Il cancro dell`endometrio - Registro Tumori Umbro di Popolazione

CancerStat Umbria
3
Anno IV No. 6
Registro Tumori
Umbro di Popolazione
Giugno 2013
ISSN 2039-814X
Registro Nominativo
delle Cause di Morte
Registro Regionale
dei Mesoteliomi
Direttore:
Francesco La Rosa
Il cancro
dell’endometrio
Coordinatore:
Fabrizio Stracci
Dipartimento di
Specialità MedicoChirurgiche e Sanità
pubblica.
Sezione di Sanità
Pubblica.
Università degli Studi
di Perugia.
G. Baiocchi, M. Battipaglia, G.C.Di Renzo
S. Cigliano, D. D’Alò, F. Stracci,
F. Bianconi, V. Brunori, F. La Rosa
INDICE:
Parte I
Epidemiologia e fattori di rischio
pag. 329
Bibliografia
pag. 336
Parte II
Regione dell’Umbria.
Direzione regionale
Salute, coesione sociale
e società della
conoscenza
Anatomia patologica e clinica
pag. 339
Bibliografia
pag. 348
CancerStat Umbria
Registro Tumori
Umbro di Popolazione
Registro Nominativo
delle Cause di Morte
Registro Regionale
dei Mesoteliomi
Anno IV No. 6, Giugno 2013
ISSN 2039-814X
Codice CINECA-ANCE E205269
Pubblicato da:
Registro Tumori Umbro di Popolazione
Direttore:
Francesco La Rosa
Coordinatore:
Fabrizio Stracci
Collaboratori:
Anna Maria Petrinelli
Daniela Costarelli
Fortunato Bianconi
Valerio Brunori
Daniela D’Alò
Silvia Leite
Chiara Lupi
Rosaria Palano
Maria Saba Petrucci
Francesco Spano
Segreteria:
Luisa Bisello
Regione dell’Umbria.
Direzione regionale
Salute, coesione sociale
e società della
conoscenza
Emilio Duca
Paola Casucci
Marcello Catanelli
Mariadonata Giaimo
Dipartimento di Specialità Medico-Chirurgiche e
Sanità Pubblica. Sezione di Sanità Pubblica.
Università degli Studi di Perugia.
Via del Giochetto
06100 Perugia
Tel.: +39.075.585.7329 - +39.075.585.7366
Fax: +39.075.585.7317
Email: [email protected]
URL: www.rtup.unipg.it
IL CANCRO DELL’ENDOMETRIO
Il cancro dell’endometrio
Gabriella Baiocchi1, Michele Battipaglia1,Gian Carlo Di Renzo1
Silvia Cigliano2, Daniela D’Alò3, Fabrizio Stracci2,3,
Fortunato Bianconi2,3, Valerio Brunori3, Francesco La Rosa2,3
1 Clinica ostetrica e ginecologica, Azienda ospedaliera di Perugia
2 Scuola di Specializzazione in Igiene e Medicina preventiva,
Università di Perugia
3 Registro Tumori Umbro di Popolazione, Dipartimento di Specialità
medico-chirurgiche e Sanità pubblica, Università di Perugia
Parte I
S. Cigliano, D. D’Alò, F. Stracci, F. Bianconi, V. Brunori,
F. La Rosa
I carcinomi dell’endometrio originano dalle
cellule endometriali epiteliali e comprendono le
seguenti varianti anatomo-cliniche: adenocarcinoma endometrioide (tipo I) e adenocarcinoma
non-endometrioide (tipo II).
Il primo si stima rappresenti circa il 75-80% delle
nuove diagnosi di tumore dell’endometrio,
presentandosi prevalentemente nelle donne in
pre- e peri-menipausa. Il suo sviluppo si correla
alla stimolazione estrogenica e di solito è
preceduto da un’iperplasia; in genere è confinato
all’utero e presenta un basso grado istologico.
Gli adenocarcinomi non-endometrioidi insorgono prevalentemente in post-menopausa in
donne anziane con endometrio atrofico; sono
tumori in cui predominano cellule sierose (10%),
mucinose (1-9%) o cellule chiare (4-8%); il loro
sviluppo non si associa all’azione estrogenica e
infiltrano in profondità il miometrio con un
comportamento di tipo invasivo [1-2].
Meno comunemente i tumori dell’endometrio
possono originare dal tessuto connettivo che
costituisce la lamina propria; a questa categoria
appartengono il sarcoma stromale dell’endometrio e il tumore mülleriano misto, i quali
contengono sia la componente stromale sia
quella epiteliale [3].
EPIDEMIOLOGIA
Il tumore dell’endometrio è al 6° posto fra i
tumori più frequenti nelle donne nel mondo;
esso rappresenta per incidenza circa il 5% del
totale dei tumori nelle femmine con 288.000
nuovi casi e 74.000 morti per anno stimati nel
2010 [4] (figura 1).
L’analisi dei trend dei tassi di incidenza di molti
Paesi industrializzati ha messo in evidenza come
l’incidenza del tumore dell’endometrio sia
aumentata dagli anni ‘60 agli anni ’70, per poi
stabilizzarsi. Successivamente si è assistito a un
lento declino dell’incidenza, dovuto principalmente all’introduzione in menopausa del trattamento con estrogeni e progestinici, in sostituzione della terapia con estrogeni [5].
L’incremento dei tassi di incidenza età-specifici si
era verificato soprattutto tra le donne in postmenopausa ed era generalmente più elevato nei
Paesi occidentali (44/100.000 USA; 23/100.000
Norvegia; 21/100.000 UK) rispetto ai Paesi
329
IL CANCRO DELL’ENDOMETRIO
orientali (3/100.000 Bombay) e africani
(4/100.000 Nigeria) [6].
La maggiore incidenza nei Paesi con alto tenore
di vita e l’osservazione che la migrazione verso
altri Paesi determina un’incidenza simile a quella
della regione ospite, fanno ipotizzare che fattori
ambientali e dietetici possano favorire un
aumento del rischio di carcinoma dell’endometrio [7].
Lo studio dei trend europei degli ultimi 30 anni
mostra tassi di incidenza e andamenti differenti
fra i vari Paesi. Recentemente è stato pubblicato
un lavoro che ha analizzato gli andamenti dei
tassi di incidenza del tumore dell’endometrio in
13 Paesi europei. Gli Autori hanno riscontrato in
molti Paesi del Nord e dell’Ovest dell’Europa un
aumento dei trend di incidenza tra le donne in
menopausa, con la sola eccezione di Danimarca,
Francia e Svizzera, che mostravano una diminuzione. Al contrario, nelle donne in pre-menopausa e in peri-menopausa, si è osservata una
diminuzione dei tassi di incidenza, soprattutto in
alcuni Paesi del Nord Europa (Danimarca, Svezia
e Regno Unito), mentre è stato rilevato un
aumento costante dei tassi nei paesi dell’EstEuropa [8]. In Italia il tumore dell’endometrio è
al 4° posto per incidenza, dopo il tumore della
mammella, del colon-retto e del polmone [9].
Nelle ultime due decadi si è riscontrato un
aumento regolare dell’incidenza, con un APC di
+0,9 nel più recente periodo di registrazione
(figura 2). L’andamento della mortalità è stato ed
è tuttora stabile. Nell’area AIRTUM, tra il 2003 e
il 2005, sono stati registrati in media all’anno 25,4
casi per 100.000 donne e per quanto riguarda la
mortalità, nel 2006 i decessi per cancro del corpo
dell’utero (incluso utero non altrimenti specificato) sono stati 2404. L’invecchiamento della
popolazione femminile nel periodo 1998-2005 ha
causato un aumento dell’incidenza grezza più alto
di circa il 30% rispetto a quanto espresso dal
tasso standardizzato. L’APC relativo al tasso
grezzo di incidenza è pari a +1,1 (figura 3) [10].
Figura 1. Incidenza e mortalità per cancro nel mondo.
330
IL CANCRO DELL’ENDOMETRIO
In Umbria, i dati sono stati rilevati dal Registro
Tumori Umbro di Popolazione (RTUP) e dal
Registro Nominativo delle Cause di Morte
(ReNCaM). Il cancro dell’endometrio è stato
codificato secondo la X Revisione della
Classificazione Internazionale delle Malattie
(ICD-10) con il codice C54 [11]. I trend
temporali sono stati calcolati sui tassi
standardizzati per età con il metodo della
“Joinpoint regression”, che mette in evidenza i
cambiamenti statisticamente significativi dei
trend e quantifica la variazione media annuale dei
tassi (annual percent change = APC) [12].
Nel periodo 2006-2009 in Umbria sono stati
riscontrati 489 casi di carcinoma dell’endometrio
con un tasso standardizzato di 26.1 per 100.000
abitanti; per quanto riguarda la mortalità sono
stati registrati 54 morti per tumore
dell’endometrio con un tasso standardizzato di
2.8 (tabella 1).
Nell’arco di tempo compreso fra il 1994 e il
2009, secondo i dati estratti dal Registro Tumori
Umbro di Popolazione, si può evidenziare un
andamento stabile per l’incidenza con un APC di
-0,3 non significativo, mentre la mortalità
presenta un trend in aumento con un APC di
+2.9 non significativo (figure 4 e 5). La mortalità
sembra aumentare nell’ultimo periodo; tale
aumento potrebbe derivare da una migliore
specificazione della sede di insorgenza del
tumore nel certificato di morte rispetto agli anni
precedenti, in cui veniva spesso indicato come
“tumore maligno dell’utero non specificato” e
non come “tumore maligno dell’endometrio”.
Figura 2. Trend temporali dei tassi standardizzati
di incidenza e mortalità per 100.000 del cancro
dell’endometrio (C54). Periodo 1998-2005.
Figura 3. Trend temporali dei tassi grezzi e
standardizzati di incidenza e mortalità per
100.000 del cancro dell’endometrio (C54).
Periodo 1998-2005.
331
IL CANCRO DELL’ENDOMETRIO
Tabella 1. Incidenza e mortalità per carcinoma dell’endometrio. Umbria 1994-2009.
INCIDENZA
Periodo
N° totale casi
Tasso grezzo
1994-1997
1998-2001
2002-2005
2006-2009
470
481
496
489
Periodo
N° di morti
Tasso grezzo
1994-1997
1998-2001
2002-2005
2006-2009
36
36
26
54
2.1
2.1
1.5
3.0
28.0
28.3
28.3
26.7
MORTALITA’
Tasso
standardizzato
28.3 (e.s. 1.6)
28.2 (e.s. 1.3)
27.6 (e.s. 1.2)
26.1 (e.s. 1.2)
Tasso
standardizzato
2.2 (e.s. 0.4)
2.2 (e.s. 0.4)
1.4 (e.s. 0.3)
2.8 (e.s. 0.4)
35
30
25
20
incidenza osservata
APC -0.33
15
10
5
19
94
19
9
19 5
9
19 6
9
19 7
98
19
9
20 9
0
20 0
0
20 1
0
20 2
0
20 3
04
20
05
20
06
20
0
20 7
0
20 8
09
0
Figura 4. Trends temporali di incidenza dei tassi standardizzati (pop. Umbria 2001) per 100.000
abitanti. Endometrio (C54). Umbria 1994-2009.
332
IL CANCRO DELL’ENDOMETRIO
Nel periodo 1994-2001 il numero maggiore di
casi incidenti è stato registrato nelle classi di età
superiori a 80 anni, a differenza del periodo
2002-2009 in cui è stata maggiormente interessata la classe di età 70-74 anni (figura 6).
Per quanto riguarda la mortalità, nel periodo
2006-2009 il numero dei decessi è aumentato
nelle classi di età 70-79 rispetto al 1994-2001 in
cui le morti sono state rilevate nelle donne con
età maggiore di 80 anni (figura 7).
5
4.5
4
3.5
3
mortalità osservata
2.5
APC +2.9
2
1.5
1
0.5
19
94
19
95
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
0
Figura 5. Trends temporali di mortalità dei tassi standardizzati (pop. Umbria 2001) per 100.000 abitanti.
Endometrio (C54). Umbria 1994-2009.
90
tassi per 100000 abitanti
80
70
60
1994-1997
50
1998-2001
40
2002-2005
2006-2009
30
20
10
_8
4
80
_7
4
70
_6
4
60
_5
4
50
_4
4
40
_3
4
30
_2
4
20
_1
4
10
0_
4
0
classi d'età
Figura 6. Tassi di incidenza per classi di età. Endometrio (C54). Umbria 1994-2009.
333
IL CANCRO DELL’ENDOMETRIO
16
tassi per 100000 abitanti
14
12
10
1994-1997
1998-2001
8
2002-2005
2006-2009
6
4
2
0_
4
5_
10 9
_1
15 4
_1
20 9
_
25 24
_2
30 9
_
35 34
_3
40 9
_4
45 4
_4
50 9
_
55 54
_5
60 9
_
65 64
_6
70 9
_7
75 4
_7
80 9
_8
4
85
+
0
classi d'età
Figura 7. Tassi di mortalità per classi di età. Endometrio (C54). Umbria 1994-2009.
L’analisi geografica dell’incidenza e della mortalità mostra una tendenza a valori più elevati nella
parte sud-est della Regione, come per il carcinoma della cervice e dell’ovaio [13] (figure 8 e 9).
Figura 8. Standardized Incidence Ratio (SIR).
Endometrio (C54). Umbria 1994-2009.
Figura 9. Standardized Mortality Ratio (SMR).
Endometrio (C54). Umbria 1994-2009.
334
IL CANCRO DELL’ENDOMETRIO
soggetti in sovrappeso con BMI fra 25 e 29,9 e
obesi con BMI ≥ 30, presentino un rischio
aumentato per molti tumori, tra cui il carcinoma
dell’endometrio [17]. Questi risultati sostengono
l’ipotesi che l’iperestrogenia sia un importante
meccanismo alla base dell’associazione tra BMI e
tumore dell’endometrio. Infatti, l’aumento di
estradiolo non solo induce la proliferazione
cellulare endometriale e inibisce l’apoptosi, ma
può anche stimolare la sintesi locale di IGF-1 nel
tessuto endometriale; l’iperinsulinemia cronica
può promuovere la genesi tumorale nei tessuti
estrogeno-sensibili, poiché riduce la concentrazione di Sex-Hormone-Binding Globulin (SHBG)
nel sangue e aumenta la biodisponibilità di estrogeni. Questa complessiva aumentata esposizione
agli estrogeni stimola le cellule endometriali alla
proliferazione aumentando la probabilità di
mutazioni genetiche e, di conseguenza, di
trasformazione maligna. In conclusione, i dati
della letteratura scientifica indicano che il rischio
di tumore dell’endometrio nelle donne obese e
fortemente obese è 5 volte superiore rispetto alle
donne con un peso normale per la loro fascia di
età e, inoltre, che l’obesità nelle donne è
responsabile di circa il 40% dei tumori dell’endometrio [18].
Si è molto discusso e studiato riguardo al ruolo
delle abitudini alimentari sul rischio di tumore e
in particolare l’attenzione si è concentrata sul
consumo di carne, di fibre e di alcool. Nel
rapporto del World Cancer Research Fund /
American Institute for Cancer Research (2007) si
è evidenziato un nesso probabile/possibile fra il
consumo di carne rossa e alcuni tipi di tumore
(colon-retto, pancreas, mammella, prostata e
rene), ma per quanto riguarda il tumore
dell’endometrio lo studio non è stato conclusivo
[19].
Il ruolo delle fibre alimentari nella dieta è ormai
noto, in particolare la loro azione nel ridurre
l’esposizione agli estrogeni endogeni, aumentando la velocità del transito intestinale e riducendo l’assorbimento degli acidi biliari e dei
metaboliti del colesterolo, precursori della sintesi
FATTORI DI RISCHIO
Familiarità e genetica
La storia di tumore in un familiare di primo
grado aumenta il rischio d’insorgenza della stessa
neoplasia. Un recente studio ha infatti analizzato
e quantificato il rischio in relazione alla storia
familiare per tutti i tipi di neoplasia: rispetto alle
donne che non presentavano una storia familiare
di tumore, il rischio è risultato del 2.1 superiore
per le malate con parenti strette che avevano
sofferto di tumore dell’endometrio e maggiore di
1.6 nel caso di consanguinei con un carcinoma
dell’intestino; il rischio era, inoltre, più alto (2.6
per l’endometrio, 2.8 per l’intestino) per i casi
sotto i 55 anni di età. Quindi una storia familiare
di tumore dell’utero e dell’intestino è associata a
un rischio elevato, dal 50% al 100%, di
sviluppare una neoplasia dell’endometrio [14].
Per quanto riguarda il meccanismo eziopatogenetico che porta alla trasformazione maligna
dell’endometrio, è noto che una prevalenza
estrogenica a livello endometriale determina un
aumento dell’attività mitotica che, a sua volta,
rende più probabili mutazioni cancerose, quali
l’attivazione di oncogeni o di geni ondosopressori.
E’ stato ipotizzato che l’estradiolo esplichi, oltre
a un’attività mitotica, anche una debole azione in
senso cancerogeno e mutageno capace di indurre
lesioni genetiche a bassa frequenza [15].
Nel 25-38% dei casi di carcinoma endometriale
di tipo I sono state osservate mutazioni della βcatenina. L’aumento dei livelli nucleari di βcatenina induce l’attivazione di geni che stimolano la proliferazione cellulare (LEF/TCF),
che potrebbe rappresentare un primo step della
carcinogenesi del carcinoma endometriale [16].
Stile di vita e fattori ormonali
Diversi studi epidemiologici hanno associato
l’obesità con molti tipi di tumore, sebbene i
meccanismi con i quali questa induca o
promuova l’oncogenesi siano diversi per ogni
neoplasia. Essi hanno messo in evidenza come i
335
IL CANCRO DELL’ENDOMETRIO
1.02-2.06) o con tibolone (RR: 1.79; 95% CI:
1.43-2.25) [23].
I fattori riproduttivi, quali nulliparità, precoce età
del menarca, tardiva età della menopausa e cicli
non ovulatori, si associano a un aumentato
rischio di insorgenza del tumore dell’endometrio,
in quanto causano una maggiore esposizione del
tessuto
cellulare
endometriale
all’azione
estrogenica. Infatti, come già sottolineato,
l’esposizione agli estrogeni senza una
concomitante esposizione ai progestinici induce
alla proliferazione cellulare endometriale e di
conseguenza un aumento del rischio di cancerogenesi. Negli studi effettuati è stato rilevato che
una tardiva età del menarca (> 15 anni)
diminuisce il rischio di cancro dell’endometrio
(RR=0.72; 95% CI: 0.58-0.90) e che una tardiva
menopausa (>55 anni) ne aumenta il rischio
(RR=2.20; 95% CI: 1.61-3.01). Inoltre, le donne
con più di un figlio (> 4) presentano un rischio
diminuito (RR= 0.58; 95% CI: 0.44-0.78) [24,
25].
endogena estrogenica. Inoltre, è stato osservato
che le diete ricche di fibre hanno un “glycemic
load” più basso comportando effetti sul
metabolismo dell’insulina e sull’insulino-resistenza, implicati nell’eziologia del tumore
dell’endometrio [20].
In una recente revisione della letteratura (13 studi
caso-controllo e 3 di coorte), Mueck et al. hanno
osservato un effetto protettivo sul rischio di
tumore dell’endometrio dei contraccettivi orali
combinati rispetto a nessun trattamento,
mostrando valori di rischio (OR) compresi fra
0,1 e 0,6 e con un valore medio di riduzione del
rischio di tumore dell’endometrio di circa il 50%;
l’effetto protettivo rimane per più di 20 anni
dopo la cessazione [21, 22].
In passato uno dei primi trattamenti introdotti
per attenuare i sintomi della menopausa e
migliorare la qualità della vita delle donne è stata
la terapia con soli estrogeni.
Molti studi
pubblicati fino a ora hanno evidenziato come
questo abbia portato a un aumento del rischio di
tumore dell’endometrio, ipotizzando che il
meccanismo di cancerogenesi possa essere simile
a quello degli estrogeni endogeni, cioè dovuto
alla stimolazione delle cellule dell’endometrio alla
proliferazione. Per ovviare a tali effetti molte
donne non isterectomizzate in post-menopausa
sono state trattate con una terapia combinata con
progestinici ed estrogeni, sfruttando così l’azione
di ostacolo agli effetti proliferativi degli estrogeni
da parte dei progestinici.
Recentemente è stato pubblicato uno studio che
ha messo a confronto i principali protocolli di
terapia ormonale sostitutiva, quali il trattamento
con estrogeni, la combinazione estro-progestinica
e l’uso di tibolone (steroide sintetico con
proprietà estrogeniche, progestiniche e androgeniche); è stato dimostrato che, in confronto
alle donne non trattate con terapia ormonale
sostitutiva, il rischio di tumore è minore in quelle
sottoposte a terapia combinata continua (RR:
0.71; 95% CI: 0.59-0.90) e maggiore nelle donne
trattate con soli estrogeni (RR: 1.79; 95% CI:
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IL CANCRO DELL’ENDOMETRIO
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338
IL CANCRO DELL’ENDOMETRIO
Parte II
G. Baiocchi, M. Battipaglia, G.C. Di Renzo
ANATOMIA PATOLOGICA
carcinomi meno differenziati, l’epitelio neoplastico può assumere aspetti simil-transizionali e
addirittura solidi, con riduzione o quasi
scomparsa dei lumi ghiandolari. In generale,
l’atipia nucleare è di grado basso o moderato,
raramente elevato; i nucleoli sono raramente
prominenti [1,2]. L’adenocarcinoma endometrioide, inoltre, può presentare una serie di aspetti
morfologici che sono considerati espressione
della potenzialità dell’epitelio mulleriano [1]. Tali
aspetti possono essere focali o diffusi e, quando
significativi, determinano una variante istologica
specifica. Più rari sono i fenomeni di superficie,
quali le cosiddette “placche di metaplasia
squamosa”, colonne di cellule con ampio
citoplasma chiaro, e le micropapille, aree solide di
cellule fusate e talora "sarcomatoidi" e a cellule
chiare. Lo stroma endometriale residuo può
contenere caratteristici istiociti schiumosi, molto
raramente si trovano corpi psammomatosi e
ancor più raramente elementi metaplasici
eterologhi istologicamente benigni, di natura
osteoide. Un caratteristico vallo linfocitario e un
prominente infiltrato linfocitario intraepiteliale in
assenza di endometrite e necrosi, è stato descritto
in carcinomi associati alla sindrome di Lynch
[53].
Le varianti istologiche dell’adenocarcinoma
endometrioide sono elencate nella tabella 2.
L’adenocarcinoma villoghiandolare rappresenta
circa il 15-30% dei casi di adenocarcinoma
endometrioide [2,3]. Le fini papille non
arborizzate e con sottile asse fibrovascolare sono
rivestite da un epitelio cilindrico ben differenziato endometrioide e talora simil-tubarico.
Questa
variante può
rappresentare
la
componente esclusiva della neoplasia oppure
essere mista con una componente endometrioide
Carcinoma endometrioide
L’adenocarcinoma endometrioide è il prototipo
dei carcinomi dell’endometrio di tipo I e costituisce il 75- 80 % di tutti i casi, come indicato
nella tabella 1 [1-3].
Tabella 1. Classificazione e frequenza dei vari
istotipi del carcinoma dell’endometrio.
Adenocarcinoma endometrioide 75-80%
Carcinoma sieroso
10%
Carcinoma mucinoso
1-9%
Carcinoma a cellule chiare
4-8%
Carcinoma squamoso
<1%
Carcinoma indifferenziato
<1%
L’adenocarcinoma endometrioide è generalmente
puro. Talvolta, può essere associato alla presenza
di un carcinoma non endometrioide e la
proporzione delle diverse componenti influenza
la diffusione della malattia e la prognosi. Per
definizione, la componente di carcinoma non
endometrioide deve rappresentare almeno il
10%, affinché un carcinoma sia definito come
misto. I tipici adenocarcinomi endometrioidi
sono costituiti da ghiandole che, nelle forme
meglio differenziate, assomigliano alle ghiandole
dell’endometrio proliferativo. La complessità
architetturale varia da ghiandole tubulari semplici
a ghiandole più complesse, confluenti o
cribriformi. Le cellule tumorali sono generalmente uniformi, hanno forma cilindrica e nuclei
ovalari. In rari casi, le cellule presentano evidenti
ciglia verso il lume e, quando il fenomeno è
prominente, viene utilizzato il termine di
adenocarcinoma con cellule ciliate. Negli adeno339
IL CANCRO DELL’ENDOMETRIO
sionalmente presenti in adenocarcinomi generalmente ben differenziati, ma sono raramente
estese a tutta la neoplasia. La loro presenza in
aree solide di adenocarcinomi scarsamente
differenziati può porre problemi di diagnosi
differenziale con il carcinoma a cellule chiare.
In molti casi, le modificazioni secretive sono la
conseguenza di una terapia ormonale. I farmaci
introdotti per la terapia conservativa delle
iperplasie e dei carcinomi ben differenziati, come
i progestinici, provocano tipicamente una
maggiore differenziazione e sono associati ad
altri fenomeni, quali comparsa di papille,
metaplasia squamosa e reazione deciduale [3].
L’adenocarcinoma con differenziazione squamosa rappresenta il 25%-50% degli adenocarcinomi
endometrioidi [4]. Nelle forme a media o scarsa
differenziazione, l’epitelio squamoso è più
maturo, cheratinizzante, talora con caratteri simili
al carcinoma spinocellulare e talora scarsamente
differenziato e simil-transizionale (carcinoma
adenosquamoso). In alcuni casi, l’epitelio
squamoso può costituire la componente
infiltrante [4,5].
convenzionale. Generalmente, la componente
villoghiandolare è intra-endometriale; la sua
presenza nella parte infiltrante il miometrio è
stata associata ad alto rischio di invasione
linfovascolare e di metastasi linfonodali.
L’importanza di riconoscere questa variante
papillifera dell’adenocarcinoma endometrioide
consiste, soprattutto, nell’evitare di confonderla
con il carcinoma sieroso, che è frequentemente
papillifero e presenta un’atipia di gran lunga
superiore [3,8]. Nell’adenocarcinoma con piccole
papille non villose, le papille sono in realtà
piccole morule di cellule eosinofile senza un asse
stromale (pseudopapille), che aggettano nel lume
di ghiandole ben differenziate.
Tabella 2. Varianti dell’adenocarcinoma endometroide.
TIPICO
CON PAPILLE
villoghiandolare
con piccole papille non villose
CON FENOMENI DI METAPLASIA
Differenziazione squamosa
Trasformazione secretoria
Metaplasia mucinosa
Metaplasia microghiandolare
Differenziazione a cellule chiare
Metaplasia sinciziale e
microghiandolare di superficie
Differenziazione ciliata
Differenziazione ossifilica
Con architettura insolita
A cellule fusate
Sertoliforme
Con stroma anomalo
Stroma ialinizzato
Presenza di osteoide
Carcinoma non endometrioide
L’adenocarcinoma
sieroso
dell’endometrio
rappresenta il prototipo dell’adenocarcinoma non
endometrioide e ricorda quello dell’ovaio o della
tuba per la crescita papillare e le caratteristiche
cellulari simili [6-8]. E’ raro, rappresenta circa il
5-10% (tabella 1) dei carcinomi dell’endometrio,
e va sospettato in donne in fascia di età di 10
anni superiore a quella dell’adenocarcinoma
endometrioide o con anamnesi positiva per
irradiazione pelvica oppure per terapia
prolungata con tamoxifene per carcinoma della
mammella.
L’adenocarcinoma sieroso, frequentemente,
infiltra il miometrio ed è associato a invasione
linfo-vascolare e linfonodale. Frequentemente,
sino al 75% dei casi, si presenta allo stadio III o
IV, con metastasi ai linfonodi pelvici e paraaortici, può essere associato al carcinoma sieroso
della tuba, dell’ovaio e del peritoneo in varia
Il carcinoma secretorio è un’altra variante meno
comune e rappresenta non più del 2 % dei
carcinomi
dell’endometrio.
Modificazioni
secretive, che simulano la fase secretiva iniziale e
intermedia del ciclo endometriale, sono occa340
IL CANCRO DELL’ENDOMETRIO
combinazione [7,8]. Raramente, l’adenocarcinoma sieroso è limitato all’endometrio o a un
polipo endometriale. Un fenomeno abbastanza
tipico è la presenza di un carcinoma in un polipo
dove l’atipia delle ghiandole neoplastiche
contrasta con le altre ghiandole inattive. Nei casi
in cui il carcinoma è limitato alle ghiandole, si
parla di "carcinoma endometriale intraepiteliale o
in situ" o "carcinoma sieroso di superficie". A
differenza dell’iperplasia atipica o degli adenocarcinomi in situ di altre sedi, questo tipo di
carcinoma in situ può essere associato a
localizzazioni extra-uterine e a decorso
aggressivo, probabilmente in ragione della
disseminazione trans-tubarica e, pertanto,
anch’esso viene stadiato chirurgicamente come i
carcinomi sierosi dell’ovaio [7].
Il carcinoma mucinoso è raro nell’endometrio,
contrariamente a quanto avviene nella cervice.
L’adenocarcinoma viene definito mucinoso,
quando le cellule mucosecernenti rappresentano
il 90% della neoplasia. Le ghiandole neoplastiche
possono essere tubulari, villoghiandolari, papillifere o cribriformi e, in genere, l’atipia è di basso
grado. L’atipia cellulare, seppur di basso grado, è
l’elemento distintivo più importante dalla
corrispondente lesione cervicale. Molto rare sono
alcune specifiche varianti, che includono tumori
con cellule caliciformi e cellule di tipo neuroendocrino [9]. I carcinomi costituiti, esclusivamente, da cellule ad anello con castone sono
inesistenti nell’endometrio. Nella più recente
classificazione del WHO (World Health
Organization) dei carcinomi dell’endometrio, il
carcinoma mucinoso non costituisce una variante
del carcinoma endometrioide, ma rappresenta un
tipo istologico a sé e rappresenta l’1-9% dei casi
dei carcinomi dell’endometrio. La nuova
classificazione suddetta prevede due pattern
istologici dell’adenocarcinoma mucinoso: uno a
cellule colonnari con nucleo orientato
basalmente, e uno con cellule pseudostratificate,
simili a quelle osservate nell’adenocarcinoma del
colon o nel carcinoma mucinoso dell’ovaio.
L’adenocarcinoma
mucinoso
è,
inoltre,
tipicamente caratterizzato da processi papillari e
ghiandole cistiche dilatate costituite da epitelio
colonnare o pseudostartificato. Il citoplasma è
positivo per CEA, mucicarminio e PAS ed è
diastasi-resistente e l’architettura ghiandolare è
ben conservata. La prognosi è la stessa del
carcinoma endometrioide [10].
Il carcinoma a cellule chiare è definito in questo
modo a causa della trasparenza degli elementi
cellulari, che sono "chiari" per la presenza di
glicogeno intra-citoplasmatico, che contrasta con
il muco presente nei lumi. La sua crescita si
esprime in vari modi, solida, ghiandolare,
tubulocistica, o papillare [11]. Le papille sono
generalmente più filiformi e regolari rispetto a
quelle dei carcinomi sierosi. Le cellule tumorali
variano da poligonali a forma a testa di chiodo o
piatte. Esiste, inoltre, una variante con cellule
ossifile. Si può trovare, anche, un carcinoma a
cellule chiare con caratteristiche di carcinoma
sieroso che è caratterizzato da marcata atipia
nucleare, per intensa ipercromasia, cromatina
dispersa a grosse zolle, sovrapposizione dei
nuclei e pleiomorfismo. Altre caratteristiche sono
la ialinizzazione dello stroma e la presenza
d’infiltrato infiammatorio. Il carcinoma a cellule
chiare rappresenta circa il 4-8% dei carcinomi
dell’endometrio e, a differenza del carcinoma
della vagina e dell’esocervice DES (dietilstilbestrolo)-collegato, è presente esclusiva-mente
nelle donne in menopausa, con un’età media alla
diagnosi di 68 anni, di circa sei anni maggiore di
quella dell’adenocarcinoma endometriale tipico.
Tale carcinoma mostra un comportamento
biologico più aggressivo dell’endometrioide e
quindi la sopravvivenza a 5 anni è più bassa [8].
Il carcinoma squamoso è estremamente raro e
rappresenta meno dell’1% dei carcinomi
dell’endometrio. Colpisce pazienti in menopausa,
con un’età media di 65 anni. E’ associato a
stenosi cervicale, piometra e infiammazione
cronica. Il 60 % dei casi sono confinati all’utero e
la prognosi di questi pazienti è relativamente
buona e non correlata al grado istologico [12].
341
IL CANCRO DELL’ENDOMETRIO
Il carcinoma indifferenziato è costituito da masse
solide di cellule indifferenziate e può essere
associato all’adenocarcinoma endometrioide o
rappresentare l’unica componente documentata
nel tumore. Più rari sono i carcinomi
indifferenziati a piccole cellule, simili a quelli di
altri organi, che mostrano differenziazione
neuroendocrina con positività a cromogranina,
sinaptofisina e altri tipici marcatori [10]. Un
ulteriore tipo di carcinoma indifferenziato,
recentemente descritto, è noto come carcinoma
de-differenziato. Tale carcinoma è caratterizzato
dall’associazione di un adenocarcinoma di grado
1 o 2 e di un carcinoma indifferenziato composto
da cellule uniformi, ovoidali o tondeggianti con
grandi nuclei con cromatina vescicolare e
nucleoli prominenti. Alcune varianti includono
stroma mixoide e cellule rabdoidi. Questi
carcinomi de-differenziati sono tipicamente
associati alla sindrome di Lynch [53].
La comparsa di sanguinamento genitale in una
donna di età uguale o superiore a 60 anni, con
diabete, ipertesa e/o obesa comporta la
possibilità di trovarsi di fronte a un’iperplasia
endometriale atipica o a un carcinoma in almeno
il 50 % dei casi.
Meno frequentemente le pazienti con carcinoma
dell’endometrio si possono presentare con
leucorrea maleodorante o con un reperto di
endometrio ispessito occasionalmente rilevato in
una ecografia pelvica. Occasionalmente, il
carcinoma dell’endometrio si può diagnosticare
mediante la presenza di cellule atipiche al paptest del tipo AGUS (atypical glandular cells of
undetermined significance) o AIS (adenocacinoma in situ). Qualora la malattia si presenti in
fase avanzata, (15-20% dei casi), con estensione
al peritoneo e agli altri organi intraddominali,
possono essere presenti sintomi come distensione addominale, dolore e senso di pesantezza in regione pelvica.
CLINICA
Diagnosi
In caso di sanguinamento uterino anomalo,
l’ecografia transvaginale rappresenta il primo
esame strumentale da eseguire [13,14]. In caso di
patologia endometriale, l’ecografia mostra che gli
echi endometriali sono ispessiti, iperecogeni, e
talvolta, di aspetto cribrato. In post-menopausa,
uno spessore endometriale maggiore di 4-5 mm,
rilevato ecograficamente, è fortemente indicativo
di patologia e, quindi, può indirizzare a eseguire
una biopsia endometriale, che rappresenta,
quindi, il secondo livello d’indagine. E’ ovvio che,
se il sanguinamento persiste, l’esame bioptico va
eseguito indipendentemente dal reperto ecografico. La specificità dell’ecografia diminuisce nelle
pazienti in terapia ormonale, che incrementa già
di per sé lo spessore dell’endometrio.
L’isteroscopia può seguire l’ecografia transvaginale soprattutto quando il prelievo endometriale non è esaustivo oppure quando i sintomi
persistono. Inoltre, l’isteroscopia mostra una
migliore accuratezza diagnostica, particolarmente,
Il sintomo classico di presentazione del
carcinoma dell’endometrio è il sanguinamento
uterino anomalo (AUB, Abnormal Uterine
Bleeding). Il sanguinamento anomalo, sintomo di
esordio almeno nell’80 % dei casi, si può
manifestare come spotting, metrorragia, menometrorragia oppure come perdita ematica in
post-menopausa a seconda dell’età della paziente,
come evidenziato nella tabella 3.
Tabella 3. Sintomi di
carcinoma dell’endometrio.
presentazione
AUB (Abnormal Uterine Bleeding)
Dolore in regione ipogastrica o in
fossa iliaca
del
80-90%
1-10 %
Piometra o ematometra
1-5 %
Leucorrea
1-5 %
Pap-test positivo
1-5 %
Endometrio ispessito
1-10%
342
IL CANCRO DELL’ENDOMETRIO
nella diagnosi differenziale con le patologie
benigne come i miomi e i polipi [15].
del carcinoma dell’endometrio solo per quanto
riguarda la ricerca di metastasi polmonari ed
epatiche, oppure per valutare la presenza di una
possibile estensione al peritoneo e/o il
coinvolgimento delle stazioni linfonodali pelviche e lombo-aortiche [18,19].
La risonanza magnetica nucleare è l’indagine di
scelta per la stadiazione pre-chirurgica del
carcinoma dell’endometrio, per la sua intrinseca
risoluzione di contrasto e la multiplanarietà, in
quanto permette di valutare contemporaneamente la profondità dell’infiltrazione miometriale, l’eventuale estensione alla cervice uterina e
la presenza di linfonodi ingranditi a livello
pelvico e lombo-aortico [18-21].
L’utilizzo del mezzo di contrasto permette di
migliorare la valutazione dell’infiltrazione miometriale e cervicale con un elevato grado di
accuratezza.
Stadiazione e prognosi
La stadiazione del carcinoma dell’endometrio,
secondo la classificazione FIGO, illustrata nella
tabella 4, è chirurgica [16]. Tuttavia, prima della
chirurgia, alcuni esami strumentali possono
essere utilizzati per valutare l’estensione della
malattia.
L’ecografia transvaginale, oltre che a evidenziare
la patologia endometriale, possiede anche un
ruolo, seppure con una sensibilità e una
specificità minori della risonanza magnetica
nucleare, nella valutazione della profondità
dell’invasione miometriale da parte della neoplasia [17,18].
La tomografia computerizzata con mezzo di
contrasto può avere un ruolo nella stadiazione
Tabella 4. Classificazione FIGO del carcinoma dell’endometrio.
343
IL CANCRO DELL’ENDOMETRIO
sectomia bilaterale e la linfadenectomia pelvica e
para-aortica. Il lavaggio della cavità peritoneale
non è più considerato importante per la stadiazione, comunque può essere annotato a parte. La
stadiazione chirurgica, introdotta sin dal 1988,
permette una più accurata valutazione
dell’estensione della malattia e fornisce dati
prognostici utili per le eventuali terapie adiuvanti
e per il follow-up. Alcuni Autori hanno riportato
che la linfadenectomia pelvica e para-aortica è
associata a un miglioramento della sopravvivenza
[28,29]. Tuttavia, due studi randomizzati europei
non confermano tali risultati e riportano che la
linfadenectomia non ha effetti sulla sopravvivenza nelle pazienti con uno stadio iniziale di
malattia [30,31]. Quindi, mentre è evidente che
la valutazione linfonodale è importante dal punto
di vista prognostico, non è altrettanto chiaro
quale sia il suo valore in termini di effetti sulla
sopravvivenza globale [30]. Non è certo quali
siano le pazienti che possano beneficiare della
linfadenectomia, e non c’è ancora accordo sulla
estensione di questa procedura, in termini di
linfonodi asportati e di stazioni valutate [31].
L’intervento chirurgico può essere eseguito per
via laparotomica, per via laparoscopica o robotica
[32,33]. L’approccio vaginale è riservato alle
pazienti con comorbidità importanti.
Il carcinoma endometriale sieroso e a cellule
chiare può essere multifocale e si possono
trovare metastasi a distanza anche con una
infiltrazione miometriale superficiale [34,35]. In
questi casi, è raccomandabile eseguire una
stadiazione chirurgica completa come se fosse un
carcinoma ovarico. Quindi alla procedura chirurgica già descritta bisogna aggiungere l’omentectomia e le biopsie random della cavità addominale.
L’accuratezza diminuisce quando la giunzione
squamocellulare dell’utero è difficil-mente valutabile, come nelle donne in post-menopausa, o in
presenza di una voluminosa massa endometriale
che comprime il miometrio e in presenza di
plurimi o voluminosi fibromi, o in donne con
adenomiosi, o quando il tumore si trova nel
corno dell’utero dove il miometrio è
fisiologicamente sottile [21]. Tuttavia la risonanza
magnetica con mezzo di contrasto permette di
valutare contemporaneamente tutte le strutture di
interesse per il trattamento e la prognosi delle
pazienti con carcinoma dell’endometrio, e
sembra essere più efficace di tutte le altre
metodiche, ovvero ecografia endovaginale e
tomografia computerizzata [22-24].
La PET-FDG è utilizzata per l’individuazione
delle recidive con una sensibilità compresa tra il
96 e il 100% e una specificità del 78-88%,
accresciuta se associata a tomografia computerizzata o risonanza magnetica nucleare [25].
Nelle pazienti con carcinoma endometriale, oltre
agli esami pre-operativi di routine e all’ECG,
bisogna anche valutare i valori sierici del marker
CA125 [26]. Alcuni studi hanno mostrato che
elevati livelli di tale maker sono predittivi per la
diffusione extrauterina della neoplasia.
E’ frequente che le pazienti con carcinoma
endometriale abbiano patologie associate come
obesità, diabete, ipertensione e coronaropatie. Un
esatto inquadramento di tali comorbidità è
importante nella valutazione del rischio
operatorio.
Chirurgia
L’intervento di isterectomia totale con
annessectomia bilaterale è il trattamento primario
per le donne affette da carcinoma dell’endometrio [27]. Circa il 75% delle pazienti si
presentano con un carcinoma al I stadio che può
essere trattato con la sola chirurgia. Le pazienti
con uno stadio di malattia più avanzato
richiederanno anche chemioterapia e/o radioterapia.
La stadiazione chirurgica completa
include l’isterectomia totale extrafasciale, l’annes-
Fattori prognostici
Dopo la chirurgia, si possono individuare alcuni
fattori patologici, che serviranno a orientare
l’eventuale terapia adiuvante e saranno utili per
formulare la prognosi. I fattori anatomopatologici più utili per la prognosi sono: il tipo
344
IL CANCRO DELL’ENDOMETRIO
istologico, il grado di differenziazione, l’invasione
del miometrio, l’invasione dello spazio linfovascolare e le metastasi linfonodali [36].
Il carcinoma sieroso e il carcinoma a cellule
chiare sono i tipi istologici a prognosi peggiore,
mentre l’adenocarcinoma a cellule squamose,
l’adenocarcinoma endometrioide e quello villoghiandolare hanno una prognosi più favorevole
[37,38].
Il grado di differenziazione è strettamente
correlato alla sopravvivenza: infatti allo stadio I,
ad esempio, il grado 1 di differenziazione ha una
sopravvivenza maggiore del 90 %, il grado 2
dell’80% e il grado 3 non più del 70% [39]. In
generale, si può affermare che, a parità di stadio,
un basso grado di differenziazione (grado 3)
determini un aumento del rischio di morte di
circa 5-6 volte superiore rispetto al grado 1 e 2
[40,41,46].
L’invasione miometriale è uno dei fattori
prognostici più importanti per la probabilità di
estensione extrauterina del tumore. Qualora
l’infiltrazione miometriale sia inferiore al 50 %
dello spessore del miometrio, la percentuale di
sopravvivenza a 5 anni è circa l’80-90%. Al
contrario se l’invasione è pari o supera la metà
dello spessore miometriale, la sopravvivenza a 5
anni scende drammaticamente al 40-50% [46].
L’invasione dello spazio linfovascolare e
linfonodale è un fattore prognostico negativo
indipendente dall’invasione del miometrio e dal
tipo istologico [42]. Circa il 10 % dei carcinomi
endometriali al I stadio presenta metastasi
linfonodali. Nel 90% dei casi si tratta di metastasi
linfonodali pelviche. E’ raro (circa il 6-8% dei
casi), che si trovi un coinvolgimento sia dei
linfonodi pelvici che paraortici. Ancora più raro
(2% dei casi) che siano presenti metastasi isolate
paraortiche [43-45].
La citologia peritoneale positiva è un fattore
prognostico sfavorevole in presenza di malattia
diffusa agli annessi, ai linfonodi o al peritoneo
[47]. L’utilizzo della ploidia e dello stato di
espressione del gene p53, quali fattori prognostici, è ancora oggetto di studio [48].
Il carcinoma endometriale familiare
I carcinomi dell’endometrio di tipo familiare
rappresentano il 10 % di tutti i carcinomi
dell’endometrio, e il 5 % di questi è compreso
nella sindrome di Lynch di tipo II [49]. In tale
sindrome, che si trasmette in maniera autosomica
dominante, il carcinoma dell’endometrio è
comunemente associato al carcinoma colonrettale ereditario non polipoide [50]. Questa
sindrome è associata a mutazioni geniche a carico
delle proteine PMS2, MHL1, MSH6, MSH2,
PMS, coinvolte nei processi di riparazione del
DNA [51,52]. Le pazienti affette da sindrome di
Lynch tipo II hanno un rischio di avere un
carcinoma dell’endometrio prima dei 50 anni pari
a 10 volte la media della popolazione generale, e
un rischio di 40 volte superiore alla media dopo i
70 anni [53]. Più del 35% dei carcinomi ereditari
dell’endometrio, compresi nella sindrome di
Lynch tipo II, sono caratterizzati da un profilo
istologico a prognosi sfavorevole [54]. Le
pazienti che sviluppano un carcinoma dell’endometrio prima dei 50 anni, dovrebbero effettuare un test immunoistochimico per scoprire
eventuali mutazioni nelle proteine deputate alla
riparazione del DNA [55]. Queste pazienti, a
causa della maggiore probabilità di sviluppare un
carcinoma del colon prossimale prima dei 50
anni, dovrebbero effettuare una colonscopia di
controllo all’anno dopo i 20 anni, oltre che a uno
screening
annuale
dell’en-dometrio
con
un’ecografia transvaginale, una valutazione sierica
del CA125 e una visita ginecologica [56].
Andrebbe effettuata una biopsia endometriale,
alla comparsa di un sanguinamento irregolare o
di una menorragia [57].
Terapia adiuvante
Gli elementi più significativi, nel determinare il
rischio di recidiva in una paziente trattata
chirurgicamente per carcinoma dell’endometrio,
sono rappresentati da quei fattori prognostici
precedentemente discussi e cioè dallo stadio
FIGO, dal tipo istologico, dal grado di differenziazione, dalla profondità d’infiltrazione del
345
IL CANCRO DELL’ENDOMETRIO
miometrio, dall’interessamento linfonodale,
dall’età della paziente e dal suo perfomance status
[36].
Nei tumori endometrioidi al I stadio esistono
numerose controversie sulle pazienti definibili “a
rischio” da sottoporre a trattamento adiuvante
dopo chirurgia primaria [58,59]. Dal II stadio in
poi, tranne alcune eccezioni, è sempre indicato
un trattamento post-chirurgico. Il rischio di
recidiva è direttamente proporzionale allo stadio
FIGO; le percentuali di ricaduta sono quasi
irrilevanti nello stadio IA, mentre possono
giungere fino al 30% nello stadio IB [60].
Tradizionalmente si ritiene che una terapia
adiuvante sia indicata quando il rischio di recidiva
dopo chirurgia è superiore al 10-15%.
Il trattamento adiuvante più utilizzato negli ultimi
decenni è stata la radioterapia esterna pelvica
[61,62]. La radioterapia esterna presenta un buon
controllo delle recidive locali. Tuttavia non
sembra migliorare la sopravvivenza in modo
statisticamente significativo, in quanto non
controlla la diffusione della malattia a distanza
[63]. Inoltre, studi recenti indicano che
l’incidenza delle recidive loco-regionali a 10 anni
è statisticamente inferiore nelle pazienti trattate
che in quelle non trattate, solamente nelle
pazienti ad alto rischio (IB G3) [64]. Uno studio
clinico randomizzato, il PORTEC 2 (PostOperative Radiation Therapy in Endometrial
Cancer 2), ha messo in luce che la brachiterapia
vaginale sarebbe in grado di ottenere gli stessi
risultati della radioterapia pelvica esterna, con
minori effetti collaterali, nelle pazienti a rischio
intermedio (IA G3 e IB G1-G2) [65]. In base a
questi dati, lo studio propone la brachiterapia
vaginale come trattamento adiuvante di scelta
nelle pazienti con carcinoma dell’endometrio a
rischio intermedio, per la minore tossicità
rispetto alla radioterapia esterna [66,67].
In conclusione, i protocolli attuali consiglierebbero di non effettuare trattamento adiuvante
per lo stadio IA con grading 1-2 [68]. Negli stadi
IB grading 3, II, IIIA e IIIB la letteratura indica
la necessità di un trattamento adiuvante basato
sull’uso della radioterapia pelvica esterna. Dallo
stadio IIIC in poi, viene suggerito l’utilizzo della
radioterapia in associazione alla chemioterapia
[69]. Infatti, qualora il rischio di recidiva e/o di
metastasi a distanza possa essere alto (II-III
stadio),
il
trattamento
adiuvante
può
comprendere anche la chemioterapia. Il regime
più utilizzato è la combinazione cisplatinodoxorubicina-paclitaxel [70]. La chemioterapia è
indicata in pazienti con diffusione alla sierosa
uterina e agli annessi, stadio IIIa, se si tratta di
pazienti di età <75 anni e prive di patologie
associate. La chemioterapia va presa in considerazione in pazienti con linfonodi positivi,
quindi allo stadio IIIc, indipendentemente dal
grado istologico, dall’invasione miometriale, e
dalla citologia peritoneale [71]. Nelle pazienti in
stadio IIIb, la chemioterapia può essere seguita
dalla brachiterapia e/o dalla radioterapia esterna
pelvica [72-74]. Le pazienti con neoplasia endometriale infiltrante la vescica e/o il retto (stadio
IVA), invece, vengono trattate con radioterapia
esterna pelvica+brachiterapia, even-tualmente
preceduta da 3 cicli di chemioterapia neoadiuvante [72]. Negli stadi avanzati, il trattamento
adiuvante del carcinoma dell’endometrio può
avvalersi anche della terapia ormonale.
Quest’ultima è caratterizzata dall’uso di progestinici, che producono una buona risposta nel 2530% delle pazienti, con signi-ficativo miglioramento della sopravvivenza nella malattia a stadio
avanzato [75]. La risposta alla terapia ormonale è
correlata alla presenza e al livello dei recettori
ormonali, e al grado di differenziazione del
tumore. Nelle pazienti con recettori positivi, si
ottengono risposte alla terapia ormonale nel 75%
dei casi. Il progestinico più usato è il
medossiprogesterone acetato, al dosaggio di 2001000 mg/die [76].
L’identificazione di lesioni secondarie a distanza,
stadio IVB, durante la valutazione preoperatoria,
suggerisce l’impiego di 3-5 cicli di chemioterapia
[77,78]. In caso di risposta favorevole, la paziente
può essere sottoposta a isterectomia totale con
annessiectomia bilaterale a scopo palliativo.
346
IL CANCRO DELL’ENDOMETRIO
anni, ogni sei mesi per i tre anni seguenti, e
annualmente dopo cinque anni [82]. Le modalità
e la durata del follow-up possono cambiare in
base al rischio di recidiva. Il trattamento delle
recidive dipende da tre fattori principali: lo stadio
FIGO della neoplasia d’origine, la localizzazione
della recidiva e il trattamento intrapreso precedentemente. La più comune sede delle recidive
del tumore allo stadio I è rappresentata dalla
vagina, e il trattamento adiuvante previsto è
basato sull’utilizzo della radioterapia esterna
pelvica, con una risposta completa al trattamento
nell’89% dei casi e una sopravvivenza a 5 anni
del 65% (83]. Il trattamento delle recidive degli
stadi avanzati è basato sull’utilizzo della
chemioterapia e della terapia ormonale. La terapia ormonale, basata sull’utilizzo combinato del
tamoxifene e del medossiprogesterone ace-tato,
può essere utilizzata da sola, con una percentuale
di successo del 33% e con tossicità minima
rispetto alla chemioterapia, oppure usata in
combinazione con quest’ultima [84].
Anche la radioterapia può essere praticata su
specifica indicazione clinica a scopo palliativo
[79].
Recidive e follow up
In generale, le recidive della malattia, valutate in
tutti gli stadi, si presentano in circa il 10-15%
delle pazienti. Un recente studio italiano
multicentrico (CTF) ha rilevato 209 recidive su
1.606 pazienti (13%) [80]. Il tipo di recidiva si
distingue in base alla sede, che può essere
vaginale, pelvica o a distanza. Come mostrato
nella tabella 5, la percentuale di sopravvivenza a 5
e a 10 anni cambia in base alla sede della recidiva
stessa.
La sopravvivenza è complessivamente del 46%
se la recidiva si verifica oltre i 2 anni dalla
chirurgia, ma solo del 17% se è prima dei 2 anni
[81].
Tabella 5. Localizzazione delle recidive di
malattia e percentuale di sopravvivenza a 5 e 10
anni.
Tipo di recidiva
Sopravvivenza Sopravvivenza
a 5 anni
a 10 anni
Vaginale 16,7 %
68%
68%
Pelvica 32 %
29%
18%
A distanza 51,2 %
8%
8%
La maggior parte delle recidive è sintomatica
(perdite ematiche, dolore pelvico, perdita di
peso). La prognosi non sembra correlarsi con la
precocità della diagnosi. Tra quelle asintomatiche
il 52% è riscontrato alla visita ginecologica e il
48% da altri test diagnostici, come il dosaggio del
CA125 oppure la risonanza magnetica.
Nonostante sia incerta l’efficacia del follow-up, si
può formulare un’ipotesi di protocollo che
consideri di sottoporre a controllo clinicostrumentale ogni tre-quattro mesi per i primi due
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IL CANCRO DELL’ENDOMETRIO
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ISSN 2039-814X
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• La sopravvivenza per cancro in Umbria. 19942008.
• Rapporto sull’adesione allo screening mammografico nella AUSL2 dell’Umbria. Periodo 20002011.
supplemento 1
PSA: to screen or not to screen. Parte A.
Convegno – Città di Castello 24 novembre 2012.
Anno III, 2012
Numero 1
I tumori della vescica.
Numero 2
Trend di mortalità per cause in Umbria. 1994-2010.
Numero 3-4
I tumori delle alte vie aereo-digestive.
supplemento 1
VIDEO. Tavola rotonda: La sanità pubblica in Umbria.
Opinioni e prospettive.
Numero 2
Incidenza del cancro in Umbria. 2007-2009.
supplemento 2
PSA: to screen or not to screen. Parte B.
Convegno – Città di Castello 24 novembre 2012.
Numero 5
Ambiente e salute. Qualità dell’aria e prevenzione.
Convegno – Perugia 25 febbraio 2012.
Numero 6
• Screening mammografico. Gestire la complessità
per guadagnare in salute.
Convegno – Perugia 8-9 marzo 2012.
• La georeferenziazione nella registrazione dei
tumori: approccio metodologico e prospettive di
studio.
XVI Riunione scientifica annuale AIRTUM.
Como 29-31 marzo 2012.
supplemento 2
VIDEO. Tavola rotonda: Medicina predittiva e sanità
pubblica.
Numero 3
Seminari della Scuola di Specializzazione in Igiene e
Medicina Preventiva (10/12/2012 e 10-11/01/2013).
Numero 4-5
• Attività oncologica della Clinica Dermatologica
del Policlinico Universitario di Terni.
• I dati 2008-2011 del Sistema di sorveglianza
PASSI sugli screening in Umbria.
• La prevenzione ambientale e gli esposti.
Numero 7
I tumori dell’ovaio.
Numero 8-9
La geografia del cancro in Umbria: incidenza 19782008
Numero 10-11
I tumori multipli in Umbria. 1994-2008.
Numero 12
• La Rete Regionale Oncologica dell’Umbria.
• Comunicazioni del RTUP al 45° Congresso
Nazionale SItI, S. Margherita di Pula, 3-6
ottobre 2012.
• Il potenziale di salute del comune.
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CANCERSTAT UMBRIA, ANNO IV NO.6.
CancerStat Umbria
CancerStat Umbria
Anno II, 2011
Anno I, 2010
Numero 1
Mortalità per cause nelle ASL dell’Umbria.
2005-2009.
Numero 0
Le statistiche del cancro e della mortalità in
Umbria.
Numero 2
Anni di vita potenziale persi (YPLL) in
Umbria. 1995-1999 e 2005-2009.
Numero1
• Ultime pubblicazioni dei collaboratori
del RTUP.
• Technology assessment della metodica
di prelievo e di preparazione della
citologia in fase liquida (LBC – Liquid
Based Citology) ……
ISSN 2039-814X
Numero 3-4
Il cancro della prostata.
Numero 5
• Ciò che bisogna sapere per decidere se
sottoporsi allo screening per il cancro della
prostata.
• Partecipazione al IV round dello screening
citologico della AUSL 2 dell’Umbria.
Numero 2
L’incidenza del cancro in Umbria, 2006-2008.
Numero 3
• Il Registro Rumori Infantili UmbroMarchigiano.
• La ricerca dei tumori professionali
nell’ambito del progetto OCCAM.
Numero 6
Il cancro del rene.
Numero 7
Fumo o salute. I sessione.
Numero 4
Il
quadro
epidemiologico
per
la
programmazione
della
prevenzione
oncologica regionale in Umbria.
Numero 8
I tumori della tiroide.
Numero 5
Incontro con il Gruppo multidisciplinare
regionale per le neoplasie tiroidee in Umbria.
Perugia 28/29 ottobre 2010.
Numero 9
Fumo o salute. II e III sessione.
Numero 10
GISCoR. I sessione.
Numero 6
• Incontro
con
il
Gruppo
multidisciplinare regionale per le
neoplasie tiroidee in Umbria. Perugia
28/29 ottobre 2010.
• Convegno: Nuove acquisizioni nella
gestione clinica del carcinoma della
tiroide di origine follicolare: cosa
dicono le linee guida?
Numero 11
GISCoR. II sessione.
Numero 12
Il cancro del pene e del testicolo.
Numero 7
Neoformazioni della cute e del cavo orale.
Melanoma. Terni 13.11.2010
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