equivalenza terapeutica evidence-based

EQUIVALENZA TERAPEUTICA EVIDENCE-BASED:
UNO STRUMENTO DI GUIDA PER L'ACQUISTO DEI FARMACI
ATTRAVERSO GARE LOCALI DI TIPO COMPETITIVO
Roberta Gatto, Valeria Fadda, Dario Maratea, Andrea Messori, Sabrina Trippoli
Unità HTA, ESTAV centro - regione Toscana - Prato
1. INTRODUZIONE
La dimostrazione dell'equivalenza terapeutica, tramite metodi evidence-based, assume un rilevante interesse da un punto di vista pratico gestionale poiché è
diventata un prerequisito obbligatorio per gare locali di tipo competitivo. Questo percorso incrementa la concorrenza tra le varie imprese determinando una
importante riduzione dei prezzi. L'obiettivo di questo lavoro è quello di presentare i risultati degli studi di equivalenza terapeutica già pubblicati in letteratura,
condotti su tre classi farmacologiche: quella degli inibitori del Tumor Necrosis Factor alfa (TNF-α ) [1], quella degli inibitori del Vascular Endotelial Growth Factor
(VEGF) [2] e quella degli inibitori di pompa protonica iniettabili (PPI) [3] .
2. MATERIALI E METODI
L'obiettivo di uno studio di equivalenza è quello di valutare se la differenza fra due o più farmaci ricade oppure no all'interno di un intervallo di equivalenza,
compreso fra un margine inferiore e un margine superiore. La dimostrazione dell'equivalenza corrisponde al soddisfacimento del criterio per cui l'intervallo di
confidenza al 95% di tale differenza è compreso tra i due margini e corrisponde pertanto a dimostrare la “proof of no difference”. Questa dimostrazione viene
generalmente realizzata ricorrendo a dei grafici ( i Forest plot) .
3. RISULTATI
Per aflibercept e ranibizumab, nel trattamento della degenerazione maculare legata all'età, è stata dimostrata l'equivalenza terapeutica relativamente all'end-point
della percentuale di pazienti che mantenevano la loro capacità visiva a 52 settimane (figura 1). Per gli inibitori del TNF- α nel trattamento della retto-colite ulcerosa,
riguardo all'end-point del successo nell'induzione della remissione, è stata dimostrata l'equivalenza tra adalimumab e golimumab (figura 2). Per il trattamento del
morbo di Crohn, certolizumab ed adalimumab sono risultati equivalenti considerando l'incidenza di remissione (figura 3). Per i PPI omeprazolo, pantoprazolo ed
esomeprazolo sono equivalenti nella prevenzione del ri-sanguinamento in pazienti con ulcera peptica acuta (figura 4).
Figura 1 .Test di equivalenza di aflibercept e ranibizumab nel trattamento della degenerazione maculare correlata
all'età. Differenza nella proporzione di pazienti che mantengono la visione a 52 settimane secondo i risultati
osservati negli studi VIEW 1 e VIEW 2. Come di consueto, il rombo (♦) esprime la point estimate della risk difference
(RD) mentre il segmento orizzontale rappresenta l'intervallo di confidenza al 95% e perciò identifica i rispettivi limiti
inferiore e superiore. Le linee verticali punteggiate, collocate in corrispondenza dei valori di RD pari a -5% e +5%
indicano i margini di equivalenza. I confronti relativi ai dosaggi dei due farmaci secondo scheda tecnica, sottolineati
in rosso, dimostrano l'equivalenza (per alfa= 2.5%) poiché i rispettivi IC 95% sono interamente collocati all'interno
dell'intervallo di equivalenza. Abbreviazioni e note: RQ4= 0.5 mg di ranibizumab mensile; 0.5 Q4= 0.5 mg di
aflibercept mensile; 2Q4= 2 mg di aflibercept mensile; 2Q8= 2 mg di aflibercept ogni 2 mesi; IAI= aflibercept
intravitreale.
Figura 2. Test di equivalenza di infliximab, adalimumab e
golimumab nel trattamento della retto colite ulcerosa. E’
stato considerato l’endpoint di percentuale di remissione ed
un margine di equivalenza di ±12%. Confronti: [1] infilximab
vs. adalimumab (in verde): RD = 7% (95% CI: da -6.7% a
20.7%); [2] infliximab vs. golimumab (in marrone): RD = 2.3%
(95% CI: da -11.8% a 16.4%); [3] adalimumab vs. golimumab
(in blu): RD = -4.7% (95% CI: da -12% a 2.6%). Simboli: (■) =
point estimate della risk difference (RD). Il segmento
orizzontale corrisponde all’intervallo di confidenza al 95% (IC
95%) e ai rispettivi limiti inferiore e superiore.
Figura 3. Test di equivalenza di infliximab,
adalimumab e certolizumab nel trattamento del
Morbo di Crohn. E’ stato considerato l’endpoint di
percentuale di remissione ed un margine di
equivalenza di ±15%. Confronti: [1] infliximab vs
certolizumab (in verde): RD=16.6% (95%CI: da
0.15% a 33.0%); [2] infliximab vs adalimumab (in
marrone): RD= 12.1% (95%CI: da -5.0% a 20.2%);
[3] certolizumab vs adalimumab (in blu): RD= 4.5% (95%CI: da -10.9% a 1.9%). Simboli:(■) =
point estimate della risk difference (RD). Il
segmento orizzontale corrisponde all’intervallo di
confidenza (IC) al 95% con i rispettivi limiti
inferiore e superiore.
Figura 4: Test di equivalenza di esomeprazolo, omeprazolo e pantoprazolo nella prevenzione del risanguinamento in pazienti con ulcera peptica
acuta. I valori metanalitici della frequenza di risanguinamento sono risultati pari all'8% per pantoprazolo (P)(95%IC: 5.9% -10.1%), dell'11.3% per
omeprazolo (O) (95%IC: 6%-16.6%) e dal 5.6% per l'esomeprazolo (E) (95%IC: 3.4%-7.7%).
I margini sono compresi tra l'1% e il 17% (±8% intorno al valore metanalitico del 9%). Simboli: (▪)= valore medio della Risk Difference (RD).
Il segmento orizzontale corrisponde all'intervallo di confidenza al 95%(IC 95%) e ai rispettivi limiti inferiore e superiore.
4. CONCLUSIONI
Il progetto mette in evidenza che la dimostrazione dell'equivalenza terapeutica, realizzata mediante metodi evidence-based, contribuisce, da un lato a produrre
nuove ricerche scientifiche e dall'altro può essere usata da ospedali, aree vaste o regioni per la preventiva richiesta di equivalenza terapeutica ad AIFA al fine di
indire poi gare locali di tipo competitivo.
5. REFERENZE
.
[1] Zhang D, Xiong B, Li X, Xu T, Yu M. Meta-analysis: serious adverse events in Crohn's disease patients treated with TNF-alpha inhibitors. Hepatogastroenterology. 2013 Sep;60(126):1333-42.
[2] Heier JS, Brown DM et al.; VIEW1 and VIEW 2 Study Groups. Intravitrel aflibercept (VEGF trap eye) in wet age-related macular degeneration. Ophtalmology. 2012 Dec; 119(12):2537-48.
[3] Messori A, Maratea D, Marinai C. Intravenous proton pump inhibitors for bleeding in patients with acute peptic ulcer: determining statistical equivalence according to evidence-based methods. Digestive and Liver Disease, 2014