420-428_Rassegna - Ciprandi

420
Recenti Prog Med 2014; 105: 420-9
Il trattamento topico delle riniti allergiche e vasomotorie:
il ruolo del beclometasone dipropionato
Giorgio Ciprandi1, Giovanni A. Rossi2
Riassunto. La rinite allergica è la più frequente patologia IgEmediata, essendo la sua prevalenza superiore al 20%. La rinite
non allergica o vasomotoria si caratterizza per una sintomatologia sovrapponibile e per la mancanza di un meccanismo
patogenetico allergico. Comunque, l’infiammazione mucosale è il meccanismo patogenetico condiviso da entrambe
le patologie. Pertanto, l’impiego di farmaci antinfiammatori
rappresenta la più rilevante strategia terapeutica. Il beclometasone dipropionato (BDP) è una molecola corticosteroidea da
molto tempo disponibile sia come spray intranasale sia come
soluzione per via aerosolica. La presente rassegna si propone
l’obiettivo di analizzare i più rilevanti e più recenti lavori della
letteratura sull’impiego del BDP nel trattamento della rinite allergica e non allergica. La ricerca è stata condotta utilizzando i
database Medline e Scopus, inserendo nella stringa di ricerca
“beclometasone”, “rinite allergica” e “rinite non allergica” (ultimo accesso 31/07/2014). Il BDP è un corticosteroide di provata efficacia clinica sia in termini generali sia, in particolare,
nell’ambito rinologico, sia nella forma spray e in quella aerosolica. I dubbi sulla safety basati su parametri farmacocinetici non sono stati confermati dai dati farmacologici e clinici e
quindi viene confermata la sua maneggevolezza.
The topical treatment of allergic and vasomotor rhinitis: the
role of beclomethasone dipropionate.
Parole chiave. Beclometasone dipropionato, infiammazione, rinite allergica, rinite non allergica.
Key words. Allergic rhinitis, beclomethasone dipropionate,
inflammation, non-allergic rhinitis.
Introduzione
Le riniti allergiche
Le patologie infiammatorie delle strutture del
naso sono affezioni comuni, che richiedono un trattamento farmacologico attivo per il rilevante impatto che possono avere sia sulla qualità di vita del
soggetto rinitico sia sul versante farmaco-economico1,2. Escludendo le riniti infettive, le forme più
frequenti sono rappresentate dalle riniti allergiche
e dalle riniti non allergiche o vasomotorie, dette
anche “da iperreattività nasale aspecifica”. Queste
due forme, pur avendo una diversa eziologia, condividono alcuni aspetti clinici e anatomopatologici e
riconoscono nei corticosteroidi topici un valido presidio terapeutico3-6. Attualmente, sono disponibili
diversi corticosteroidi topici, approvati per la terapia delle riniti. Nel caso di trattamenti prolungati
e/o somministrati in più organi è indispensabile
conoscerne le caratteristiche farmacologiche per
individuare quelle molecole steroidee che presentano il migliore profilo di efficacia e di sicurezza7.
Le riniti allergiche sono affezioni causate dalla
reazione infiammatoria e immuno-mediata indotta dall’esposizione a una sostanza cui il soggetto è
allergico (figura 1)1,2. Da un punto di vista epidemiologico, è importante ricordare che queste patologie sono in costante aumento. I sintomi tipici
sono: il prurito, gli starnuti, la secrezione di un
liquido acquoso, l’ostruzione nasale e l’iperreattività, non solo specifica ma anche non specifica, cioè
non legata all’allergene. Infatti, la mucosa nasale,
in quanto infiammata, diventa più responsiva nei
confronti di sostanze “irritanti”, per cui il soggetto presenta gli stessi sintomi nasali anche quando
respira aria fredda, odori intensi, fumo, polveri e
altri inquinanti ambientali che agiscono come “irritanti”.
La rinite allergica viene classificata storicamente in due forme principali, sulla base del
periodo di comparsa dei sintomi: una forma sta-
Summary. Allergic rhinitis is the most frequent allergic
disorder, as its prevalence is more than 20% in the general
population. Non-allergic rhinitis has similar symptoms, but
pathogenic mechanisms are non-IgE-mediated. Anyway,
both diseases share a common inflammatory pathway,
thus anti-inflammatory drugs represent the optimal therapeutical option. Beclomethasone dipropionate (BDP) is a
corticosteroid that is long time available both as intranasal
spray and aerosol solution. The present review aims at analysing the most relevant and recent studies concerning the
BDP use in allergic and non-allergic rhinitis. The research
was performed using Medline and Scopus database, key
words were: allergic and non-allergic rhinitis, beclomethasone (last access 31st July 2014). BDP is a corticosteroid with
proved efficacy in the treatment of rhinitis, both as spray
and aerosol. Safety issue has been satisfactory explored,
thus BDP is usually safe and well tolerated.
1Dipartimento di Medicina, IRCCS – Azienda Ospedaliero-Universitaria San Martino, Genova; 2UOC di Pediatria a Indirizzo Pneumologico e Allergologico, Istituto Giannina Gaslini, Genova.
Pervenuto il 30 luglio 2014.
G. Ciprandi, G.A. Rossi: Il trattamento topico delle riniti allergiche e vasomotorie: il ruolo del beclometasone dipropionato
Allergene
g
Atopia
Ipersensibilità
Squilibrio del
sistema neurovegetativo
Sensibilizzazione
allergica con
sintesi di IgE
IgE
Mastociti
Mediatori della
infiammazione
IgE
Mastociti
Infiammazione
eosinofila
Figura 1. Rinite allergica.
gionale e una perenne. Il prototipo della rinite
allergica stagionale è la forma causata da pollini, che si differenzia clinicamente dalla forma
perenne per una maggiore acuzie dei sintomi e
una più frequente associazione con la congiuntivite allergica. I prototipi della rinite allergica perenne sono, invece, quelli sostenuti da un’allergia
agli acari e agli animali domestici. I sintomi sono
cronici e talora più larvati e, specie nelle allergie
ai derivati animali, è frequente l’associazione con
l’asma8,9. Condizione necessaria affinché si realizzino questi fenomeni è la risposta immune di tipo
Th2, che determina un’alterata produzione di IgE
allergene-specifiche10. La reazione infiammatoria
viene innescata dal contatto dell’allergene inalato
con gli anticorpi IgE che rivestono la superficie
delle cellule infiammatorie chiamate “mastociti”,
presenti lungo tutta la mucosa respiratoria. Queste cellule si attivano e rilasciano una serie di
sostanze che, da una parte, sono la causa della
rapida comparsa dei vari sintomi, dall’altra avviano il reclutamento di altre cellule infiammatorie e immunocompetenti. La risposta flogistica
della rinite allergica è caratterizzata soprattutto
dall’infiltrazione mucosale da parte degli eosinofili, che costituiscono il marker della flogosi allergica. Altri aspetti peculiari dell’infiammazione
nasale allergica sono un’intensa attività mitotica
delle cellule mucipare, l’edema della mucosa e
l’iperplasia dell’epitelio. Nei periodi intercritici
è frequente non osservare alterazioni evidenti.
Oltre all’allontanamento degli allergeni (quando
attuabile), i presidî terapeutici consistono nella
somministrazione di antistaminici e corticosteroidi per via topica o sistemica1,2. L’indagine allergologica serve per impostare una terapia desensibilizzante specifica basata sull’assunzione,
Irritanti
aspecifici
Eosinofili
Mastociti
Neutrofili
Figura 2. Rinite vasomotoria.
per via sublinguale o sottocutanea, di alte dosi
di allergene, in grado di indurre una tolleranza
immunologica clinicamente rilevante.
Le riniti vasomotorie
Le riniti vasomotorie sono caratterizzate da
una reazione anomala (iperreattività) a irritanti
vari, quali l’aria calda, l’aria fredda, l’aria troppo
umida o troppo secca, il fumo di sigaretta, odori intensi, polveri e altri inquinanti ambientali
(figura 2). Le caratteristiche cliniche sono simili
a quelle della rinite allergica: prurito, starnuti,
secrezione di un liquido acquoso, ostruzione nasale e iposmia, ma è negativa la ricerca di IgE
allergene-specifiche. La rinite vasomotoria, infatti, non è per definizione di origine allergica
e le cause sono da ricercare nello squilibrio del
funzionamento del sistema neurovegetativo, che
provoca l’ipersensibilità delle mucose nasali e la
loro infiammazione11. Buona parte delle riniti vasomotorie è caratterizzata da un infiltrato flogistico: se predominano gli eosinofili (>10% della
cellularità nasale), viene definita NARES (nonallergic rhinitis with eosinophils); se predominano i neutrofili, si parlerà di rinite neutrofila o
NARNE (non-allergic rhinitis with neutrophils);
se predominano i mastociti, viene denominata
rinite mastocitaria o NARMA (non-allergic rhinitis with mast cells); esiste poi una forma con
predominanza eosinofilo-mastocitaria che è stata
definita NARESMA (non-allergic rhinitis with eosinophils and mast cells). I farmaci utilizzati sono
per lo più corticosteroidi, per via topica o sistemica, decongestionanti (spray o gocce nasali), antistaminici e anticolinergici (ipratropio bromuro).
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Recenti Progressi in Medicina, 105 (11), novembre 2014
Complicanze e comorbilità delle riniti
Un aspetto importante da rimarcare è che le
riniti possono frequentemente provocare complicanze, come le sinusiti e le otiti, e sono spesso aggravate da frequenti comorbilità, come l’asma e la
congiuntivite12,13. In età pediatrica si possono poi
manifestare alterazioni del massiccio cranio-facciale e possono comparire disturbi del sonno, fino
ai quadri più gravi di sindrome delle apnee ostruttive del sonno (obstruction sleep apnea syndrome
- OSAS) che hanno un importante impatto sulla
qualità della vita dei soggetti rinitici e possono
comportare significative riduzioni del rendimento
scolastico o lavorativo14,15. Occorre poi ricordare
che la rinite può essere preceduta dalla comparsa
di dermatite atopica nei primi anni di vita (cosiddetta “marcia allergica”) ed essere complicata dalla poliposi nasale. Poiché la flogosi respiratoria è il
comune denominatore di queste patologie, appare
razionale l’impiego di farmaci antinfiammatori.
In questo contesto, la terapia topica intranasale
con corticosteroidi è il trattamento più utilizzato
e meglio tollerato16,17. Tra le varie molecole a disposizione, il beclometasone dipropionato è sicuramente il composto tra i più prescritti, in quanto
vanta un’esperienza di impiego pluridecennale e
si presenta con un ottimo profilo di efficacia e di
sicurezza, come anche confermato da recenti pubblicazioni.
Il beclometasone dipropionato
tasone 21-monopropionato (B-21-MP) e, infine, il
beclometasone alcool (BOH). In studi effettuati in
volontari sani, si è dimostrato che il B-17-MP può
essere misurato a livello ematico dopo la dose standard somministrata per via nasale giornalmente,
ma non in tutti i soggetti e che l’esposizione sistemica era in relazione alla frazione del farmaco inalata e non all’assorbimento attraverso la mucosa
nasale. Il BDP quindi è un corticosteroide di sintesi, caratterizzato da una scarsa attività mineralcorticoide, che grazie al suo metabolita B-17-MP
svolge una potente attività antinfiammatoria. È
opportuno notare che le esterasi che trasformano
il BDP in B-17-MP non sono distribuite in modo
omogeneo in tutti i tessuti e quindi la capacità di
conversione è differente nei vari organi. In particolare nel fegato e nei polmoni, a parità di prevalente formazione di metaboliti inattivi, la formazione di B-17-MP risulta essere maggiormente
marcata nel polmone rispetto al fegato (figura 4).
La molecola, una volta oltrepassata la membrana
cellulare, si lega a specifici recettori presenti nel
citoplasma. Il complesso recettore-farmaco muove
verso il nucleo, ove modula la trascrizione di RNA:
aumentando o inibendo la sintesi di specifiche proteine, responsabili dell’attività terapeutica (figura
4). Bisogna ancora ricordare che, oltre a questo
effetto genomico, i corticosteroidi svolgono anche
un’attività non genomica, cioè che non implica un
effetto sul nucleo cellulare. Quindi, l’attività non
genomica è più rapida di quella genomica, che richiede tempi più lunghi legati alla sintesi proteica.
Questa attività non genomica è esercitata anche
dal BDP20-22.
Nelle patologie infiammatorie delle vie aeree,
l’inalazione della molecola comporta una riduzione
dell’infiltrato flogistico, in particolare di eosinofili
Il beclometasone è una molecola glucorticosteroidea, dotata di scarsa attività mineralcorticoidea18,19. Nella pratica clinica viene utilizzato il
beclometasone dipropionato
(BDP) che è un profarmaco.
Viene sfruttata l’esterificazione con l’acido propionico per consentire un
Beclometasone 17,21dipropionato
incremento della lipofilia,
(RRA = 53)
caratteristica che ne facilita l’assorbimento da parte
della mucosa respiratoria,
nasale e bronchiale, e, in
generale, delle membrane
fosfolipidiche. La molecola viene successivamente
idrolizzata nell’organismo
dalle esterasi enzimatiche;
Beclometasone 17Beclometasone 21questo processo conduce al
monopropionato
monopropionato
metabolita attivo beclome(RRA = 1,345)
(RRA = 0,9)
tasone-17-monopropionato
(B-17-MP), che possiede
un’elevata affinità per il
Beclometasone
recettore dei glucocorticoidi
(RRA = 76)
e un’elevata attività antinfiammatoria topica (figura
Figura 3. Struttura chimica, vie di metabolizzazione principali e affinità recettoriale relativa a desa3)18. Vengono anche prodotmetasone (RRA=100) per BDP e i suoi principali metaboliti.
ti altri metaboliti minori
non attivi, come il beclome-
G. Ciprandi, G.A. Rossi: Il trattamento topico delle riniti allergiche e vasomotorie: il ruolo del beclometasone dipropionato
Uno studio rilevante è
quello condotto da Juniper
Recettore per i
Corticosteroide
et al.24, che hanno valutato
glicocorticosteroidi
90
pazienti affetti da rinite
di membrana
allergica da ambrosia (polline molto diffuso in AmeriCitoplasma
Attività non
ca), trattati con BDP spray
genomiche
nasale al dosaggio di 400
Attività genomica
indipendenti dalla
dipendente dalla
µg/die, con inizio dell’uso
trascrizione
trascrizione
prima della stagione di polRecettore per i
glicocorticosteroidi
linazione. I risultati hanno
citoplasmatico
dimostrato che più dell’80%
Citoplasma
dei soggetti riferiva un ottimo controllo dei sintomi e
una significativa variazione della qualità della vita.
Transattivazione Transrepressione
Inoltre, il 62% dei pazienti
ha scelto di usare un doNucleo
saggio inferiore a quello
ottimale. Lo studio, quindi,
ha consentito di affermare
che il BDP spray nasale è
Figura 4. Meccanismo di azione genomico e non genomico dei corticosteroidi.
un farmaco che garantisce
un pieno controllo della rinite allergica da pollini. Un
altro studio storico, e con una valenza più sperie linfociti, venendo così a deprimere la flogosi. Il
mentale, è quello condotto da Baroody et al.25. UtiBDP agisce anche sulla sintesi delle immunoglobuline di tipo IgE (che costituiscono la base palizzando il modello del challenge nasale allergenetogenetica delle allergie), determinandone una
specifico, gli autori hanno studiato l’effetto prevenridotta produzione. Il BDP inibisce, inoltre, il metivo del BDP somministrato per una settimana al
tabolismo dell’acido arachidonico, con conseguendosaggio di 84 µg due volte al giorno in una narice,
te ridotta sintesi di prostaglandine, prostacicline
mentre nell’altra narice veniva spruzzato placebo.
e leucotrieni, importanti mediatori dell’infiammaIl BDP era in grado di ridurre significativamente
zione.
la comparsa dei sintomi e dell’infiltrato eosinofilo
mucosale, conseguenti all’esposizione artificiale
al polline. Questo studio conferma l’attività sintomatica e antinfiammatoria del BDP. Lo studio
Efficacia e sicurezza del BDP nelle riniti
condotto da Baraldi et al.26 ha dimostrato che il
BDP per via nasale al dosaggio di 400 µg/die per
BDP nelle riniti allergiche
10 giorni era in grado di ridurre significativamenNumerosi sono gli studi che hanno evidenziato
te i livelli di ossido nitrico (NO) - biomarker sel’efficacia del BDP nel trattamento delle riniti allettivo dell’infiammazione eosinofila, tipica delle
lergiche, fra i quali evidenziamo quello del 2013 di
forme allergiche - nasale in bambini con rinite
Raphael et al.23. Bisogna, però, premettere che le
allergica perenne. Questo studio ha evidenziaposologie di BDP utilizzate nei diversi studi clinici
to come il BDP sia in grado di ridurre il grado di
sono varie, anche se solitamente è stata valutata
infiammazione allergica in un gruppo di bambini
una dose approssimativamente pari a 400 µg/die,
con rinite allergica. È ancora da sottolineare che in
valore equivalente anche alla defined daily doquesto studio era previsto un gruppo di controllo
se della classificazione ATC dell’Organizzazione
trattato con levocabastina, un antistaminico topiMondiale della Sanità. Occorre ancora notare che
co. I bambini trattati con l’antistaminico non pregli studi condotti negli USA utilizzavano prodotti
sentavano una riduzione dell’NO. Pertanto, questo
somministrati per via aerosolica e non per spray
studio ha confermato l’efficacia antinfiammatoria
nasale, con dosaggi diversi da quelli impiegati in
del BDP. Giger et al.27 hanno condotto uno studio
Europa. In questo capitolo verranno selezionati alsulla comparazione tra due diversi dosaggi di BDP
per via nasale (400 µg/die, in una o due volte al
cuni degli studi più significativi. La ricerca è stata
condotta utilizzando i database Medline e Scopus,
giorno) nel trattamento di soggetti affetti da rinosinusite cronica di natura allergica o non allergica
inserendo nella stringa di ricerca “beclometasone”,
trattati per 12 settimane. I risultati relativi sia
“rinite allergica” e “rinite non allergica” (ultimo acall’efficacia clinica sia al profilo di sicurezza hanno
cesso 31/07/2014). I criteri di inclusione nella seledimostrato che il dosaggio monogiornaliero di 400
zione degli articoli sono stati la qualità della metodologia dello studio (disegno dello studio, durata,
µg è sovrapponibile al dosaggio biquotidiano. La
maggior parte degli effetti collaterali era locale e
numero di pazienti, analisi statistica, discussione
lieve e non era dimostrato alcun segno di sopprese conclusioni appropriate).
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Recenti Progressi in Medicina, 105 (11), novembre 2014
sione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Ghimire
et al.28 hanno effettuato uno studio comparativo
della durata di 4 settimane tra due spray nasali:
uno contenente BDP e l’altro azelastina, prescritti
per il trattamento della rinite allergica. I risultati
hanno confermato la maggiore efficacia del BDP
nel controllo dei sintomi nasali. In particolare, il
BDP è risultato essere significativamente più potente nella riduzione dell’ostruzione nasale, che
è il sintomo maggiormente rappresentativo della componente infiammatoria allergica. Infine, il
profilo di sicurezza era sovrapponibile per le due
molecole. Inoltre, il BDP è stato in grado di indurre un significativo miglioramento sia del quadro
clinico sia di quello funzionale respiratorio. Van
Bavel et al.29 hanno valutato l’efficacia e la sicurezza del BDP somministrato per via aerosolica
nasale al dosaggio di 320 µg/die per 2 settimane,
e confrontato con placebo in un gruppo di soggetti
con rinite allergica stagionale. Il gruppo trattato
con il farmaco attivo ha riportato una significativa
riduzione del punteggio dei sintomi nasali e oculari e un miglioramento significativo della qualità
della vita. Il profilo di sicurezza e di tollerabilità
era sovrapponibile nei due gruppi di trattamento.
Questo studio quindi, oltre a confermare l’efficacia
e la sicurezza del BDP nel trattamento della rinite
stagionale, ha dimostrato un aspetto molto interessante: la variazione media in senso migliorativo del punteggio della gravità della sintomatologia
globale a livello dell’occhio è risultata, rispetto al
placebo, maggiormente marcata nel gruppo trattato con BDP per via nasale. Il miglioramento era
significativo sia con il rTOSS (reflective total ocular symptom score), che riflette un arco di tempo di
12 ore, sia con l’iTOSS (instantaneous total ocular
symptom score), che fa riferimento all’immediato,
ovvero ai primi 10 minuti (rispettivamente con
p=0,002 e p=0,003). Questi dati confermano come
il BDP per via nasale sia in grado di controllare
significativamente anche i sintomi oculari, spesso molto frequenti e molto fastidiosi nelle forme
causate da allergeni pollinici. Meltzer et al.30, invece, hanno valutato un’ampia coorte di soggetti
affetti da rinite allergica perenne trattati con BDP
aerosol nasale al dosaggio di 320 µg/die per 6 settimane confrontato con placebo. Questo studio ha
confermato che il BDP aerosol nasale era in grado
di ridurre significativamente i sintomi nasali e di
migliorare conseguentemente la qualità della vita.
Inoltre, il BDP era ben tollerato con un profilo di
sicurezza comparabile al placebo.
Ratner et al.31 hanno confrontato il BDP spray
nasale (168 µg due volte al giorno) con il fluticasone propionato spray nasale (200 µg una volta al
giorno) e con il placebo somministrati per 2 settimane in un gruppo di pazienti affetti da rinite
allergica stagionale. Questo studio dimostrava
che entrambe le molecole corticosteroidee erano in
grado di ridurre significativamente i sintomi senza differenza tra loro e il profilo di sicurezza era
pari al placebo per entrambe. Lo studio del gruppo di Scadding32 ha confrontato BDP spray nasale
al dosaggio di 200 µg bigiornaliero con fluticasone propionato spray nasale 200 µg somministrato
una o due volte al giorno e placebo per un periodo di 12 settimane in pazienti con rinite perenne.
L’end-point primario era il controllo dei sintomi.
Le conclusioni di questo studio sono che l’efficacia
del trattamento con BDP è sovrapponibile a quella
del fluticasone somministrato una volta al giorno.
Lo studio di van As et al.33 ha considerato sempre
il modello della rinite allergica perenne, confrontando BDP con fluticasone propionato e placebo. I
risultati hanno evidenziato che non c’era differenza tra le due molecole sia in termini di efficacia
clinica sia di sicurezza. Haye e Gomez34 hanno anche loro indagato il modello della rinite allergica
perenne, confrontando BDP spray nasale (200 µg
due volte al giorno) con fluticasone propionato (200
µg sempre due volte al giorno) entrambi somministrati per un anno. I risultati hanno dimostrato
che il fluticasone consente un migliore controllo
della maggior parte dei sintomi nasali rispetto al
BDP. Bisogna però rimarcare che il dosaggio del
fluticasone impiegato in questo studio è il doppio
rispetto a quello normalmente consigliato.
Drouin et al.35 hanno condotto uno studio in pazienti con rinite allergica perenne, confrontando
BDP spray nasale con mometasone furoato spray
nasale. Lo studio concludeva che non c’erano differenze significative tra le due molecole sia per
quanto concerne l’efficacia clinica sia per quanto
riguarda la tollerabilità. Lo studio di Hebert et
al.36, invece, prendeva come modello di confronto la rinite allergica stagionale. Erano previsti 4
bracci: mometasone furoato somministrato al dosaggio di 100 µg una sola volta al giorno, mometasone furoato 200 µg sempre una volta al giorno,
BDP 200 µg due volte al giorno e placebo, per un
periodo di 4 settimane. I risultati dimostravano
che c’era una sostanziale parità di efficacia clinica
nei 3 gruppi attivi così come del profilo di sicurezza. Infine, lo studio di Graft et al.37 analizzava
il modello profilattico del trattamento della rinite
allergica stagionale, cioè l’inizio del trattamento avveniva prima della stagione pollinica. BDP
spray nasale era somministrato alla posologia di
168 µg due volte al giorno, mentre il mometasone
spray nasale era prescritto al dosaggio di 200 µg/
die. Anche questo studio concludeva che non c’era
una differenza significativa tra i due composti corticosteroidei sia per il controllo dei sintomi sia per
l’insorgenza di effetti collaterali.
Pertanto, tutti questi studi dimostrano come il
BDP venga spesso considerato il farmaco di riferimento di questa classe terapeutica e come la sua
efficacia e sicurezza sia sostanzialmente sovrapponibile alle altre molecole confrontate.
BDP nelle riniti vasomotorie
Löfkvist e Svensson38 hanno trattato un gruppo
di 39 soggetti con rinite vasomotoria prescrivendo
BDP per via nasale al dosaggio di 300 µg/die per 9
G. Ciprandi, G.A. Rossi: Il trattamento topico delle riniti allergiche e vasomotorie: il ruolo del beclometasone dipropionato
settimane. Lo studio era cross-over verso placebo.
Il 74% dei pazienti preferiva il BDP, che mostrava
una maggiore efficacia sui sintomi; in particolare,
l’effetto più rapido era osservato per gli starnuti,
seguiti dalla rinorrea, dal prurito e da ultimo per
l’ostruzione nasale. Malm e Wihl39 hanno valutato 21 soggetti con rinite vasomotoria usando vari
dosaggi di BDP aerosol nasale (200, 400 e 800 µg/
die) o placebo. Ogni periodo di trattamento durava
2 settimane. Non c’era differenza di efficacia tra le
varie dosi di BDP, tranne che per la rinorrea, che
veniva meglio controllata dal dosaggio massimo. Sia
la cortisolemia sia la cortisoluria non erano influenzate da nessun dosaggio. La conclusione di questo
studio era che il BDP al dosaggio di 200 µ
­ g/die può
essere raccomandato nel trattamento della rinite vasomotoria, quando non risultino efficaci gli
antistaminici, gli adrenergici vasocostrittori o i
cromoni. Infine, Jessen e Bylander40 hanno valutato l’effetto sul controllo della rinorrea, confrontando l’ipratropio con il BDP, somministrati
con aerosol nasale. Non c’era differenza tra i due
farmaci, anche se il 70% dei pazienti senza eosinofilia nella secrezione nasale preferiva ipratropio, mentre il 62,5% dei pazienti con eosinofilia
preferiva BDP.
Efficacia del BDP nell’associazione asma-rinite
Piatti et al.41 hanno valutato una popolazione
mista di pazienti affetti da: rinite allergica stagionale, da rinite allergica associata ad asma o da NARES trattati con BDP aerosolico nasale al dosaggio di 800 µg/die somministrato due volte al giorno. In tutti i gruppi, il BDP si è dimostrato essere
in grado di ridurre significativamente i sintomi,
l’infiltrato eosinofilo e la clearance muco-ciliare, e
di essere ben tollerato, in quanto nessun paziente ha manifestato effetti collaterali. In quest’ottica della comorbilità asma-rinite, è stato condotto
uno studio dal gruppo di Stelmach42 per valutare
l’impatto del trattamento della rinite allergica perenne sull’andamento dell’asma. Un gruppo di 74
giovani pazienti con asma lieve-moderata e rinite
allergica era trattato con BDP inalatorio o nasale o combinati per 16 settimane dopo un periodo
di run-in di 2 settimane con placebo. I risultati di
questo studio hanno evidenziato che in alcuni pazienti l’asma e la rinite possono essere controllate
anche dal solo uso del BDP nasale. Questa conclusione ha sottolineato anzitutto la stretta connessione tra le vie aeree superiori e quelle inferiori e
l’importanza di un corretto controllo della flogosi
nasale al fine di ottenere un’ottimale gestione della patologia asmatica.
Lo studio di Profita et al.43 è stato condotto
utilizzando il BDP aerosolico per il trattamento
combinato della flogosi aerea superiore e inferiore
in un gruppo di bambini con rinite allergica associata ad asma. I bambini, randomizzati in doppio
cieco, assumevano due volte al giorno un aerosol
con maschera facciale contenente 400 µg di BDP o
placebo per un periodo di 4 settimane. Sono stati
presi in considerazione 17 parametri fra cui biomarker di flogosi (FeNO nasale e orale; pH e IL-5,
sia nasale sia orale, a livello del condensato dell’aria espirata), parametri spirometrici (FEV1, FEV1/
FVC, PEF), qualità di vita (VAS health-related
QoL) e sintomatologia delle alte e basse vie aeree
(ostruzione nasale, difficoltà respiratorie, starnuti,
respiro sibilante, scolo nasale, tosse, disturbi del
sonno). Si sono riscontrati miglioramenti statisticamente significativi rispetto al basale e/o al placebo nei confronti di tutti i 17 parametri, a eccezione
che per due biomarker di flogosi (FeNO nasale e
pH orale a livello del condensato dell’aria espirata). Anche se indubbiamente sono necessari altri
studi più ampi che confermino queste preliminari evidenze, tale studio può essere considerato
un riuscito “proof-of-concept study” a sostegno di
un’originale proposta terapeutica di semplificazione della gestione dell’associazione rinite-asma. Il
proposito è quello, infatti, di impiegare un unico
farmaco, come del resto proposto dalle linee-guida
ARIA 2014 che sottolineano come in generale «[…]
il trattamento dovrebbe essere il più semplice possibile» e come «regimi terapeutici complessi […]
possono influenzare negativamente l’aderenza al
trattamento nei pazienti con rinite» (http://www.
whiar.org).
Impiego di BDP nelle comorbilità della rinite
Esiste una serie di lavori che hanno studiato il
possibile impiego del BDP in patologie che costituiscono le comorbilità della rinite. In questo capitolo vengono riportati gli studi più interessanti
sull’utilizzo di BDP in patologie ORL pediatriche.
Anche in questo caso, i criteri di inclusione nella
selezione degli articoli sono stati la qualità della
metodologia dello studio.
Demain e Goetz44 hanno valutato l’effetto del
BDP spray nasale (somministrato al dosaggio di
336 µg al giorno per 8 settimane) o del placebo
in bambini con ipertrofia adenoidea. I risultati di
questo studio dimostrano che il BDP è in grado di
ridurre significativamente le dimensioni del tessuto adenoideo, inducendo un significativo miglioramento della sintomatologia ostruttiva nasale. Il
gruppo di Tracy45 ha indagato il possibile effetto
del BDP intranasale (336 µg al giorno) aggiunto
alla terapia profilattica antibiotica in bambini
con otite media cronica effusiva in un trattamento della durata di 12 settimane. Il confronto era
con la terapia profilattica antibiotica da sola e
con la terapia antibiotica più placebo intranasale. L’aggiunta di BDP consentiva un più rapido
miglioramento dei vari parametri valutati e una
maggiore percentuale di successo terapeutico. Pertanto, questi autori concludevano che l’aggiunta
di BDP alla terapia profilattica antibiotica è utile
nel trattamento dell’otite media cronica effusiva.
Un altro studio, condotto da Barati et al.46, ha indagato questa possibile indicazione terapeutica.
425
426
Recenti Progressi in Medicina, 105 (11), novembre 2014
Un gruppo era trattato con amoxicillina associata
a un decongestionante, mentre l’altro gruppo di
bambini era trattato con amoxicillina associata a
un decongestionante e a BDP spray nasale. Questo
studio dimostrava che l’aggiunta di BDP al trattamento profilattico consentiva di ridurre significativamente la gravità dei sintomi e di migliorare la
capacità di udito. Uno studio di follow-up condotto dal gruppo di Criscuoli47 ha valutato l’effetto
preventivo del BDP nel ridurre il ricorso all’intervento di adenoidectomia in bambini con ipertrofia adenoidea. La prima parte dello studio confrontava l’effetto di BDP (400 µg/die) rispetto alla
soluzione salina (somministrati per 4 settimane)
nella riduzione dell’ostruzione nasale. Il 45% dei
bambini trattati con BDP riportava una significativa riduzione di questo sintomo, mentre nessun
bambino nel gruppo trattato con soluzione salina
riportava un miglioramento. La seconda fase dello
studio prevedeva un periodo di trattamento della
durata di 24 settimane con BDP al dosaggio di
200 µg/die, seguito da un periodo di follow-up della durata di 100 settimane. Nel gruppo che aveva
risposto al trattamento si osservava una sensibile
riduzione del ricorso all’intervento di adenoidectomia (54% rispetto all’83%). Pertanto, l’impiego
di BDP nei bambini con ipertrofia adenoidea può
risparmiare il ricorso a un intervento chirurgico,
con tutti i costi e i rischi implicati, in una discreta
percentuale di casi.
Profilo di sicurezza del BDP
Le molecole corticosteroidee usate a livello topico possono indurre effetti collaterali sia a livello
sistemico sia a livello locale. Molto sinteticamente verranno riportati alcuni studi che focalizzano
questi aspetti.
Effetti sistemici
Per valutare bene questa problematica, appare opportuno considerare soprattutto le possibili
ripercussioni a livello dell’asse ipotalamo-ipofisisurrene. In letteratura ci sono solo due trial clinici che hanno indagato questa problematica con
confronti multipli, uno relativo ai bassi dosaggi
e l’altro a quelli alti. Il primo studio, condotto da
Martin et al.48, ha valutato 6 differenti steroidi
topici somministrati per inalazione orale al fine
di stabilire il dosaggio in grado di sopprimere del
10% i valori di cortisolemia. Il livello di BDP era
significativamente maggiore (548 µg) rispetto a
quello del fluticasone propionato (111 µg). Questo
dato conferma quindi la maggiore maneggevolezza di BDP rispetto a fluticasone in termini di soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi surrene. Uno
studio analogo condotto da Brus49 ha valutato dosi
massimali di molecole steroidee topiche e ha dimostrato che mentre la dose massimale di BDP induceva una riduzione del 28% della curva di produ-
zione giornaliera di cortisolo, la dose massimale di
fluticasone induceva una riduzione della curva del
79%. Quindi questi due studi suggeriscono che il
fluticasone risulta essere maggiormente cortisoloinibitore del BDP. Facendo riferimento specificatamente alla via nasale, oltre ai dati rassicuranti
già citati27,32, si può ricordare anche lo studio di
Ratner et al.50, che ha valutato l’effetto sull’asse
ipotalamo-ipofisi-surrene, confrontando BDP per
via nasale aerosol nasale al dosaggio di 320 µg/
die con prednisone (10 mg/die) e placebo, somministrati per 6 settimane. L’end-point primario era
la variazione rispetto ai valori basali della cortisolemia delle 24 ore. Al termine del trattamento
non c’era differenza tra placebo e BDP, mentre il
prednisone induceva una significativa riduzione
della cortisolemia. Inoltre, il BDP era ben tollerato con un profilo di sicurezza similare al placebo.
Se gli effetti sulla cortisolemia sono importanti,
sono però molto più rilevanti gli studi osservazionali che indagano le ripercussioni cliniche dei
corticosteroidi inalanti e in particolare riportano i
casi di crisi surrenaliche acute. Todd et al.51 hanno
condotto un’indagine tesa a rilevare l’incidenza di
crisi surrenaliche conseguenti all’uso di steroidi
inalatori nel Regno Unito. Il fluticasone propionato era responsabile di 20,1 casi di crisi addisoniana per milione di prescrizioni, mentre il BDP era
responsabile di 0,23 casi. Mortimer et al.52 hanno
condotto uno studio analogo calcolando il valore di
Odds Ratio (OR) aggiustato per il numero di cicli
di corticosteroidi prescritti annualmente. Il BDP
ha un OR di 1,1, mentre il fluticasone propionato
ha un OR di 4,6. Quindi il rischio di una crisi surrenalica è molto maggiore con l’uso del fluticasone
rispetto al BDP.
Effetti locali
L’epistassi è sicuramente l’evento avverso più
comune che si riscontra nell’impiego di steroidi topici intranasali. In un recente studio multicentrico,
in cui 255 bambini, con rinite allergica perenne e di
età compresa tra 6-11 anni, venivano trattati per 12
mesi con 100 µg/die di mometasone furoato nasale
spray una volta al giorno o BDP 168 µg/die, R
­ atner
et al.53 hanno valutato la frequenza di eventi avversi. L’epistassi (dalla forma emorragica franca nasale alle macchie di sangue rintracciabili nel muco) è
stata riscontrata nel 13% dei soggetti trattati con
mometasone e nel 9% dei soggetti trattati con BDP.
Altri eventi avversi correlati al trattamento sono
stati cefalea e faringite, segnalate rispettivamente nel 6% e 7% dei bambini in trattamento con
mometasone e nell’8% e 6% dei bambini trattati
con BDP.
Conclusioni
La rinite allergica e la rinite vasomotoria costituiscono un problema clinico importante e in cre-
G. Ciprandi, G.A. Rossi: Il trattamento topico delle riniti allergiche e vasomotorie: il ruolo del beclometasone dipropionato
scita, ampiamente diffuso nella popolazione. Inoltre, anche se entrambe le patologie non presentano
risvolti di estrema gravità, esse hanno un rilevante
impatto sulla qualità della vita dei pazienti. Il BDP
è una formulazione specifica per la somministrazione per via nasale di un corticosteroide di provata efficacia clinica sia in termini generali sia, in
particolare, nell’ambito rinologico, sia nella forma
spray e in quella aerosolica54. I dubbi sulla safety
basati su parametri farmacocinetici non sono stati
suffragati dai dati farmacologici e clinici e quindi
viene confermata la sua maneggevolezza.
Take home messages
• La rinite allergica è certamente la più comune patologia
allergica, in quanto la sua prevalenza supera il 20% nella
popolazione generale.
• La rinite non allergica o vasomotoria è la sua controparte
non IgE-mediata e la sua prevalenza raggiunge cifre sovrapponibili alla rinite allergica.
• Entrambe le riniti condividono un quadro patogenetico
caratterizzato da un infiltrato infiammatorio che è responsabile dei sintomi. Pertanto, il controllo dell’infiammazione
è l’obiettivo primario delle strategie terapeutiche.
• Il BDP è una molecola corticosteroidea, da lungo tempo
disponibile per via nasale, sia come spray che per nebulizzazione. La sua efficacia e la sua sicurezza (anche per
lunghi periodi di tempo) nel trattamento della rinite
allergica e non allergica sono ampiamente riportate in
letteratura.
• Pertanto il BDP può essere attualmente considerato una
valida e sicura opzione terapeutica nella rinite allergica e
non allergica, anche in considerazione dell’aspetto farmaco-economico.
Conflitto di interesse
Dott. Giovanni Rossi: consulente e/o relatore per la Chiesi Farmaceutici; Dott. Giorgio Ciprandi: nessun conflitto di interessi.
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Indirizzo per la corrispondenza:
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