La Malattia di Kawasaki in due parti intrecciantisi un bel po`. Ci basta

Tutto ciò che avreste voluto sapere, ma
che non avete mai osato chiedere su…
Incontri Pediatrici Serali del San Camillo
Roma, 26 novembre 2014
La Malattia di Kawasaki
Alberto Villani,
Alessandra Marchesi, Isabella Tarissi de Jacobis
U.O.C. Pediatria Generale e Malattie Infettive
Dipartimento Medicina Pediatrica
Coordinatore: Prof. Alberto G. Ugazio
Ospedale Pediatrico Bambino Gesù – IRCCS – Roma
[email protected] – [email protected] – [email protected]
Che cos’è la Malattia di Kawasaki?
La Malattia di Kawasaki è una vasculite acuta,
dell’età pediatrica, che si autolimita ed è
caratterizzata da febbre, congiuntivite bilaterale
non essudativa, eritema delle labbra e della
mucosa orale, modificazioni delle estremità,
esantema e adenomegalia laterocervicale. Nel
15-25% dei pazienti non sottoposti a terapia si
sviluppano ectasie o aneurismi delle arterie
coronarie che possono causare malattia ischemica
cardiaca e/o morte improvvisa.
MALATTIA DI KAWASAKI
CARDIOLOGO
INFETTIVOLOGO
PEDIATRA
DERMATOLOGO
IMMUNOLOGO
REUMATOLOGO
Nel 2008 vengono
pubblicate le
Linee Guida italiane
sulla Malattia
di Kawasaki
sulla rivista
Prospettive in
Pediatria condivise
da tutte le Società
Scientifiche e Gruppi
di Studio coinvolti
nella gestione
della malattia.
ETA’ – SESSO – MORTALITA’
Sesso: M : F = 1,5-1,7 : 1
Età: 76% < 5 anni
Mortalità:
Giappone: 0,08% (8:10.000 = 1:1250)
Indice di mortalità standardizzata (1982-1992) (numero di morti
osservati/numero di morti attesi) : 1,25 (2,35 considerando i
pazienti con esiti cardiologici).
USA*: 0,17% (17:10.000 = 1: 588)
* solo pazienti ricoverati in Ospedale
Picco di mortalità: tra 15 e 45 giorni dall’insorgenza della
febbre.
Molti casi di infarto in giovani adulti sono stati attribuiti a
malattia di Kawasaki non diagnosticata in età infantile.
ETA’ – SESSO – MORTALITA’
Un bambino affetto da malattia di
Kawasaki è preferibilmente maschio (1,51,7) e di età inferiore a 5 anni (76% dei
casi). Un caso ogni 600-1200 pazienti
muore con un picco tra il 15° ed il 45°
giorno dall’insorgenza della malattia. La
mortalità nei pazienti affetti da malattia di
Kawasaki è 1,25 rispetto alla popolazione
generale, ma sale a 2,35 se sono presenti
complicanze cardiologiche.
RAZZA
Incidenza (< 5 anni di età su 100.000)
Giappone:
112 (1 ogni 893)
USA (origini):
Asia/isole Pacifico
32,5 (1 ogni 3.125)
Africani
16,9 (1 ogni 5.882)
Ispanici
11,1 (1 ogni 9.090)
Bianchi
9,1 (1 ogni 11.112)
In Italia 250/300 casi/anno (1 decesso ogni 2-4 anni)
Che cos’è la Malattia di Kawasaki?
Nel 15-25% dei pazienti non
sottoposti a terapia si sviluppano
ectasie o aneurismi delle
arterie coronarie che possono
causare malattia ischemica
cardiaca e/o morte improvvisa.
CORONARIA NORMALE
ANEURISMA FUSIFORME
ANEURISMA SACCULARE
Stadio 1 (0-9 giorni dall’inizio)
Vasculite dei piccoli vasi, edema e necrosi
endoteliale infiammazione dell’intima ma
non della media. Pericardite, miocardite,
infiammazione del sistema di conduzione
atrioventricolare, endocardite con valvulite
Stadio 2 (12-25 giorni dall’inizio)
Diatesi trombotica, con marcata
infiammazione della media delle arterie
coronarie che conduce alla formazione di
aneurismi
Stadio 3 (28-31 giorni dall’inizio)
Regressione del processo infiammatorio
acuto
CRITERI DIAGNOSTICI
Linfoadenopatia
Congiuntivite
Cervicale, > cm 1,5
Bilaterale, bulbare, non-suppurativa
FEBBRE
Durata >5 giorni + 4 dei seguenti segni
Rash
Polimorfo, senza vescicole o croste
Labbra e/o mucosa orale
Labbra rosse fessurate; lingua a fragola;
eritema diffuso dell’orofaringe
Interessamento delle estremità
Stadio iniziale: eritema ed edema di palme e piante
Convalescenza: esfoliazione della cute dei polpastrelli
FEBBRE
La febbre presenta picchi elevati ed è remittente,
in genere è > 39° C, ma in alcuni casi è > 40°C. In
assenza di terapia adeguata dura in media 11
giorni, ma può continuare anche per 3-4
settimane; in rari casi anche più a lungo. Se viene
praticata terapia adeguata la febbre scompare in 2
giorni. Classicamente la diagnosi viene formulata
dopo 5 giorni di febbre e la presenza di 4 delle 5
manifestazioni cliniche principali (quasi mai
presenti insieme nello stesso momento).
FEBBRE
La diagnosi può essere formulata anche nelle
seguenti situazioni:
entro il quarto giorno di febbre se sono presenti già 4
delle 5 caratteristiche cliniche;
in caso di febbre da più di 5 giorni, < 4 segni, ma in
presenza di segni di interessamento delle arterie
coronarie rilevato all’ecocardiografia;
deve inoltre essere considerata quale possibile diagnosi
differenziale in tutti i casi di febbre prolungata e non
definibile oltre i 5 giorni di febbre, ma in presenza di
qualunque delle manifestazioni cliniche principali.
CONGIUNTIVITE
La congiuntivite bilaterale ha inizio di solito poco
dopo l’insorgenza della febbre. Interessa
prevalentemente la congiuntiva bulbare,
risparmiando il limbo (regione avascolarizzata attorno
all’iride); raramente coinvolge la congiuntiva
palpebrale o tarsale. Non è essudativa, non c’è
edema, né ci sono ulcere corneali. In genere non dà
dolore. Possono essere eccezionalmente presenti
una modesta irodociclite o una uveite anteriore
(senza fotofobia e/o dolore oculare).
ERITEMA LABBRA E MUCOSA ORALE
L’interessamento delle labbra e della mucosa
orale comprende:
1) eritema, fissurazioni, secchezza,
screpolamento, spaccatura e sanguinamento
delle labbra
2) lingua a fragola (indistinguibile rispetto a quella
presente nella scarlattina) con eritema e
prominenza delle papille fungiformi;
3) eritema diffuso della mucosa orale.
Non si riscontrano ulcere della mucosa orale ed
essudato faringeo.
MODIFICAZIONE ESTREMITA’
Le modificazioni delle estremità sono caratteristiche.
Eritema dei palmi delle mani e delle piante dei piedi o una
stabile tumefazione delle mani e dei piedi (talvolta
dolorosa) o la presenza sia dell’eritema che della
tumefazione.
La desquamazione delle dita delle mani e dei piedi ha
inizio in genere dalla regione periungueale entro 2-3
settimane dall’inizio della febbre e può estendersi ai palmi
delle mani ed alle piante dei piedi.
In genere ad 1-2 mesi dall’esordio della febbre compaiono
dei solchi profondi trasversi sulle unghie (linee di
Beau).
ESANTEMA
La manifestazione cutanea appare in genere entro il
quinto giorno.
Può assumere aspetti diversi: il più frequente è
un’esantema non specifico, maculopapulare.
E’ in genere esteso con coinvolgimento del tronco e
degli arti ed è più pronunciato nella regione perineale
dove in genere ha inizio la desquamazione.
Meno frequenti sono: esantema orticarioide,
scarlattiniforme, tipo eritroderma, tipo eritema
multiforme, eruzione di piccolissime micropustole. Non
sono mai state descritte bolle e/o vescicole.
ADENOMEGALIA LATEROCERVICALE
L’adenomegalia laterocervicale è la meno comune
tra le caratteristiche cliniche della Malattia di
Kawasaki. E’ in genere unilaterale ed è
localizzata preferibilmente nel triangolo cervicale
anteriore. I criteri classici indicano almeno 1
linfonodo con diametro > cm 1,5. Possono essere
presenti più linfonodi, senza suppurazione. I
linfonodi sono stabili, non mobili, consistenti, ma
non duri, non associati a cute sovrastante
eritematosa.
CRITERI DIAGNOSTICI
FEBBRE
Durata >5 giorni + 3 dei seguenti segni
Congiuntivite
Bilaterale, bulbare, non-suppurativa
Rash
Polimorfo, senza vescicole o croste
+
Linfoadenopatia
Cervicale, > cm 1,5
Labbra e/o mucosa orale
Labbra rosse fessurate; lingua a fragola;
eritema diffuso dell’orofaringe
Interessamento delle estremità
Stadio iniziale: eritema ed edema di palme e piante
Convalescenza: esfoliazione della cute dei polpastrelli
SINTOMI E MALATTIA DI KAWASAKI – Lancet, 2004; 364: 533-544
DEFINIZIONE INCOMPLETE / ATIPICHE
I pazienti nei quali non sono presenti tutti i criteri
indispensabili alla diagnosi possono essere classificati
come affetti da Malattia di Kawasaki atipica o incompleta
(la diagnosi si basa spesso e prevalentemente
sull’ecocardiografia).
Forme incomplete: non presentano un numero di criteri
diagnostici sufficiente.
Forme atipiche: pazienti con manifestazioni non
usualmente presenti nella Malattia di Kawasaki (ad
esempio: insufficienza renale)
“Failure to diagnose Kawasaki disease
at the extremes of the pediatric age range”
Pannaraj PS, Turner CL, Bastian JF, Burns JC
J Ped Infect Dis, 2004; 23: 789-791
E’ una indagine conoscitiva effettuata tra Pediatri generali e
Medici specialisti in malattie infettive pediatriche da medici
dell’Università di San Diego. Più del 50% dei Pediatri generali
e il 25% degli specialisti in malattie infettive pediatriche
non prende in considerazione la Malattia di Kawasaki nei
bambini al di sotto dei 6 mesi di età ed al di sopra degli 8 anni.
Gli Autori concludono i commenti alla loro indagine conoscitiva
sottolineando che il non considerare la diagnosi di Malattia di
Kawasaki prima dei 6 mesi e sopra gli 8 anni fa sì che in
queste categorie di soggetti siano a rischio perché le
complicanze della Malattia di Kawasaki sono maggiormente
presenti e gravi proprio nei lattanti e nei pre-adolescenti.
Coronarografia selettiva sinistra. Aneurisma gigante
della discendente anteriore ed aneurismi multipli
dei rami diagonali e marginali.
Sono state pubblicate
le dimensioni delle
coronarie in relazione
alla superficie
corporea.
(Pediatrics, 2004: 114;
1708-1733)
ECOCARDIO
1)
2)
3)
4)
All’ingresso in Ospedale
Dopo 1 settimana
Dopo 1 mese dall’ultimo controllo
Dopo 2 mesi dall’inizio della terapia antiaggregante
Poi:
Pazienti senza anomalie coronariche
Dopo 1 anno
Dopo 2 anni
Pazienti con anomalie coronariche
Dopo 3 mesi
Dopo 6 mesi
Ogni 6 mesi
Pazienti con regressione delle anomalie coronariche
Dopo 1 anno
Ogni anno
Tutti i pazienti con o che hanno avuto anomalia coronarica Holter ECG e
se possibile prova da sforzo ogni anno
ECG ed ECOCARDIO
67
Normali
50
50
Pazienti
Anomalie
coronariche
0
17
11
Scott JS, Ettedgui JA, Neches WH
“Cost-effective use of echocardiography in children with Kawasaki Disease”
Pediatrics 1999; 104: 5-7.
6
LINEE
GUIDA
FASE ACUTA
Immunoglobuline per via endovenosa,
2 gr/Kg in singola infusione di 10-12 ore
Acido acetilsalicilico, 80-100 mg/Kg/giorno,
suddivisi in 4 dosi, fino al 10°-14° giorno
CONVALESCENZA
(SENZA COMPLICANZE)
Acido acetilsalicilico
3-5 mg/Kg una volta al giorno
per 6-8 settimane
PAZIENTI CON ISCHEMIA
MIOCARDICA CRONICA
Angioplastica coronarica transluminale
Bypass coronarico
Trapianto cardiaco
PAZIENTI CON
INTERESSAMENTO CORONARICO
Acido acetilsalicilico, 3-5 mg/Kg
una volta al giorno per 6-8 settimane
Dipiridamolo, 1 mg/Kg/giorno
in pazienti selezionati
Terapia anticoagulante, o terapia
fibrinolitica, o entrambe (al bisogno,
in pazienti con trombosi arteriose)
Ig
Somministrate nella fase acuta, le Ig ev, hanno dimostrato
di ridurre la prevalenza delle anomalie delle coronarie. Non
è noto il meccanismo d’azione, si pensa ad un generico
effetto antiinfiammatorio. La posologia di 2 gr/Kg in unica
somministrazione (ripetibile) è quella che si è rivelata più
efficace. La terapia deve essere instaurata entro il 10°
giorno di malattia e, se possibile, entro il 7°. Il trattamento
prima del 5° giorno non riduce l’incidenza di anomalie delle
coronarie, mentre si accompagna ad una maggiore
probabilità di dover ripetere il trattamento. Nonostante il
trattamento entro il 10° giorno, il 5% dei pazienti presenta
una dilatazione transitoria delle coronarie; nell’1% si hanno
aneurismi giganti.
ACIDO ACETILSALICILICO
L’aspirina ha una importante attività antiinfiammatoria (ad
alte dosi) ed antiaggregante (a basse dosi). Durante la fase
acuta è consigliata la posologia di 80-100 mg/Kg/die in 4
somministrazioni. Viene somministrata fino al 14° giorno
e/o fino a 48-72 ore dallo sfebbramento. Poi si inizia la
posologia a 3-5 mg/Kg/die in unica somministrazione per
6-8 settimane (si interrompe se non ci sono anomalie delle
coronarie, altrimenti si continua indefinitivamente). Il Gran
Bretagna è stato elaborato un protocollo terapeutico che
prevede la posologia di 30-50 mg/Kg/die.
Ig
Somministrate nella fase acuta, le Ig ev, hanno dimostrato
di ridurre la prevalenza delle anomalie delle coronarie. Non
è noto il meccanismo d’azione, si pensa ad un generico
effetto antiinfiammatorio. La posologia di 2 gr/Kg in unica
somministrazione (ripetibile) è quella che si è rivelata più
efficace. La terapia deve essere instaurata entro il 10°
giorno di malattia e, se possibile, entro il 7°. Il trattamento
prima del 5° giorno non riduce l’incidenza di anomalie delle
coronarie, mentre si accompagna ad una maggiore
probabilità di dover ripetere il trattamento. Nonostante il
trattamento entro il 10° giorno, il 5% dei pazienti presenta
una dilatazione transitoria delle coronarie; nell’1% si hanno
aneurismi giganti.
STORIA NATURALE
Le lesioni delle arterie coronarie presenti
nella Malattia di Kawasaki si modificano
dinamicamente nel tempo. Si ha il 50-67%
di risoluzione angiografica ad 1-2 anni
dall’insorgenza della malattia. La
possibilità che un aneurisma guarisca
dipende dalle dimensioni raggiunte (più è
piccolo, più ha possibilità di guarire).
Flow chart
Diagnosi: almeno 5 giorni di febbre + 4 dei seguenti 5 segni
(rash, adenopatia, mucosite, congiuntivite, interessamento estremità)
o + 3 e interessamento coronarie (< 1 anno forme incomplete)
Terapia: Ig e.v. 2 gr/Kg (entro il decimo giorno)
+ Aspirina (30-50 o 80-100 mg/Kg/die) per 10 giorni
(dose antiinfiammatoria)
poi Aspirina (3-5 mg/Kg/die) per 6-8 settimane minimo
(dose antiaggregante)
Follow-up: All’ingresso in Ospedale, dopo 1 settimana, dopo 1 mese
dall’ultimo controllo, dopo 2 mesi dall’inizio terapia antiaggregante
Poi: Pazienti senza anomalie coronariche: Dopo 1 anno, dopo 2 anni
Pazienti con anomalie coronariche: a 3 mesi, a 6 mesi, ogni 6 mesi
Pazienti con regressione anomalie coronariche: a 1 anno, ogni anno
Ricerca: Eziologia (ipotesi infettiva, immunologica, genetica)
Terapia: anticorpi monoclonali abciximab, infliximab;
bypass coronarici; angioplastica.
CONSIDERAZIONI
La malattia di Kawasaki è una patologia pediatrica nella
quale la corretta e tempestiva diagnosi, nonché la
corretta gestione, consentono di evitare sequele che
possono essere importanti e drammatiche.
La terapia DEVE essere iniziata entro il X giorno per
arginare le sequele.
Nelle forme incomplete è opportuno valutare con
attenzione la necessità di trattare il bambino.
Le forme che hanno esitato in un interessamento delle
coronarie devono effettuare il follow-up presso un
centro di III livello (assistenza multispecialistica).
Il Pediatra deve seguire il follow-up coordinando gli
accertamenti specialistici.
Nel lattante (< 6 mesi di età) con febbre, la diagnosi di
Malattia di Kawasaki, deve sempre essere considerata
e, nel sospetto clinico, è consigliabile praticare la
terapia al fine di limitare i possibili drammatici esiti
della malattia.
Situazioni a elevato rischio
1. Tentativo con Ig ev fallito
2. Malattia grave: età > 12 mesi e soggetti con infiammazione grave
(PCR elevata, alterata funzionalità epatica, ipoalbuminemia, anemia)
3. Comparsa di MAS o shock
4. Già sviluppati aneurismi coronarici o periferici con indici di flogosi elevati
5. Punteggio di Kobayashi > 5
IN CASO DI DUBBIO CONSULTARE UN ESPERTO
Sensibilità: identificazione come positivi i soggetti malati
Specificità: identificazione come negativi i soggetti sani
Ig ev 2 gr/Kg
e
Metilprednisolone 0,8 mg/Kg
2 volte al giorno
per 5-7 giorni o fino
a normalizzazione PCR;
poi prednisolone
2 mg/Kg/die per os fino
alle successive 2-3 settimane
Consultare un esperto per
Metilprednisolone 10-30 mg/Kg ev
una volta al giorno per 3 giorni,
poi prednisolone 2 mg(Kg/die per os per 7 giorni oppure
fino a normalizzazione della PCR
Fino alle successive 2-3 settimane
Effettuare una ecocardiografia e un ECG appena possibile,
Ma non ritardare l’inizio della terapia attendendo l’ecocardio.
Follow-up Malattia di Kawasaki
1 gennaio 2005 - novembre 2014
pazienti seguiti in follow-up: 183
• trattati in OPBG: 149
• inviati da altri centri: 34
M : F = 90 : 53 (M 62,9%)
età media alla diagnosi:
•
•
•
•
< 1 anno
1 – 5 anni
5 – 8 anni
> 8 anni
44
81 (58,27 %)
9
5
Follow-up Malattia di Kawasaki
MK completa
66
MK incompleta
61
MK atipica
1
14 pazienti inviati da altri centri non dati sufficienti
per la classificazione
4 pazienti trattati, dubbia MK
Follow-up Malattia di Kawasaki
MK
completa
MK
incompleta
MK
atipica
<6m
4
18
0
6 m – 5 aa
58
32
2
> 5 aa
6
4
2
Follow-up Malattia di Kawasaki
Senza dilatazioni delle coronarie:
114/148
Con dilatazioni delle coronarie:
34/148
Follow-up Malattia di Kawasaki
senza dilatazioni
coronariche
con dilatazioni
coronariche
<6m
8
16
6 m – 5 aa
94
18
5 aa
12
0
Follow-up Malattia di Kawasaki
Risoluzione delle dilatazioni coronariche a 1 aa
di follow-up
risolti a 6-8 sett
risolti a 3 m
risolti a 4 m
risolti a 6 m
8/18
12/18
16/18
18/18
IVIG
Metilprednisolone
Prednisolone
andamento della febbre
T °C
Infliximab
40,5
40
39,5
39
38,5
38
37,5
37
36,5
36
Infliximab (Ab
monoclonale
umanizzato
contro TNF-α)
5 mg/kg e.v.
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29
giornata
3 anni e 6 mesi
Malattia di Kawasaki
Ig ev x 2
3 boli di cortisone
antiTNF
CONSIDERAZIONI FINALI
• Le forme di Malattia di Kawasaki che non
rispondono alle Ig ev rappresentano uno
dei principali problemi terapeutici
• Definire il ruolo delle piastrine può
contribuire a rivisitare il ruolo dell’aspirina
nella terapia della Malattia di Kawasaki
• Nelle forme gravi di Malattia di Kawasaki è
sempre opportuno valutare anche altri
distretti per la presenza di aneurismi
Cosa ricordare
• Diagnosi clinica
• Bambini < 6 mesi
• Terapia con Ig ev entro la X
giornata
• Identificazione forme resistenti
• Terapia delle forme resistenti
• Follow-up in base alla
stratificazione di rischio
71° Congresso
SIP Nazionale
ROMA
3 - 6 giugno 2015