SINDROME DA EMBOLIA DI CRISTALLI DI COLESTEROLO: UN

Casi clinici
Sindrome da embolia di cristalli di colesterolo:
un caso clinico
Claudia Mandolini, Massimo Trappolini, Andrea Celestini, Maria Clotilde Borgia
Cholesterol crystal embolization syndrome is a multiorgan disease that frequently occurs as a complication of invasive cardiovascular procedures and of thrombolytic or anticoagulant therapy. The
symptoms are due to the displacement of atheromatous material dislodged from unstable or injured,
by mechanical manipulation, plaque to arteriolar vessels. The real incidence of cholesterol
embolization is not known. Often the diagnosis is missed because of the time between intervention and clinical findings and because the organs involved can be many and various. The most
common clinical manifestations are acute renal failure and hypereosinophilia. The prognosis is
poor and the mortality high because of the progression of renal failure. In this case report we present the clinical history of a 62-year-old male patient with a history of cigarette smoking and hypertension who was submitted to emergency surgery following the acute dissection of a type A aortic aneurysm. About 2 weeks after surgical intervention the patient developed a multiorgan disorder (gastroenteric, neuromuscular and renal involvement) associated with hypereosinophilia
and with increased levels of the markers of inflammation. The symptoms were transient and probably due to embolization of cholesterol crystals; no specific therapy was administered. On the other
hand, no therapeutic regimen has been codified to date. The best clinical approach is prophylactic,
that means identifying those patients who are at high risk for an invasive vascular procedure.
(Ann Ital Med Int 2003; 18: 47-50)
Key words: Acute renal failure; Atherosclerosis; Cholesterol embolization; Hypereosinophilia.
toptica dagli stessi autori (0.3-0.4%). Secondo la casistica di Mayo e Swartz6 il 5-10% dei pazienti con insufficienza renale acuta presentano le caratteristiche cliniche
di una sindrome da embolia di cristalli di colesterolo. I dati epidemiologici su cui sembra esserci comunque accordo sono la maggiore frequenza nei pazienti di sesso maschile, di razza caucasica, di età > 50-60 anni3. Non è un
caso che questa sia la classe di maggiore incidenza anche
della malattia aterosclerotica. La triade classica è livedo
reticularis, insufficienza renale acuta (comparsa de novo
o nell’ambito di un’insufficienza renale cronica preesistente) ed eosinofilia3. L’evoluzione dell’insufficienza
renale può essere talvolta così rapida ed irreversibile da
richiedere trattamento dialitico nel giro di poche settimane (o mesi).
La diagnosi, ipotizzata in base ai dati anamnestici (fattori di rischio per aterosclerosi e/o recenti manovre invasive vascolari), è supportata dal rilievo di laboratorio di
ipereosinofilia, ipocomplementemia ed elevati valori di
proteina C reattiva (PCR) e velocità di eritrosedimentazione
(VES) il cui dosaggio seriato è utile per monitorare il decorso della sindrome. La conferma diagnostica è data
dalla biopsia cutanea, renale, muscolare o di qualsiasi altro organo coinvolto. Spesso comunque è ritenuta superflua, sia perché il quadro clinico è di per sé fortemente suggestivo, sia perché non esiste terapia codificata e quindi
l’eventuale conferma diagnostica non modifica l’atteg-
Introduzione
La sindrome da embolia di cristalli di colesterolo è un quadro clinico dovuto ad embolia microvascolare determinata da dislocazione periferica di materiale ateromasico:
- da placche instabili nell’ambito di malattia aterosclerotica grave o in rapida evoluzione1;
- da placche sottoposte ad insulto meccanico in corso di
manovre invasive sul distretto vascolare (angiografie, interventi cardiochirurgici o di chirurgia vascolare);
- in seguito a terapia trombolitica o anticoagulante2.
Il danno tessutale è provocato sia dall’ischemia microdistrettuale di per sé, che dalla conseguente reazione flogistica “similvasculitica” di tipo immuno-allergica, che si
associa caratteristicamente a marcata eosinofilia3.
Spesso la sindrome è misconosciuta per l’ampia variabilità dell’intervallo intercorrente tra eventuali elementi scatenanti e la comparsa dei sintomi4 e anche per l’eterogeneità della clinica (modalità di comparsa, polimorfismo,
gravità e durata dei sintomi)3. Pertanto la reale incidenza
non è nota. È probabile sia più frequente di quanto descritto
in letteratura come dimostra la casistica di Moolenaar e
Lamers5 in cui l’incidenza di 6 casi per milione di abitanti
è in profondo contrasto con l’incidenza rilevata in sede auScuola di Specializzazione in Medicina Interna II (Direttore: Prof.
Carlo De Martinis), Università degli Studi “La Sapienza” di Roma
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giamento terapeutico. Controverso è l’utilizzo di terapia
trombolitica o anticoagulante perché la rimozione di un
trombo eventualmente apposto ad una placca fissurata
od ulcerata determina le condizioni predisponenti ad ulteriori microembolie colesteriniche. Nella fase acuta, oltre alla terapia di supporto, antalgica e dialitica (se necessaria), può essere utile l’utilizzo di corticosteroidi, soprattutto nel trattamento della componente flogistica secondaria all’ischemia7. Sicuramente raccomandabile allo
scopo di modificare la prognosi è l’utilizzo di statine per
il noto effetto stabilizzante della placca aterosclerotica8.
Infatti i fenomeni microembolici, permanendo identici i
fattori predisponenti, tendono a recidivare frequentemente
e ciò giustifica la gravità della prognosi.
Descriveremo di seguito la storia clinica di un paziente per il quale è stata ipotizzata la diagnosi di sindrome da
embolia di cristalli di colesterolo.
corteo di sintomi tra cui appunto una sintomatologia febbrile di tipo intermittente-remittente con picchi febbrili fino a 40°C10.
È stata, dunque, iniziata terapia con indometacina con
rapida regressione della sintomatologia febbrile. In questa stessa fase è stata effettuata un’angiotomografia che ha
documentato la persistenza di dissezione dell’aorta a livello
dell’arco con falso lume trombosato e la dissezione
dell’aorta toracica, estendentesi a quella addominale, che
risultava aumentata di calibro con falso lume pervio e disposto posteriormente.
Alcuni giorni dopo la scomparsa della febbre il paziente ha presentato diversi sintomi in un quadro clinico
estremamente eterogeneo:
- diarrea costituita da 4-6 scariche al dì di feci liquide, talora francamente ematiche, di colorito rosso vinoso che è
persistita per circa 20 giorni;
- iperalgesia localizzata agli arti inferiori, soprattutto a carico dei muscoli quadricipiti femorali e quelli della loggia posteriore della gamba bilateralmente. Tale sintomo
ad esordio acuto, ha raggiunto l’acme nel giro di alcune
ore, associandosi ad impotenza funzionale (andatura steppante con impossibilità a sollevarsi sulle punte e poi a mantenere la posizione eretta).
A questi sintomi si è associato il riscontro ematochimico di peggioramento della funzione renale con incremento dei valori di creatininemia fino a 3.3 mg/dL; marcata eosinofilia (globuli bianchi 8000-10000/mm3 con 32% di eosinofili); persistenza di elevati indici di flogosi: VES 115
mm/ora, PCR 6.5 mg/dL (valori normali fino a 0.8 mg/dL);
ipocomplementemia C3 64 mg/dL (valori normali 79-152
mg/dL).
Relativamente alla diarrea sono stati prelevati numerosi
campioni di feci su cui effettuare esame parassitologico
e colturale per Salmonella, Shighella, Campylobacter,
Clostridium difficile con esito negativo. È stata inoltre effettuata una colonscopia che ha evidenziato a carico della mucosa edema, iperemia lieve, alcune soffusioni emorragiche soprattutto a carico del sigma e del retto. La biopsia ha documentato: assenza di alterazioni significative
dell’architettura ghiandolare della mucosa colica e rettale; presenza a livello della lamina propria di un aumento
dell’infiltrato, prevalentemente costituito da granulociti
neutrofili, che invadono l’epitelio criptico, con formazione di numerosi ascessi. Reperti da riferire a fase riparativa di pregressa colite acuta, ischemica o batterica.
Riguardo all’iperalgesia muscolare ed ai disturbi della
deambulazione è stata effettuata una risonanza magnetica nucleare (RMN) del midollo in urgenza nell’ipotesi di
ischemia midollare che talvolta si verifica in seguito ad interventi che comportano toracotomia11. La RMN non ha
Presentazione
Un uomo di 62 anni è giunto presso il nostro reparto di
Medicina Interna proveniente dalla cardiochirurgia dove
circa 1 mese prima era stato sottoposto ad intervento di resezione e sostituzione dell’aorta ascendente con protesi
Hemabridge n. 26 per dissezione acuta dell’aorta di tipo
A. Il paziente, forte fumatore sin dall’adolescenza, era iperteso da molti anni in trattamento discontinuo e, quindi, con
scarso controllo dei valori di pressione arteriosa.
In quarta giornata postchirurgica il paziente ha iniziato a presentare febbre di tipo remittente-intermittente con
picchi fino a 39-39.5°C persistita nonostante terapia antibiotica multipla (ceftriaxone + amoxicillina-acido clavulanico e poi, nel timore di un problema relativo alla ferita sternale, vancocina + gentamicina). Per tale motivo è
stato trasferito presso il nostro reparto.
All’ingresso in reparto il paziente era febbrile. Il quadro ematochimico mostrava anemia sideropenica, incremento degli indici di flogosi (VES 104 mm/ora, fibrinogenemia 616 mg/dL, aumento delle proteine di fase acuta), lieve insufficienza renale (creatininemia 2.2 mg/dL)
in graduale miglioramento rispetto all’immediato postchirurgico. Riguardo alla febbre, vista la negatività delle
indagini volte a ricercare eventuali foci infettivi (ecocardiogramma, radiografia del torace, scintigrafia con leucociti
autologhi radiomarcati, urinocoltura, emocolture, sierologia
per Cytomegalovirus ed Epstein-Barr virus), si è andata
gradualmente rafforzando l’ipotesi che si potesse trattare di una reazione infiammatoria alla “gelatina” di rivestimento (o collagene o albumina a seconda dei casi) in cui
vengono immerse le protesi vascolari allo scopo di promuoverne l’endotelizzazione dopo l’impianto9. Tali reazioni infiammatorie possono essere accompagnate da un
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Claudia Mandolini et al.
evidenziato reperti patologici. L’elettromiografia effettuata
a 24 ore dall’esordio dei sintomi è risultata nella norma.
I sintomi sono migliorati spontaneamente e regrediti completamente dopo 48 ore.
La funzione renale ha subito un graduale peggioramento, tradottosi sostanzialmente in un incremento dei valori di creatininemia fino ad un massimo di 3.3 mg/dL, per
poi ritornare pressoché nella norma alla dimissione (creatininemia 1.4 mg/dL).
Riassumendo, quindi, ci si è presentata una “sindrome
ipereosinofila”, relativamente fugace con interessamento
periferico e viscerale (gastrointestinale e renale) in associazione ad elevati indici di flogosi ed ipocomplementemia.
terpretate come microembolie del distretto di irrorazione
del muscolo scheletrico, sia per la rapida reversibilità dei
sintomi, sia per la negatività delle indagini strumentali
(RMN ed elettromiografia);
• il riscontro ematochimico di ipereosinofilia, ipocomplementemia ed incremento di VES e PCR.
A completamento diagnostico sono state effettuate ulteriori indagini tra cui un esame del fondo dell’occhio, che
talvolta può documentare ischemia retinica da occlusione di arteriole retiniche e che in questo caso ha documentato retinopatia ipertensiva di terzo grado e la biopsia
muscolare del muscolo gastrocnemio di destra che ha
evidenziato reperti nella norma. L’attendibilità del risultato della biopsia, però, è inficiata dal fatto che è stata effettuata tardivamente, dopo la completa regressione dei sintomi ed in un distretto molto ampio, quale appunto quello dei muscoli della loggia posteriore della gamba. Pertanto
l’esito della biopsia non ci sembra sufficiente a confutare l’ipotesi diagnostica di sindrome da embolia di cristalli di colesterolo, che seppure non possa essere formulata con certezza, è perlomeno ragionevolmente plausibile.
Discussione
La recente anamnesi clinica del paziente, la modalità acuta con cui sono esorditi pressoché contemporaneamente
i sintomi, la loro evoluzione e regressione nel giro di pochi giorni, l’andamento dei parametri di laboratorio ci
hanno suggerito l’ipotesi diagnostica di sindrome da embolia di cristalli di colesterolo.
Nel nostro paziente supportano l’appropriatezza dell’ipotesi diagnostica:
• l’anamnesi suggestiva per malattia aterosclerotica in
fase di instabilità e la manovra invasiva chirurgica a carico del distretto vascolare;
• il rapido e transitorio peggioramento della funzione renale (tornata nella norma alla dimissione) per il quale sono state fatte le ipotesi di: a) danno acuto da farmaci,
confutato dal fatto che la temporanea sospensione della terapia, inclusa quella antipertensiva (pur assunta dal paziente
da molto tempo), non ha determinato miglioramento del
quadro clinico né modificazione dei parametri ematochimici; b) progressione della malattia aterosclerotica con interessamento dei vasi renali, esclusa sia dall’angiotomografia, che ha documentato dissecazione dell’aorta addominale con falso lume disposto posteriormente (e quindi
senza coinvolgimento dei vasi renali) sia dalla reversibilità dell’insufficienza renale;
• l’enterorragia con lesioni della mucosa colica da ricondurre ad ischemia che abbiamo inquadrato in quella che,
forse impropriamente, viene definita “sindrome viscerale” nell’ambito dell’embolia colesterinica. La scomparsa
dei sintomi durante il ricovero e l’asintomaticità nei mesi successivi di follow-up hanno escluso che si potesse trattare della fase iniziale di una malattia infiammatoria cronica intestinale; la negatività della ricerca di batteri e parassiti nelle feci ha confutato l’origine infettiva del quadro endoscopico;
• le manifestazioni periferiche neuromuscolari di dolore
ed impotenza funzionale degli arti inferiori sono state in-
Riassunto
La sindrome da embolia di cristalli di colesterolo è una
disfunzione multiorgano che frequentemente è complicanza
di manovre invasive a carico del distretto cardiovascolare e della terapia trombolitica o anticoagulante. È dovuta alla dislocazione di materiale ateromasico da placche
instabili o sottoposte a trauma alle arteriole periferiche. La
reale incidenza della patologia non è nota. Spesso la diagnosi è misconosciuta per la variabilità dell’intervallo tra
la procedura e la presentazione clinica e per l’eterogeneità
dei sintomi. Il quadro di presentazione più frequente è l’insufficienza renale acuta e l’eosinofilia. La prognosi spesso è infausta per la progressione dell’insufficienza renale. È presentata la storia clinica di un paziente di 62 anni, iperteso e forte fumatore sottoposto ad intervento di resezione e sostituzione dell’aorta ascendente per dissezione acuta di tipo A. Circa 2 settimane dopo l’intervento chirurgico il paziente ha presentato una disfunzione multiorgano (apparato gastroenterico, neuromuscolare e renale), associato ad ipereosinofilia ed incremento degli
indici di flogosi. I sintomi sono stati transitori riconducibili verosimilmente ad un’embolia di cristalli di colesterolo; non è stata somministrata terapia specifica. D’altra
parte la terapia non è codificata e pertanto l’approccio clinico più importante è la profilassi, cioè l’identificazione
dei pazienti ad alto rischio di eventuali procedure invasive vascolari.
Parole chiave: Aterosclerosi; Embolia di cristalli di colesterolo; Insufficienza renale acuta; Ipereosinofilia.
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Manoscritto ricevuto il 26.11.2002, accettato il 22.1.2003.
Per la corrispondenza:
Prof.ssa Maria Clotilde Borgia, Via Catania 99, 00161 Roma.
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