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DALLA RICERCA ALLA PRATICA CLINICA
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Lo studio TORCH: salmeterolo/fluticasone
propionato e mortalità nella BPCO
a broncopneumopatia croL
nica-ostruttiva (BPCO) è attualmente la malattia polmonare cronica più comune, e nel
2020 è previsto che sia la terza
causa di morte nel mondo. È
caratterizzata da un progressivo decadimento del volume
espiratorio forzato in un secondo (FEV1 o VEMS) e, negli
ultimi stadi, da ipertensione
polmonare e insufficienza respiratoria ipossiemica cronica.
Nei pazienti affetti da BPCO1
solo la cessazione del fumo riduce il declino del FEV1, la
mortalità per patologia cardiovascolare e per neoplasia polmonare. Due studi randomizzati e controllati hanno dimostrato che l’ossigenoterapia domiciliare a lungo termine migliora la sopravvivenza nei pazienti affetti da BPCO complicata da insufficienza respiratoria cronica ipossiemica2,3.
Dato che solo pochi interventi hanno dimostrato di poter influenzare la mortalità e il
declino del FEV1 nei pazienti
affetti da BPCO, sono stati studiati altri outcome come la frequenza delle riacutizzazioni e
la qualità della vita, strettamente associati tra loro4. Nello
studio ISOLDE (Inhaled corticoSteroids in Obstructive Lung
Disease in Europe), è stato dimostrato che gli steroidi inalatori5 riducono il declino della
qualità della vita nel tempo e
riducono la frequenza delle riacutizzazioni. Ulteriori analisi
statistiche hanno dimostrato
che l’effetto dei corticosteroidi
sulla qualità della vita è dovuto al loro effetto sulla frequenza delle riacutizzazioni6. Studi
recenti hanno chiarito il legame tra frequenza delle esacerbazioni, mortalità e declino
della funzionalità polmonare,
dimostrando che i pazienti con
storia clinica di frequenti esacerbazioni hanno un declino
del FEV1 accelerato7,8 e un aumento della mortalità 9 . Da
questi dati ci si dovrebbe aspettare che gli interventi che riducono le riacutizzazioni della
BPCO riducano anche la mortalità nei pazienti affetti da
BPCO. La metanalisi di Sin per
la prima volta ha mostrato una
riduzione della mortalità per
qualsiasi causa nei pazienti affetti da BPCO trattati con steroidi inalatori10. In base a queste premesse è stato disegnato
lo studio TORCH (TOwards a
Revolution in COPD Health),
con l’ambizioso obiettivo principale di valutare, in pazienti
BPCO, gli effetti di un’associazione tra steroide inalatorio e
betadue long acting sulla mortalità per tutte la cause, rispetto al placebo11.
NEJM
TITOLO
SPONSOR
Lo studio TORCH: salmeterolo e fluticasone propionato e mortalità nei
pazienti affetti da Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO).
(Titolo originale: Salmeterol and fluticasone propionate and survival in Chronic Obstructive Pulmonary Disease).
GlaxoSmithKline
AUTORI
Calverley PM, Anderson JA, Celli B,
Ferguson GT, Jenkins C, Jones PW,
Yates JC, Vestbo J.
RIVISTA
N Engl J Med 2007; 356: 775-89.
RELAZIONI
FINANZIARIE
Il Dr. Calverley riferisce di aver ricevuto compensi per consulenze dall’AstraZeneca, GlaxoSmithKline,
Pfizer e Hoffmann-La Roche, compensi per conferenze da Altana,
Chiesi, GlaxoSmithKline e Pfizer, e
grant da Altana e GlaxoSmithKline.
Il Dr. Celli compensi per consulenze
e conferenze da Altana, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim e
GlaxoSmithKline e grant da Boehringer Ingelheim e GlaxoSmithK-
Agenzia Italiana del Farmaco
line. Il Dr. Ferguson compensi per
consulenze e conferenze da Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline,
Novartis e Schering-Plough, e grant
da Altana, Boehringer Ingelheim,
Emphasis Medical, Mannkind e
Oscient. Il dr. Jenkins compensi per
conferenze e consulenze da Altana,
AstraZeneca, Boehringer Ingelheim
e GlaxoSmithKline, e grant da
GlaxoSmithKline. Il Dr. Jones compensi per consulenze da AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Novartis e
Hoffman-La Roche, compensi per
conferenze da AstraZeneca e GlaxoSmithKline, e grant da Boehringer
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DALLA RICERCA ALLA PRATICA CLINICA
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Ingelheim e GlaxoSmithKline. Il Dr.
Vestbo compensi per consulenze da
AstraZeneca, Boehringer Ingelheim
e GlaxoSmithKline e Hoffman-La
Roche, compensi per conferenze da
AstraZeneca, Boehringer Ingelheim
e GlaxoSmithKline e grant da GlaxoSmithKline. Ms. Anderson e Ms.
Yates sono dipendenti e possiedono
hold stock della GlaxoSmithKline.
Contesto e motivazione
della ricerca
I betadue agonisti long-acting e gli
steroidi inalatori sono utilizzati per il
trattamento della broncopneumopatia cronica-ostruttiva (BPCO), ma il
loro effetto sulla sopravvivenza è
ignoto. Gli autori hanno ipotizzato
che l’associazione di salmeterolo e
fluticasone propionato riduca la mortalità nei pazienti affetti da BPCO, rispetto alla terapia usuale.
Metodi
Sono stati reclutati pazienti fumatori o ex fumatori, almeno 10 packyear (quantità totale di sigarette fumate per dieci anni), di età tra 40 e
80 anni, con diagnosi di BPCO, con
volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1) pre broncodilatatore di
meno del 60% del valore predetto,
aumento del FEV1 dopo broncodilatatori di meno del 10%, e rapporto
FEV1/FVC o CVF (Capacità Vitale Forzata) uguale o meno di 70. Lo studio,
multicentrico (444 centri in 42 paesi),
è stato condotto secondo un disegno
in doppio cieco, intention-to-treat,
randomizzato, controllato con placebo, a gruppi paralleli, della durata di
tre anni. Comprende una casistica di
6112 pazienti affetti da BPCO di grado moderato-grave (III-IV stadio
GOLD), con FEV1 post broncodilatatore medio 1,220 cc. I pazienti eleggibili sono stati assegnati random a
uno dei seguenti gruppi di tratta-
mento:
• salmeterolo 50 mcg + fluticasone 500 mcg bid (gruppo
SALM/FP)
• fluticasone 500 mcg bid
(gruppo FP)
• salmeterolo 50 mcg bid
(gruppo SALM)
• placebo bid (gruppo PL).
Nel corso dello studio erano permesse terapie usuali per la BPCO quali teofillina, anticolinergici, steroidi
orali per brevi periodi, salbutamolo al
bisogno.
Obiettivo primario era la misurazione della mortalità per tutte le cause, nel triennio.
Obiettivi secondari erano la frequenza delle riacutizzazioni (definite
come deterioramento dei sintomi tale
da richiedere un trattamento antibiotico, con steroidi sistemici, l’ospedalizzazione, o una combinazione di questi), e qualità della vita valutata tramite un questionario specifico per la patologia respiratoria, il St. Gorge Respiratory Questionnarie (SGRQ). Le dimensioni del campione e la durata dello studio sono state calcolate partendo
da un’ipotesi di lavoro definita sulla
base dello studio ISOLDE, ossia assumendo che la mortalità per tutte le
cause a tre anni nel gruppo placebo
fosse almeno del 17%, e che la terapia
di combinazione (SALM/FP) riducesse
il rischio di morte di 4,3 punti percentuali, pari al 25%.
Risultati
END POINT PRIMARIO: MORTALITÀ
La proporzione di morte per ogni
causa a tre anni era 12,6% nel gruppo
SALM/FP (associazione di salmeterolo
e fluticasone), 15,2% nel gruppo PL
(placebo), 13,5% nel gruppo SALM
(salmeterolo), e 16,0% nel gruppo FP.
La riduzione assoluta del rischio di morte nel gruppo in terapia con l’associazione, rispetto al placebo era 2,6%,
(rapporto di rischio = 0,825; 95% CI
0,681-1,002; P = 0,052), corrispon-
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dente ad una riduzione del rischio di
morte del 17,5%. Non c’era interazione con l’età, il sesso, la nazione di residenza, il FEV1 basale, lo stadio GOLD,
il body-mass index, i pack-years. Il rischio di morte nel gruppo salmeterolo e nel gruppo fluticasone non differiva significativamente da quello del
gruppo placebo. Il rischio di morte nel
gruppo in terapia di associazione non
differiva significativamente da quello in
terapia con salmeterolo, ma i pazienti
in terapia di associazione avevano
meno probabilità di morire dei pazienti
in terapia con fluticasone (rapporto di
rischio di morte 0,774; 95% CI 0,6410,934; P=0,007). Complessivamente il
27% delle morti era riferibile a cause
cardiovascolari, 35% a cause polmonari, 21% a neoplasia, 10% ad altre
cause, 7% non definibili.
END POINT SECONDARI
Il tasso annuale di riacutizzazioni
era 0,85 nel gruppo in terapia di
combinazione, 1,13 nel gruppo placebo (P<0,001), con una riduzione
del 25%, corrispondente alla necessità di trattare 4 pazienti per ottenere una riacutizzazione in meno di un
anno di terapia. Anche nel gruppo
salmeterolo e nel gruppo fluticasone
il tasso annuale di riacutizzazioni era
significativamente inferiore rispetto al
gruppo placebo. Complessivamente
il 26% dei pazienti è stato ospedalizzato almeno una volta nel corso dei
tre anni di studio. Il tasso annuale di
ricovero ospedaliero è stato del 17%
inferiore nel gruppo in terapia di
combinazione e nel gruppo salmeterolo, rispetto al placebo, corrispondente alla necessità di trattare 32 pazienti per prevenire una ospedalizzazione in un anno.
La qualità della vita, misurata tramite il St. George’s Respiratory Questionnarie, mediamente nei tre anni
nel gruppo in terapia di combinazione è stata significativamente migliore
rispetto ai gruppi in terapia con salmeterolo, fluticasone o placebo (tabella I, II).
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bollettino d’informazione sui farmaci
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Tabella I – Risultati delle analisi di mortalità.
Gruppo
placebo
(N = 1524)
Gruppo
salmeterolo
(N = 1521)
Gruppo
Gruppo
Confronto
fluticasone terapia combinata
(N = 1534)
(N = 1533)
N. di decessi per ogni causa
231
205
246
193
Probabilità di decesso a 3 anni – %
15,2
13,5
16,0
12,6
Hazard
ratio
(95% IC)
P Value
0,825
(0,681-1,002)
0,052
Terapia combinata
0,820
vs. placebo (non corretto) (0,677-0,993)
0,04
Analisi di mortalità
Terapia combinata
vs. placebo (corretto)*
Terapia combinata
vs. salmeterolo
Probabilità di decesso a 3 anni
(valore corretto) – %†
12,6
10,9
13,3
10,3
0,932
(0,765-1,134)
0,48
Terapia combinata
0,774
vs. fluticasone propionato (0,641-0,934)
0,007
Salmeterolo vs. placebo
0,879
(0,729-1,061)
0,18
Fluticasone propionato
vs. placebo
1,060
(0,886-1,268)
0,53
Terapia combinata
vs. placebo
0,811
(0,670-0,982)
0,03
Terapia combinata
vs. salmeterolo
0,946
(0,777-1,151)
0,58
Terapia combinata
0,768
vs. fluticasone propionato (0,636-0,927)
0,006
Salmeterolo vs. placebo
0,857
(0,710-1,035)
0,11
Fluticasone propionato
1,056
vs. placebo
(0,883-1,264)
0,55
Decessi correlati alla COPD
N. decessi
91
93
106
72
Probabilità di decesso a 3 anni – %
6,0
6,1
6,9
4,7
Terapia combinata
vs. placebo
0,78
(0,57-1,06)
0,11
Terapia combinata
vs. salmeterolo
0,77
(0,56-1,04)
0,09
Terapia combinata
0,67
vs. fluticasone propionato (0,50-0,90)
0,008
Salmeterolo vs. placebo
1,01
(0,76-1,35)
0,93
Fluticasone propionato
vs. placebo
1,16
(0,88-1,53)
0,30
Principali cause di decesso oltre i 3 anni - N. (%)
Cardiovascolare
71 (5)
45 (3)
61 (4)
60 (4)
Polmonare
74 (5)
80 (5)
91 (6)
61 (4)
Cancro
45 (3)
44 (3)
51 (3)
44 (3)
Altre
23 (2)
22 (1)
30 (2)
11 (1)
Sconosciute
18 (1)
14 (1)
13 (1)
17 (1)
*Solo i confronti principali sono stati corretti perché sono state effettuate analisi ad interim. Per il confronto sono stati forniti i risultati non corretti relativi all’end point principale.
†
La probabilità di decesso corretta è stata calcolata con un’analisi di Cox.
‡
Le cause dei decessi sono state accertate dalla commissione clinica end point.
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DALLA RICERCA ALLA PRATICA CLINICA
2007
Tabella II – Risultati delle analisi di efficacia per le riacutizzazioni.
Gruppo
placebo
(N = 1524)
Gruppo
salmeterolo
(N = 1521)
Gruppo
Gruppo
Confronto
fluticasone terapia combinata
(N = 1534)
(N = 1533)
Rate
ratio
(95% IC)
P Value
Terapia combinata
vs. placebo
0,75
(0,69-0,81)
<0,001
Terapia combinata
vs. salmeterolo
0,88
(0,81-0,95)
0,002
Terapia combinata
vs. fluticasone propionato
0,91
(0,84-0,99)
0,02
Salmeterolo vs. placebo
0,85
(0,78-0,93)
<0,001
Fluticasone propionato
vs. placebo
0,82
(0,76-0,89)
<0,001
Terapia combinata
vs. placebo
0,57
(0,51-0,64)
<0,001
Terapia combinata
vs. salmeterolo
0,71
(0,63-0,79)
<0,001
Analisi di efficacia delle riacutizzazioni
Tasso annuale
Moderata o severa
Che ha richiesto corticosteroidi sistemici
1,13
0,80
0,97
0,64
0,93
0,52
0,85
0,46
Terapia combinata
0,87
vs. fluticasone propionato (0,78-0,98)
Severa (che ha richiesto ospedalizzazione) 0,19
0,16
0,17
0,16
0,02
Salmeterolo vs. placebo
0,80
(0,72-0,90)
<0,001
Fluticasone propionato
vs. placebo
0,65
(0,58-0,73)
<0,001
Terapia combinata
vs. placebo
0,83
(0,71-0,98)
0,03
Terapia combinata
vs. salmeterolo
1,02
(0,87-1,20)
0,79
Terapia combinata
0,95
vs. fluticasone propionato (0,82-1,12)
0,56
Salmeterolo vs. placebo
0,82
(0,69-0,96)
0,02
Fluticasone propionato
vs. placebo
0,88
(0,74-1,03)
0,10
*Solo i confronti principali sono stati corretti perché sono state effettuate analisi ad interim. Per il confronto sono stati forniti i risultati non corretti relativi all’end point principale.
†
La probabilità di decesso corretta è stata calcolata con un’analisi di Cox.
‡
Le cause dei decessi sono state accertate dalla commissione clinica end point.
EVENTI AVVERSI
La probabilità di avere una polmonite è stata 19,6% nel gruppo in terapia di combinazione, 12,3% nel gruppo placebo, 13,3% nel gruppo salmeterolo, 18,3% nel gruppo fluticasone,
significativamente più alta per i gruppi SALM/FP e FP rispetto al placebo.
Non c’erano differenze rispetto alla
probabilità di avere fratture, rispetto
alla densità ossea, alla mineralometria
e all’incidenza di aritmie cardiache.
Conclusioni
Non è stato raggiunto il livello prestabilito di significatività statistica per
Agenzia Italiana del Farmaco
la riduzione della mortalità per ogni
causa nei pazienti affetti da BPCO in
terapia di associazione, rispetto al placebo. Durante i tre anni dello studio la
terapia di associazione ha ottenuto
una riduzione statisticamente significativa delle riacutizzazioni di BPCO, e
ha migliorato significativamente la
qualità della vita, rispetto al placebo.
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Analisi dello studio
Lo studio è stato condotto in modo rigoroso, con
un obiettivo ambizioso, dimensionato ipotizzando
una mortalità di almeno il 17% nel gruppo placebo.
La mortalità nel gruppo placebo è stata invece del
15,2%. Inoltre più del 40% dei pazienti arruolati è
uscito dallo studio. Probabilmente, rispetto al risultato atteso, lo studio è stato sottodimensionato. I risultati sono dunque difficili da interpretare, anche
se lo studio ha fallito l’obiettivo, il valore P per
morte per qualsiasi causa è infatti risultato 0,052,
più alto del valore prestabilito di 0,050.
Resta il quesito di cosa fare di questo studio rispetto alla pratica clinica. Emergono indicazioni
cliniche precise: la monoterapia con steroidi inalatori non dovrebbe essere somministrata ai pazienti
affetti da BPCO in quanto aumenta la mortalità,
anche se in modo non significativo (mortalità16%
vs 15,2% del placebo). Questi dati contrastano con
i risultati dell’analisi retrospettiva di Sin10.
La terapia con betadue a lunga durata d’azione
appare sicura (mortalità 13,5%), e la terapia di associazione non permette di ottenere un ulteriore
beneficio statisticamente significativo sulla sopravvivenza (mortalità 12,6%). In questo con-
Conclusioni
Questi risultati confermano la posizione attuale della terapia di combinazione nelle principali linee guida per la BPCO, che ne raccomandano l’uso per i pazienti con BPCO grave con frequenti riacutizzazioni, ma non per i pazienti con
malattia meno grave o senza frequenti esacerbazioni. È necessario sottolineare un’ulteriore cautela nell’utilizzo della terapia di combinazione a
causa del riscontro, nello studio, di un aumento
del tasso di polmoniti tra i pazienti in terapia steroidea inalatoria (19,6% nei pazienti in terapia di
associazione, 18,3% nei pazienti in terapia con
fluticasone vs 12,3% del gruppo placebo e 13,3 del
gruppo salmeterolo).
In conclusione restano invariate le attuali principali linee guida13 di terapia della BPCO (figura 1)
Figura 1 – Raccomandazioni terapeutiche della linea guida gold in funzione dello stato di gravità della BPCO13.
n
n
VEMS/CVF < 0,70
VEMS ⱖ 80%
del predetto
II: Moderata
n
VEMS/CVF < 0,70
n
50% ⱕVEMS < 80%
del predetto
2007
testo i risultati del trial UPLIFT12 che indaga circa
gli effetti del tiotropio utilizzato per 4 anni in pazienti affetti da BPCO, attesi per il 2008, saranno
interessanti.
La terapia di combinazione, comparata con la
monoterapia con betadue a lunga durata d’azione
o con steroide inalatorio, ha permesso di ottenere
vantaggi statisticamente significativi sulla qualità
della vita e la frequenza di riacutizzazioni.
Lo studio TORCH
I: Lieve
229
III: Grave
n
VEMS/CVF < 0,70
n
30% ⱕVEMS < 50%
del predetto
IV: Molto grave
n
VEMS/CVF < 0,70
n
VEMS < 30%
del predetto o
VEMS < 50%
del predetto o più
insufficienza
respiratoria cronica
Riduzione attiva dei fattori di rischio; vaccinazione antinfluenzale
Aggiungere broncodilatatori a breve durata díazio ne (quando necessario)
Aggiungere un trattamento regolare con uno o più broncodilatatori a lunga durata d’azione
(quando necessario); Aggiungere riabilitazione
Aggiungere glucocorticosteroidi inalatori in caso di ripetute
riacutizzazioni
Aggiungere ossigenoterapia
a lungo termine in caso di
insufficienza respiratoria.
Prendere in considerazione
la terapia chirurgica.
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2007
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National Institute of Health, Aprile 2001 (updatet 2006),
www.goldcopd.org (accesso verificato il 09/11/2007).
le quali indicano che è utile impiegare la terapia
con betadue a breve durata d’azione, al bisogno,
nello stadio iniziale della malattia, una terapia con
broncodilatatori betadue a lunga durata d’azione
e/o anticolinergici nella malattia di media gravità
e una terapia di associazione betadue a lunga durata d’azione e steroide inalatorio negli stadi avanzati, quando caratterizzati da frequenti riacutizzazioni.
Bibliografia
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smokers but not ex-smokers with mild chronic obstructive
pulmonary disease: results from the Lung Health Study. Am
J Respir Crit Care Med 2001; 154: 358-64.
“Dottore, mi manca il fiato
quando salgo le scale.
Non è una cosa drammatica,
ma mi dà fastidio”.
L’uomo è da cinque anni iperteso
in cura con ACE inibitori e ha una
broncopneumopatia cronica
ostruttiva documentata
da una spirometria…
Verifica la storia clinica
di Franco su
http://aifa.progettoecce.it
a proposito di…
Isotretinoina
La Commissione Tecnico-Scientifica dell’AIFA, per rafforzare ulteriormente le misure finalizzate ad un uso più controllato e
sicuro dell’isotretinoina, ha adottato una nuova limitazione1 per la prescrizione e dispensazione dei medicinali ad uso sistemico contenenti tale farmaco, introducendo la ricetta RNRL, ricetta medica limitativa da rinnovare volta per volta, riservata soltanto ai dermatologi.
1
Determinazione 16 Novembre 2007. G.U. n. 280 del 1/12/2007.
Agenzia Italiana del Farmaco