Radiofarmaci e ADR - Farmacovigilanza Calabria

Reazioni avverse con radiofarmaci
I radiofarmaci , secondo il tipo di radionuclide, possono essere da uso:

Diagnostico ( gamma, beta+ emittenti)

Terapeutico ( beta-, alfa) - vedi tabella 1.1
Molte ADRs e reazioni false-positive da radio farmaci, tutt’oggi, avvengono negli ospedali, ma
altrettante non vengono riportate. Attualmente le informazioni riguardanti queste reazioni da
radiofarmaci sono poche.
Occorre, tuttavia, effettuare una prima distinzione tra reazione avversa e falso-positivo.
Per reazioni avverse da farmaco o radiofarmaco si intende una qualsiasi reazione non desiderata a
seguito della somministrazione del farmaco a dosaggio terapeutico.
Le reazioni false-positive, invece, possono essere definite come una qualsiasi manifestazione
causata da un eccessivo accumulo ( fisiologico o patologico) di un radiofarmaco.
USO DIAGNOSTICO O TERAPEUTICO
RADIOFARMACO
Scintigrafia Cerebrale
Tc-HMPAO
I-123 amfetamina o
IMP
Scintigrafia Tiroidea
Tc-99m pertecnetate
I-123 NaI
Scintigrafia Tumori
Neuroendocrini
I-131-MIBG
I-123-MIBG
Emazie Marcate
Tc-RBC denaturate
Scintigrafia con leucociti
Tc-HMPAO leucociti
In-111 leucociti
Studio del volume ematico
Studio del volume plasmatico
Tc-99m RBC
I-125/131 albumina
Scintigrafia miocardica
Tc-99m sestaMIBI
Tc-99m albumina
Angioscintigrafia
Tc-99m DTPA
Fleboscintigrafia
Tc 99m-MAA
Scintigrafia Ossea
Tc-99mMDP o HDP
Scintigrafia polmonare
perfusionale
Tc-99m MAA
Studio reflusso gastrico
Tc-Sn-colloidale
Test di Schilling
Co-57 Vit. B12
Studio mucosa ectopica
Tc-99m pertecnetato
Scintigrafia fegato e milza
Tc99mSn/S/albumina colloide
Scintigrafia epatobiliare
Tc-99mHIDA 40 150
Scintigrafia renale
Tc-99m DTPA
Tc-99m MAG3
I-123-Hippuran
Tc-99m DMSA
Scintigrafia minzionale
Tc-99mn pertecnetato
Scintigrafia recettori somatostatina
111 In Pentetreotide
Scintigrafia midollare
Tc-99m micro colloide
Radioterapia metabolica delle metastasi ossee
Patologie ossee




Stronzio- Sr 89 cloruro
Samario –Sm 153 _EDTMP
Fosforo-P 32 (generalmente fosfato)
Renio – Re 186 – HEDP (non ancora
registrato)
 Stagno -Sn117m-DTPA (in fase III)
Difosfonati marcati con 99mTc
Le indicazione principali sono:
 neoplasie (primitive o secondarie)
dell’osso
 fratture occulte
 osteomielite
 necrosi avascolare
 patologia flogistico-degenerativa
 stato della protesi articolari
 malattie metaboliche dell’osso sia focali
(es. m. di Paget) che diffuse (ad es.
iperparatiroidismo)
 RSD ( reflex sympathetic distrophy)
 infarto osseo
 vitalità degli innesti ossei
 dolore osseo non spiegato dalle altre
metodiche
valutazione della attività osteoblastica, prima di
terapia radiometabolica con 89Sr, 153 SmEDTMP, 186 Re HEDP
Tab.1. Usi principali dei radiofarmaci
E’ stata effettuata una review da letteratura dal 1957 al 2006, dimostrata dalla Cochrane
Collaboration, un’organizzazione internazionale no-profit che provvede alla raccolta di studi di
ricerche mediche.
La ricerca ha permesso di evidenziare 6 casi di ADRs da radiofarmaco, di cui 2 da 18F-FDG e 4 da
99m
Tc.
Tra i 4 casi di ADR da 99mTc, un paziente mostrò reazione anafilattica. Furono poi trovati un totale
di 8 casi di reazioni false-positive con 99mTc.
Si riportano schematicamente nel grafico successivo le numerosità delle segnalazioni alla EANM
(European Association of Nuclear Medicine) nel periodo che va dal 1980 al 2004.
Fig. 1.1. Segnalazioni ADRs riportate dall’EANM nel periodo 1980-2004
Lazarou (1998) sottolineava come vi era già anni addietro una sottosegnalazione di ADRs,
condizione che causò negli USA oltre 100.000 morti tra 1994-1998 attribuibili a reazioni tossiche
da mezzi di contrasto.
Tali studi vennero molto criticati, in primis perché i dati epidemiologici sulle ADRs erano scarsi e
datati.
Jones (1982) si rese conto di come questi casi di ADRs sebbene isolati avevano lanciato avvisaglie
e raramente erano silenti.
Il quadro clinico si contraddistingueva da un aumento delle transaminasi epatiche, uremia ad una
azospermia. Con i radio farmaci la situazione non era differente, essendo essi stessi farmaci.
Le reazioni false-positive ricoprono oggi un grande interesse in medicina nucleare e negli studi di
farmacovigilanza. Molti stati di malattia possono infatti alterare la biodistribuzione del
radiofarmaco. Vediamo di schematizzare, sia pur per sommi capi, la distribuzione dei radio farmaci
nei diversi organi, i tempi di accumulo e di eliminazione, laddove per Tacc intendiamo il T½
dell’accumulo e per Tel, invece, il T½ dell’eliminazione ( dati estrapolati da www.ainm.it)
Radiofarmaco
Caratteristiche farmacocinetiche
18F-FDG
La massima parte si allontana dal plasma in
tempo assai breve (T < 1 cm). Il cervello ne
capta il 6%
(con Tacc: 8’) e il cuore il 4% (Tacc: 4m) con
ritenzione permanente. Il 30% viene eliminato
per via renale (20% nelle prime due ore), con T1
12 m (0.25) e T2 1.5 h (0.75). La ritenzione in
tutto il corpo (esclusa la vescica) ha T1 12m
(0.075), T2 1.5h (0.225) e T3 infinito (0.70).
Organo critico:
parete vescicale.
Gallio (66Ga, 67Ga, 68Ga, 72Ga) - citrato.
Si distribuisce per il 13% alle ossa, il 5% al
fegato, il 5.4% al midollo osseo. Viene
eliminato per il
91% tramite le urine e per il 9% attraverso
l’intestino tenue
99mTc-DMSA
Il 50% si accumula nella corticale renale con
permanente ritenzione (Tacc: 1h); il 10% nel
fegato e
l’1% nella milza, con lo stesso Tacc.
Allontanamento da fegato e milza con T1 2h
(0.50) e T2 1.8g
(0.50). Eliminazione urinaria: 50%. Ritenzione
corporea con T1 2h (0.25), T2 1.8 g (0.25) e T3
infinito (0.50
99mTc-DTPA
99mTc-gluconato
(e glucoeptonato)
99mTc-difosfonato
Si distribuisce nello spazio exstracellulare di
tutto il corpo e viene eliminato totalmente dal
rene con
funzione biesponenziale T1 1.67 h (0.99) e T2 7g
(0.01); tempo di transito renale 5’. In caso si
alterata funzione renale si assume a fini
dosimetrici un T1 di 16.7 h e un tempo di
transito renale di 20
Si distribuisce nello spazio extracellulare da cui
viene eliminato per filtrazione glomerulare. Ma
una
parte (15%) viene captata dal parenchima
tubulare renale (Tacc: 45 m) e dismessa da
questo
lentamente con Tel 0 24h. La ritenzione globale
corporea (escluso contenuto vescicale) ha T1 20
m
(0.35), T2 2.4 h (0.30) e T3 3.7 g (0.35).
La captazione ossea è del 50% (Tacc 15m) con
allontanamento avente T1 2h (0.30) e T2 3h
(0.70).
La ritenzione ossea a 24 ore, normalmente del
30% diviene 40% nell’osteomalacia, 50%
nell’iperparatiroidismo primario, 60% nel Paget,
90% nella osteodistrofia renale.
Il rene ne assume il 2% che elimina con tempi e
frazioni uguali alla eliminazione (per via
urinaria)
dal resto del corpo: T1 0.5h (0.30), T2 2h (0.30) e
T3 3g (0.40).
Organi critici (a pari equivalente di dose) sono
l’osso e la parete vescicale.
131I
e 123I-ioduro
Cinetiche variabili a seconda delle frazioni
assunte dalla tiroide, dallo stato metabolico,
dall’entità del
ricircolo dello iodio organificato, dalle
condizioni funzionali renali
Tab 2. Farmacocinetica dei principali radio farmaci (www. aimn.it)
Inoltre, alcuni farmaci possono comportarsi come gli analoghi della somatostatina usati nelle
sindrome carcinoide; ad esempio nella scintigrafia SPECT con [111In] Pentetreotide nei tumori
neuroendocrini si ha una immagine falso-negativo, dovuto alla competizione con i siti recettoriali.
Il 111In pentetreotide si lega specificamente ai recettori per la somatostatina., trova indicazione
come coadiuvante nella diagnosi e nel trattamento dei tumori neuroendocrini gastro-
enteropancreatici (GEP) e nei carcinoidi che possiedono recettori, in quanto ne facilita la
localizzazione. I tumori privi di recettori non vengono visualizzati. Il concetto falso negativo in
questo caso si riferisce ad un meccanismo di tipo farmacodinamico e confonde il falso positivo
riferito alle adr.
A differenza degli altri farmaci presi per scopi terapeutici, i radio farmaci raramente danno ADRs.
Ciò può essere spiegato col fatto che generalmente tale categoria terapeutica viene somministrata un
numero limitato di volte nello stesso paziente e che viene effettuata in ambiente protetto e
strettamente monitorato. Nonostante questo, però, la possibilità di ADRs alla somministrazione
esiste. Nonostante il numero sia basso, anche in tale campo vi è sottosegnalazione; si è dimostrato
come solo il 10% delle possibili reazioni avverse viene attualmente riportato. Fortunatamente si
tratta di reazioni avverse lievi, e nella maggioranza non richiede trattamento.
Sampson nel 1993 classificò le ADRs da radio farmaci in quattro classi: Tipo I- anafilattiche, tipo II
-citotossiche, Tipo III- da immunocomplessi e Tipo IV - cellulo-mediate.
Oggi sappiamo però che questa classificazione, ben adatta per reazioni allergiche, non è interamente
applicabile per i radiofarmaci.
Per correggere tali criteri di catalogazione delle reazioni avverse da radiofarmaco, Silberstein e
Ryan nel 1996 elaborarono un algoritmo specifico. In esso le probabilità di causalità di una ADR
sono distinte in: Non connesse condizionate, possibili, probabili.
Recentemente, Santos-Oliveira et al (2008) hanno sottolineato come la biodistribuzione di un
radiofarmaco possa essere influenzata da molteplici fattori quali, malattia e interazioni con altri
farmaci.
ADRs da Tecnezio
Il primo a parlare di reazioni avverse da 99mTc fu lo studioso Spicer nel 1982. Il paziente analizzato
era una donna di 60 anni affetta da carcinoma alla mammella e sottoposta a indagini ossee per
valutare eventuali metastasi.
Venne somministrato il MDP, metilen difosfonato associato a
99m
Tc. Circa 48h dopo la
somministrazione la paziente mostrò prurito, eritema e rash cutanei che durarono per 3-4 giorni. In
seguito ad una successiva somministrazione, la paziente mostrò segni di congiuntivite ed iperemia
alla faringe che portarono alla diagnosi di eritema multiforme.
Oltre a questo, l’uso di MDP portava a nausea, malessere generale e vertigini.
Altro caso analizzato fu quello di una donna, 42 anni, affetta da tumore alla mammella alla quale
furono iniettati 555MBq di MDP. Dopo circa 24h mostrò arrossamento e gonfiore agli occhi,
eritema cutaneo e alterazioni di alcuni parametri ematici e alterazioni della funzionalità epatica e
renale. Indagini specifiche su tali organi non mostrarono alterazioni tissutali. La paziente rispose ad
un trattamento a base di corticosteroidi, che riportò alla normalità la funzionalità renale nel giro di
15 gg e di quella epatica in 6 gg.
Mentre le manifestazioni dermatologiche migliorarono in meno di una settimana.
 Le possibili reazioni anafilattiche con 99mTc-sestamibi furono descritte da Mujtaba et al nel
2007.
Si tratta di una sostanza captata attivamente sia dalle cellule tiroidee che dalle cellule paratiroidee,
utilizzata nella scintigrafia paratiroidea nel sospetto clinico di iperfunzione delle ghiandole
Paratiroidi e si propone di localizzarne la sede. E’ possibile identificare ghiandole paratiroidee
patologiche, caratterizzate da elettiva concentrazione del 99mTc Sestamibi.
Il caso clinico analizzato era riferito ad una donna bianca di 63 anni. Dopo la somministrazione del
radiofarmaco si mostrò subito respiro affannoso , tachipnea, prurito sparso, macroglossia e rash
maculo papulare. Tali sintomi fecero sospettare ad una reazione anafilattica. La somministrazione di
adrenalina e difenidramina intravena portò ad una cessazione dei sintomi.
ADR da 18F-FDG
Negli ultimi anni la scansione PET con 18F-FDG (fluorodeossiglucosio) ha giocato un ruolo
importante nella valutazione della risposta ad un trattamento chemioterapico , come anche alla
diagnosi di un tumore e/o metastasi.
Altro caso analizzato era quello di un uomo di 66 anni a cui era stato diagnosticato un carcinoma di
cellule squamose del polmone, classificato come fase clinica IIIA (T2N2M0) trattato con paclitaxel.
Un'esplorazione di FDG-PET prima della chemioterapia dimostrò inizialmente l'accumulo del
chemioterapico soltanto nel tumore e a seguire anche nei linfonodi sopraclavicolari, che indicarono
la metastasi di linfonodo.
Il paziente subi’una biopsia sui linfonodi sopraclavicolari e, dopo di che tutti mostrarono reazioni
tipo sarcoidosi e nessuna cellula tumorale venne rintracciata.
Si concluse cosi che quando si valutava l'effetto della chemioterapia di induzione, una “reazionesarcoidosi” potrebbe condurre all'accumulazione del positivo falso di FDG.
Radiofarmaco
Sintomi
Classificazione
Gallio-citrato
Gastralgia e melena 24 ore 2
post e.v.
131Iodio
Prurito ed eritema 12 ore
dopo 1.85 MBq
3
Mal di gola e dolorabilità
4
della regione anteriore
del collo 48 ore dopo 406
MBq
123 I - MIBG
Nausea ed alterazione del 4
sapore durante l’e.v.
99Tc - nanocollidi
Severo gonfiore alle mani ed 4
ai piedi 90 min.
dopo l’iniezione locale
99Tc - MIBI
Sapore metallico durante
l’e.v.
Rash al tronco ed
all’estremità 2 giorni dopo
l’e.v
99Tc - oxidronato
Temporanea perdita della
coscienza e
sudorazione profusa
Emicrania il giorno dopo
l’e.v. seguito da rash
cutanei. Successivamente si
é scoperto essere
meningite
99Tc - DPD
Dolore alle mani, affette da
patologia ossea
conosciuta, di breve durata
dopo l’e.v
4
2
2
1
2
Tab 3.Reazioni avverse rilevate dopo la somministrazione di radiofarmaci .
La gravità degli eventi si basa sulla classificazione di Silberstein e coll. ove 1) non in relazione con la
somministrazione, 2) improbabile e non correlata, 3) possibile e 4) probabile ( www.aimn.it)
 Come comportarsi in caso di reazione avversa?
In seguito ad ADRs da radiofarmaco,come quelli appena analizzati, i trattamenti seguiti variano a
seconda della reazione. Nei casi di reazione allergica persistente usati antistaminici come. Nel caso di
vomito
e/o
nausea,invece,
antagonisti
dopaminergici
(anticolinergici
(ioscina),ma
anche
antistaminici.
Nel caso di ADRs severe,invece, vengono impiegati corticosteroidi . Se si associa broncospasmo il
trattamento di elezione prevede ossigeno , adrenalina e idrocortisone e.v.
Sintomo
Approccio terapeutico
Nausea
Vomito
antagonisti dopaminergici- metoclopramide
anticolinergici- ioscina
antistaminici- cinnarizina e prometazina
Rash orticariodi
antistaminici
Reazioni anafilattiche
Broncospasmo
ossigeno
adrenalina e.v.
corticosteriodi
aminofillina
Collasso cardiovascolare
Ossigeno
Idrocortisone e.v.
adrenalina e.v.
plasma expanders
Tab.4 Approcci terapeutici in caso di ADRs
Bibliografia
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