Aggiornamento sulle procedure di gestione dei protocolli e

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ASSOCIAZIONE ITALIANA EMATOLOGIA
ED ONCOLOGIA PEDIATRICA
Aggiornamento definizione e gestione protocolli clinici AIEOP
Introduzione
L’arruolamento di pazienti a protocolli di diagnosi e cura per tumore in età pediatrica, ha
costituito uno dei pilastri del successo della oncologia pediatrica negli ultimi 30 anni (Sullivan R et al
Lancet Oncol 2013). E’ noto quale sia stato l’impatto del recepimento della Direttiva EU del 2001/20
sulla sperimentazione clinica e relativo recepimento in Italia con DL 24/6/2003, nella normale pratica
clinica di diagnosi e cura di bambini e adolescenti con tumore in tutte le fasi di trattamento (dagli
studi front-line a quelli di seconda linea fino alla sperimentazione di nuovi farmaci) (Pritchard-Jones
K et al Lancet Oncol 2013). La Direttiva ha introdotto lo standard GCP per ogni studio di qualsiasi
natura elevando indubbiamente lo standard di qualità, ma rendendo sempre più difficile l’apertura di
nuovi studi (standard di cura) o progressivamente riducendo l’arruolamento formale agli studi, con
l’emergere sempre maggiore di pazienti trattati con protocolli senza alcuna registrazione perché non
formalmente attivati presso il Centro di cura del paziente.
L’AIEOP fin dalla sua costituzione ha posto l’accento della sua missione non solo sulla
promozione delle conoscenze e formazione nel campo dell’oncologia pediatrica, ma al
miglioramento della sopravvivenza dei bambini e adolescenti affetti da tumore e malattie
ematologiche in Italia, attraverso l’adozione di strumenti di registrazione di diagnosi (si pensi al
Modello 1.01 di recente aggiornamento) e l’utilizzo di protocolli di diagnosi e cura nazionali e
internazionali.
Il presente documento si propone di essere strumento di lavoro all’interno dell’AIEOP e dei
suoi GdL con l’obiettivo di fornire informazioni sulla definizione e gestione dei protocolli clinici
AIEOP per far fronte alla complessità e alla sfida di questi ultimi anni (continuare ad arruolare i
pazienti a protocolli di diagnosi e cura) che certamente non verrà modificata anche dalla introduzione
del nuovo Regolamento 536/2014 che sostituisce la precedente Direttiva 2001/20 sulla
sperimentazione clinica.
Il CD nel proporre tale documento è assolutamente consapevole dell’attuale situazione di
fragilità che l’AIEOP vive nel porsi come gruppo cooperativo in assenza delle risorse economiche ed
organizzative che tale definizione richiederebbe. Si ritiene indispensabile che, proprio
dall’assunzione degli oneri derivanti dalla conduzione degli studi da parte del Centro Coordinatore,
pur con il supporto da parte dell’AIEOP (oggi limitato, ma ci auguriamo possa migliorare grazie
all’azione congiunta di AIEOP/FIEOP per l’attività di fund raising), si misuri in futuro la nostra forza
di continuare ad esercitare il ruolo che ci rende tra i protagonisti più attivi dell’Oncologia Pediatrica
in Europa.
Vengono di seguito riportati i principali riferimenti normativi (AIEOP) e quelli legislativi (Italia/EU)
sulla conduzione degli studi clinici in ambito AIEOP.
1. Procedure operative: cosa dice il Regolamento AIEOP (Paragrafo 9.11.1)
Studi AIEOP: Definizione
Sono considerati Studi AIEOP tutti gli Studi proposti da un GL AIEOP, che rispondano ai criteri di
buona pratica clinica e che siano stati approvati dal CD AIEOP.
Versione 1.0 del 30.03.2015
1
Linee Guida per la proposta di studio AIEOP
Qualunque socio può avanzare una proposta di studio attraverso la presentazione di una bozza che lo
illustri. La proposta sarà vagliata dal GL referente per argomento, che potrà approvarlo e quindi
chiedere eventualmente la sponsorizzazione da parte del CD dell’AIEOP. Possono peraltro essere
approvati dal CD studi nei quali l’AIEOP non funga da sponsor.
Il Coordinatore di GL deve garantire la circolazione del protocollo e verificare che:
• il protocollo stesso e/o la lettera di accompagnamento contenga i requisiti per la
partecipazione al protocollo;
• il Centro aderente ottenga l'approvazione del Comitato Etico Locale;
• la Lista dei Centri partecipanti sia aggiornata;
• sia pubblica la quantità di casi arruolati per centro;
• i dati forniti da un centro partecipante al protocollo siano completi;
• i centri siano regolarmente aggiornati sull'andamento e sui risultati del protocollo
Il proponente sarà il Responsabile dello Studio. La proposta di studio dovrà avere una veste adeguata
agli standard scientifici e regolatori correnti. In particolare non potranno essere approvati dal CD
protocolli che non soddisfino i criteri dettati dalla normativa in vigore sui trials clinici. La versione
finale della proposta dovrà contenere tutta la documentazione richiesta per la sua immissione nel
registro e per la successiva approvazione da parte del Comitato Etico. Tale documentazione completa
dovrà essere messa a disposizione di tutti i centri AIEOP, autorizzati dal Responsabile del Protocollo
allo scopo di facilitare le procedure di approvazione da parte dei comitati etici locali.
Il responsabile dello studio ha anche la responsabilità di produrre la prima stesura del lavoro
scientifico preferibilmente entro 12 mesi dal momento in cui sono disponibili i risultati dello studio
stesso.
Il Regolamento AIEOP indica chiaramente la necessità di avere “veste adeguata alle norme vigenti”,
che si sono ampiamente modificate nel tempo e che hanno reso molto più complesso l’iter di
approvazione e gestione di uno studio clinico.
2. Riferimenti normativi
Vengono di seguito riportati alcuni dei riferimenti normativi più importanti e sui quali si misurano le
principali criticità.
2.1 Compiti e doveri dello sponsor
Lo sponsor/promotore di una sperimentazione viene identificato dal Decreto Legislativo 24/6/2003 n.
211 come “una persona, società, istituzione oppure un organismo che si assume la responsabilità di
avviare, gestire e/o finanziare una sperimentazione clinica”
Questa definizione attribuisce allo sponsor un ruolo principale nelle sperimentazioni sia da un punto
di vista operativo (cioè mettere in atto tutti gli adempimenti burocratici previsti dalla norma e nella
forma indicata dalla norma) sia di responsabilità perché è chiamato a rispondere come unico soggetto
di tutti gli inadempimenti o illeciti relativi alla sperimentazione.
E’ previsto ed è quanto abbiamo di recente sperimentato in AIEOP, che lo sponsor (AIEOP)
possa delegare i compiti che competono allo Sponsor, al Centro Coordinatore e ad un PI. Si potrebbe
obiettare che questo passaggio possa risultare inutile rispetto alla soluzione (peraltro adottata in
alcuni Paesi Europei) in cui sia la singola Istituzione che direttamente o per delega da parte di
un’Istituzione Europea (nel caso di studi internazionali) svolga la funzione di sponsor. Ciò è ancora
più rilevante se si considera che l’AIEOP attualmente può contribuire solo parzialmente ai costi di
gestione di uno studio, attraverso il contributo economico proveniente dall’azione congiunta di
AIEOP/FIEOP per l’attività di fund raising e alla funzione di “data warehouse” nella revisione del
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contratto con il CINECA che ha previsto che tale funzione sia attualmente sostenuta dal canone di
AIEOP.
Questo aspetto è invece strategicamente importante da sostenere per almeno due motivi:
1. La delega progressiva della sponsorship degli studi clinici, specie quelli front-line, che di fatto
descrivono lo standard di cura, ai singoli Centri, farebbe venire progressivamente meno il ruolo di
AIEOP come gruppo cooperativo;
2. Attualmente risulta sempre più difficile al di fuori delle strutture come gli IRCCS (che hanno
l’attività di ricerca nel loro “core business”), l’assunzione da parte della singola Istituzione del ruolo
di sponsorship di uno studio. Tale fenomeno si sta verificando anche in Paesi, come la Germania, che
stanno riconsiderando la soluzione del gruppo cooperativo nazionale per superare alcune delle
difficoltà sopraindicate.
Si ritiene fondamentale richiamare l’importanza che in tale procedura debbano prevalere
criteri obiettivi in termini di reclutamento di pazienti ai precedenti protocolli e l’esperienza e
l’aderenza dei Centri allo svolgimento dei protocolli stessi oltre alla tipologia dello studio. Non si
può però trascurare l’importanza stessa di favorire il sostegno ai Centri in relazione alla diversa
collocazione geografica in modo da contenere il fenomeno della migrazione tra i Centri specie per i
protocolli di diagnosi e cura di prima linea.
2.2 Procedure operative
Il decreto ministeriale 21/12/2007 n. 51, pubblicato in G.U. il 3/3/2008 ed entrato in vigore il 4 luglio
2008 dal titolo “Modalità di inoltro della richiesta di autorizzazione all’autorità competente, per la
comunicazione di emendamenti sostanziali e la dichiarazione di conclusione della sperimentazione
clinica e per la richiesta di parere al comitato etico”, definisce la procedura da seguire per presentare
all’autorità competente e al comitato etico la richiesta di valutazione di una sperimentazione clinica e
la documentazione necessaria, nonché tutti i successivi adempimenti in materia di emendamenti,
sospensioni e chiusure del protocollo stesso.
Su questo aspetto il nuovo Osservatorio per la sperimentazione clinica prevede che debba essere lo
Sponsor (e quindi l’AIEOP se svolge tale ruolo) e non il Centro Coordinatore (anche se delegato
dallo Sponsor) a sottomettere la documentazione, anche centro-specifica, a tutti i CE partecipanti e ad
AIFA in modo contestuale attraverso il sistema telematico. Questo elemento rappresenta un ulteriore
aggravio di lavoro che la Segreteria AIEOP dovrà svolgere e che di conseguenza richiederà ulteriori
investimenti. Una soluzione percorribile è quella che nello spirito di sussidiarietà prima delineato, la
documentazione possa essere preparata in collaborazione tra Centro ed AIEOP e successivamente
sottomessa da parte di AIEOP secondo le modalità previste.
2.3 Contrattualistica
Il decreto 14 /07/2009 “Requisiti minimi per le polizze assicurative a tutela dei soggetti partecipanti
alle sperimentazioni cliniche dei medicinali” prevede per lo sponsor l’obbligo di estendere la propria
copertura assicurativa prevista per l’attività assistenziale della propria struttura o di munirsi,
eventualmente tramite una ulteriore polizza, di una specifica copertura assicurativa per la
responsabilità civile derivante dalla attività di sperimentazione clinica, da effettuare secondo i
requisiti minimi indicati dal decreto. Pertanto a partire dal 2010 è obbligatorio provvedere a stipulare
una polizza assicurativa per ciascuna sperimentazione clinica.
Inoltre, qualora la sperimentazione sia internazionale, lo sponsor deve predisporre un contratto con i
co-sponsor nazionali per identificare i compiti ad esso attribuiti e quelli delegati ai co-sponsor stessi.
La stipula di una polizza assicurativa è uno degli aspetti più onerosi, che per gli studi AIEOP
attualmente in corso ed attivati secondo la normativa vigente (Tab.1), sono stati interamente sostenuti
dalle Associazioni dei Genitori, o da Grants ottenuti dal PI dello studio. Anche il nuovo Regolamento
EU prevede la necessità di stipulare una polizza assicurativa per ciascuna sperimentazione clinica. La
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prospettiva è dunque quella di augurarsi che l’azione congiunta di fund raising tra AIEOP/FIEOP
possa contribuire a sostenere tali costi.
2.4 Farmacovigilanza
La determinazione AIFA n. 9 del 20/9/2012 (GU Serie Generale n.228 del 29-9-2012) “Adozione
delle linee guida Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse
event/reaction arising from clinical trials on medicinal products for human use - CT-3 (giugno 2011)
della C.E. di attuazione della Direttiva 2001/20/CE, delle linee guida ICH E2F -Note for guidance
on Development safety update reports (DSURs)» (settembre 2011) e istituzione di una banca dati
nazionale relativa al monitoraggio della sicurezza dei medicinali in sperimentazione clinica” ha
recepito due documenti europei, il primo relativo alle nuove modalità di trasmissione delle
ICSR/SUSAR tramite il portale web di Eudravigilance, anziché tramite invio cartaceo/elettronico alle
autorità competenti. Tale modalità prevede la preventiva registrazione dello sponsor nel portale web
e l’identificazione da parte dello sponsor di una persona responsabile della trasmissione dei ICSR
(Individual Case Safety Report e dei SUSAR) opportunamente formata ed abilitata dall’EMA.
La seconda relativa alle modalità di predisposizione e trasmissione dei DSUR annuali alle autorità
competenti di tutte le nazioni coinvolte e a tutti i comitati etici dei centri partecipanti.
2.5 Selezione sperimentatori e centri
Secondo quanto previsto dalle Linee Guida per la buona pratica clinica (CPMP/ICH/135/95) recepite
dal DM 15/07/1997 “Recepimento delle linee guida dell'U.E. di Buona Pratica Clinica per la
esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali” al punto 4.1 si definiscono i requisiti dello
sperimentatore e l’adeguatezza delle risorse mentre al punto 5.6 i criteri per la selezione dello/degli
sperimentatori da parte dello Sponsor:
Lo sperimentatore deve:
• essere qualificato per istruzione, formazione ed esperienza ad assumersi la responsabilità di
una adeguata conduzione dello studio, deve soddisfare tutti i requisiti specificati dalle
disposizioni normative applicabili e deve fornire la prova della sussistenza di detti requisiti
tramite un curriculum vitae aggiornato e/o altra documentazione pertinente richiesta dallo
sponsor dall’IRB/IEC e/o dalle autorità regolatorie.
• essere pienamente a conoscenza dell’impiego appropriato del/i prodotto/i in sperimentazione,
• deve conoscere le GCP ed operare in accordo con le stesse e con le disposizioni normative
applicabili.
• permettere il monitoraggio e la verifica da parte dello sponsor e l’ispezione da parte delle
autorità regolatorie competenti.
• tenere aggiornato un elenco delle persone idoneamente qualificate alle quali abbia delegato
compiti significativi relativi allo studio.
Lo sponsor è responsabile della selezione dello sperimentatore/istituzione.
• Ogni sperimentatore deve essere qualificato, per preparazione ed esperienza e deve
possedere le risorse necessarie (vedi 4.1, 4.2) per poter condurre adeguatamente la
sperimentazione per la quale è stato selezionato. Qualora si organizzi un comitato di
coordinamento e/o si proceda alla selezione di uno sperimentatore coordinatore in
sperimentazioni multicentriche, l’organizzazione e/o la selezione è di competenza dello
sponsor.
• Prima di sottoscrivere un accordo con uno sperimentatore/istituzione per la effettuazione di
una sperimentazione, lo sponsor deve fornire allo sperimentatore/istituzione il protocollo e la
versione aggiornata del Dossier per lo Sperimentatore e deve lasciare allo stesso il tempo
necessario per esaminare il protocollo e tutte le informazioni fornite.
• Lo sponsor deve ottenere l’accordo dello sperimentatore/istituzione su:
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a) effettuare la sperimentazione conformemente a quanto stabilito dalla GCP, dalle
disposizioni normative applicabili (vedi 4.1.3) e dal protocollo concordato con lo sponsor e
che ha ricevuto approvazione/parere favorevole dall’IRB/IEC (vedi 4.5.1)
b) rispettare le procedure in materia di registrazione/trasmissione dei dati;
c) permettere il monitoraggio, la verifica e le ispezioni (vedi 4.1.4) e
d) conservare i documenti essenziali riguardanti la sperimentazione fino a quando lo sponsor
non informi lo sperimentatore/istituzione che tale documentazione non gli è più necessaria
(vedi 4.9.4 e 5.5.12). Lo sponsor e lo sperimentatore/istituzione devono firmare il protocollo o
un documento alternativo al fine di confermare tale accordo.
Esistono due possibili modalità di selezione dei centri partecipanti per gli studi sponsorizzati AIEOP:
1. Invio del modulo di adesione da parte dello sponsor/PI coordinatore a tutti i centri AIEOP:
in questo caso partecipano allo studio tutti i centri che rinviano formale adesione al protocollo
2. Il PI effettua una selezione dei centri sulla base di alcuni criteri (reclutamento ai protocolli
precedenti, presenza di risorse strutturali necessarie allo svolgimento del protocollo in base ai
moduli di autocertificazione. Il PI segnala i centri selezionati al CD AIEOP e
successivamente invia il modulo di adesione solo a quei centri selezionati.
3. Il nuovo Regolamento Europeo 536/2014
Nel nuovo Regolamento (UE) n. 536/2014 del Parlamento Europeo e del Consiglio del 16 aprile
2014 sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano e che abroga la direttiva 2001/20/CE
viene introdotto all’Art 2 comma 3 il concetto di “sperimentazione clinica a basso livello di
intervento”.
“sperimentazione clinica a basso livello di intervento” è una sperimentazione clinica che soddisfa
tutte le seguenti condizioni:
a) i medicinali sperimentali, ad esclusione dei placebo, sono autorizzati;
b) in base al protocollo della sperimentazione clinica
i) i medicinali sperimentali sono utilizzati in conformità alle condizioni dell'autorizzazione
all'immissione in commercio; o
ii) l'impiego di medicinali sperimentali è basato su elementi di evidenza scientifica e
supportato da pubblicazioni scientifiche sulla sicurezza e l'efficacia di tali medicinali
sperimentali in uno qualsiasi degli Stati membri interessati;
e c) le procedure diagnostiche o di monitoraggio aggiuntive pongono solo rischi o oneri
aggiuntivi”).
Il recepimento di tale novità è il risultato di una forte pressione esercitata a livello Europeo dalla
SIOPE e dalla Federazione delle Associazioni Genitori. Potrebbe rappresentare una possibile
semplificazione per gli studi clinici che offrono lo standard di cura (prima linea), anche se tale
speranza dovrà misurarsi alla prova dei fatti dei prossimi studi nazionali ed europei. L’unico aspetto
positivo rispetto alla Direttiva 2001/20, è che il nuovo testo è un Regolamento e pertanto Legge in
ogni Paese della EU, alla data di pubblicazione sulla Gazzetta Europea (27/05/2014) e la cui entrata
in vigore è prevista non prima del 28 maggio 2016.
4. La situazione dei protocolli AIEOP
La situazione dei protocolli clinici a cui vengono arruolati i pazienti affetti da malattie oncologiche
ed ematologiche presso i Centri AIEOP è attualmente molto variegata, in relazione a diverse variabili
(studi nazionali o internazionali), tipologia degli studi (interventistici o osservazionali) e alla fase
della malattia per cui sono disegnati.
A titolo esemplificativo vengono descritte tre tipologie di studi di recente approvazione per illustrare
la possibilità e le condizioni perché la sponsorship AIEOP possa attuarsi.
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1. Studio NAZIONALE:
centro coordinatore un centro AIEOP
Sponsor è AIEOP
Esempio: AIEOP LAM 2013
o Invio da parte del P.I. della documentazione essenziale relativa al protocollo al CD AIEOP
per approvazione e concessione della sponsorship
o Sottoscrizione da parte del P.I. del documento di delega di alcune duties dello sponsor
(allegato 1);
o Predisposizione da parte di AIEOP in collaborazione con il P.I. della documentazione prevista
dalla normativa per l’ottenimento del parere unico dal CE del centro coordinatore e del parere
di AIFA.
o Invio da parte di AIEOP e del P.I. della scheda di adesione al protocollo ai centri interessati e
definizione dell’elenco definitivo
o Richiesta da parte di AIEOP del preventivo assicurativo in funzione del reclutamento e dei
centri partecipanti e ricerca del finanziamento da parte del P.I.
o Sottoscrizione del contratto assicurativo intestato ad AIEOP e definizione delle fonti e delle
modalità di pagamento
o Predisposizione dei documenti centro specifici con la collaborazione di singoli PI
o Invio da parte di AIEOP dei documenti definitivi al CE coordinatore, e ad AIFA e ai CE
partecipanti tramite OssSC e gestione delle eventuali richieste di chiarimenti e modifiche.
o Gestione dei successivi eventuali emendamenti al protocollo in stretta collaborazione tra PI e
sponsor per la preparazione della necessaria documentazione e trasmissione ai CE e (se del
caso) ad AIFA tramite osservatorio
o Preparazione da parte del P.I. del DSUR annuale sulla base dei report sulla sicurezza ricevuti
dai centri partecipanti ed invio dello stesso da parte di AIEOP ad AIFA e ai comitati etici dei
centri partecipanti
o Invio da parte di AIEOP degli eventuali SUSAR tempestivamente segnalati dagli
sperimentatori alla banca dati Eudravigilance
o Comunicazione della conclusione dello studio da parte del P.I. allo Sponsor e chiusura tramite
osservatorio di tutti i centri partecipanti
o Preparazione entro un anno dalla conclusione dello studio di un report/pubblicazione dei
risultati della sperimentazione da parte del P.I.
2. Studio INTERNAZIONALE:
CASO A
Sponsor internazionale
co-sponsor per l’Italia è AIEOP
centro coordinatore è
un centro AIEOP
Esempio: BFM AIEOP ALL 2009
o Lo sponsor internazionale stipula con AIEOP e con Centro Coordinatore/ P.I. coordinatore
dello studio un agreement col quale delega i duties alle procedure di conduzione dello studio
a livello nazionale.
o La documentazione relativa al protocollo inviata dallo sponsor internazionale viene integrata
e adattata alla normativa italiana;
(allegato 1);
dalla normativa per l’ottenimento del parere unico dal CE del centro coordinatore e del parere
di AIFA.
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o Invio da parte di AIEOP e del P.I. della scheda di adesione al protocollo ai centri interessati e
definizione dell’elenco definitivo
o Richiesta da parte di AIEOP del preventivo assicurativo in funzione del reclutamento e dei
centri partecipanti e ricerca del finanziamento da parte del P.I.
o Sottoscrizione del contratto assicurativo intestato ad AIEOP e definizione delle fonti e delle
modalità di pagamento
o Predisposizione dei documenti centro specifici con la collaborazione di singoli PI
o Invio da parte di AIEOP dei documenti definitivi al CE coordinatore, e ad AIFA e ai CE
partecipanti tramite OssSC e gestione delle eventuali richieste di chiarimenti e modifiche.
sponsor per la preparazione della necessaria documentazione e trasmissione ai CE e (se del
caso) ad AIFA tramite osservatorio
o Invio delle eventuali segnalazioni di SAE e SUSAR nazionali da parte del P.I. allo sponsor
internazionale per la redazione del DSUR ed invio dello stesso da parte di AIEOP ad AIFA e
ai comitati etici dei centri partecipanti
o Comunicazione della conclusione dello studio da parte del P.I. allo Sponsor e chiusura tramite
osservatorio di tutti i centri partecipanti
CASO B
Sponsor internazionale
Co-sponsor per l’Italia è una
Istituzione di un centro AIEOP
Centro coordinatore è
il centro AIEOP la cui
istituzione
è
stata
individuata
come
cosponsor
Esempio: IntRe ALL SR
Questa situazione si configura nei casi di protocolli internazionali per i quali sono stati ottenuti
finanziamenti direttamente dal PI/Istituzione che promuove lo studio. In questo caso l’istituzione che
coordina si fa carico di tutta la procedura di gestione del protocollo. Lo studio non vede l’AIEOP
come sponsor anche se il protocollo coinvolgerà i Centri AIEOP.
3. Registro E/O Studio osservazionale (non farmacologico):
Centro coordinatore un centro AIEOP
Sponsor è AIEOP
Esempio: Mod. 1.01
Note: non essendo uno studio farmacologico non è previsto né l’utilizzo dell’osservatorio, né l’invio
della documentazione ad AIFA, né la stipula di un assicurazione per lo studio
o Invio da parte del P.I. della documentazione essenziale relativa al protocollo al CD AIEOP
per approvazione e concessione della sponsorship con relativa delega;
(allegato 1);
per l’ottenimento del parere unico dal CE del centro coordinatore;
o Invio da parte di AIEOP dei documenti definitivi al CE coordinatore e gestione delle
eventuali richieste di chiarimenti e modifiche;
o Ottenuto il parere unico, invio da parte di AIEOP ai P.I. dei Centri partecipanti della
documentazione da presentare e gestione delle eventuali richieste di chiarimenti.
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sponsor per la preparazione della necessaria documentazione e trasmissione ai CE
Referenze bibliografiche e normative
Normativa Europea
(1) Linee Guida per la buona pratica clinica (CPMP/ICH/135/95)
(2) Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 on the
approximation of the laws, regulations and administratives provisions of the Member States
relating to the implementation of the good clinical practice in the conduct of clinical trials on
medicinal products for human use
(3) Commission directive 2005/28/EC of 8 April 2005
(4) Detailed guidance on the application format and documentation to be submitted in an application
for an Ethics Committee opinion on the clinical trial on medicinal products for human use,
February 2006
(5) Detailed guidance for the request for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for
human use to the Competent Authorities, notification of substantial amendments and declaration
of the end of the trial, (CT-1) March 2010
(6) Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse reaction reports
arising from clinical trials on medicinal products for human use, (CT-3) June 2011
(7) Note for guidance on Development safety update reports (DSURs) (ICH E2F) September 2011
(8) Regolamento (UE) n. 536/2014 del Parlamento Europeo e del Consiglio del 16 aprile 2014 sulla
sperimentazione clinica di medicinali per uso umano e che abroga la direttiva 2001/20/CE
Normativa Italiana
(1) DM 15/07/1997 “Recepimento delle linee guida dell'U.E. di Buona Pratica Clinica per la
esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali
(2) DL 24/06/2003 n. 211 "Attuazione della Direttiva 2001/20/EC relativa all'applicazione della
buona pratica clinica nell'esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali ad uso clinico
(3) DM 21/12/2007 n. 51, pubblicato in G.U. il 3/3/2008 ed entrato in vigore il 4 luglio 2008 dal
titolo “Modalità di inoltro della richiesta di autorizzazione all’autorità competente, per la
comunicazione di emendamenti sostanziali e la dichiarazione di conclusione della
sperimentazione clinica e per la richiesta di parere al comitato etico”,
(4) Decreto 14 /07/2009 “Requisiti minimi per le polizze assicurative a tutela dei soggetti
partecipanti alle sperimentazioni cliniche dei medicinali”
(5) Determinazione AIFA n. 9 del 20/9/2012 (GU Serie Generale n.228 del 29-9-2012) “Adozione
delle linee guida Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse
event/reaction arising from clinical trials on medicinal products for human use - CT-3 (giugno
2011) della C.E. di attuazione della Direttiva 2001/20/CE, delle linee guida ICH E2F -Note for
guidance on Development safety update reports (DSURs)» (settembre 2011) e istituzione di una
banca dati nazionale relativa al monitoraggio della sicurezza dei medicinali in sperimentazione
clinica”
Allegati
• Tabella 1: Studi AIEOP attualmente in corso ed attivati secondo la normativa vigente al
31/12/2014
• Allegato 1: delega dello sponsor AIEOP al P.I. di alcuni doveri dello sponsor
• Allegato 2: Regolamento (UE) n. 536/2014 del Parlamento Europeo e del Consiglio del 16
aprile 2014 sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano e che abroga la direttiva
2001/20/CE
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Tabella 1: Studi AIEOP attualmente in corso ed attivati secondo la normativa
vigente al 31/12/2014
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Titolo dello studio
Versione n. del ..
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ACCORDO DI DELEGA PER SPERIMENTAZIONI CLINICHE NO PROFIT
Questo accordo datato (DATA) è relativo allo studio:
STUDIO (TITOLO)
Viene siglato tra:
LO SPONSOR:
AIEOP, Associazione Italiana di Ematologia ed Oncologia Pediatrica
Via Massarenti, 11 40138 Bologna
Rappresentata dal Presidente in carica ……………..
e
LO SPERIMENTATORE PRINCIPALE E COORDINATORE DELLO STUDIO:
DATI DEL P.I.
Ed è relativo alla delega dei doveri tra le “parti”
PREMESSA
AIEOP è lo Sponsor della sperimentazione clinica nazionale/internazionale …… (lo "Studio Clinico" o
“Trial”), come definito dalla Direttiva Europea 2001/20 / CE. Lo Sponsor intende svolgere la
sperimentazione clinica in Italia nel rispetto delle leggi e dei regolamenti applicabili in questo paese.
Lo Sponsor con questo accordo trasferisce parte dei propri doveri al Coordinatore, come indicato di
seguito. Le parti convengono che il coordinatore è nominato dallo Sponsor e agisce in qualità di
rappresentante dello Sponsor per quanto riguarda lo svolgimento della ricerca in Italia e nei limiti indicati
dall’Allegato 1 al presente accordo.
§ 1 Oggetto dell'accordo
Lo scopo di questo accordo è quello di definire i termini e le condizioni in cui il Coordinatore adotterà le
azioni necessarie per condurre la ricerca in Italia.
§ 2 Autorizzazione
Lo Sponsor autorizza il Coordinatore a svolgere le funzioni di sponsor nei confronti di terzi in nome e per
conto dello Sponsor. L’autorizzazione è limitata a quei doveri dello sponsor che sorgono nel contesto dello
svolgimento dello studio in Italia e secondo quanto indicato nel seguito.
§ 3 Obblighi del Sponsor
(1) Lo sponsor deve rispettare il ruolo e le responsabilità in capo allo sponsor nel rispetto della Direttiva UE
2001/20 / CE e della buona pratica clinica
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Titolo dello studio
Versione n. del ..
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(2) Lo sponsor è responsabile dello svolgimento del protocollo e di tutte le potenziali modifiche al presente
protocollo.
(3) Lo sponsor provvede, insieme al Coordinatore alla preparazione di tutti i documenti necessari per la
sottomissione al Comitato Etico e all'Autorità Competente compresi quelli centro - specifici.
(4) Lo sponsor garantisce che i dati raccolti siano conservati come richiesto dalla GCP e deve creare un
database per il Trial.
(5) Lo sponsor riceve dal coordinatore la segnalazione dei SUSAR e dei DSUR e provvede a trasmetterli nei
modi e nei tempi previsti dalle normative vigenti
§ 4 Obblighi del coordinatore
(1) Il dettaglio dei compiti trasferiti al coordinatore e quelli rimasti in capo allo sponsor risultano dall'allegato
1 del presente Accordo (lista di funzioni dello sponsor secondo la legge nazionale). L'allegato 1 è considerata
parte integrante dell'accordo.
(2) Il coordinatore conferma che l'allegato 1 contiene tutti i doveri sponsor, che risultano nello svolgimento
della ricerca clinica in Italia in base alla legge e ai regolamenti applicabili.
(3) Il coordinatore sarà autorizzato nell’esercizio dei compiti trasferiti secondo l'allegato 1 e garantisce il
rispetto di tutte le leggi e regolamenti nazionali.
(4) A partire dalla data di firma dell'accordo, il coordinatore elaborerà una relazione annuale scritta sulla
realizzazione dei compiti trasferiti e il rispetto della legge. Inoltre il coordinatore fornirà tutti i documenti
(eventualmente in copia) necessari per preparare il Trial Master File per lo sponsor.
(5) Il coordinatore, in accordo con lo Sponsor, ha la responsabilità di selezionare gli sperimentatori qualificati
e i centri di sperimentazione in Italia.
(6) Il coordinatore è responsabile per la gestione dei dati centralizzati dello studio tra cui la raccolta e l'analisi
dei risultati e la loro registrazione nel database dello studio.
(7) Il coordinatore fornisce allo sponsor le informazioni sullo stato di avanzamento dello studio. Il
coordinatore è responsabile della generazione di un report finale dello studio, egli fornisce anche una copia
della relazione finale e una sintesi entro 1 anno dalla conclusione dello studio.
(8) Il coordinatore prepara ogni anno una copia del rapporto di sicurezza annuale aggiornata del Trial.
§ 5 Protezione dei dati
(1) Le parti del presente accordo riconoscono che l'esecuzione del Contratto può comportare lo scambio di
talune informazioni su persone fisiche ("Informazioni personali"). Queste possono includere, ma non saranno
limitate a, informazioni mediche e sulla salute di persone identificabili, informazioni sull'occupazione,
sull’assicurazione e sulla famiglia.
11
Titolo dello studio
Versione n. del ..
__________________________________________________________________________
(2) Nella raccolta e nel trattamento dei dati personali, le parti si impegnano ad adottare misure adeguate al fine
di preservare la riservatezza delle informazioni personali, di informare i pazienti (soggetti) interessati sulla
raccolta e il trattamento dei propri dati personali e per impedire l'accesso di persone non autorizzate. Le parti
convengono inoltre che essi non utilizzeranno o riveleranno informazioni personali a norma del presente
accordo per scopi diversi da quelli previsti dal presente accordo.
(3) Il coordinatore si impegna ad organizzare lo svolgimento dello studio in stretta conformità con tutte le
leggi sulla privacy del paziente o dai regolamenti applicabili. Ciò include che debba essere ottenuto un
consenso informato dal paziente nel caso lo sponsor o terzi debbano avere accesso ad informazioni mediche
del soggetto eventualmente necessari per monitorare lo studio
(4) In particolare, lo sponsor e il coordinatore sono responsabili per la criptazione dei dati del paziente, se
richiesto dalla legislazione nazionale, e devono assicurare che i codici di identificazione del paziente vengano
mantenuti confidenziali.
§ 6 Finanziamento
Il coordinatore si assume la responsabilità di garantire l'adeguato finanziamento della sperimentazione
clinica in Italia, compresa l'assicurazione e il monitoraggio in loco, se previsto dal protocollo.
§ 7 Gestione Qualità di Sponsor
(1) Lo Sponsor si riserva il diritto di verificare i dati sullo studio a disposizione del coordinatore e ogni altra
documentazione relativa alla sperimentazione in qualsiasi momento durante o dopo lo svolgimento dello
studio, per controllare l’aderenza a tutti i requisiti di legge. Il coordinatore accetta di mantenere registrazioni
accurate e informazioni dettagliate relative allo studio. Inoltre, il coordinatore si impegna a concedere l'accesso
al Sponsor (o a suoi rappresentanti) alle sue strutture per scopi di verifica. Un audit deve essere annunciato
dallo Sponsor per iscritto almeno 15 giorni in anticipo, al coordinatore con le informazioni sull’identità del
revisore e il calendario.
(2) Lo Sponsor concorda sul fatto che lo svolgimento dell’audit non deve interferire con il corretto
funzionamento del servizio del coordinatore. Una richiesta di rinvio della verifica può essere richiesta dal
coordinatore in caso di un motivo legittimo correlato alla continuità di servizio pubblico.
§ 8 Dati dello studio e diritti sui risultati
(1) I dati degli studi nazionali appartengono allo sponsor.
(2) Il coordinatore potrà utilizzare i dati dello studio secondo i termini di riservatezza e di pubblicazione in
esso contenute.
§ 9 Pubblicazione
(1) Per quanto riguarda la pubblicazione dei risultati si rimanda a quanto previsto dal protocollo.
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Titolo dello studio
Versione n. del ..
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§ 10 Assicurazione e responsabilità
(1) Lo sponsor provvede a stipulare una assicurazione a copertura della responsabilità del ricercatore e dello
Sponsor come previsto dalla legge nazionale.
(2) Il coordinatore si impegna a trovare il finanziamento per sostenere i costi relativi all’assicurazione dello
studio
(3) Ciascuna parte è responsabile delle sue azioni o omissioni, messe in atto dolosamente o colposamente e gli
atti negligenti o intenzionali o omissioni dei suoi dipendenti, funzionari o dirigenti.
(4) La responsabilità dello Sponsor è condizionata al fatto che il coordinatore e i centri partecipanti abbiano
ottenuto la necessaria approvazione da parte delle autorità competenti e il consenso informato scritto del
paziente nel rispetto delle normative e linee guida applicabili.
§ 11 Riservatezza
(1) Tutte le informazioni relative allo studio sono riservate e nessuna delle parti deve comunicare le stesse a
terzi diversi da quelli necessari allo svolgimento dello studio senza la previa autorizzazione scritta della Parte
in causa, salvo se previsto dalla legge.
(2) Queste disposizioni non si applicano a:
- Tutte le informazioni che sono di dominio pubblico al momento della ricezione da parte della parte ricevente;
- Tutte le informazioni che la Parte ricevente può ottenere erano in suo possesso prima di riceverle e sono state
sviluppate in modo indipendente o acquisite direttamente o indirettamente da una fonte totalmente
indipendente
- Tutte le informazioni sullo studio elaborate dai centri partecipanti, che vengono richieste dalle autorità
competenti.
§ 12 Termini e conclusione
(1) Il presente accordo decorre dalla sua esecuzione da entrambe le parti e termina con la realizzazione di tutti
gli articoli da parte dello Sponsor, come richiesto dal presente accordo, a meno che non termini prima per i
motivi indicati di seguito.
(2) L'accordo termina automaticamente e senza indugio nel caso che l’autorità competente sospenda o vieti lo
svolgimento dello studio.
(3) Il presente accordo può essere risolto da ciascuna parte per qualsiasi violazione dell'altra parte di uno o più
dei suoi obblighi. Tale risoluzione entrerà in vigore un mese dopo l'invio al denunciante tramite una lettera
raccomandata con ricevuta di ritorno, indicando le ragioni della denuncia, a meno che entro tale termine, la
parte inadempiente abbia rispettato i suoi obblighi o abbia dimostrato un'incapacità derivante da un evento di
forza maggiore.
13
Titolo dello studio
Versione n. del ..
__________________________________________________________________________
(4) Ciascuna Parte potrà recedere dal presente accordo con un preavviso all'altra parte con effetto immediato
se è ragionevolmente causato da ragioni che sono nell'interesse della salute dei soggetti coinvolti nella
sperimentazione clinica.
(5) I diritti e gli obblighi di entrambe le parti, che, per significato o intento hanno validità oltre la chiusura
dello studio (compresi, senza limitazione i diritti per quanto riguarda la pubblicazione, la proprietà, con
riservatezza, la sicurezza dei dati, la responsabilità e l'archiviazione) devono sopravvivere alla chiusura
anticipata o scadenza del presente Contratto. Per evitare qualsiasi dubbio tutti i dati ricevuti fino alla
risoluzione anticipata in Italia devono essere messi a disposizione dal coordinatore allo Sponsor. Se il
coordinatore non fosse in grado di adempiere a tali obblighi, in particolare sulla sorte dei documenti dello
studio, le parti devono definire l'ulteriore procedimento in un accordo separato.
§ 13 Varie
(1) Eventuali modifiche o aggiunte al presente accordo devono essere presentate per iscritto. Questo si applica
anche a qualsiasi rinuncia al requisito della forma scritta.
(2) Il presente accordo è interpretato in conformità con le leggi italiane. Le parti si adoperano per risolvere
eventuali controversie che possono sorgere nell'interpretazione o esecuzione delle clausole del presente
accordo amichevolmente. In caso di controversie tra le parti riguardo a questo accordo, la sua applicabilità, o
la sua interpretazione, si è convenuto che il luogo di giurisdizione è Bologna.
(3) La nullità di una o più termini del presente accordo non pregiudica la validità degli altri.
FIRMA DELLO SPONSOR
Nome
Posizione
Firma
Data
FIRMA DELLO SPERIMENTATORE PRINCIPALE
Nome
Posizione
Firma
Data
14
Titolo dello studio
Versione n. del ..
__________________________________________________________________________
ALLEGATO 1
LISTA DELLE RESPONSABILITA’LISTA DELLE RESPONSABILITA’
ATTIVITA’
I
1
2
3
4
II
1
2
III
1
2
IV
1
2
3
V
1
2
VI
1
2
3
VII
1
2
VIII
1
2
IX
1
2
3
X
AIEOP
(come
sponsor)
P.I.
PROTOCOLLO
Preparazione dell’Outline del protocollo
Sottomissione del protocollo in ogni nazione/centro
Preparazione degli emendamenti successivi
Sottomissione degli emendamenti alle autorità competenti e ai
comitati etici
AGREEMENT
Preparazione della bozza
Invio e accettazione
Case Report Form (CRFs)
Preparazione delle CRFe delle linee guida
Preparazione di un database elettronico su piattaforma CINECA
Sponsorship e assicurazione
Richiesta e valutazione preventivi assicurativi
Stipula della polizza assicurativa dello studio
Copertura spese assicurative
FOGLIO INFORMATIVO PER IL PAZIENTE
Preparazione
Adattamento ai requisiti previsti dal centro
SCELTA DEGLI SPERIMENTATORI PARTECIPANTI
Selezione degli sperimentatori in ogni centro
Invio richiesta di partecipazione ai centri selezionati
Definizione dell’elenco dei centri partecipanti
EUDRACT
Richiesta del numero EUDRACT per il protocollo (se
necessario)
Gestione del master xml. File con caricamento dei dati su
EUDRACT
CONTATTI CON L’AUTORITA’ COMPETENTI(AC) E I
COMITATI ETICI (CE) TRAMITE OSSERVATORIO
AIFA
Preparazione della documentazione generale e centro-specifica
Compilazione del fascicolo telematico in osssc per l’avvio
procedura di autorizzazione
DATA MANAGEMENT
Sviluppo di un database elettronico su piattaforma cineca
Copertura spese start up
Aggiornamento e controllo delle schede CRF
SAFETY MANAGEMENT
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Titolo dello studio
Versione n. del ..
__________________________________________________________________________
1
2
3
4
5
XI
1
2
XII
1
XIII
1
2
XIV
1
2
XV
1
2
3
Preparazione delle linee guida per SAE & SUSAR
Notifica di SAE / SUSAR ad AIEOP
Report delle SUSAR all’autorità competente e ai CE interessati
tramite Eudravigilance CTM
Preparazione dell’annual Safety report
Distribuzione dell’annual Safety report ad AIFA e CE
partecipanti
FINE STUDIO
Comunicazione di fine studio ai PI in ogni centro
Comunicazione di fine studio ad AIFA e EC in ogni centro
QUALITY ASSURANCE & AUDITS
Definizione degli audit di monitoraggio ai centri
Aggiornamento dati
ANALISI STATISTICA E TRIAL REPORT
Analisi statistica
Trial report
CONSERVAZIONE DEI DOCUMENTI / ARCHIVIO
Raccolta dei documenti ufficiali in ogni centro
Raccolta dei dati in ogni centro
PUBBLICAZIONI
Preparazione della bozza per la pubblicazione
Publication review per ogni centro
Sottomissione delle Pubblicazioni
16

Aggiornamento sulle procedure di gestione dei protocolli e

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