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COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA
COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA Epatopatia cronica colestatica progressiva Flogosi fibro fibro-obliterativa obliterativa delle vie biliari intra- e/o extra-epatiche Prevalenza nel sesso maschile ( 70% ) Età media alla diagnosi = 36 36-40 40 anni Durata media dei sintomi al momento della diagnosi = 52 mesi (0-451) Associazione con IBD frequente COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA El Elementi ti clinico-epidemiologici li i id i l i i per sospettare la diagnosi • E’ una sindrome colestatica progressiva, p g , caratterizzata da episodi ricorrenti di colangite g acuta,, spesso p febbrile • Il prurito e l’ittero sono i sintomi preminenti • Altri sintomi frequenti sono l’astenia, il calo l ponderale, d l il dolore d l all’ipocondrio ll’i di destro PATOGENESI E’ caratterizzata dalla obliterazione infiammatoria e distruzione dell’albero biliare sia intra che extraepatico con trasformazione dei dotti epatico, biliari interlobari in tralci fibrosi La malattia è multifocale e non coinvolge in modo uniforme il sistema duttale biliare Primary sclerosing cholangitis Biliary duct system involvement M ltif l segmental Multifocal t l strictures t i t - intrai t and d extra-hepatic t h ti d ducts t 46% - intra-hepatic p ducts 28% - extra-hepatic ducts 26% Primary P i Sclerosingg Cholangitis Stone above CBD stricture ASSOCIAZIONE TRA PSC E IBD Prevalenza di IBD nella PSC: - associazione i i con colite lit ulcerosa l = 70% - 80% - associazione con m. di Crohn = 2% - 13% - istologia i t l i per CU (colectomia) ( l t i ) = 22% - 94% Prevalenza di PSC nella IBD: Clinica / ERCP = 4% - 3.7% Olsson R et al. ‘91 5 5% nei casi di pancolite 5.5% 0.5% nei casi di colite distale La vera prevalenza L l della d ll PSC nelle ll IBD non è nota: t - molti pz con IBD sono asintomatici - in IBD asintomatica non viene effettuata istologia epatica / ERCP COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA EZIOPATOGENESI F tt i non autoimmuni Fattori t i i Infezione batterica / virale (H. hepaticus ?) Assorbimento portale di endotossine batteriche / sostanze tossiche Fattori autoimmuni Presenza di anticorpi P ti i contro t il citoplasma it l perinucleare dei neutrofili (p-ANCA) Predisposizione genetica Presenza di antigeni di istocompatibilità di tipo “autoimmune” (HLA-B8 e HLA-DR3) COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA Eziologia : ipotesi non autoimmune Quadri clinici e istopatologici simili alla PSC si riscontrano in corso criptosporidiosi ed immunodeficienze primitive o acquisite, suggerendo la possibilità di un’eziologia infettiva. E’ possibile che l’associazione con la colite ulcerosa dipenda dall’abnorme assorbimento colico di endotossine o altri prodotti tossici batterici COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA Eziologia : ipotesi autoimmune p - ANCA (antibodies against neutrophils) diretti vs bactericidal / permeability-increasing permeability increasing protein (BPI) - PSC = 60% - 86% CU = 33% - 83% PSC+CU > 80% Familiari 1° di PSC con IBD / LES = 3% p-ANCA no marker genetico per maggiore predisposizione a PSC, ma indicatore di possibile meccanismo immunopatogenetico Seibold F et al. ‘92; Bansi DS et al. ‘96 COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA Criteri p per la diagnosi g Colestasi persistente > 1.5 15v v.n. n per =/> 6 mesi) (A.P. Morfologia g biliare caratteristica al colangiogramma g g (necessaria per la diagnosi) Documentazione istologica di flogosi e fibrosi periduttulare con obliterazione dei dotti (onion skinning) e duttopenia (suggestiva per la diagnosi) Esclusione di colangite sclerosante secondaria ELEMENTI DIAGNOSTICI LABORATORIO Sospetto di PSC in presenza di una sindrome colestatica cronica: • Aumento di fosfatasi alcalina, gammaGT e colesterolo sierico • Eventuale aumento di bilirubina coniugata • Assenza di anticorpi sierici antimitocondrio ELEMENTI DIAGNOSTICI DIAGNOSTICA DI IMMAGINE Ecografia: assenza di evidente dilatazione delle vie biliari intra intra- ed extra extra-epatiche epatiche ispessimento parietale dei dotti biliari, con o senza evidenti id ti dilatazioni dil t i i ffocali li MRCP / ERCP: molteplici restringimenti dell’albero biliare intra ed extra-epatico, extra epatico, intercalati da segmenti normali o dilatati distorsione e rarefazione delle ramificazioni intra-epatiche DIAGNOSTICA DI IMMAGINE MRCP Colangite sclerosante primitiva Extra-epatica Intra- / Extra-epatica SMALL DUCT PSC Lesioni minime a carico del sistema duttale intra-epatico di 2° e 3° ordine Impossibile la diagnosi con altre metodiche di immagine (MRCP) Sospetto diagnostico all’istologia epatica Conferma diagnostica solo con ERCP, previa opacizzazione completa dell’albero biliare intraepatico DIAGNOSI CERTA IMPOSSIBILE Colangite sclerosante primitiva intra-epatica Small duct diseases SMALL DUCT PSC Bile duct system y imaging g g in PSC MRCP and ERCP are comparable procedures MRCP ERCP Non-invasive No complications More accurate for intra hepatic imaging intra-hepatic Cost-effective Invasive Risk of complications More accurate for extra hepatic imaging extra-hepatic small duct disease Moff SL et al. 2006; Meagher S et al. 2007 PSC “small small duct” duct type MRCP vs ERCP imaging g g COLANGIOGRAMMA PBC PSC La diagnosi in presenza di “small duct PSC” richiede i hi d l’esclusione l’ l i di altre lt epatopatie colestatiche croniche Astenia cronica Prurito ricorrente Colestasi persistente (=/> 6 mesi) Malassorbimento / Steatorrea diagnosi differenziale Epatite cronica autoimmune Cirrosi biliare primitiva Fibrosi biliare da agenti chimici (fluxoridina, formalina) Vanishing bile duct syndrome DIAGNOSTICA DI IMMAGINE NELLA PSC ERCP gold standard ma rischio elevato di complicanze Pazienti asintomatici con sospetto p / diagnosi g di PSC con stenosi dominanti: MRCP Pazienti sintomatici con sospetto p / diagnosi g di PSC con stenosi dominanti: ERCP operativa Pazienti con sospetta p small duct PSC: ERCP diagnostica ERCP NELLA PSC Elevato rischio di complicanze: perché ? Per diagnosticare le lesioni duttali è necessario opacizzare in modo completo le vie biliari intra ed extra-epatiche In caso di opacizzazione di segmento biliare dilatato a monte di stenosi, se non si provvede al drenaggio si ha lo sviluppo di colangite Il rischio di colangite non sussiste nella small duct PSC ELEMENTI DIAGNOSTICI BIOPSIA EPATICA Diagnostica solo se evidenzia: presenza di fibrosi periduttulare atrofia o scomparsa dei dotti biliari nello p portale p spazio sostituzione dei dotti biliari con un tessuto fibroso, spesso con l’aspetto di ( ) anelli concentrici (“onion-like”) BIOPSIA EPATICA IN CORSO DI CSP Biopsia epatica in corso di PSC (colorazione tricromica di M Masson). ) Densa D fib fibrosii concentrica t i intorno i t ad d un dotto d tt biliare artrofico COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA Storia naturale Progressione lenta con alternanza di fasi quiescenti e riacutizzazioni q Evoluzione in 12-15 anni verso fibrosi biliare, cirrosi i i biliare bili secondaria, d i ipertensione i t i portale t l ed insufficienza epatica Sviluppo di colangiocarcinoma nel 8%-13% dei casi Lo sviluppo di colangiocarcinoma non sembra essere legato l t alla ll d durata t d della ll PSC COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA COLANGIOCARCINOMA Diagnosi differenziale Morfologia biliare radiologica non discriminante Citologia mediante brushing diagnostica nel 50-60% dei casi CEA e CA 19-9 elevati anche in caso di risoluzione della colestasi indicativi di malignità La diagnosi in presenza di PSC in fase complicata richiede l’esclusione di altre patologie ostruttive biliari Ittero C l Colangite it ricorrente i t Dolore biliare / Febbre diagnosi differenziale Litiasi biliare Colangiopatia AIDS-correlata Stenosi post-ischemica / chirurgica Stenosi neoplastica (metastasi, linfoadenopatie) Colangiocarcinoma Anomalie congenite delle vie biliari TERAPIA DELLA PSC • Terapia medica • Terapia endoscopica • Terapia chirurgica • Trapianto di fegato PSC TERAPIA MEDICA • Non esiste una terapia specifica • I pazienti debbono ricevere un adeguato apporto di vitamine liposolubili e spesso antibiotici a largo g spettro p • I pazienti devono essere sottoposti a profilassi e terapia antibiotica delle complicanze colangitiche infettive • L L’acido acido ursodesossicolico può migliorare i sintomi e gli indici biochimici o di colestasi, specie nelle fasi iniziali PSC 10% Autoimmune PSC 70% PSC + IBD Immunosuppressive therapy effective UDCA + 55-ASA ASA therapy effective 20% Non primary sclerosing cholangitis Primary sclerosing cholangitis Aims of endoscopic therapy To resolve complications & obstructive symptoms To delay progression toward cirrhosis T maintain To i t i anatomical t i l integrity g y for OLT Primary sclerosing cholangitis Indications for endoscopic therapy Clinical Jaundice / Pruritus Biliary pain / Stones Acute cholangitis Worsening of hepatic function Suspect of cholangiocarcinoma h l i i Primary sclerosing cholangitis I di ti Indications for f endoscopic d i therapy th Anatomical Extra-hepatic dominant strictures Segmental strictures of major intra intra-hepatic hepatic ducts Bile duct stones No indication for “small duct” PSC Primary sclerosing cholangitis Endoscopic therapy Biliary sphincterotomy Stricture dilation (pneumatic / mechanical) + Naso-biliary drainage (2-5 days) Repeated Biliary plastic stents (1 (1-33 months) No sta standardized da d ed procedures p ocedu es Difficult evaluation of the best approach Primary sclerosing cholangitis E d Endoscopic i therapy th Primary sclerosing cholangitis Outcomes of endoscopic therapy 5 / 10-year survival > as expected (Mayo model) Significant reduction of long-term complications and hospital admissions Complications more frequent in symptomatic patients (14-45%) Johnson et al. ’91; van Milligen et al. ’96; Silvis et al. ’98; van den Hazel et al. ’00; Baluyut et al. ’01 PSC TERAPIA CHIRURGICA Le resezioni / ricostruzioni chirurgiche delle vie biliari debbono essere evitate per non compromettere la possibilità di un trapianto di fegato, i cui risultati i lt ti a distanza di t sono buoni b i PSC TRAPIANTO DI FEGATO Bilirubina > & mg/dl Episodi ricorrenti di colangite non rispondenti alla terapia Complicanze p della cirrosi Qualità di vita inaccetabile Colangiocarcinoma in fase iniziale CIRROSI BILIARE PRIMITIVA E COLANGITE SCLEROSANTE Comparazione degli elementi diagnostici (I) SEGNI O SINTOMI Sesso prevalente CIRROSI BILIARE Donne COLANGITE SCLEROSANTE Uomini Età 30-60 10-50 Sintomaticità > 65% > 75% Prurito > 79% > 70% Febbre < 2% > 30% Colangite Assente < 15% CIRROSI BILIARE PRIMITIVA E COLANGITE SCLEROSANTE Comparazione degli elementi diagnostici (I) CIRROSI BILIARE Donne COLANGITE SCLEROSANTE Uomini 30-60 10-50 > 65% > 75% > 79% > 70% < 2% > 30% Assente < 15% CIRROSI BILIARE PRIMITIVA E COLANGITE SCLEROSANTE Comparazione degli elementi diagnostici (II) SEGNI O SINTOMI Epatomegalia CIRROSI BILIARE > 50% COLANGITE SCLEROSANTE > 50% Splenomegalia > 25% > 25% Ittero > 40% > 40% Iperpigmentazione > 50% < 25% Xantomi > 15% < 5% CIRROSI BILIARE PRIMITIVA E COLANGITE SCLEROSANTE Comparazione degli elementi diagnostici (III) SEGNI O SINTOMI CIRROSI BILIARE COLANGITE SCLEROSANTE Colestasi biochimica > 90% > 90% Presenza di AMA > 95% < 5% C lit ulcerosa Colite l o Crohn C h < 0,04% 0 04% > 35% Sindrome “sicca” > 6,5% < 2% Artriti > 15% < 10% Tiroiditi > 15% < 2% Epatocarcinoma Raro Assente Colangiocarcinoma Assente Frequente COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA Prognosi • La p prognosi g e variabile. Alcuni pazienti p evolvono lentamente, altri hanno un rapido p deterioramento dell’ittero e della funzione epatica • I pazienti con colangite sclerosante primitiva avanzata e/o complicata debbono essere valutati per un eventuale trapianto di fegato TERAPIA MEDICA DELLA PSC Trials controllati con UDCA Autore Beuers et al. UDCA / die Sintomi Colestasi Istologia g 13-15 mg/kg = Stiehl et al. 750 mg = Lindor et al. 13-15 mg/kg = 20 mg/kg = Mitchell et al. = La terapia con UDCA migliora colestasi e forse istologia ma non sembra modificare il decorso della malattia Primary sclerosing cholangitis Outcomes of endoscopic therapy Dominant strictures of extrahepatic system +/- stones Favourable Normal or slightly g y involved intra-hepatic system Multifocal strictures of the p system y intra-hepatic Unfavourable Normal or slightly involved extra-hepatic system BIOPSIA EPATICA IN CORSO DI CSP Biopsia epatica in corso di CSP che mostra evidenti fibrosi periduttulare concentrica intorno ai dotti biliari ERCP NELLA PSC : CAVEAT Necessario N i opacizzare i in i modo d completo l t le l vie i biliari intra ed extra-epatiche Rischio elevato di colangite post-ERCP N Necessaria i profilassi fil i antibiotica tibi ti Massima attenzione alla sterilità nella procedura p In caso di infezione biliare, aspirare bile prima di i i tt iniettare il contrasto, t t per evitare it aumento t di pressione intra-duttulare (epato-colangite) In caso di opacizzazione di segmento dilatato a monte di stenosi,, provvedere p al drenaggio gg Necessaria esperienza con ERCP operativa Fo ru b in a es te ro lo A lb u Em mi na og lo bi Pi n a as Pr tr in ot e ro m bi na Co l Bi li A ST AL T sf at as ia lc al ga in a m m aG T Freque enza di alterazio oni (%) ESAMI DI LABORATORIO ALTERATI NEI PAZIENTI CON PSC (Okolicsanyi et al., 1996) 100 80 60 40 20 0 PSC: TERAPIA ENDOSCOPICA FINALITA’ Risolvere sintomatologia e complicanze mediante dilatazione, inserzione di endoprotesi, trattamento della litiasi associata Ritardare la comparsa della cirrosi e guadagnare t tempo iin funzione f i del d l trapianto, t i t mantenendo t d l’integrità anatomica delle vie biliari INDICAZIONI Ittero / Prurito Itt P it Colangite sintomatica D t i Deterioramento t d della ll funzione f i epatica ti Sospetto di colangiocarcinoma SOPRAVVIVENZA ATTUARIALE MEDIA Sop pravvive enza (% %) 100 80 60 40 20 0 0 1 2 3 4 Anni 5 6 7 VARIABILI CON VALORE PROGNOSTICO MODELLO MAYO MODELLO ITALIANO 1 Età Colesterolemia 2 Bilirubina AST 3 Emoglobina Emoglobina 4 Stadio istologico Alb mina Albumina (Okolicsanyi et al., 1996) 5 Malattia infiammatoria intestinale COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA E i l i : ipotesi Eziologia i t i non autoimmune t i Infezione batterica / virale - assenza di batteriemia p portale in operati p di colectomia Eade MN et al. ‘69; Palmer KR et al. ‘80 - Helicobacter Hepaticus ? Fox J et al. ‘99 Assorbimento portale di endotossine batteriche / sostanze tossiche - colite sperimentale comporta endotossinemia portale modesta e no alterazioni istologiche Brand HJ et al al. ‘94 PSC è presente senza IBD, può precedere IBD, può comparire dopo colectomia COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA Eziologia : ipotesi autoimmune ? No correlazione tra p-ANCA ed attività o estensione di PSC Bansi DS et al. ‘96 p-ANCA ANCA associati i ti a più iù esteso t coinvolgimento biliare e indicatori prognostici sfavorevoli Pokorny CS et al. ‘94 p-ANCA ANCA persistono i t d dopo colectomia l t i p-ANCA persistono dopo OLT ASPETTI COLANGIOGRAFICI DELLA PSC Stenosi multifocali segmentarie - sistema i t duttale d tt l intra-ed i t d extra-epatico t ti = 46 % - sistema duttale intra-epatico = 28 % - sistema i t duttale d tt l extra-epatico t ti = 26 % Okolicsany et al. ‘96 96 Irregolarità del profilo parietale dei dotti = 44% Aspetti pseudo-diverticolari duttali = 27% C i Coinvolgimento l i t del d l dotto d tt cistico i ti = 8% Coinvolgimento dei dotti pancreatici = 18% MacCarty et al. ‘83
