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24-27 quirinale MI-RO bbb 19-12-2005 15:51 Pagina 24 25 NOVEMBRE 2005 26 NOVEMBRE 2005 GIORNATA PER LA RICERCA SUL CANCRO La medicina molecolare Il sogno della ricerca diventa REALTÀ il tumore originario ha già disseminato l’organismo di cellule maligne”. Come fare? Per curare i tumori metastatizzati non si può ricorrere ad altro che ai farmaci, poiché le terapie locali (la chirurgia e la radioterapia) non sono in grado di eliminare tutte le cellule maligne. Ma le chemioterapie classiche colpiscono indistintamente elementi sani e malati. “Oggi, fortunatamente, la medicina molecolare ha aperto una via diversa, quella dei cosiddetti nuovi farmaci o farmaci intelligenti. Le sostanze che li compongono sono in grado di indurre la morte della sola cellula tumorale e di risparmiare le cellule sane”. Anche Angelo Di Leo dell’Ospedale di Prato ha sottolineato la rivoluzione che si prepara grazie all’avvento di queste nuove terapie. “È verosimile che nei prossimi cinque anni il numero di Con gli incontri di Roma e Milano si è aperto il Sabato della scienza, che ha visto studenti e ricercatori confrontarsi in 22 città d’Italia Roma Sabato 26 novembre, ore 10.30: dalla promoteca del Campidoglio parte il collegamento video che idealmente abbraccia 22 città. Ha inizio il Sabato della Scienza. Davanti ai relatori centinaia di ragazzi e ragazze delle scuole superiori. A loro disposizione la testimonianza di scienziati del calibro di Umberto Veronesi che con passione ha spiegato quali rivoluzioni hanno permesso di affermare oggi che ‘la ricerca cura’. La prima è quella tecnologica, che ha fatto della diagnostica per immagini una fondamentale arma di prevenzione. Poi è arrivata la genetica molecolare. Infine quella più recente: la rivoluzione etica. Negli ultimi anni è cambiato l’atteggiamento di medici e oncologi nei confronti dei pazienti. Oggi si investe di più nel dialogo, si crea un clima di consenso grazie anche a una puntuale informazione. “Si cura il malato, non la malattia” ha ricordato Francesco Cognetti, che come direttore scientifico dell’Istituto Regina Elena di Roma ha fatto gli onori di casa. Cognetti, approfittando della presenza al tavolo di Enrico Mentana, ha poi esortato gli scienziati a unirsi con il mondo dell’informazione. Ricerca e cultura dell’informazione possono fare tanto per la prevenzione. Quale sarà la prossima rivoluzione? Ma soprattutto chi saranno i protagonisti? Per il direttore scientifico di AIRC Maria Ines Colnaghi, il futuro della ricerca è scritto nei giovani. Per questo AIRC ha istituito Nuove unità di ricerca, team formati da un piccolo numero di ricercatori coordinati da giovani scienziati di riconosciuta capacità con esperienze nei laboratori esteri più prestigiosi. 24 Fondamentale gennaio 2006 Nella sala che Raffaela Milano, assessore alle Politiche sociali, ha definito “quella in cui passano le cose più importanti della città”, hanno tenuto banco gli straordinari progressi della scienza, sempre più vicini ai pazienti. L’assessore ha espresso gratitudine per chi ha creduto nel valore della scienza al servizio dell’uomo e si è augurata che in futuro la salute sia un diritto garantito a tutti. Le ha fatto eco Edoardo Boncinelli, Università Vita-Salute San Raffaele di Milano. Fisico di formazione, si è dedicato allo studio della genetica e della biologia molecolare, intuendone le potenzialità. Di virus si è invece occupata Silvia Franceschi dello IARC (International Agency for Research on Cancer) di Lione. “Circa il 18 per cento dei tumori nel mondo intero è dovuto a batteri, parassiti e, soprattutto, a virus e tale percentuale varia sostanzialmente tra i Paesi più ricchi (‘solo’ 8 per cento) e quelli più poveri (oltre 25 per cento). Ciò significa che la prevenzione passa dalla messa a punto di vaccini efficaci”. Pier Giuseppe Pelicci dell’Istituto europeo di oncologia di Milano ha invece affrontato un altro nodo importante. “Il maggior problema attuale nella tera- Enrico Mentana pia dei tumori è costituito dalle metastasi. Ciò accade perché il 70 per cento circa delle forme oncologiche viene diagnosticato quando farmaci mirati disponibili per curare i tumori aumenti in modo importante, tanto da consentire altri grandi passi in avanti verso una cura dei tumori priva di effetti collaterali, traguardo oggi sempre più realizzabile rispetto a soli dieci anni fa”. E quando saranno disponibili farmaci intelligenti per curare tutti i tumori? La strada è segnata ma gli investimenti che servono sono ingenti. Nel frattempo cosa promettono i ricercatori? Risponde per tutti Pelicci: “Cosa promettiamo? Impegno, serietà, entusiasmo. Cosa ci aspettiamo? Che i giovani si facciano contagiare dalla nostra passione e non ci lascino soli”. Milano Tutto esaurito nell’aula 212 dell’Università Statale, in via Festa del Perdono, in occasione della Giornata per la Ricerca, con parte del pubblico rimasto in piedi o seduto sulle scalinate. Un pubblico composto soprattutto da studenti delle scuole superiori, che hanno seguito con partecipazione le parole misurate dei ricercatori e quelle, al solito torrenziali, dell’umorista-filosofo Alessandro Bergonzoni. Tanti appunti, molti applausi, tante domande nel dibattito finale, moderato dal giornalista del Corriere della Sera Alessandro Cannavò. Licia Rivoltini, che lavora presso l’Unità di immunoterapia dei tumori umani dell’Istituto nazionale tumori di Milano, ha parlato dei vaccini antitumorali, di quei vaccini terapeutici somministrati a persone che hanno già sviluppato un tumore, e che hanno l’obiettivo di stimolare una reazione delle Poiché sette tumori su dieci vengono diagnosticati quando già sono presenti le metastasi, gli obiettivi La attuali della ricerca sono quelli di aumentare la Ricerca percentuale di diagnosi precoce nella fase che cura premetastatica, arrivando al 40-50 per cento. Oltre questo limite, però, non si potrà andare perché la biologia dei tumori insegna che ci sono forme che metastatizzano prima che un qualsiasi strumento diagnostico sia in grado di individuarle. Le chemioterapie classiche sono in grado di curare una certa percentuale di tumori anche quando hanno già dato metastasi: è il caso dei linfomi di Hodgkins, del cancro del testicolo e delle leucemie infantili, colpendo però anche le cellule sane. Per migliorarne l’efficacia bisognerebbe aumentarne le dosi, il che è impossibile perché gli effetti tossici sarebbero eccessivi. La medicina molecolare, ovvero quella che studia i geni e i loro prodotti, le proteine, ha aperto una nuova via, quella dei cosiddetti nuovi farmaci o farmaci intelligenti. Si tratta di sostanze che sono in grado di interferire con gli oncogeni o con le proteine alterate, inducendo la morte della sola cellula tumorale e risparmiando quelle sane: in pratica, sostanze estremamente specifiche nel loro obiettivo e praticamente prive di effetti collaterali. I nuovi farmaci sono già una realtà: ve ne sono quattro o cinque in commercio, che però possono curare solo una minima parte di tutte le forme oncologiche che colpiscono l’uomo. Per fare un nuovo farmaco biologico è necessario individuare il gene e la proteina anomala coinvolti in un determinato tipo di cancro. Analizzando la struttura chimica della proteina anomala si testano in laboratorio migliaia di sostanze in grado di bloccarne la funzione, fino a trovare quella giusta: una tecnica chiamata drug design. Dall’identificazione del gene alterato alla nascita del farmaco sono necessari 20 anni e un investimento pari a 300-400 milioni di dollari. I tassi attuali di successo, una volta identificato il target, non superano il 5 per per cento. Questo, però, è un momento di particolare entusiasmo per coloro che si occupano di medicina molecolare e di drug design. La genomica scopre ogni giorno nuovi target genetici o proteici, grazie anche alla diffusione delle tecnologie informatiche, come le Piattaforme finanziate da AIRC, che consentono di accelerare sia la mappatura dei geni coinvolti in un tumore sia la selezione di sostanze potenzialmente attive contro la proteina anomala. Ciò consentirà di ridurre i costi, ma soprattutto i tempi della messa a punto di nuove cure. difese immunitarie contro di esso. “È una strategia che noi stiamo provando con risultati promettenti contro il melanoma della pelle e contro i carcinomi della prostata e del colon retto, ma che può essere applicata con le opportune modifiche contro la maggior parte dei tumori. Nei nostri studi abbiamo ottenuto un aumento della risposta immunitaria nel 50 per cento dei casi trattati e un miglioramento clinico (con una regressione parziale o totale della malattia) nel 20-30 per cento. Ora stiamo cercando di capire per quale ragione alcuni pazienti non rispondono alla vaccinazione e abbiamo anche avviato uno studio, il primo di questo tipo in EuroFondamentale gennaio 2006 25 24-27 quirinale MI-RO bbb 19-12-2005 25 NOVEMBRE 2005 GIORNATA PER LA RICERCA SUL CANCRO 15:52 Pagina 26 G I O R N ATA P E R L A R I C E R C A S U L C A N C R O I vaccini preventivi e curativi pa, che durerà tre anni e che punta a valutare quali risultati possono dare i vaccini terapeutici se somministrati a pazienti colpiti da melanoma in fase ancora iniziale, che non ha ancora dato luogo a metastasi”. Della rivoluzione in atto tra i farmaci anticancro ha parlato Massimo Gianni, docente di Oncologia medica all’Università di Milano, una cattedra che è stata realizzata anche grazie al sostegno finanziario di FIRC. “Fino a 10-15 anni fa la ricerca di nuovi farmaci tumorali avveniva in modo casuale. In laboratorio si testavano su cellule tumorali centinaia di sostanze diverse, aspettando di trovare quella capace di determinarne la morte e quindi meritevole di ulteriori studi. Oggi, con l’avvento della biologia molecolare e della proteomica, noi conosciamo in dettaglio la cellula tumorale e il modo in cui vive, si esprime, si riproduce, e possiamo quindi testare sostanze capaci di agire specificamente su uno di questi aspetti” ha detto Gianni. Pier Paolo di Fiore, direttore dell’Istituto FIRC di oncologia molecolare di Milano, ha spiegato come la terapia contro i tumori stia diventando sempre più personalizzata, grazie all’avvento delle tecnologie postgenomiche, che permettono di capire subito il tipo di tumore, la sua aggressività, la sua capacità di rispondere alle cure. “Siamo oggi in grado di scattare fotografie molecolari che prendono in considerazione tutti i circa 30 mila geni di una cellula, che permettono una classificazione molto precisa di ogni singolo tumore e che ci consentono di capire la maggiore o minore predisposizione a sviluppare una metastasi, e quindi a impostare a ragion veduta una terapia più o meno aggressiva”. Ogni tumore, e quindi ogni paziente, tende a diventare unico, particolare. Un processo che va a vantaggio anche di un rapporto più personale tra medico e paziente, non così frequente di recente, come ha stigmatizzato nel suo intervento Alessandro Bergonzoni: “Uno dei più grossi limiti della medicina odierna è proprio che chirurghi, anestesisti, rinanimatori non sanno più parlare al paziente, non sanno raccontare la malattia, spesso non sanno o non vogliono cogliere empaticamente i sentimenti di chi sta male. Queste competenze dovrebbero rientrare nella formazione del medico, dovrebbero diventare oggetto di specifici corsi all’università. Porte aperte alla tecnologia in medicina insomma, ma serve anche tanto umanesimo in più”. La maggior parte delle domande degli studenti presenti si è concentrata sulla vita del ricercatore: quali sono le qualità che servono per emergere, il tipo di preparazione migliore, le opportunità 26 Fondamentale gennaio 2006 Quasi due tumori su dieci al mondo sono indotti dalla presenza di una infezione virale, la più frequente delle quali è quella da papillomavirus umano o HPV, che provoca il carcinoma del collo dell’utero. Relativamente frequenti sono però anche i tumori del fegato derivanti dai virus dell’epatite B e C, e il tumore dello stomaco, a cui contribuisce l’Helicobacter pylori. Anche un certa quota di leucemie e linfomi è causata da virus come l’HIV, il virus di Epstein-Barr o da batteri. I tumori, però, non sono di per se una malattia contagiosa, e il tempo necessario perché un’infezione causi un tumore è molto lungo. La relazione tra agenti infettivi e tumori apre Ricerca La la strada a importanti strategie di prevenzione, che cura in primo luogo la possibilità di creare vaccini preventivi. Il primo è stato quello contro il virus dell’epatite B : introdotto all’inizio degli anni ottanta si è diffuso, in vent’anni, in oltre 150 Paesi. Purtroppo molti stati africani e asiatici, dove l’incidenza del tumore del fegato è molto elevata, ne sono ancora privi. La novità in questo campo è rappresentata dal vaccino contro alcuni tipi di papillomavirus (HPV 16 e 18) che causano il carcinoma del collo uterino. Ogni anno circa mezzo milione di donne nel mondo sviluppano questo tumore, in Italia circa 3.000. L’80 per cento delle morti si verifica nei Paesi poveri, dove mancano i programmi di screening. Il vaccino contro il papilllomavirus potrebbe perciò prevenire la morte di centinaia di migliaia di donne. I tre studi che sono stati finora pubblicati sono concordi nel suggerire che esso abbia un’efficacia di oltre il 90 per cento nell’evitare l’infezione da papillomavirus e lo sviluppo di lesioni precancerose. Il futuro del vaccino contro il papillomavirus resta però in parte incerto. Probabilmente sarà disponibile a partire dal 2006, ma il prezzo è ancora sconosciuto e, per quanto si può intuire potrebbe essere assai elevato (centinaia di euro): certamente alte per le casse dei Paesi ricchi, e nemmeno proponibile per quelle dei Paesi poveri. Altre incertezze riguardano l’età ideale di somministrazione (probabilmente tra 10 e 14 anni, per essere sicuri di arrivare prima dell’infezione, che si trasmette con i rapporti sessuali). È sospesa, per ora, l’estensione della vaccinazione ai maschi, che sono portatori di papillomavirus ma non sviluppano lesioni gravi. Questi problemi pratici non devono, però, far dimenticare l’enorme successo scientifico che la scoperta ha rappresentato. Il costo diminuirà sostanzialmente con il tempo e le campagne di vaccinazione restano il tipo di intervento più semplice ed efficace nella storia della medicina. Diverso invece è il discorso dei vaccini curativi: si tratta di farmaci in grado di attivare il sistema immunitario di una persona già malata orientandolo contro il tumore. Sperimentazioni efficaci sono già state condotte nel melanoma e nel cancro del colon e della prostata. I costi sono molto elevati perché il ‘vaccino’ va costruito ad hoc per la persona che lo riceve, sulla base delle caratteristiche molecolari delle cellule che compongono il suo tumore. Malgrado ciò la strategia sembra vincente e si prevede l’estensione della tecnica ad altre forme oncologiche. 26 NOVEMBRE 2005 I farmaci biologici La ricerca di nuovi farmaci antitumorali ha seguito, fino a pochi anni fa un metodo empirico. Venivano isolate e purificate sostanze chimiche di cui veniva sperimentata la capacità di inibire la proliferazione di cellule tumorali. Nonostante gli indubbi meriti, questo metodo ha importanti limiti. Dopo i numerosi successi iniziali, l'identificazione di nuovi farmaci utili si è fatta più rara. Inoltre, i farmaci così identificati sono scarsamente attivi sulle cellule staminali tumorali, che fungono da riserva per il tumore stesso, e poco selettivi (quindi tossici sui tessuti La normali). Ricerca In anni recenti ha preso piede la strategia con lo sviluppo dei cosiddetti farmaci che cura mirata, ‘intelligenti’: vegono identificati bersagli molecolari critici per la sopravvivenza e la crescita del tumore e messe a punto molecole capaci di interferire specificamente con il bersaglio selezionato. I farmaci così identificati possono essere attivi anche su tumori in cui le chemioterapie tradizionali sono inefficaci e non sono tossici. Il primo e straordinario successo di questo nuovo approccio è stato l'introduzione in clinica dell’imatinib mesilato, che ha rivoluzionato la terapia della leucemia mieloide cronica. Altre forme di terapia antitumorale mirata sono quelle con anticorpi monoclonali, diretti contro specifici bersagli cellulari di membrana. Due i più signficativi esempi: l'anticorpo rituximab, attivo contro i linfomi che esprimono la proteina di membrana CD20, e l'anticorpo trastuzumab che inibisce la tirosinchinasi ERBB2, presente in circa un terzo dei carcinomi della mammella. Vi sono poi farmaci diretti contro il microambiente tumorale. Le cellule tumorali crescono in un ambiente a loro favorevole che comprende nuovi vasi sanguigni e cellule che producono fattori necessari alla sopravvivenza e alla crescita del cancro. Molte di queste componenti sono bersaglio di terapie mirate. Un esempio è l'anticorpo monoclonale bevacizumab, che blocca la formazione dei vasi (angiogenesi) inibendo il recettore VEGFR. E' ancora presto per fare un bilancio di questo approccio mirato. Finora i successi più significativi si sono avuti in malattie rare e in cui la trasformazione maligna dipende da un singolo cambiamento a livello molecolare. Nei tumori più comuni il quadro è più complesso, e la cellula tumorale riesce a compensare il blocco di un singolo elemento. Per questo la ricerca deve proseguire, nella speranza di estendere una strategia vittoriosa alla maggior parte delle forme di cancro. di trovare lavoro, il bello di una professione “che ti porta ai confini della conoscenza, nella quale non incontri mai la noia, nella quale sei attore in prima persona e, qualche volta, ti sembra di essere anche utile agli altri” come ha efficacemente spiegato Rivoltini. “Il 90 per cento dei ricercatori fa questo mestiere perché è curioso” ha detto Di Fiore. “È una vita di sacrifici e di guadagni spesso aleatori, di borse di studio e di stage all’estero, ma ti permette di verificare le intuizioni che hai avuto e ti dà soddisfazioni paragonabili a quelle dell’artista davanti a un’opera ben fatta” ha continuato Gianni. Una vita che attrae però un numero limitato di giovani: a specifica domanda dei relatori, solo una decina di mani si sono alzate in tutta la sala. Licia Rivoltini, Pier Paolo Di Fiore, A. Massimo Gianni Alessandro Bergonzoni Fondamentale gennaio 2006 27