 1999; 130:933-937.
Oparil S, Oberman A. Nontraditional cardiovascular risk factors. Am
J Med Sci 1999; 317:193-207.
Fuster V, Gotto AM. Risk reduction. Circulation 2000; 102:IV94IV102.
Watts GF, Mandalia S, Brunt J, et al. Independent associations between
plasma lipoprotein subfraction levels and the course of coronary artery
disease in the St. Thomas atherosclerosis regression study (STARS).
Metabolism 1993; 42:1461-1467.
MacMahon M, Kirkpatrick C, Cummings CE, et al. A pilot study
with simvastatin and folic acid/vitamin B12 in preparation for the Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and
Homocysteine (SEARCH). Nutr Metab Cardiovasc Dis 2000; 10:195203.
Gotto Jr AM. Low high-density lipoprotein cholesterol as a risk factor
in coronary heart disease. A Working Group report. Circulation 2001;
103:2213-2218.
Gotto AM. High-density lipoprotein cholesterol and triglycerides as
therapeutic targets for preventing and treating coronary artery disease.
Am Heart J 2002; 144(6 Suppl):S33-S42.
Havel RJ. Remnant lipoproteins as therapeutic targets. Curr Opin Lipidol 2000; 11:615-620.
The Expert Panel. Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults. Arch Intern Med 1988; 148:36-69.
National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on
Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in
Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National
Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection,
Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult
Treatment Panel III) final report. Circulation 2002; 106:3143-3421.
Canner PL, Berge KG, Wenger NK, et al. Fifteen year mortality in
Coronary Drug Project patients: long-term benefit with niacin. J Am
Coll Cardiol 1986; 8:1245-1255.
Bays HE, Dujovne CA, McGovern ME, et al. Comparison of oncedaily, niacin extended-release/lovastatin with standard doses of atorvastatin and simvastatin (the ADvicor Versus Other Cholesterol-Modulating Agents Trial Evaluation [ADVOCATE]). Am J Cardiol 2003;
91:667-672.
Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Gemfibrozil for the secondary
prevention of coronary heart disease in men with low levels of highdensity lipoprotein cholesterol. N Engl J Med 1999; 341:410-418.
Herd JA, Ballantyne CM, Farmer JA, et al; for the LCAS Investigators. Effects of fluvastatin on coronary atherosclerosis in patients with
mild to moderate cholesterol elevations [Lipoprotein and Coronary
Atherosclerosis Study (LCAS)]. Am J Cardiol 1997; 80:278-286.
Brown BG, Zhao XQ, Chait A, et al. Niacin plus simvastatin, but not
antioxidant vitamins, protect against atherosclerosis and clinical events
in CAD patients with low HDLC. Circulation 2000; 102(Suppl II):II506.
Assmann G, Cullen P, Schulte H. The Munster Heart Study (PROCAM). Results of follow-up at 8 years. Eur Heart J 1998; 19(Suppl
A):A2-A11.
•218•
88. Oberman A, Kreisberg RA. Hypertriglyceridemia and coronary heart
disease. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:2098-2105.
89. Miller M. The epidemiology of triglyceride as a coronary artery disease
risk factor. Clin Cardiol 1999; 22:II1-II6.
90. Rubins HB. Triglycerides and coronary heart disease: implications of
recent clinical trials. J Cardiovasc Risk 2000; 7:339-345.
91. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on
coronary events after myocardial infarction in patients with average
cholesterol levels. N Engl J Med 1996; 335:1001-1009.
92. Miller GJ. Postprandial lipaemia and haemostatic factors. Atherosclerosis 1998; 141(Suppl 1):S47-S51.
93. Pentikainen MO, Oorni K, Ala-Korpela M, et al. Modified LDL trigger of atherosclerosis and inflammation in the arterial intima. J Intern Med 2000; 247:359-370.
94. Oda MN, Bielicki JK, Ho TT, et al. Paraoxonase 1 overexpression in
mice and its effect on high-density lipoproteins. Biochem Biophys Res
Commun 2002; 290:921-927.
95. Tjoelker LW, Eberhardt C, Hunger J, et al. Plasma platelet-activating factor acetylhydrolase is a secreted phospholipase A2 with a catalytic triad. J Biol Chem 1995; 270:25481-25487.
96. Miller BD, Alderman EL, Haskell WL, et al. Predominance of dense
low-density lipoprotein particles predicts angiographic benefit of therapy in the Stanford coronary risk intervention project. Circulation 1996;
94:2146-2153.
97. Von Eckardstein A, Schulte H, Cullen P, et al. Lipoprotein(a) further increases the risk of coronary events in men with high global cardiovascular risk. J Am Coll Cardiol 2001; 37:434-439.
98. Lloyd-Jones DM, O’Donnell CJ, D’Agostino RB, et al. Applicability
of cholesterol-lowering primary prevention trials to a general population: the Framingham Heart Study. Arch Intern Med 2001; 161:949954.
99. Danesh J, Collins R, Peto R. Lipoprotein (a) and coronary heart disease: meta-analysis of prospective studies. Circulation 2000; 102:10821085.
100. Gardner C, Fortmann S, Krauss R. Association of small low-density
lipoprotein particles with the incidence of coronary artery disease in
men and women. JAMA 1996; 276:875-881.
101. Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus
progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study
(HERS) Research Group. JAMA 1998; 280:605-613.
102. Manson JE, Tosteson H, Ridker PM, et al. The primary prevention of
myocardial infarction. N Engl J Med 1992; 326:1406-1416.
103. SnowV, Aronson DM, Hornbake R, et al. Lipid control in the management of type 2 diabetes mellitus: a practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med 2004; 140:644-649.
104. Montori VM, Farmer A, Wollan PC, et al. Fish oil supplementation
in type 2 diabetes: a quantitative systematic review. Diabetes Care 2000;
23:1407-1415.
105. Friedberg CE, Janssen MJ, Heine R, et al. Fish oil and glycemic control in diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care 1998; 21:494-500.
106. Harris WS. n-3 fatty acids and serum lipoproteins: human studies. Am
J Clin Nutr 1997; 65(5 Suppl):1645S-1654S.
107. Sanders TA, Oakley FR, Miller GJ, et al. Influence of n-6 versus n-3
polyunsaturated fatty acids on plasma lipoproteins and hemostatic
factors. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17:3449-3460.
•219•
108. Holman R. The UKPDS: implications for the dyslipidaemic patient.
Acta Diabetol 2001; 38(Suppl 1):S9-S14.
109. Shepherd J. Resource management in prevention of coronary heart disease: optimising prescription of lipid-lowering drugs. Lancet 2002;
359:2271-2273.
Letture suggerite
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Amarenco P, Lavallee P, Touboul PJ. Stroke prevention, blood cholesterol, and statins. Lancet Neurol 2004; 3:271-278.
Aronow WS. C-reactive protein. Should it be considered a coronary
risk factor? Geriatrics 2003; 58:19-22, 25.
Briel M, Studer M, Glass TR, et al. Effects of statins on stroke prevention in patients with and without coronary heart disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Med 2004; 117:596-606.
Cheung BM, Lauder IJ, Lau CP, et al. Meta-analysis of large randomized controlled trials to evaluate the impact of statins on cardiovascular
outcomes. Br J Clin Pharmacol 2004; 57:640-651.
Corvol JC, Bouzamondo A, Sirol M, et al. Differential effects of lipidlowering therapies on stroke prevention: a meta-analysis of randomized
trials. Arch Intern Med 2003; 163:669-676.
Deanfield JE. Clinical trials: Evidence and unanswered questions—
hyperlipidaemia. Cerebrovasc Dis 2003; 16 Suppl 3:25-32.
Grobbee DE, Bots ML. Statin treatment and progression of atherosclerotic plaque burden. Drugs 2003; 63:893-911.
Iglesias P, Diez JJ. New drugs for the treatment of hypercholesterolaemia. Expert Opin Investig Drugs 2003; 12:1777-1789.
Kinlay S, Ganz P. Early statin therapy in acute coronary syndromes.
Semin Vasc Med 2003; 3:419-424. Review.
Luo JD, Chen AF. Perspectives on the cardioprotective effects of statins. Curr Med Chem 200; 10:1593-1601.
Viles-Gonzalez JF, Fuster V, Corti R, et al. Emerging importance of
HDL cholesterol in developing high-risk coronary plaques in acute coronary syndromes. Curr Opin Cardiol 2003; 18:286-294.
•220•
INDICE ANALITICO
A
ACAPS 191, 195
ACAS 126, 129, 133
Acido nicotinico 208
Adattamento di Glagov 10–12,
34, 152
AFCAPS/TexCAPS 187, 191,
198
Amaurosis fugax 132
Angina 105
e coronarografia 152
e grado di stenosi 106
ed eventi clinici 105
e grado di stenosi 30, 92–94
e imaging 32–36
e iperfibrinogenemia 63
e rimodellamento vascolare
35, 84, 145
e temperatura di placca 43
valutazione angiografica 29–
31, 152
Angina instabile 83, 134, 137
Angina stabile 11, 30
Angiografia 95, 121
Angioplastica carotidea 130
Angioplastica coronarica 136,
183
Angioscopia 36, 121
Angiostatina 86
Anticoagulanti
e sindromi coronariche acute
92
Apo-A1 194
Apo-B 60, 194
Apoptosi endoteliale 89
Aritmie ventricolari 135
Arteria oftalmica 125
Arteria vertebrale 128
ASCOT 188, 190
ASCOT-LLA 173, 186, 190,
209
Aterogenesi 5
agenti infettivi 19, 20, 67
e desquamazione endoteliale 5
fattori di rischio 59–61
e hsPCR 65–66
e infiammazione di placca 2,
8, 21, 65, 85, 120
e matrice subendoteliale 6
e PAI-1 64
e spessore IMT 110–112
Ateroma 3, 28, 65
Atorvastatina 137, 147, 153,
171, 183, 188, 190
B
BECAIT 153, 154
Bezafibrato 64, 153, 154
Biforcazione carotidea 111, 128
e rischio di ictus 112–
114, 123–127
C
Cappuccio fibroso 9, 77, 84,
119
e protocollagene 86
Cardiopatia ischemica
57, 176, 196
CARDS 186, 188
CARE 60, 186
Carotide interna 111
CD40 ligando 82
Cellule endoteliali 5, 13, 21, 90
Cellule muscolari lisce 5, 6,
12, 21
Cellule schiumose 76, 77,
79. Vedi anche Foam cell
Chlamydia pneumoniae
20, 67, 87
Ciclossigenasi-2 69
Clortalidone 116
Colesterolo HDL
e diabete 178
e rischio coronarico 155
e esercizio fisico 204
ed eventi cerebrovascolari
196, 198
e rapporto LDL/HDL 59
e rischio coronarico 176–
177, 192, 204–205
e sindrome metabolica 61
Colestiramina 154, 207
•221•
Collagenasi 88
Collageno 119
Core lipidico 12. Vedi anche
Nucleo lipidico
Coronarografia 152
e angina 152
34, 145
Coronaropatia
nell'anziano 184
e diabete 178–179, 189
e prevenzione primaria 184–
187
e prevenzione secondaria 176–
184
D
Fibrinogeno 63–64
Fibroateroma 3, 16, 76
FLARE 181, 183
Fluvastatina 153, 183, 205
Foam cell 5, 118. Vedi anche
Cellule schiumose
Funzione endoteliale 80, 153
G
Gelatinasi 88
Gemfibrozil 153, 154, 197
GISSI-P 176
Glagov
adattamento di 10–
12, 34, 152
Glicosaminoglicani 80
Densità di macrofagi
e OCT 40
Diabete mellito 62, 188
e colesterolo HDL 178
e coronaropatia 178–179
ed equivalenza del rischio
178–180, 210
e tessuto adiposo 61
Diametro coronarico 134, 150
Disfunzione endoteliale 28, 113
H
E
Ictus 129, 133
Idroclorotiazide 116
Infarti cerebrali 195
Infarto del miocardio 91, 134,
137, 181
Infezioni batteriche
e aterosclerosi 20
Insulinosensibilizzatori 210
Interferone-γ 81
Iperinsulinemia 61
nel Kuopio Study 114
e sindrome metabolica 61–62
Ipertensione arteriosa 61
Ipertrigliceridemia
e rischio cardiovascolare
59, 205
Isradipina 116
Ecografia intravascolare 31–
36, 95
ECTIM 60
Effetto soglia 170
Elastina 88
Elastografia 44–45, 95
Emorragia intraplacca 13–15, 79
Endoarterectomia 131, 145
Endotelio 6–8
Esfoliazione endoteliale 89
Eventi cerebrovascolari 196
e colesterolo HDL 196, 198
prevenzione primaria 198–199
prevenzione secondaria 196–
198
Eventi coronarici 176
Ezetimibe 177, 210, 213
F
Fattori di crescita 82
Fibrati 176, 178, 204
•222•
HATS 205
Heat shock proteins 87
Helicobacter pylori 20, 67
HERS 208
HHS 191, 204
HPS 179, 184, 188, 197, 201,
213
I
L
Laminina 88
LCAS 137, 153, 205
LDL
ossidazione delle 4, 113
LDL piccole e dense 203, 204,
207–208
Legge di Reynolds 125
Lesione fibrosa 3
Lesioni aterosclerotiche 113
complicate 17–18
coronariche
calcificate 19–20, 51
visualizzazione delle 41–42
Leucotrieni 69
Linee Guida
ESC/ESH/ESA 175, 187, 210
NCEP ATP-III
169, 175, 187, 210
Linfociti T 80, 87
LIPID 184, 197, 201
Lipoproteina (a) 60–61
remnant 60
ritenzione di 7
LIPS 183, 212
LOCAT 153, 154
Lovastatina 137, 139, 186, 205
M
Macrofagi 80, 85, 118
MARS 60
Matrice extracellulare
15, 81, 84
Matrilisina 88
Metallo-elastasi 88
Metalloproteinasi 12, 21, 29,
67, 82, 87
METEOR 148, 156, 175
MIDAS 116
MIRACL 137, 181, 182, 213
Monociti 4
Morte improvvisa 134, 135
MRFIT 170, 193
N
NASCET 126, 133
Neovascolarizzazione 14, 29,
85, 86
Niacina 204, 205
Nitrossido 80, 113
Nucleo lipidico. Vedi anche Core
lipidico
e dieta 140–141
e proprietà biomeccaniche
15, 83
e PUFA n-3 117
Indice analitico
O
Obesità
e rischio cardiovascolare 59
Olio di pesce 117
Omega-3 117, 210
Omocisteina 62–63
Ossidazione
delle LDL 4
P
PAI-1 62, 64
Palpografia tridimensionale 45
PDGF 80, 86
PLAC-2 117
Placca
e CD40 66
classificazione istologica 2–
4, 76–77
componenti superficiali 36
distribuzione vascolare 10–
11, 144
ed emorragia 14, 79, 120
ed eventi clinici 117
fattori di instabilità 19–
21, 91–92
fibrolipidica 16
e infezioni 20, 67, 87
modificazioni strutturali 108–
109
e morte improvvisa 135
e neoangiogenesi 13, 85
proprietà biomeccaniche 16
e proteina C reattiva 45
regressione della
110, 136, 147, 150
10–12, 33–35, 84
rottura di 89, 134
e sindromi coronariche acute
91–92, 134
e spessore IMT 110–112
e statine 117, 136
superficie della 9, 36, 118–
119
e vasa vasorum 14, 29, 120
vulnerabilità 17–18, 37, 51–
52, 83, 109, 121–123
criteri di 27–29
Placche carotidee 89, 145
Poligono di Willis 10
POSCH 168
Post-CABG 137, 213
Pravastatina 117, 136, 150,
171
Preateroma 3
Prevenzione primaria 196
Prevenzione secondaria 212
nell'anziano 184
ed eventi cerebrovascolari
196–198
ed eventi coronarici 176
delle SCA 183
PRIME 60
PROCAM 59
PROSPER 186, 201
Prostaciclina 80
Proteina C-reattiva 62, 65–66
Proteina morfogenetica dell’osso
82
Proteoglicani 88
PROVE-IT 182, 213
PUFA n-3 117, 210
Q
4S 173, 185
R
Rapporto LDL/HDL 59
Recettore CD40 66
REVERSAL 171
Reynolds
legge di 125
Rimodellamento vascolare 11,
34, 35, 85, 141, 145
Rischio cardiovascolare 112
e colesterolo HDL 192, 176
fattori di 57–58
e LDL 169–171, 207
e Lp (a) 60–61
e obesità 59
e omocisteina 62–63
relazione con le LDL 169–174
e sindrome metabolica 61,
210
e spessore intima-media 110–
118
e trigliceridi 59–60, 205–206
Risonanza magnetica 47–
48, 49–50, 95, 121, 145
Rivasacolarizzazione
carotidea 132–134
Rivascolarizzazione
coronarica 134–138, 180
Rosuvastatina 177
S
Scavenger receptor 5
SCRIP 207
Serine Protease Inhibitors serpine 88
Shear stress 30, 86
Simvastatina 137, 145, 186,
196, 205
Sindrome coronarica acuta 29,
91, 137
e anticoagulanti 92
e rottura di placca 89, 92,
134
e statine 137–138
Sindrome metabolica 61-62, 187
e colesterolo HDL 61
Sistema renina-angiotensina 115
Sonde intracoronariche 31
SPARCL 201, 203
Spazio subendoteliale 6
Spessore intima-media 110, 143
ed ipertrofia ventricolare 114
e rischio coronarico 110–118
e sistema renina-angiotensina
115
Spettroscopia 46–47
Spiral computed tomography 50
STARS 207
Statine 84, 90, 117, 133, 171
e placca 136
e regressione di placca 84,
117, 136
e trattamento acuto post-IMA
137–138, 180
Stenosi carotidea 84
asintomatica 123, 132
classificazione della 125
ed emodinamica 124
ed endoarterectomia 129–132
ed eventi clinici 115–118
sintomatica 129–132
valutazione geometrica 126
Stenosi coronariche 136
Stent carotideo 130
Stria lipidica 2, 79
Stromelisina 87, 88
Subendotelio 4
•223•
T
Terapie combinate 211
Termografia 42–44, 95
Tessuto adiposo 62
TIMP 21
TNT 175, 183, 203
Tomografia a coerenza ottica 95
Tomografia assiale computerizzata 95
Trattamento aggressivo 171
Trattamento ipolipelizzante 152
Trigliceridi 205–206
•224•
e obesità 59
e rischio cardiovascolare 205–
206
Trombina 87
Trombo murale 91
Trombomodulina 80
Tumor Necrosis Factor 82
Vasculopatia periferica 64
Vasospasmo 120
Velocità di picco sistolico 124
Velocità telediastolica 124
VHAS 116
Virtual histology 45–46
VSMC 9
V
W
VA-HIT 197, 199
Vasa vasorum 29, 120
Vascular Endothelial Growth
Factor 82
Willis
poligono di 10
WOSCOPS 175, 185, 187,
191, 199
Indice analitico
•225•
•226•

Anteprima - Nutrizione e Salute

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