scarica il documento - formato pdf

Terapia Antiaggregante Orale
nella prevenzione secondaria degli eventi
cardiovascolari
Documento di orientamento
alla terapia antiaggregante piastrinica
A cura del gruppo di lavoro del Tavolo Tecnico Provinciale - ASL Provincia di Bergamo:
Dott.Antonio Strippoli - Coordinatore del gruppo - Azienda Ospedaliera Bolognini di Seriate
Dott. ssa Marta Mazzoleni – Farmacista, Humanitas Gavazzeni Bergamo
Dott.Carlo Savasta – Cardiologo Humanitas Gavazzeni Bergamo
Dott. Vincenzo Trani – Cardiologo, Habilita di Zingonia
Dott.ssa Daniela Valsecchi – Farmacista, Azienda Ospedaliera HPG23 Bergamo
Indice
Sommario
1. INTRODUZIONE ...................................................................................................................................................... 3
1.1 Ruolo delle piastrine nella patogenesi dell’aterosclerosi ...................................................................................... 3
2.TERAPIA ANTIAGGREGANTE PIASTRINICA ..................................................................................................... 4
2.1 Antipiastrinici che interferiscono con il metabolismo dell'acido arachidonico ................................................... 5
2.2 Antipiastrinici che interagiscono con la via ADP dipendente dell'attivazione piastrinica .................................... 5
3. PROFILO FARMACOLOGICO .............................................................................................................................. 11
4. PRINCIPALI PRECAUZIONI E CONTROINDICAZIONI DI PRASUGREL E TICAGRELOR ........................ 12
5. EVIDENZE CLINICHE ........................................................................................................................................... 13
6. SCELTA DELL’INIBITORE DEL RECETTORE P2Y12 NELL’ANGINA INSTABILE E NEL NSTEMI ........ 14
6.1 Strategia invasiva (PCI) ...................................................................................................................................... 14
6.2 Strategia conservativa o “non conosciuta” (“selettivamente non invasiva”) ...................................................... 14
7. SOSPENSIONE DEGLI ANTIAGGREGANTI ORALI IN FASE PREOPERATORIA: TERAPIA “PONTE” ... 15
8. INDICAZIONI TERAPEUTICHE, POSOLOGIA E MODALITÀ PRESCRITTIVE ............................................ 16
9. PIANO TERAPEUTICO AIFA PER LA PRESCRIZIONE DI PRASUGREL ...................................................... 19
10.PIANO TERAPEUTICO AIFA PER PRESCRIZIONE DI TICAGRELOR.......................................................... 20
11. BIBLIOGRAFIA .................................................................................................................................................... 21
2
1. INTRODUZIONE
L’emostasi costituisce un processo dinamico, finemente regolato, mirato a preservare la fluidità ematica,
riparare le lesioni vascolari e limitare la perdita di sangue evitando d’altro canto l’occlusione vasale e la
perfusione inadeguata di organi vitali. Le trombosi costituiscono un malfunzionamento del meccanismo di
emostasi e sono la principale complicanza del processo aterosclerotico, specialmente nell’ambito delle
sindromi coronariche acute.
L’aterosclerosi si configura come un processo patologico progressivo che interessa la parete delle arterie di
grosso e medio calibro con formazione di placche ateromatose che possono andare incontro a ulcerazione
e/o rottura. Nella patogenesi dell’aterosclerosi concorrono vari fattori, tra i quali ha un ruolo primario
l’alterazione funzionale dell'endotelio con manifestazioni infiammatorie che sostengono e promuovono gli
eventi che concorrono alla formazione della placca. In particolare, la maggiore permeabilità dell'endotelio
perturbato favorisce la migrazione dei monociti che vanno incontro a differenziazione in macrofagi
creando un microambiente infiammatorio, a sua volta sostenuto dall'ossidazione delle lipoproteine.
I processi flogistici cronici a carico della parete arteriosa favoriscono, a lungo termine, lo sviluppo e la
rottura della placca ateromatosa. Gli stessi, inoltre, favoriscono stress ossidativo, che, a sua volta,
stimolando l'attivazione cellulare, induce flogosi cronica, apoptosi e stati di ipercoagulabilità.
Nel processo evolutivo dell’aterosclerosi le piastrine svolgono, infatti, un ruolo fondamentale, sia nella
formazione stessa della placca ateromatosa, sia nell'evento trombotico acuto che segue la rottura della
placca. Ne consegue che i pazienti con aterosclerosi, oltre che dalla correzione di fattori di rischio quali
ipertensione, diabete mellito, dislipidemia, fumo, obesità e scarsa attività fisica, possono trarre un notevole
beneficio da un trattamento, anche su base preventiva, volto all'inibizione della funzionalità piastrinica.
1.1 Ruolo delle piastrine nella patogenesi dell’aterosclerosi
Le piastrine sono frammenti cellulari privi di nucleo originati dai megacariociti del midollo osseo. Questi
elementi corpuscolati sono essenziali nel processo emostatico che è caratterizzato da una vera e propria
fase “piastrinica” e nelle patologie di natura trombotica.
In condizioni fisiologiche l'endotelio vascolare produce alcuni fattori che impediscono l'attivazione delle
piastrine (prostaciclina e monossido d'azoto); mentre in caso d’insulto vascolare per lesione o in alcune
condizioni patologiche, lo strato di cellule endoteliali si modifica in un fenotipo pro coagulante. L’insulto
causa infatti l'esposizione di alcune strutture sottoendoteliali, quali fattore Von Willebrand e il collagene
che promuovono l'adesione e l'attivazione piastrinica, nonché la sintesi e la secrezione di agenti
vasocostrittori e molecole di reclutamento dell' attivazione piastrinica. Inoltre, specifici recettori localizzati
sulla membrana piastrinica (glicoproteine GPIa/IIa, GPIb/V/IX, GPVI) interagiscono con le strutture
sottoendoteliali, provocandone l’adesione delle piastrine. Le piastrine così attivate liberano a loro volta
mediatori chimici, quali Trombossano A2, ADP, serotonina e PAF (fattore attivante le piastrine) che
reclutano altre piastrine nel sito della lesione. L’attivazione delle piastrine determina inoltre la variazione
conformazionale del recettore IIb/IIIa rendendolo in grado di legare il fibrinogeno; quest'ultimo, legandosi
alla GPIIb/IIIa), crea ponti intercellulari tra piastrine contigue, portando alla loro aggregazione e alla
formazione del tappo piastrinico.
3
2.TERAPIA ANTIAGGREGANTE PIASTRINICA
La terapia antiaggregante piastrinica ha rivoluzionato il trattamento delle malattie cardiovascolari,
principale causa di morte e morbilità nei paesi industrializzati.
Come precedentemente evidenziato, l’attivazione piastrinica rappresenta un momento chiave del processo
aterosclerotico e nella formazione del trombo, quindi la sua inibizione sembra essere la migliore strategia
per la prevenzione e il trattamento delle trombosi arteriose anche se spesso l’inibizione della funzione
piastrinica comporta un aumento del rischio di complicanze emorragiche nei pazienti trattati. Un agente
antipiastrinico ideale dovrebbe essere capace di bloccare in maniera selettiva i meccanismi trombogeni
senza interferire con la fisiologica funzione piastrinica protettiva, tuttavia, al momento, nessun farmaco
presenta queste caratteristiche ideali.
La terapia antiaggregante piastrinica, ad oggi, è indicata nella prevenzione secondaria degli eventi
cardiovascolari e nella profilassi delle trombosi arteriose nel paziente sottoposto a rivascolarizzazione
coronarica.
I farmaci attualmente utilizzati sono generalmente ben tollerati, ma possono presentare una limitata
efficacia, effetti collaterali e fenomeni di “resistenza”.
I meccanismi attraverso cui i farmaci antiaggreganti piastrinici interferiscono con l’attivazione e
l’aggregazione piastrinica coinvolgono enzimi e recettori bersaglio che svolgono un ruolo critico per la
sintesi e l’azione di importanti mediatori di queste risposte funzionali.
L'interazione tra il farmaco antiaggregante e il suo bersaglio molecolare dipende in gran parte dai seguenti
fattori:
(a) la disponibilità della sostanza attiva del farmaco a livello del suo specifico recettore che varia in
funzione delle sue peculiarità farmacocinetiche;
(b) il meccanismo di inibizione transitoria o permanente del bersaglio e il tasso di rinnovo del bersaglio,
ovvero le sue proprietà farmacodinamiche;
(c) le variazioni genetiche del bersaglio del farmaco e/o degli enzimi che metabolizzano i farmaci, cioè la
farmacogenetica.
I farmaci antiaggreganti piastrinici sono in grado di interagire negativamente, con modalità differenti, con
la funzione di aggregazione piastrinica prevenendo così la formazione di trombi ed emboli di origine
trombotica.
Attualmente sono disponibili quattro classi principali di farmaci antiaggreganti piastrinici
Antipiastrinici che interferiscono con il metabolismo dell'acido arachidonico, inibitori delle
ciclossigenasi-1 (COX-1), come l’Acido Acetilsalicilico;
Antipiastrinici che interagiscono con la via ADP dipendente dell'attivazione piastrinica :
antagonisti del recettore dell’adenosina difosfato (ADP) P2Y12, come la Ticlopidina, il Clopidogrel, il
Prasugrel e il Ticagrelor (inibitore diretto);
Inibitori delle fosfodiesterasi come il Dipirimadolo;
inibitori della glicoproteina IIb/IIIa come l’Abciximab, l’Eptifibatide e il Tirofiban.
Nel presente documento non sono menzionati i farmaci antiaggreganti iniettabili, utilizzati esclusivamente
a livello ospedaliero.
4
2.1 Antipiastrinici che interferiscono con il metabolismo dell'acido arachidonico
INIBITORE DELLA CICLOSSIGENASI: Acido Acetilsalicilico
L’acido Acetilsalicilico (ASA), attraverso l’acetilazione del residuo serinico-530, blocca irreversibilmente
l’enzima ciclossigenasi-1 (COX-1) che in condizioni normali promuove la sintesi di un aggregante
piastrinico, il trombossano A2 (TXA2), a partire dall’acido arachidonico.
L'inibizione della COX da parte dell' ASA è irreversibile, perciò l'aggregazione piastrinica mediata dal
TXA2 resterà inibita per tutta la durata della vita delle piastrine, circa sette giorni e potrà essere ripristinata
solo con la produzione di nuove piastrine, essendo le stesse prive di nucleo.
La ciclossigenasi è presente almeno in due isoforme: COX-1 e COX-2. La prima (COX-1) è espressa
fisiologicamente, anche a livello delle piastrine; la seconda (COX-2) viene espressa a livello di cellule
infiammatorie. L'inibizione della COX da parte dell'ASA è irreversibile, a differenza dei FANS, e perciò
l'aggregazione piastrinica mediata dal TXA2 resterà inibita per tutta la durata della vita delle piastrine,
circa sette giorni e potrà essere ripristinata solo con la produzione di nuove piastrine, essendo le stesse
prive di nucleo.
Questo potrebbe rendere conto delle differenze di dosaggio e di durata dell’effetto antiaggregante (75-325
mg di ASA) e di quello antinfiammatorio o analgesico (>325 mg di ASA). L’utilizzo dell’ASA ad un
dosaggio compreso tra 160 e 325 mg costituisce, da molti anni, una parte preminente del trattamento dei
pazienti nella fase acuta dell’IM.
Circa il 50% dei soggetti in trattamento presenta una “resistenza all’ASA”, che si traduce in una inibizione
subottimale della funzione piastrinica. Potenziali meccanismi alla base della “resistenza all’ASA”, che
possono determinare una variabilità interindividuale nella risposta clinica, sono: polimorfismi di COX,
riduzione della biodisponibilità del farmaco, inadeguato metabolismo o inibizione del trombossano. Inoltre
anche interazioni farmacologiche, ad esempio, con gli antinfiammatori non steroidei (FANS) non selettivi,
possono antagonizzare gli effetti dell’ASA sulla COX1 per un fenomeno di interazione competitiva e,
pertanto, ridurre l’efficacia antipiastrinica dell’ASA. Raramente (< 0.5%dei pazienti) si manifestano
reazioni allergiche all'ASA: in alcuni casi può essere effettuata una terapia desensibilizzante.
Studi clinici
Lo Studio ISIS II (Second International Study of Infarct Survival) ha documentato una riduzione del 24%
della mortalità con l’immediata somministrazione del farmaco dopo infarto miocardico acuto. Tale
riduzione della mortalità era sovrapponibile a quella del farmaco fibrinolitico, con cui dimostrava un effetto
sinergico. L’ASA viene raccomandato dalle Linee Guida ESC del 2011 e 2012, nella fase acuta di un
NSTEMI (Classe I; LOE A) e di un STEMI (CLASSE I; LOE A), con un dosaggio di 150-300 mg per os.
In caso d’impossibilità della terapia orale, è stata consigliata, anche se tale indicazione non era basata su
studi randomizzati, una somministrazione endovenosa (ev) di ASA di 250-500mg (Linee guida ESC sul
trattamento dello STEMI del 2008). Tale dosaggio ev è stato ridotto a 80-150 mg nelle Linee Guida ESC
2012 sul trattamento dello STEMI, al fine di ridurre l'inibizione delle PGI2. Si fa presente che, nella pratica
clinica, si utilizza ev l'acetisalicilato di lisina. La terapia cronica con ASA, a un dosaggio 75-100 mg/die, in
assenza di controindicazioni o intolleranza, è raccomandata da tutte le Linee Guida internazionali, sine die
dopo una SCA (Classe I, LOE A). L’ASA determina infatti una riduzione del 35-50% del rischio relativo di
morte cardiovascolare ed infarto del miocardio dopo Sindrome Coronarica Acuta (SCA).
2.2 Antipiastrinici che interagiscono con la via ADP dipendente dell'attivazione piastrinica
L’ADP svolge un ruolo chiave nella genesi della fisiologica emostasi primaria e nella produzione
patologica di trombi arteriosi. La trasduzione del segnale ADP-dipendente all’interno della cellula
coinvolge fondamentalmente due recettori piastrinici la cui attivazione è fondamentale per il processo
emostatico. Di questi il P2Y12, per la sua distribuzione tissutale selettiva, è un bersaglio particolarmente
interessante per le strategie terapeutiche antiaggreganti. Oltre al suo ruolo nell’aggregazione piastrinica
5
ADP-indotta, il P2Y12 media anche diversi altri meccanismi:
(a) il potenziamento della secrezione piastrinica indotta da agonisti che è indipendente dalla formazione
di grandi aggregati e dalla sintesi del TXA2;
(b) la stabilizzazione degli aggregati piastrinici indotta dalla trombina;
(c) l'inibizione degli effetti antipiastrinici della prostaciclina, regolatore naturale della funzione piastrinica.
TIENOPIRIDINE: Ticlopidina, Clopidogrel, Prasugrel
Le Tienopiridine inibiscono la via ADP-dipendente di attivazione piastrinica attraverso un’inibizione
irreversibile e selettiva dell’interazione dell’ADP con il recettore piastrinico P2Y12 mediante metaboliti
attivi a breve durata d'azione. Essendo dei profarmaci necessitano la conversione in forma attiva e pertanto
presentano una latenza nell’inizio dell’azione farmacologica (48-72 ore).
Tra gli effetti indesiderati più temibili in corso di trattamento con Tienopiridine si identificano la
neutropenia e la porpora trombotica trombocitopenica (caratterizzata da trombocitopenia, anemia emolitica
microangiopatica, modificazioni neurologiche, insufficienza renale progressiva e febbre): eventi
potenzialmente letali se non trattati adeguatamente.
Ticlopidina
La dose di carico per la somministrazione orale di questo derivato tienopiridinico è di 500 mg e la dose di
mantenimento è di 250 mg 2 volte/die. Effetti collaterali sono rappresentati dalla neutropenia (anche grave)
nell’1% dei pazienti, di solito reversibile con la sospensione del farmaco, dalla trombocitopenia e dalla
porpora trombotica trombocitopenica. Quest'ultima complicanza ha una comparsa più tardiva (entro 2-8
settimane dall’assunzione dal farmaco) e si manifesta in una percentuale più bassa di pazienti (0,02% dei
pazienti che assume Ticlopidina dopo stent coronarico). E’ la prima tienopiridina approvata dall’FDA
(1991) ed è stata, per molto tempo, raccomandata, come farmaco di prima scelta, in caso di allergia all'
ASA. Attualmente si preferiscono Tienopiridine di II e di III generazione dati gli effetti collaterali severi
mostrati.
Clopidogrel
Il Clopidogrel ha dimostrato negli studi clinici di non essere associato ad un aumento dell’incidenza di
neutropenia e trombocitopenia, evidenziando un profilo di sicurezza migliore della Ticlopidina. Il
Clopidogrel è stato studiato nei pazienti con STEMI (Studio Commit; Studio Clarity) e in quelli con
NSTEMI (Studio Cure; Studio PCI Cure). Nei pazienti con SCA l’assunzione all’ingresso in ospedale ha
dimostrato, in associazione all’ASA, una riduzione significativa del rischio relativo di morte
cardiovascolare/IM: tale beneficio era più consistente nei pazienti sottoposti a rivascolarizzazione con PCI.
Nella pratica clinica il Clopidogrel è stato utilizzato nelle SCA con una dose di carico di 300 mg (nei
pazienti con età <75 anni) e una dose di 75 mg/die, nella terapia a lungo termine. Nelle Linee Guida
ESC/EATS 2010 sulla rivascolarizzazione miocardica è raccomandato un utilizzo del Clopidogrel nello
STEMI e nel NSTEMI con una dose di carico di 600 mg (Classe I; LOE C). Tale dosaggio determina una
più rapida insorgenza d’azione ed una maggiore velocità di inibizione piastrinica, rispetto ad una dose di
carico di 300 mg.
L’effetto antiaggregante del Clopidogrel è direttamente correlato alla concentrazione ematica del farmaco:
un’inibizione significativa dell’aggregazione piastrinica si raggiunge dopo 2-3 giorni di trattamento con 75
mg/die, mentre sono necessari dai 4 ai 7 giorni per raggiungere l’inibizione massimale. Dosi più elevate
non determinano una maggiore attività antiaggregante. L’azione antiaggregante persiste per 7-10 giorni
dopo interruzione della terapia.
L'insufficiente disponibilità del metabolita attivo del Clopidogrel ai dosaggi terapeutici convenzionali si
traduce in una incompleta inattivazione di P2Y12. Tuttavia, a causa della relazione lineare tra
6
l’inattivazione del P2Y12 e l'inibizione ADP-dipendente della funzione piastrinica, anche l’incompleta
inattivazione del bersaglio del farmaco si traduce in un effetto clinico misurabile.
Molti fattori influenzano la reattività piastrinica e gli eventi clinici durante terapia con Clopidogrel: età,
indice di massa corporea, insufficienza renale, diabete, assorbimento intestinale (regolato dalla
glicoproteina P), metabolismo epatico (ad opera degli isoenzimi epatici CYP3A4 e CYP2C19 del
citocromo P450), polimorfismi genetici del recettore P2Y12; ne consegue dunque una notevole variabilità
interindividuale e una riduzione dell’inibizione della funzione piastrinica nel 15-40% dei pazienti trattati.
In relazione alla differente capacità di metabolizzare il Clopidogrel si possono distinguere metabolizzatori
rapidi, intermedi e lenti. In questi ultimi (che rappresentano 1/3 della popolazione caucasica) l’attività
farmacologica del Clopidogrel è ridotta, con un maggiore numero di eventi trombotici quali infarto, ictus
cerebrale e trombosi dello stent.
I limiti del Clopidogrel sono dunque dovuti a:
- latenza dell’effetto farmacologico in quanto pro-farmaco
- interazioni tra farmaci, in particolare con alcune molecole appartenenti alla classe dei PPI
- variabilità dell’inibizione piastrinica, per eventuali polimorfismi genici del citocromo CYP450
Nonostante ciò, al momento, non è raccomandato un utilizzo routinario dei test di reattività piastrinica nei
pazienti con SCA trattati con Clopidogrel, ai fini di un aggiustamento posologico o di un “cambio” della
terapia antipiastrinica.
Studi clinici
In un trial clinico (CURRENT-OASIS 7), condotto su pazienti con STEMI e NSTEMI, è stato messo a
confronto un regime terapeutico con Clopidogrel ad alto dosaggio (dose di carico di 600 mg, seguita da 150
mg/die per una settimana e successivamente 75 mg/die) vs. un dosaggio standard (300 mg come dose di
carico e 75 mg/die nella fase successiva). Nel complesso il regime terapeutico con Clopidogrel ad alto
dosaggio si è dimostrato, in questo studio, più efficace rispetto al dosaggio standard nell’endpoint
composito (mortalità cardiovascolare, IMA ed ictus a 30 gg), soltanto in un analisi prespecificata per
sottogruppi, relativa ai pazienti sottoposti a PCI. Il regime di Clopidogrel ad alto dosaggio ha determinato
nel trial un aumento a 30 giorni dei sanguinamenti maggiori ed una maggiore necessità di emotrasfusioni.
Questa indicazione (Linee Guida ESC/EATS 2010) è stata modificata nelle Linee Guida 2011 ESC sul
NSTEMI, in cui il Clopidogrel viene raccomandato soltanto nei pazienti che non possono ricevere
Ticagrelor o Prasugrel (Classe I; LOE A). Nelle stesse Linee guida, il Clopidogrel,ad una dose di carico di
600 mg è raccomandato per i pazienti programmati per strategia terapeutica invasiva, quando non vi è
disponibilità di Ticagrelor o Prasugrel (Classe I; LOE B).
Nelle Linee Guida ESC 2012 sul trattamento dello STEMI, il Clopidogrel è raccomandato, come terapia
antipiastrinica nella PCI primaria, preferibilmente quando altri più nuovi inibitori del recettore 2PY12 non
sono disponibili o sono controindicati (Classe I; LOE C). Nelle Linee Guida ESC 2012 sul trattamento
dello STEMI è raccomandato l’ uso del Clopidogrel (loading dose orale di 300 mg se il paziente ha < 75
anni), in associazione alla terapia fibrinolitica (Classe I;LOE A). Nelle stesse Linee Guida in caso di
pazienti con STEMI, che non hanno effettuato alcuna terapia riperfusiva (pazienti giunti entro le 12 ore, nei
quali non è stata somministrata alcuna terapia riperfusiva o pazienti giunti dopo le 12 ore dall’evento acuto)
viene raccomandato l’utilizzo di Clopidogrel alla dose di 75 mg/die.
7
2.2.1 Inibitori del recettore 2CY12 e inibitori di pompa protonica
Gli Inibitori di pompa che inibiscono il recettore CYP2C19 (in particolare omeprazolo ed esomeprazolo)
riducono l'attività antiaggregante piastrinica del Clopidogrel. A tale riguardo molte le note delle Società
regolatorie (FDA;EMA), con specifici warning sulla somministrazione combinata di Clopidogrel ed
Inibitori della pompa protonica. L'utilizzo degli inibitori di pompa deve essere considerato nel caso di
pazienti con storia di emorragie gastrointestinali ed è appropriato in caso di età avanzata, uso concomitante
di anticoagulanti, di steroidi, di FANS (incluse alte dosi di ASA) e di infezione da Helicobacter pylori. Al
momento, tuttavia, non vi è una chiara ed univoca evidenza in letteratura che tra Clopidogrel ed Inibitori di
pompa protonica si traduca in conseguenze nell'outcome clinico (aumento degli eventi ischemici). In ogni
caso, se il paziente è ad alto rischio, i benefici dell' utilizzo degli inibitori di pompa superano i rischi
connessi all'interazione farmacologica. Non si è evidenziata alcuna interazione farmacologica tra IP ed i
nuovi più potenti inibitori del recettore 2CY12 (Prasugrel e Ticagrelor).
Prasugrel
Il Prasugrel è un pro-farmaco della classe delle Tienopiridine; èconvertito nel metabolita attivo per idrolisi
da parte delle esterasi intestinali. Il metabolita attivo si lega ai recettori P2Y12 presenti sulla superficie
delle piastrine inibendone l'attività in modo più rapido e stabile (irreversibilmente) rispetto al Clopidogrel.
In seguito a somministrazione orale, l’assorbimento e la trasformazione in metabolita attivo sono rapidi
(tempo di picco di 30 minuti circa), l'inibizione è massima dopo 2-4 ore ed interessa il 70% delle piastrine.
La più rapida insorgenza d'azione e l’inibizione più efficace della funzione piastrinica rispetto alle
Tienopiridine classiche (inibizione tra il 60 e il 90%) giustificano la minore incidenza di eventi
cardiovascolari maggiori e il maggior rischio di sanguinamento rispetto ai pazienti con sindrome
coronarica acuta (SCA) trattati con interventi percutanei coronarici (PCI) e terapia medica con Clopidogrel
(trial TRIAL TMI 38). Anche se i dati disponibili sono limitati, non esistono reali limitazioni d’uso nei
pazienti con insufficienza renale anche grave, né è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti
con alterazioni della funzionalità epatica da lieve a moderata.
Il Prasugrel sembra essere una valida alternativa al Clopidogrel, inefficace nel 30% dei pazienti trattati. La
dose di mantenimento del Prasugrel dovrebbe essere ridotta a 5 mg al giorno in alcune categorie di pazienti
(>75 anni di età e <60 kg di peso corporeo), anche se non ci sono prove sperimentali che l’aggiustamento
della dose sia sicuro ed efficace. Essendo un inibitore irreversibile di P2Y12 come le altre Tienopiridine,
anche l’impiego del Prasugrel rappresenta un problema per quei pazienti che devono successivamente
essere sottoposti a intervento chirurgico (soprattutto bypass aorto-coronarico) in quanto determina un
aumentato rischio di complicanze emorragiche.
Studi clinici
Nello studio TRITON-TIMI 38, 13.608 pazienti arruolati, sono stati confrontati il Prasugrel (dose di carico
60 mg seguita da 10 mg/die) con il Clopidogrel (dose di carico 300 mg seguita da 75 mg/die) in pazienti
con SCA (STEMI e NSTEMI) e pianificata PCI. Si è registrata una riduzione assoluta del 2.2% e una
riduzione relativa del 19% dell’endpoint primario (morte cardiovascolare, IM non fatale ed ictus cerebrale)
e del 52% della trombosi “certa o probabile” precoce e tardiva dello stent, sia metallico che medicato, nel
gruppo in trattamento con Prasugrel.
La differenza nell’endpoint primario era largamente correlata alla differenza nell’occorrenza di IM non
fatale (morte cardiovascolare ed ictus non fatale non erano ridotti dal Prasugrel rispetto al Clopidogrel).
Non si è evidenziata alcuna differenza nella mortalità per tutte le cause tra i due gruppi di trattamento.
Nella popolazione oggetto dello studio è stato osservato, nei pazienti che assumevano Prasugrel, un
significativo incremento (2.4% vs 1.8% dei pazienti in terapia con Clopidogrel) dei sanguinamenti
maggiori secondo TIMI: si è registrato un aumento significativo tanto delle emorragie potenzialmente
fatali, quanto di quelle fatali. Nei pazienti con pregressi accidenti cerebrovascolari (stroke o TIA) il
8
Prasugrel è risultato potenzialmente dannoso, per l’elevato rischio di sanguinamenti. Nei pazienti con età >
75 anni e peso corporeo <60 kg. non è stato evidenziato alcun beneficio netto da parte del farmaco. In tale
setting di pazienti in Europa è considerato l'utilizzo della stessa loading dose con un dosaggio di
mantenimento di 5 mg/die, per minimizzare il rischio emorragico. Tuttavia nelle Linee guida ESC 2012 sul
trattamento dello STEMI, si sottolinea che, al momento, non sono presenti dati di outcome su tale dosaggio
ridotto e che ci sono altri farmaci inibitori del recettore ADP utilizzabili in tale sottogruppo di pazienti.
Nello studio TRITON-TIMI 38, nel setting dei diabetici (3146 pazienti), è stato osservato un maggiore
beneficio con l’utilizzo del Prasugrel (riduzione dell’endpoint primario del 30%), non associato ad un
incremento del rischio emorragico. L’FDA nell’approvare tale molecola, ne controindica l’utilizzo nei
pazienti con anamnesi di ictus o TIA e con attivo sanguinamento patologico. Vi è anche un “warning”
sull’uso del Prasugrel nei pazienti con età >75 anni per l’elevato rischio di emorragie fatali ed
intracraniche. Nelle Linee guida ESC/EATS del 2010 sulla rivascolarizzazione miocardica il Prasugrel
viene raccomandato in Classe I LOE B in caso di STEMI ed in Classe IIA LOE B dopo NSTE-ACS: in
tutte le SCA l’anatomia coronarica doveva essere nota. Nelle Linee guida ESC 2011 sul NSTEMI il
Prasugrel viene invece raccomandato nello stesso setting di pazienti (naive da un trattamento con altri
inibitori del recettore P2Y12, con anatomia coronarica nota e candidati alla PCI) con un’indicazione più
forte (Classe I; LOE B), con l’eccezione del gruppo di pazienti con alto rischio emorragico e con altre
controindicazioni. Nei pazienti con STEMI sottoposti a PCI primaria il Prasugrel conferma nelle Linee
Guida ESC 2012 sul trattamento dello STEMI l’indicazione di farmaco di prima scelta (Classe I; LOE B)
in pazienti Clopidogrel-naive, senza nessuna precedente storia di stroke/TIA ed età < 75 anni.
INIBITORI DIRETTI DEL RECETTORE P2Y12
Ticagrelor
Tra gli antagonisti diretti e reversibili del P2Y12 vi è Ticagrelor. Ticagrelor non è una tienopiridina, ma
appartiene alla classe delle pirimidine, in quanto derivato dell’ADP. A differenza delle Tienopiridine non
necessita di attivazione epatica e ciò, oltre a determinare una rapida insorgenza d’azione, riduce il rischio di
interazioni farmacologiche e garantisce un’omogenea risposta all’assunzione; inoltre la sua azione cessa
rapidamente dopo sospensione con reversibilità degli effetti farmacologici in 3-4 giorni. Tali caratteristiche
lo rendono un’alternativa interessante rispetto alle Tienopiridine.Il trial clinico PLATO ha messo in
evidenza come il Ticagrelor sia superiore al Clopidogrel nella prevenzione degli eventi avversi
cardiovascolari maggiori nei pazienti con SCA trattati con PCI.
E’ dotato di un’emivita plasmatica di circa 12 ore e l’entità dell’inibizione della funzione piastrinica è
determinata essenzialmente dai livelli plasmatici del farmaco e non da metaboliti attivi.
Somministrando una dose di carico di 180 mg di Ticagrelor gli effetti insorgono rapidamente: dopo 30
minuti produce un'inibizione di circa il 40% dell'aggregazione piastrinica contro il 18% che si ha con il
Clopidogrel.
Studi clinici
Nello studio PLATO (PLTelet inhibition and patient Outcomes), studio multicentrico randomizzato, in
doppio cieco, la terapia con Ticagrelor (dose di carico di 180 mg seguita da 90 mgx2/die) è messa a
confronto della terapia con Clopidogrel (dose di carico di 300-600 mg. Seguita da 75 mg./die) in 18624
pazienti, ricoverati per SCA-NSTE a rischio medio-alto (candidati a trattamento conservativo o invasivo) e
per STEMI (candidati a PCI primaria). I pazienti erano “arruolati” entro 24 ore dall’insorgenza dei sintomi,
in maniera “upstream”, prima che fosse effettuato l’esame coronarografico. Ad un anno di follow-up si è
registrata una riduzione del 16% dell’endpoint primario composito (riduzione assoluta di 1.9%),
rappresentato da mortalità per cause cardiovascolari, infarto ed ictus cerebrale, con una riduzione pari al
22% del rischio relativo di morte per tutte le cause. Non sono aumentati i sanguinamenti maggiori totali,
ma si è manifestato un incremento dei sanguinamenti maggiori (secondo criteri PLATO o TIMI) non
CABG (cioè non collegati a procedure di chirurgia cardiaca). Si è registrato un incremento statisticamente
9
significativo delle emorragie fatali intracraniche con Ticagrelor rispetto a Clopidogrel (in media un eccesso
di un’ emorragia fatale ogni 1000 pazienti trattati con Ticagrelor). Di contro le emorragie fatali non
intracraniche sono risultate minori con il Ticagrelor, verosimilmente per la reversibilità del legame
recettoriale e quindi dell’effetto farmacologico, alla sospensione dell’ antipiastrinico, in caso, ad esempio,
di emorragie gastrointestinali di grave entità. Tra gli effetti collaterali sono riportati un incremento della
dispnea (14.2% vs.9.2%) e di pause ventricolari al monitoraggio holter. La dispnea, di lieve entità ed
autolimitante, era confinata ai primi giorni di trattamento; le pause ventricolari non erano associate a
sintomatologia sincopale, né ad un aumento dell’impianto dei pacemakers. Entrambi gli effetti collaterali
sono stati attribuiti al blocco del reuptake dell’adenosina, da parte dei globuli rossi, con sovraccarico di
adenosina.
Nelle Linee guida ESC/EATS 2010 il Ticagrelor era raccomandato in Classe I ; LOE B sia nei pazienti
NSTE-SCA che in quelli con STEMI. Nelle recenti Lineeguida ESC 2011 sul NSTEMI il Ticagrelor viene
raccomandato in tutti i pazienti con un rischio moderato-alto di eventi ischemici futuri, inclusi i pazienti
precedentemente in trattamento con Clopidogrel (Classe I ; LOE B). Nei pazienti con STEMI sottoposti a
PCI primaria il Ticagrelor ha, nelle Lineeguida ESC 2012 sul trattamento dello STEMI, un’indicazione di
farmaco di prima scelta (Classe I; LOE B), analogamente al Prasugrel. Non è possibile fare un confronto
tra i risultati degli studi TRITON-TIMI 38 e PLATO, in quanto hanno arruolato differenti casistiche. Al
momento non è presente alcuno studio di confronto diretto (head to head ) tra Ticagrelor e Prasugrel.
2.3 Inibitori delle fosfodiesterasi
Dipiridamolo
Il Dipiridamolo è un vasodilatatore che inibisce la captazione di adenosina e l’attività delle fosfodiesterasi
del guanosin-monofosfato ciclico (cGMP). Un altro farmaco ad azione antiaggregante che si comporta in
maniera simile è il Cilostazolo.
10
3. PROFILO FARMACOLOGICO
PARAMETRO
ASA
TICLOPIDINA
CLOPIDOGREL
PRASUGREL
TICAGRELOR
Profarmaco
NO
NO
Sì
Sì
NO
Meccanismo
d'azione
Inibizione
irreversibile
COX-1
Inibizione del
legame, ADPdipendente, del
fibrinogeno alla
membrana
piastrinica
Inibizione selettiva
del legame tra
adenosina
difosfato (ADP) e
il suo recettore
piastrinico P2Y1
Inibitore
diretto,
irreversibile
Inibitore
diretto,
reversibile
di P2Y12
di P2Y12
10-20 min
2 ore
45 minuti
30 minuti
30 minuti
Principalmente
renale
Principalmente
epatica
Urinaria 50%
Urinaria 68%
Fecale 27%
sottoforma di
metaboliti
inattivi
Principalmente
epatica per
Ticagrelor per
7,4 ore il
metabolita
attivo
7 ore per
Ticagrelor 8,5
ore per il
metabolita
attivo
Onset
d'azione
Eliminazione
Emivita
da 2–3 ore
dopo basse dosi
e circa 15 ore
dopo dosi
elevate
30-50 ore allo
steady state
Fecale 46%
6 ore dopo singola
dose. 8 ore il
metabolita attivo
dopo singola o
ripetuta
somministrazione
11
il metabolita
attivo
4. PRINCIPALI PRECAUZIONI E CONTROINDICAZIONI DI PRASUGREL E TICAGRELOR
PRASUGREL
TICAGRELOR
Pazienti età > 75 anni
Non raccomandato (maggiore
sensibilità al sanguinamento). È
richiesta una dose giornaliera ridotta
a 5 mg .
Non richiede aggiustamenti di dosaggio
Pazienti peso < 60 Kg
Non raccomandato (maggiore
sensibilità al sanguinamento). È
richiesta una dose giornaliera ridotta
a 5 mg .
Non richiede aggiustamenti di dosaggio
Insuff. Renale
Non richiede aggiustamenti di
Non richiede aggiustamenti di dosaggio
dosaggio
Insuff. Epatica
Non richiede aggiustamenti di
dosaggio nell'insuff. lieve
Non richiede aggiustamenti di dosaggio
nell'insuff. lieve
Controindicato in insuff. moderata o
severa
Controindicato in insuff. moderata o
severa
Pazienti con storia di
ictus o attacco ischemico
transitorio (TIA)
Controindicato
Preferire Ticagrelor
Pazienti con
sanguinamento attivo
patologico
Controindicato
Controindicato
Pazienti con storia di
emorragia intracranica
Controindicato. Considerare sulla
base del singolo paziente
Controindicato
Pazienti in terapia con
farmaci potrebbero
aumentare il rischio di
sanguinamento
(anticoagulanti orali,
Clopidogrel, FANS,
fibrinolitici)
Da considerare quando il beneficio
della prevenzione di eventi ischemici
supera il rischio di sanguinamenti seri
Da considerare quando il beneficio della
prevenzione di eventi ischemici supera il
rischio di sanguinamenti seri
Pazienti in terapia con
potenti inibitori
CYP3A4 (ketoconazolo,
claritromicina, ritonavir)
Preferire Prasugrel
Controindicato
Pazienti con patologia
senoatriale/bradicardia
senza PPM in situ
Preferire Prasugrel
Controindicato
12
5. EVIDENZE CLINICHE
In sintesi gli studi registrativi dei farmaci antiaggreganti più recenti in commercio
Numero e
tipologia di
pazienti
Regime di
trattamento e
tipologia di
pazienti
Endpoint
primario di
efficacia
Clopidogrel
Prasugrel
Ticagrelor
(CURE)
(TRITON TIMI 38)
(PLATO)
Randomizzato,
doppio cieco
Randomizzato
Randomizzato,
doppio-cieco, fase III
12500 pazienti
ospedalizzati per NSTESCA già in trattamento con
ASA (75-325 mg)
13608 pazienti con SCA
(rischio moderato o alto)
sottoposti a PCI
18624 pazienti ospedalizzati
per NSTE-SCA (rischio
moderato o alto) o STEMI
(se PCI primaria)
Clopidogrel (dose carico
300 mg + dose di
mantenimento 75 mg/die) +
ASA
vs
Placebo (dose carico
+ dose di mantenimento)
+ ASA
Prasugrel (dose carico 60
mg) + ASA
vs
Clopidogrel (dose carico
300 mg) + ASA
Morte per cause
cardiovascolari, infarto
acuto del miocardio o ictus.
Morte per cause
cardiovascolari, infarto
acuto del miocardio o ictus.
Morte per cause
cardiovascolari, infarto acuto
del miocardio o ictus.
9,3% pazienti trattati con
Clopidogrel – 11,4%
pazienti trattati con ASA
9,9 % pazienti trattati con
Prasugrel e 12,1% pazienti
trattati con Clopidogrel
9.8% pazienti trattati con
Ticagrelor – 11.7% pazienti
trattati con Clopidogrel
Ticagrelor (dose carico 180
mg + dose di mantenimento
90 mg 2volte/die) + ASA
vs
Clopidogrel (se pretrattati no
dose carico, se naive dose
carico 300 mg
+ dose di mantenimento 75
mg/die) + ASA
Endpoint secondari di efficacia
Riduzione
IMA
5,2% Clopidogrel – 6,7%
ASA
7.4% Prasugrel vs 9,7%
Clopidogrel ( p<0,001)
5,8% con Ticagrelor - 6,9%
con Clopidogrel (p<0,005)
Riduzione
mortalità per
cause vascolari
5,1% Clopidogrel – 5,5%
ASA
Nessuna differenza
significativa sulla mortalità
globale
4,0% con Ticagrelor - 5,1%
Clopidogrel (p<0,005)
Riduzione
ictus cerebrale
1,2% Clopidogrel – 1,4%
ASA
Endpoint
primario di
sicurezza
Evento emorragico
maggiore: 3.7%
Clopidogrel – 2,7% ASA
(p< 0,001)
Episodi di sanguinamento
maggiore o ictus
emorragici : 2.1%
Clopidogrel –1.8% ASA
( p=0,132)
1,5% con Ticagrelor - 1,3%
con Clopidogrel (p<0,22)
Evento emorragico
maggiore: 2,4% Prasugrel –
1,8% Clopidogrel (p=0,03)
Episodi di sanguinamento
maggiore: 1,4% Prasugrel –
1.8% Clopidogrel ( p=0,01),
tra cui sanguinamenti non
fatali (1,1% vs 0,9%) e
sanguinamenti fatali (0,41%
vs 0.1% p=0,002)
13
Evento emorragico
maggiore
Non differenze significative
tra i gruppi (maggior numero
di emorragie intracraniche in
pazienti in trattamento con
Ticagrelor)
6. SCELTA DELL’INIBITORE DEL RECETTORE P2Y12 NELL’ANGINA INSTABILE E NEL NSTEMI
6.1 Strategia invasiva (PCI)
In precedenza è stato sottolineato come, nelle Linee guida ESC, nei pazienti che effettuano PCI è stato
ridimensionato il ruolo del Clopidogrel, da utilizzare in caso di indisponibilità dei nuovi inibitori del
recettore P2Y12, che si sono dimostrati superiori al Clopidogrel nel ridurre gli eventi clinici. Tuttavia, le
recentissime Lineeguida 2012 ACCF/AHA sul trattamento dei pazienti con angina instabile ed NSTEMI
(Update delle Lineeguida del 2011), raccomandano indicazioni differenti da quelle europee. In particolare
viene mantenuto un atteggiamento prudenziale, per quanto concerne la scelta degli inibitori del recettore
P2Y12, in quanto i benefici del Prasugrel e del Ticagrelor sono stati dimostrati rispettivamente soltanto in
uno studio clinico. La decisione sulla scelta dell’antipiastrinico dovrebbe essere, secondo il writing group
delle Linee guida, “tailored”, cioè personalizzata sul singolo paziente, tenuto conto delle considerazioni
sull’efficacia nella prevenzione della trombosi, sul rischio di eventi avversi (correlati al sanguinamento) e
sull’esperienza clinica con un determinato farmaco. In pratica esplicitamente non viene operata alcuna
scelta prioritaria tra gli inibitori del recettore P2Y12. Il Prasugrel ed il Ticagrelor hanno, secondo le
suddette Linee guida per il trattamento dell’angina instabile ed del NSTEMI, una indicazione di Classe I;
LOE B, nei pazienti che effettuano una PCI. Il Clopidogrel, ad una dose di carico di 300-600 mg, nello
stesso setting di pazienti, una raccomandazione di classe I; LOE A. Per il Prasugrel non può essere
raccomandato l’utilizzo nelle SCA-NSTE nei pazienti afferenti al Dipartimento di Emergenza o in quelli
che non sono sottoposti a PCI. Per l’FDA è ragionevole l’uso selettivo del Prasugrel prima del cateterismo,
in sottogruppi di pazienti nei quali si è deciso di procedere ad angiografia e a PCI.
Definizione del rischio trombotico
RISCHIO BASSO
6 mesi dopo PCI con BMS
12 mesi dopo PCI con DES
RISCHIO INTERMEDIO
1 mese - 6 mesi dopo PCI con
BMS
6 mesi - 12 mesi dopo DES
12 mesi dopo DES a rischio
elevato (stent lunghi, multipli, in
overlapping, piccoli vasi,
biforcazioni, tronco comune, last
remaining vessel)
RISCHIO ALTO
1 mese dopo PCI con BMS
6 mesi dopo DES
12 mesi dopo DES a rischio elevato
(stent lunghi, multipli, in overlapping,
piccoli vasi, biforcazioni, tronco
comune, last remaining vessel)
La presenza di EF 35%, IRC e DM aumentano il rischio di trombosi intrastent.
I pazienti sottoposti a CABG ed i pazienti con sindrome coronarica acuta non sottoposti a PCI sono considerati
ad alto rischio entro il 1 mese, rischio intermedio tra 1 e 6 messi, basso rischio oltre i 6 mesi.
I pazienti sottoposti a POBA sono ritenuti ad alto rischio entro 2 settimane, a rischio intermedio tra 2 e 4
settimane, a basso rischio oltre le 4 settimane.
BMS= stent metallico; CABG=bypass aorto-coronarico; DES= stent medicato; DM= diabete mellito;
IRC=insufficienza renale cronica; POBA= angioplastica semplice.
6.2 Strategia conservativa o “non conosciuta” (“selettivamente non invasiva”)
Le Linee guida europee privilegiano l’utilizzo del Ticagrelor (Classe I ; LOE B) in all comers con angina
instabile e con NSTEMI, includendo anche quelli trattati conservativamente. Le Linee guida 2012
ACCF/AHA sul trattamento dei pazienti con angina instabile ed NSTEMI, consigliano-sulla scorta di
quanto precedentemente sottolineato nell’ambito della strategia invasiva - indifferentemente Clopidogrel o
Ticagrelor (Classe I; LOE B).
14
La tripla terapia antipiastrinica (ASA +Clopidogrel o Ticagrelor e inibitori GPIIb/IIIa) può essere
raccomandata (Classe IIb; LOE B), secondo le Lineeguida americane solo in selezionati pazienti a rischio
trombotico elevato e basso rischio emorragico (significativo sottoslivellamento del tratto ST, diabete
mellito, troponina positiva, età < 75 anni), programmati per strategia invasiva. In definitiva non vi è
differenza nelle Classi di raccomandazione della terapia upstream con inibitori delle GPIIb//IIIa tra le
Lineeguida americane ed europee (in queste ultime con Classe IIb e LOE C). In tali circostanze si consiglia
l’utilizzo di eptifibatide e tirofiban, per la le proprietà farmacodinamiche, che consentono una più rapida
ripresa della funzione piastrinica. Nelle Linee guida americane, nei pazienti con allergia o grave
intolleranza gastrointestinale all’ASA, si possono utilizzare (dopo dose di carico) il Clopidogrel (Classe I;
LOE A) o il Ticagrelor (Classe I; LOE B) oppure il Prasugrel (Classe I;LOE B), quest’ ultimo solo nei
pazienti sottoposti a PCI. Nessuno dei nuovi (Prasugrel o Ticagrelor) antipiastrinici dovrebbe essere
utilizzato in pazienti con precedente stroke emorragico o in pazienti con patologie epatiche di grado mediosevero. In ogni caso tutti gli inibitori del recettore per l'ADP dovrebbero essere utilizzati con cautela in
pazienti ad alto rischio di sanguinamento o con anemia significativa. Nello studio TRILOGY-ACS,
presentato al Congresso Europeo di Cardiologia di agosto 2012 - è stato confrontato il Prasugrel con il
Clopidogrel nei pazienti con angina instabile e NSTEMI, trattati senza rivascolarizzazione. Il dosaggio del
Prasugrel è stato ridotto a 5 mg. in pazienti < 60 kg. e con età > 75 anni. Il risultato del trial- disegnato
come una continuazione ideale dello studio TRITON-TIMI 38- non ha evidenziato differenze
statisticamente significative nell’ endpoint primario (morte cardiovascolare, IM ed ictus), dopo un followup di 18 mesi, ma solo un trend verso una riduzione degli eventi ischemici nel gruppo prespecificato,
trattato con Prasugrel. Nonostante l’effetto neutro riscontrato sull’endpoint primario, il Prasugrel
dimostrava nel trial un buon profilo di safety. In tale setting di pazienti con SCA-NSTE, sottoposti a terapia
conservativa- per i quali non c’ è attualmente indicazione alla terapia con Prasugrel non vi era, nello studio
in oggetto, alcuna differenza con il Clopidogrel, per quanto concerneva la comparsa di emorragie
maggiori, quelle fatali e pericolose per la vita (verosimilmente per la riduzione del dosaggio del Prasugrel a
5 mg die, in un subset di pazienti ad alto rischio emorragico).
7. SOSPENSIONE DEGLI ANTIAGGREGANTI ORALI IN FASE PREOPERATORIA: TERAPIA
“PONTE”
In caso di intervento chirurgico è consigliabile sospendere Clopidogrel e Ticagrelor almeno 5 giorni prima
dell'intervento stesso, 7 giorni prima in caso di trattamento con Prasugrel.
Per Ticagrelor, in virtù dei risultati dello studio PLATO, tale periodo di sospensione viene ridotto a 3-5
giorni, prima di un intervento chirurgico. Nel caso di sospensione della terapia con Clopidogrel, non è
raccomandato l’utilizzo (sovente riscontrato nella pratica clinica quotidiana) di eparina non frazionata o a
basso peso molecolare: tale terapia infatti non ha alcun effetto antiaggregante e si associa per altro ad un
aumento del rischio di sanguinamenti. E' comunque necessaria una valutazione clinica complessiva da
parte dello specialista Cardiologo ( Linee Guida ESC/EATS 2010 su rivascolarizzazione miocardica).
Ai fini della prevenzione della trombosi dello stent è necessario "bilanciare" il rischio trombotico con
quello emorragico. Il rischio trombotico è correlato al tipo di stent posizionato (metallico vs medicato), al
tempo intercorso dalla PCI all'intervento chirurgico, alle caratteristiche angiografiche delle lesioni trattate
ed ai fattori clinici. Nonostante non esistano studi clinici controllati, taluni autori suggeriscono l’utilizzo di
antagonisti delle GP IIb/IIIa con breve emivita (molecole, quali tirofiban ed eptifibatide), in caso di
interventi ad alto rischio emorragico ed in pazienti ad elevato rischio di trombosi dello stent, come terapia
sostitutiva degli antipiastrinici orali. Nella fase postoperatoria è consigliabile l’assunzione in prima
giornata e, comunque il prima possibile (in rapporto all'intervernto chirurgico effettuato), degli
antipiastrinici (Clopidogrel, Prasugrel o Ticagrelor), con relativa dose da carico. Si consiglia di non
interrompere, quando possibile, la terapia con ASA, con la sola eccezione degli interventi di neurochirurgia
intracranica e prostatectomia transuretrale, interventi che hanno documentato un aumento del rischio
emorragico. Recentemente è stato proposto, come terapia "ponte", l'utilizzo del Cargrelor, un nuovo
15
potente antipiastrinico, che inibisce in maniera competitiva il recettore piastrinico P2Y12, nei pazienti,
portatori di stent coronarici, candidati a chirurgia non cardiaca. Tale molecola, somministrata e.v., ha
peculiari caratteristiche farmacodinamiche: ha un effetto molto rapido (massima attività dopo 15') ed una
rapida reversibilità dell'inibizione piastrinica. Nonostante le importanti premesse fisiopatologiche, il
Cargrelor non si è dimostrato superiore al Clopidogrel nel trattamento delle SCA (studio CHAMPIONPCI). Tuttavia recentemente nello studio BRIDGE (trial condotto su 210 pazienti) la somministrazione di
Cargrelor in pazienti in terapia con Tienopiridine, candidati a intervento di rivascolarizzazione chirurgica
coronarica, non ha determinato alcun aumento di sanguinamento correlato al BPAC, pur dimostrando valori
di reattività piastrinica più bassi rispetto al placebo. Per supportare tale approccio terapeutico sono però
necessari studi clinici controllati su ampie casistiche. Recentemente (agosto 2012) è stato pubblicato un
Documento di Consenso con l'endorsement di molte Associazioni, Società e Federazioni, avente come
oggetto l'approccio multidisciplinare della gestione dei pazienti portatori di stent coronarici, candidati ad
intervento chirurgico.
8. INDICAZIONI TERAPEUTICHE, POSOLOGIA E MODALITÀ PRESCRITTIVE
ACIDO ACETILSALICILICO (ASA)
Classe: A
Piano terapeutico: NO
Modalità di dispensazione: Ricetta Ripetibile
Indicazioni terapeutiche registrate:
o Prevenzione degli eventi atero-trombotici maggiori:
dopo infarto del miocardio dopo ictus cerebrale o attacchi ischemici transitori (TIA)
in pazienti con angina pectoris instabile
in pazienti con angina pectoris stabile cronica
o Prevenzione della riocclusione dei by-pass aorto-coronarici e nell'angioplastica coronarica percutanea
transluminale (PTCA).
o Prevenzione degli eventi cardiovascolari nei pazienti con malattia ateromasica conclamata, nella
sindrome di Kawasaki, nei pazienti in emodialisi e nella prevenzione della trombosi durante
circolazione extracorporea.
Per il solo dosaggio di 100 mg:
Prevenzione degli eventi cardiovascolari in pazienti ad elevato rischio *
* In soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare maggiore (rischio a 10 anni > 20% in base alle
carte di rischio del Progetto Cuore dell'Istituto Superiore di Sanità).
Posologia: dose raccomandata100 mg/die
ACETILSALICILATO DI LISINA
Classe: A
Piano terapeutico: NO
Modalità di dispensazione: Ricetta Ripetibile
Indicazioni terapeutiche registrate:
o Prevenzione degli eventi atero-trombotici maggiori:
· Dopo infarto miocardico
· Dopo ictus cerebrale o attacchi ischemici transitori (TIA)
· In pazienti con angina pectoris instabile
· In pazienti con angina pectoris stabile cronica
o Prevenzione della riocclusione dei by-pass aorto-coronarici e nell’angioplastica coronarica percutanea
transluminale (PTCA)
16
o Prevenzione degli eventi cardiovascolari nei pazienti con malattia ateromasica conclamata, nella
sindrome di Kawasaki, nei pazienti in emodialisi e nella prevenzione della trombosi durante circolazione
extracorporea
Per il solo dosaggio di 100 mg:
o Prevenzione degli eventi cardiovascolari in pazienti ad elevato rischio *
* In soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare maggiore (rischio a 10 anni > 20% in base alle
carte di rischio del Progetto Cuore dell'Istituto Superiore di Sanità).
Posologia: Il trattamento deve iniziare con Cardirene 160 mg o Cardirene 300 mg, secondo prescrizione
medica, subito dopo la comparsa dei primi sintomi e proseguire per almeno 5 settimane. È possibile
proseguire la terapia con Cardirene 75 mg o Cardirene 100 mg.
TICLOPIDINA
Classe: A
Piano terapeutico: NO
Modalità di dispensazione: Ricetta Ripetibile
Indicazioni terapeutiche registrate:
o Prevenzione secondaria di eventi ischemici occlusivi cerebro e cardiovascolari in pazienti a rischio
trombotico (arteriopatia obliterante periferica, pregresso infarto del miocardio, pregressi attacchi
ischemici transitori ricorrenti, ictus cerebrale ischemico, angina instabile). In pazienti con pregresso
infarto miocardico e con pregressi attacchi ischemici transitori l’uso della Ticlopidina dovrebbe essere
riservato a quei pazienti che non tollerano l’acido acetilsalicilico o nei quali esso è risultato inefficace.
o Prevenzione della riocclusione dei by-pass aorto-coronarici, nella circolazione extra-corporea, nella
emodialisi e nella trombosi della vena centrale della retina.
Posologia: dose raccomandata 250 mg x 2/die durante i pasti.
CLOPIDOGREL
Classe: A
Piano terapeutico: NO
Modalità di dispensazione: Ricetta Ripetibile
Indicazioni terapeutiche registrate:
o Pazienti adulti affetti da infarto miocardico (da pochi giorni fino a meno di 35), ictus ischemico (da 7
giorni fino a meno di 6 mesi) o arteriopatia obliterante periferica comprovata
o Pazienti adulti affetti da sindrome coronarica acuta: sindrome coronarica acuta senza innalzamento del
tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q), inclusi pazienti sottoposti a
posizionamento di stent in seguito a intervento coronarico percutaneo, in associazione con acido
acetilsalicilico (ASA). sindrome coronarica acuta con innalzamento del tratto ST in associazione con
ASA nei pazienti in terapia farmacologica candidati alla terapia trombolitica.
o Prevenzione di eventi di origine aterotrombotica e tromboembolica nella fibrillazione atriale:
Clopidogrel in associazione con ASA è indicato nella prevenzione di eventi di origine aterotrombotica e
tromboembolica, incluso l'ictus nei pazienti adulti con fibrillazione atriale che possiedono almeno un
fattore di rischio per eventi vascolari, non idonei ad un trattamento a base di antagonisti della vitamina
K (AVK) e che possiedono un basso rischio di sanguinamento.
Posologia: dose di carico 300 mg, dose di mantenimento 75 mg/die.
PRASUGREL
Classe: A
Piano terapeutico: Sì
Modalità di dispensazione: Ricetta Ripetibile
17
Indicazioni terapeutiche registrate: In associazione con acido acetilsalicilico (ASA), è indicato per la
prevenzione di eventi origine aterotrombotica in pazienti con sindrome coronarica acuta (ACS) (cioè
angina instabile, infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST [UA/NSTEMI] o infarto
miocardico con sopraslivellamento del tratto ST [STEMI]) sottoposti a intervento coronarico percutaneo
(PCI) primario o ritardato.
Posologia: dose di carico 60 mg; dosi successive 10 mg/die + ASA (da 75 a 325 mg/die).
TICAGRELOR
Classe: A
Piano terapeutico: Sì
Modalità di dispensazione: Ricetta Ripetibile
In associazione con acido acetilsalicilico (ASA), è indicato per la prevenzione di eventi aterotrombotici in
pazienti adulti con Sindrome Coronarica Acuta (angina instabile, infarto miocardico senza innalzamento
del tratto ST [NSTEMI] o infarto miocardico con innalzamento del tratto ST [STEMI]), compresi i pazienti
trattati farmacologicamente e quelli sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) o a impianto di bypass aorto-coronarico (CABG).
Posologia: dose di carico 180 mg, dose di mantenimento 90 mg x2/die + ASA (da 75 a 150 mg/die)
18
9. PIANO TERAPEUTICO AIFA PER LA PRESCRIZIONE DI PRASUGREL
nel trattamento della sindrome coronarica acuta
(G.U. n. 104 del 05 Maggio 2012)
Azienda Sanitaria
________________________________________________________________________
Unità Operativa del medico prescrittore
________________________________________________________________________
Nome e Cognome del medico prescrittore
_______________________________________Tel.
Paziente (nome e cognome)
_______________________________________Data nascita
Sesso
M
Codice Fiscale
Peso < 60Kg
Regione
_______________________________________
________________________________________________________________
AUSL di residenza
_______________________Medico curante
Si
_________________
F
____________________________________________
Indirizzo
________________________
No
Tel.
________________________
________________________________________________________
Età ≥ 75 anni
Si
No
La prescrizione di Prasugrel è a carico del Servizio Sanitario Nazionale nelle seguenti condizioni:
Pazienti con sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto ST, sottoposti ad intervento coronarico percutaneo con o senza impianto di
stent metallico medicato (trattamento per 12 mesi in associazione con aspirina);
Pazienti con infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST, sottoposti ad intervento coronarico percutaneo primario o ritardato con o
senza impianto di stent metallico medicato (trattamento per 12 mesi in associazione con aspirina).
Dose prescritta_____________________(posologia)
Indicare se:
Prima prescrizione
Prosecuzione di terapia
La durata massima di trattamento è di 12 mesi
Data (gg/mm/aaaa) _____ _____ __________
Timbro e firma del medico ospedaliero
o del medico specialista prescrittore
19
10.PIANO TERAPEUTICO AIFA PER PRESCRIZIONE DI TICAGRELOR
(G.U. n. 285 del 07 dicembre 2011)
Centro prescrittore _________________________________________________________________________________________________
Medico prescrittore (nome e cognome) _________________________________________________________________________________
Tel. ________________________
e-mail ______________________________________________________________________
Paziente (nome e cognome) __________________________________________________________________________________________
Data di nascita______________________________________________________
Sesso
M
F
Codice fiscale _____________________________________________________________________________________________________
Residente a _________________________________________________________ Tel. _________________________________________
Regione __________________________________________________________________________________________________________
ASL di residenza _____________________________________________________ Prov. ________________________________________
Medico di Medicina Generale __________________________________________________________________________________________
La prescrizione di ticagrelor è a carico del SSN solo se rispondente a una delle seguenti condizioni:
Sindrome coronarica acuta con o senza innalzamento del tratto ST (angina instabile, infarto miocardico NSTEMI, infarto miocardico STEMI) con insorgenza dei
sintomi da <24 ore in associazione con ASA in pazienti non trombolisati trattati farmacologicamente o mediante angioplastica coronarica (con o senza applicazione
di stent)
Intervento di rivascolarizzazione miocardica in pazienti con sindrome coronarica acuta con o senza innalzamento del tratto ST in associazione con ASA
Il ticagrelor non deve essere utilizzato in caso di terapia trombolitica nelle 24 ore antecedenti, terapia anticoagulante orale, rischio aumentato di bradicardia,
trattamento con farmaci inibitori od induttori del citocromo P-450 3A.
Il trattamento con Ticagrelor deve essere Iniziato durante il ricovero ospedaliero con dose di attacco di 180 mg
Nel pazienti con NSTEMI è necessaria la presenza di almeno due dei seguenti criteri:
alterazioni del tratto ST sull'elettrocardiogramma indicative di ischemia al ricovero
alterazioni di biomarcatori indicativi di danno miocardico
uno dei seguenti fattori di rischio (età >60 anni, pregresso infarto miocardico, pregressa rivascolarizzazione miocardica, pregresso stroke
ischemico, TIA, stenosi carotidea >50%, diabete mellito, arteropatia periferica, insufficienza renale con clearance della creatinina <60
ml/min/1.73 m²)
Nel pazienti con STEMI è necessaria la presenza di:
sopraslivellamento di almeno 0.1 mV in almeno due derivazioni contigue o blocco di branca sinistra di recente (<24 ore) insorgenza
intenzione di trattare il paziente con angioplastica primaria
La durata massima di trattamento è di 12 mesi
Dose prescritta:
Dose/die: 90 mg x 2/die
Indicare se:
Prima prescrizione
Prosecuzione della cura
Data _____/ _____/ __________
(motivo: ………………………………..)
Timbro e firma del medico ospedaliero
o del medico specialista prescrittore
20
11. BIBLIOGRAFIA
1) Capodanno D, Ferreiro JL, Angiolillo DJ. Antiplatelet therapy: new pharmacological agents and changing
paradigms. J Thromb Haemost 2013;11:316-329.
2) Binazon O, Dubois-Gauche A, Nanau RM, et al. Efficacy and safety of platelet inhibitors. J Pharm Pharm
Sci 2013;16:1-39.
3) Cerbone AM, Tufano A, Di Minno G. Linee Guida di terapia antitrombotica nel paziente anziano. GIORN
GERONTOL 2000;48:419-433. www.sigg.it/public/doc/dascaricare/92.pdf
4) Douglas P. et al. Braunwald’s Heart Disease. A textbook of cardiovascular medicine, Seventh Edition (2004).
Publisher: Elsevier- Saunders
5) Yusuf S et al. Effects of Clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without STsegment elevation. N Engl J Med. 2001;345(7):494-502.
6) Roe MT et al. Prasugrel versus Clopidogrel for Acute Coronary Syndromes without Revascularization. N Engl J
Med. 2012 Aug 25
7) Mehta SR et al. Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) Investigators. Effects
of pretreatment with Clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous
coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet. 2001 Aug 18;358(9281):527-33.
8) Cannon CP et al. PLATelet inhibition and patient Outcomes Investigators. Comparison of Ticagrelor with
Clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised
double-blind study. Lancet. 2010 Jan 23;375(9711):283-93.
9) Montalescot G et al; TRITON-TIMI 38 investigators. Prasugrel compared with Clopidogrel in patients
undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (TRITON-TIMI 38):
double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2009 Feb 28;373(9665):723-31
10) Steg PG et al. Guidelines for the ESC management of acute myocardial infarction in patients presenting with STsegment elevation: The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of
the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2012 Aug 24
11) Hamm CW et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting
without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes
(ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology
(ESC). Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2999-3054.
12) Wijns W et al. Guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J. 2010 Oct;31(20):2501-55
13) Hani Jneid et al. 2012 ACCF/AHA Focused Update of the Guideline for the Management of Patients With
Unstable Angina/Non–ST-Elevation Myocardial Infarction (Updating the 2007 Guideline and Replacing the 2011
Focused Update). Circulation 2012; 126: 875-910.
14) R. Rossini et al. Documento di Consenso:"Stent coronarico e chirurgia:la gestione perioperatoria della terapia
antiaggregante nel paziente portatore di stent coronarico candidato a intervento chirurgico". Giornale Italiano di
Cardiologia volume 13/ numero 7-8/ Luglio-agosto 2012-528-551
15) Agenzia italiana del farmaco. Modalità di segnalazione delle sospette reazioni avverse ai medicinali. 2004.
16) Schede tecniche dei farmaci (RCP)
17) G.U. n. 104 del 05 Maggio 2012; G.U. n. 285 del 07 dicembre 2011
21