a Journal of Experimental and Clinical Oncology

a Journal of Experimental and Clinical Oncology
OFFICIAL JOURNAL OF
SOCIETÀ ITALIANA DI CANCEROLOGIA
ASSOCIAZIONE ITALIANA DI ONCOLOGIA MEDICA
SOCIETÀ ITALIANA DI CHIRURGIA ONCOLOGICA AND
ASSOCIAZIONE ITALIANA DI RADIOTERAPIA ONCOLOGICA
AVANZAMENTI IN NEURO-ONCOLOGIA
REPORT DALL’ASCO 2010
Reprint from Volume 96, Number 5, September-October 2010
In copertina: Henri Matisse, I marocchini, 1916.
OSSERVATORIO
Report congressuali e notizie
dalla ricerca aziendale
AVANZAMENTI IN NEURO-ONCOLOGIA
REPORT DALL’ASCO 2010
Roberta Rudà
UO Neuro-Oncologia, Dipartimento di Neuroscienze, AOU San Giovanni Battista e Università di Torino
I contributi di neuro-oncologia presenti quest’anno all’ASCO tenutosi a Chicago sono stati
numerosi e, cercando di sintetizzare gli argomenti più interessanti, si possono schematicamente articolare in tre gruppi principali:
• problematiche di trattamento del glioma maligno nell’anziano;
• nuove associazioni radio-chemioterapiche,
nuove schedule e nuove molecole;
• problematiche di tossicità e qualità della vita
delle terapie antineoplastiche.
PROBLEMATICHE DI TRATTAMENTO
DEL GLIOMA MALIGNO NELL’ANZIANO
Il trattamento del glioma maligno nell’anziano ha indubbiamente alcune peculiarità che rendono oggi l’argomento di particolare rilevanza
dal momento che tali tumori, nella fascia d’età
>65 anni, hanno una frequenza crescente. L’età
avanzata, che costituisce di per sé un fattore prognostico sfavorevole, rende più problematica l’asportazione chirurgica e il trattamento radiante,
mentre la chemioterapia può non essere ben tollerata.
I dati in letteratura relativi al trattamento nell’anziano sono pochi e da un’analisi dei dati dello studio EORTC (Stupp et al, 2005)1 per sottogruppi di età, nella fascia d’età >60 anni il van-
taggio del trattamento combinato non emerge:
sopravvivenza globale mediana 11,8 mesi per il
braccio sola radioterapia (RT) versus 10,9 mesi
per il braccio RT + temozolomide (RT + TMZ),
benché nell’analisi a lungo termine (Stupp et al,
2009)2 il braccio RT + TMZ appaia favorito in termini di long term survivors. Esistono dati circa
l’efficacia della radioterapia esclusiva nel paziente con età >70 anni (studio ANOCEF di fase III)
e della chemioterapia con TMZ up front (Glantz
et al, 2003; Chinot et al, 2004)3,4. Queste basi
hanno costituito la premessa per due studi cooperativi di fase III, uno tedesco ed uno nordico, i cui risultati sono stati esposti nella sessione
di Comunicazioni orali e che verranno di seguito
illustrati.
Lo studio tedesco NOA-08 (Methusalem)5 ha
incluso pazienti con età >65 anni e diagnosi di
astrocitoma anaplastico o glioblastoma, randomizzando in due bracci di trattamento: RT con
frazionamento convenzionale (54 Gy-60 Gy)
versus TMZ (schedula 100 mg/m2 a settimane alterne) fino a progressione. L’obiettivo dello studio era quello di dimostrare un’equivalenza terapeutica di TMZ alla RT. End-point primario
dello studio era la sopravvivenza, mentre obiettivi secondari erano: risposta radiologica, PFS,
tossicità e qualità della vita. Tra maggio 2005 e
novembre 2009 sono stati trattati 373 pazienti,
179 nel braccio con sola RT e 194 nel braccio
con TMZ. I due bracci sono risultati ben bilan-
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ciati in termini di Karnofsky, entità dell’asportazione chirurgica e numero di astrocitomi anaplastici versus glioblastomi. I risultati di questo studio depongono a favore del braccio con sola RT
in termini di mediana di sopravvivenza (9,76
versus 8,16 mesi) e percentuale di lungo-sopravviventi (38% a 12 mesi contro 30%). Inoltre, la
tossicità era più accentuata nel braccio con chemioterapia intensificata. Non sono stati ancora
presentati i dati relativi agli end-point secondari.
Lo studio del Nordic Brain Tumor Study
Group6 ha, rispetto al precedente, criteri di inclusione diversi: sono stati reclutati pazienti con età
>60 anni, in buone condizioni neurologiche (performance score 0-2 nella scala WHO) e sola diagnosi istologica di glioblastoma. Lo studio prevedeva una randomizzazione in tre bracci di trattamento: RT convenzionale (60 Gy in 30 frazioni),
RT ipofrazionata (34 Gy, 3,4 Gy in 10 frazioni) o
chemioterapia esclusiva con TMZ schedula standard (200 mg/m2 5 giorni ogni 28 gg) per 6 cicli
complessivi. L’end-point primario era la sopravvivenza. Dei 342 pazienti registrati, 291 sono stati
randomizzati nei tre bracci di trattamento, i restanti 51 solo tra i bracci TMZ e RT ipofrazionata.
La sopravvivenza mediana era rispettivamente:
8,3 mesi con TMZ da solo, 6 mesi con RT 60 Gy
e 7,5 mesi con RT ipofrazionata 34 Gy. Tra i fattori prognostici, l’età aveva importanza modesta.
L’analisi per sottogruppi evidenziava come, solo
nella fascia di pazienti oltre i 70 anni, le differenze tra i tre trattamenti fossero statisticamente significative (OS mediana di 9 mesi per TMZ, 7,1
mesi per RT 34 Gy e 5,2 mesi per RT 60 Gy).
Tra gli studi rivolti al trattamento dell’elderly
è interessante anche lo studio retrospettivo turco
(Dirier et al, 2010)7 su 305 pazienti con glioblastoma di nuova diagnosi di età >60 anni che erano stati trattati con RT da sola o RT con TMZ
concomitante/adiuvante. I risultati ottenuti sono
stati analizzati separatamente per due gruppi d’età (gruppo 1: 60-69 anni e gruppo 2: 70-82 anni),
oltre che sul totale dei casi. Il 44% dei pazienti
del gruppo 1 e il 31% dei pazienti del gruppo 2
avevano ricevuto RT + TMZ. Le mediane di sopravvivenza per RT sola e RT/TMZ erano rispettivamente 8 e 12 mesi nel gruppo totale, 8 e 13
mesi nel gruppo 1, e 7 e 12 mesi nel gruppo 2.
Nell’analisi multivariata l’aggiunta di TMZ rappresentava un fattore prognostico indipendente,
mentre non lo era l’età.
I risultati dei due studi di fase III e dell’ampio studio retrospettivo non hanno permesso di
stabilire uno standard di trattamento per il paziente anziano con glioma maligno e il loro confronto risulta problematico per la diversità dei
criteri di inclusione relativa alla soglia di età, diagnosi istologica e tipo di trattamento ricevuto.
Tuttavia alcuni dati sono interessanti perché forniscono ipotesi di lavoro da confermare o smentire in studi futuri. Un primo aspetto che colpisce è come l’età di per sé (60-70 versus >70) non
sembra essere determinante come fattore prognostico. Questo potrebbe in parte riflettere il
fatto che età anagrafica ed età biologica nell’anziano non sono sovrapponibili. Lo studio tedesco e quello svedese sembrano suggerire come
nella fascia d’età >70 anni la tolleranza a terapie
più ‘aggressive’ (TMZ dose-dense o RT 60 Gy)
possa essere ridotta e quindi vanificare la potenziale maggiore efficacia. Lo studio RTOG 0525
chiuso per l’arruolamento, e l’analisi dei dati relativa alla qualità della vita dello studio NOA-08,
probabilmente chiariranno il ruolo delle schedule intensificate di TMZ. Lo studio tedesco ha riportato come nei glioblastomi, a differenza degli
astrocitomi anaplastici, la sequenza terapeutica
TMZ dose-dense up-front e RT alla progressione
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sia inferiore a quella RT up-front e TMZ alla progressione, probabilmente legata ad una minore
efficacia/fattibilità della RT di salvataggio alla
progressione dopo TMZ.
Del tutto incerto nell’anziano rimane il ruolo
del trattamento combinato: lo studio turco suggerirebbe un modesto vantaggio rispetto alla sola RT nelle diverse fasce d’età. Lo studio
NCIC/EORTC 26062 in corso potrà chiarire questo aspetto. Infine, di fondamentale importanza
sarà valutare se lo stato di metilazione MGMT influenzi e in che modo la prognosi e risposta alla
radio e chemioterapia nell’anziano con glioma
maligno, permettendo quindi di identificare sottogruppi con diversa prognosi e risposta alla radio/chemioterapia.
NUOVE ASSOCIAZIONI
RADIO-CHEMIOTERAPICHE, NUOVE SCHEDULE
E NUOVE MOLECOLE
Il trattamento standard del glioblastoma stabilito dal trial Stupp prevede 6 settimane di trattamento combinato RT + TMZ, seguite da 6 cicli
di TMZ adiuvante; è tuttavia sempre più diffusa
l’estensione della durata della fase adiuvante a
12-18 cicli senza che vi siano ancora dati che ne
convalidino un’efficacia maggiore. Baurain et al8
hanno riportato i dati relativi all’analisi ad interim dello studio randomizzato belga PATSGO,
che valuta l’efficacia del trattamento adiuvante
prolungato dopo il completamento dei 6 cicli,
randomizzando i pazienti tra osservazione e trattamento con TMZ sino alla progressione (braccio sperimentale). Dei 62 pazienti previsti, ne sono stati reclutati 42. La PFS a 6 mesi è 70% del
braccio sperimentale versus 57% del braccio osservazionale. Pertanto anche nel trattamento
prolungato il TMZ risulta ben tollerato e l’analisi
preliminare depone per un potenziale beneficio.
Tra le associazioni più interessanti risulta oggi l’associazione di bevacizumab alla terapia radiante, in aggiunta a TMZ concomitante (75
mg/m2/die). Tale associazione si basa su dati
preclinici che suggeriscono un possibile ruolo
del bevacizumab nel sensibilizzare le cellule endoteliali all’azione della radioterapia oltre che
nell’interrompere le ‘nicchie vascolari’ nelle quali sono indovate le cellule staminali. Omuro et
al9 del MSKCC hanno riportato i dati preliminari
dell’associazione bevacizumab, TMZ e RT ipofrazionata stereotassica in 30 glioblastomi selezionati di nuova diagnosi (volume tumorale <60 cc
data la metodica di irradiazione). Con un followup mediano di 30 settimane il PFS a 6 mesi è stato 87% e non si sono osservati casi di pseudoprogressione o radionecrosi (verosimilmente
grazie al ruolo stabilizzante la barriera emato-encefalica dell’antiangiogenetico). Sempre nei glioblastomi di nuova diagnosi, l’associazione di bevacizumab alla fase RT/TMZ concomitante, seguita da trattamento adiuvante con bevacizumab, TMZ ed irinotecan è stata valutata in uno
studio di fase II del gruppo della Duke University (Vredenburgh et al, 2010)10. Su 125 pazienti
reclutati nello studio, 75 sono valutabili. I dati
preliminari appaiono molto promettenti poiché
l’aggiunta di bevacizumab e irinotecan ha raddoppiato il PFS mediano (14 mesi versus 6,9 mesi). Ovviamente tali dati andranno convalidati sul
numero totale di pazienti previsti e completati
con il dato della sopravvivenza globale. Sempre
dal gruppo del MSKCC provengono i dati circa
l’impiego della schedula di TMZ low-dose continuativa (50 mg/m2/die sino alla progressione)
nei gliomi di alto grado in recidiva dopo le terapie standard, con o senza un precedente tratta-
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mento con bevacizumab (Khasraw et al, 2010)11.
Il razionale dell’impiego di questa schedula (anche detta terapia metronomica) consiste nello
sfruttarne il potenziale meccanismo antiangiogenetico (inibizione della proliferazione delle cellule endoteliali) e nel superare, grazie all’esposizione continuativa, la chemioresistenza mediata
dal MGMT. L’end-point primario dello studio è la
PFS a 6 mesi. Sono stati arruolati 47 pazienti; nei
glioblastomi il PFS a 6 mesi è stato 29%, nei pazienti pretrattati con bevacizumab il PFS a 6 mesi è stato 12%, nei non pretrattati è stato 48%. I
pazienti pretrattati con bevacizumab hanno avuto un andamento peggiore rispetto ai non pretrattati. La schedula è risultata ben tollerata, dato
importante considerando che si trattava di pazienti pesantemente pretrattati.
Tra le nuove molecole, di particolare interesse il contributo di Blakeley et al12 circa l’utilizzo
dell’inibitore di PARP1 (poli ADP ribosopolimerasi
1) in associazione a TMZ. PARP1 ripara il danno
indotto da TMZ sul DNA, e la sua inibizione - come è stato dimostrato su modelli animali - ne potenzia l’attività. Lo studio multicentrico americano
ha valutato la dose ottimale dell’inibitore PARP in
associazione a TMZ. Per la prima volta è stato individuato un dosaggio con profilo di tossicità, in
associazione a TMZ, accettabile. Nuovi studi sono
ora necessari per individuare la dose utile per raggiungere adeguate concentrazioni nel tumore.
Da segnalare infine l’utilizzo di TMZ nei linfomi primitivi cerebrali. Omuro et al, a nome di un
gruppo cooperativo francese, riporta il disegno di
uno studio di fase II che ha investigato il ruolo
dell’impiego di TMZ in associazione a methotrexate versus methotrexate, procarbazina, vincristina, Ara-C nei pazienti con linfoma primitivo cerebrale ed età >60 anni (92 pazienti arruolati, ma i
risultati preliminari non sono ancora valutabili)13.
PROBLEMATICHE DI TOSSICITÀ/QUALITÀ
DELLA VITA DEI TRATTAMENTI
ANTINEOPLASTICI
Dati preliminari suggeriscono che l’uso di
desametasone, radio e chemioterapia con temozolomide determina un’immunosoppressione.
Grossman et al (per il NABTT CNS Consortium
Study) ha presentato i risultati di uno studio prospettico su 96 pazienti con glioma di alto grado,
monitorati in maniera sistematica con conta
mensile dei linfociti CD4 nel corso delle terapie14. Le conclusioni dello studio sono che le terapie standard nei gliomi di alto grado determinano una severa caduta dei CD4 e questo fenomeno può verificarsi precocemente rispetto all’inizio delle terapie. In particolare, pazienti con
conteggio dei CD4 <200 a 2 mesi hanno mostrato una più breve sopravvivenza. Questo dato riveste particolare rilevanza sia nella pratica clinica quotidiana, suggerendo un monitoraggio dei
CD4, sia in trial clinici (in particolare relativi all’impiego di immunoterapie). Viceversa non esistono dati circa l’entità di questo fenomeno con
l’utilizzo di TMZ dose-dense, potenzialmente più
tossico sulla linea linfocitaria.
Sull’impiego di TMZ intensificato ed il suo
potenziale effetto negativo sulla qualità della vita
si è focalizzato lo studio multicentrico americano
di fase II (Hashemi Sadraei et al, 2010)15, che ha
valutato in maniera prospettica con l’impiego di
questionari EORTC sulla qualità della vita
(EORTC QOL-C30 e BCM20), pazienti con diagnosi di tumori oligodendrogliali anaplastici, puri o misti, trattati con TMZ a settimane alterne
(150 mg/m2 giorno 1-7 e 15-21 ogni 28 giorni). I
test sono stati somministrati ogni 8 settimane:
prima del trattamento chemioterapico, dopo il ciclo 2, 4, 6 e 8. I risultati, a fronte di una tossicità
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più importante in termini di anoressia, nausea,
vomito, diarrea, sono incoraggianti. Infatti, su 62
pazienti testati molti ‘domains’, incluse le funzioni motorie e sociali, i disturbi visivi e l’insonnia,
sono migliorati nel corso del trattamento.
Nonostante l’uso estensivo di TMZ, è tuttora
poco nota la sua potenziale tossicità in termini
di sviluppo di secondi tumori ematologici descritta per altri agenti alchilanti. Dal National
Cancer Center di Tokyo (Momota et al, 2010)16
proviene uno studio retrospettivo che ha valutato, in una singola istituzione e nell’arco di circa
vent’anni (1990-2009), l’insorgenza di sindrome
mielodisplasica (MDS), leucemia mieloide acuta
(AML) e leucemia linfatica acuta (ALL) correlabili
alla chemioterapia. Sono stati valutati 359 pazienti con diagnosi di neoplasia cerebrale sottoposti a chemioterapie con agenti alchilanti (ACNU, temozolomide) o associazioni, di cui fosse
disponibile un follow-up di almeno due mesi; 6
pazienti hanno sviluppato una malattia oncoematologica. Tre pazienti trattati con ACNU hanno sviluppato MSD/AML, 2 pazienti trattati con
ACNU/TMZ hanno sviluppato MDS/AML ed un
paziente in TMZ ha sviluppato ALL. È stato sottolineato come casi di ALL siano stati osservati
nel solo trattamento con TMZ, con una latenza
relativamente breve.
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E504TEM23 Depositato presso lʼAgenzia Italiana del Farmaco il 20 Ottobre 2010