Nuova Classe di Diterpeni da Euphorbiae ad Attività

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Titolo della ricerca
Diterpeni Jatrofanici: una Potente Classe di Inibitori della P-Glicoproteina
Responsabile scientifico della Ricerca
Virginia, Lanzotti, Professore Associato, DISTAAM, Università del Molise, 0874/404649,
[email protected]
Composizione del gruppo di ricerca:
Elisa Barile, Assistente Universitario, DISTAAM, Università del Molise, 0874/404649,
[email protected]
Gabriella Corea, Professore a Contratto, DISTAAM, Università del Molise, 0874/404649,
[email protected]
Breve descrizione
La ragione del fallimento di alcune cure nei confronti di malattie di diversa origine è da attribuirsi,
nella maggior parte dei casi, alla resistenza delle cellule alla terapia farmacologica tradizionale,
fenomeno chiamato multidrug resistance (MDR). Quest’evidenza scientifica ha dato un impulso ad
intensificare le ricerche nell’ambito della MDR allo scopo di individuare sia il fattore biologico
scatenante l’intero processo di resistenza delle cellule ai farmaci impiegati come rimedi terapeutici,
sia il meccanismo che rende la terapia farmacologica applicata inefficace dopo vari cicli di
trattamento. Recenti studi nel campo della biologia molecolare hanno evidenziato che una frequente
causa di MDR è la presenza nelle membrane cellulari di aumentati livelli di P-glicoproteina (Pgp),
un trasportatore di membrana che lega ATP normalmente presente sulla parete cellulare di molti
tessuti, che agisce come una pompa transmembranaria per farmaci idrofobici, prodotti naturali e
peptidi. Le funzioni di trasporto di Pgp possono essere bloccate dall’azione di un altro gruppo di
composti chiamati modulatori MDR o chemosensibilizzatori che appaiono promettenti per
migliorare il trattamento farmacologico associato al trattamento con farmaci tradizionali. La MDR
può essere modulata da una estesa varietà di farmaci, comprendente composti di origine vegetale
(tetracicline, alcaloidi della Vinca, taxani), antibiotici peptidici (gramicidina D, valinomicina),
ormoni steroidici (cortisolo, aldosterone, dexametasone), agenti immunosoppressivi (ciclosporina
A, FK 506), ed anche composti sintetici inibitori dei canali del calcio (verapamil, azidopina).
In questo contesto s’inserisce il lavoro di ricerca da noi recentemente sviluppato che ci ha portato
alla identificazione di diterpeni da euforbie, basati su una struttura diterpenica a scheletro
jatrofanico, come una nuova classe di inibitori della Pgp, di cui il composto più potente è stato da
noi denominato pepluanina A. Inoltre, avendo isolato e caratterizzato un numero molto ampio di
nuovi composti a scheletro omogeneo, è stato effettuato un approfondito studio sulla relazione
struttura-attività al fine di individuare l’ideale modulatore della Pgp.
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Parole chiave
Multidrug resistance, P-glicoproteina, diterpeni, jatrofani, euphorbiae
Dati pubblicati (pubblicazioni scientifiche, brevetti) inerenti il tema di ricerca:
Corea G., Fattorusso E., Lanzotti V., Motti R., Simon P.−N., Dumontet C. and Di Pietro A. (2004)
Jatrophane Diterpenes as Modulators of Multidrug Resistance. Advances of Structure−Activity
Relationship and Discovery of the Potent Lead Pepluanin A., J. Med. Chem., 47, 988-992.
[email protected]
Corea G., Fattorusso E., Lanzotti V., Motti R., Simon P.−N., Dumontet C. and Di Pietro A. (2004)
Structure-activity relationship for euphocaracins A−L, a new series of jatrophane diterpenes, as
inhibitors of cancer cell P-glycoprotein, Planta Med, 70, 657-665. [email protected]
Corea G., Fattorusso C., Fattorusso E., Lanzotti V. (2005) Amygdaloidins A-L, twelve new 13 αOH jatrophane diterpenes from Euphorbia amygdaloides L., Tetrahedron, 61, 4485-4494.
[email protected]
Barle E. and Lanzotti V. (2007) Isolation and characterization of Biogenetically Related Highly
Oxygenated Macrocyclic Diterpenes from Sea spurge, Org. Lett., 9, 3603-3606. [email protected]
Barile E., Borriello M., Di Pietro A., Doreau A., Fattorusso C., Fattorusso E., Lanzotti V. (2008)
Discovery of New Series of Jatrophane and Lathyrane Diterpenes as Potent and Specific Pgp
Modulators, Org. Biomol. Chem., 2008, 6, 1756 - 1762. [email protected]
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