Dott. Pingitore

ALLERGIA AL NICHEL
Giuseppe Pingitore
Allergologia
Ospedale “G.B.Grassi”, Roma
il Nichel migliora la duttilità
e
aumenta la resistenza
alla corrosione
Kupfernickel: rame del diavolo
• Kupfer = rame (copper)
• Nickel = diavolo, satana
• Nella Germania del 1700 quando i
minatori trovavano questo metallo,
di colore simile al rame, ritenevano
che fosse stato il diavolo a
trasformare il rame in questo strano
metallo difficile da lavorare.
D Bonamonte et al
Contact dermatitis in pediatric age
G It Dermatol Venereol 2004;139:15
• 1162 pz 0-12 y selected
and tested for contact
dermatitis
• 1234 (74,2%) ICD
• 428 (25,8%) ACD
• First 6 y = timerosal
• Later years = nickel
• 62%
• 38%
428 with ACD
Stefania Seidenari, et al
Contact Sensitization in 1094 Children Undergoing Patch Testing over a
7-Year Period
Pediatric Dermatology 2005;22(1):1–5
•
•
•
•
1094 pz (7m-12y) with
suspected DAC
52,1% patch test +
First 3 y = neomycin
Later years = nickel
•
53,4%
•
46,2%
Germany, patch test results from more than 36,000
dermatitis patients were collected between 1990 and 1995.
Positive to nickel
All
20
5-16 y
25
18
16
20
14
12
15
10
8
10
6
4
5
2
0
0
M
F
Boys
Girls
A. Schnuch, et al. Contact Dermatitis 1997;37:200.
Prevalence of nickel allergy in the
general population
Country
M
F
Reference
Finnish
0,8%
8%
L. Peltonen, Contact Dermatitis, 1979, 5, 27.
California
0,9%
9%
SD Prystowsky, et al Arch. Dermatol
1979, 115, 959
Danish
2,2%
11,1%
N. H. Nielsen et al. Acta Derm. Venereol., 1992,
72, 456
Denmark
2,5%
13,7%
C. G. Mortz, et al. Br. J. Dermatol., 2001, 144,
523.
Dermatite Allergica da Contatto
Reazione allergica da ipersensibilità cellulo-mediata (IV tipo di Gell e
Coombs)
Fase di induzione (o sensibilizzazione): un aptene (nichel) si lega con
legame covalente ad una proteina cutanea, formando un allergene
completo che viene processato dalla cellule di Langherans e trasportato
attraverso i linfatici (linfociti di memoria)
Fase di provocazione: se l’allergene viene reintrodotto nell’organismo, si
ha una reazione cellulo-mediata che si manifesta con dermatite
eczematosa nel giro di 24-72 ore
Fattori importanti:
• Peso e conformazione dell’aptene
• Predisposizione individuale del soggetto
• Momento immunologico del soggetto
Questo spiega perché, nonostante l’ubiquità di alcuni allergeni, soltanto
alcuni soggetti si sensibilizzano e, a volte, solo dopo anni di ripetuti
contatti con l’aptene.
Dermatite Allergica da Contatto (DAC)
(eruzioni primarie)
Dermatite Allergica da Contatto (DAC)
(eruzioni primarie)
AJG McDonagh et al
Nickel sensitivity:
sensitivity: the influence of ear piercing and atopy
British journal of Dermatology 1992;126:16
1992;126:16--18
unpierced
pierced
Maria Milingou et al
Patch Tests in Children: A Review of 13 Years of Experience
in Comparison with Previous Data
Pediatric Dermatology Vol. 27 No. 3 255–259, 2010
• PERIOD A (1980-1993)
• 232 children
• Patch test positivity was
47.8%
• 53% of girls and 39% of boys
• nickel sulfate (16.3%),
cobalt chloride (8.6%),
fragrance mix (7.3%),
potassium dichromate
(4.3%), and thimerosal only
(1.7%)
• PERIOD B (1994-2007)
• 255 children
• Patch test positivity was
47.8%
• 61% of girls and 58% of boys
• nickel sulfate (21.56%),
thimerosal (18.03%), cobalt
chloride (12.9%), potassium
dichromate (9.4%), and
fragrance mix (4.7%)
Mann E, et al
Does airborne nickel exposure induce nickel sensitization?
Contact Dermatitis. 2010 Jun;62(6):355Jun;62(6):355-62.
•
•
•
•
309 children at school-starter
age living in the West of
Germany in the vicinity of
two industrial sources and in
a rural town without nearby
point sources of nickel
monitored ambient air
quality
nickel concentrations in
morning urine
Statistically significant
associations were showed
between exposure to
nickel in ambient air and
urinary nickel
concentration as well as
between urinary nickel
concentration and nickel
sensitization
ADOTTATA IN ITALIA NEL 2001
The 1- and the 2-euro coin release
nickel (23.2-65.1 μg/cm2/week)
These values far exceed those
allowed by the Nickel Directive
94/72/EEC (0.5 μg/cm2/week)
Coins, tools, handles, keys and other
types of objects that come into
temporary contact with the skin are
not covered by the Nickel Directive
Axel Schnuch et al
Nickel allergy is still frequent in young German females – probably
because of insufficient protection from nickel-releasing objects
Contact Dermatitis 2011;64,142–150
patients tested
• 1-17 ys = 2357
• 18-30 ys = 13936
• 31-44 ys = 16478
patients tested
• 1-17 ys = 1295
• 18-30 ys = 7830
• 31-44 ys = 11678
PATCH TEST
Nickel allergy is diagnosed by
patch testing, usually with nickel
sulfate 5% in petrolatum
(vaselina).
The test substance is taped to
the skin for 48 h and the result is
assessed 3 to 7 days after
application
PE Beattie et al
Which children should we patch test?
Clinical and Experimental Dermatology 2005;32:6–
2005;32:6–11
• retrospective case study of 114
children (66 F / 48 M)
• 3 to 15 years
• patch tested over a 3-year
period
• Indications for patch testing
included
uncontrolled or deteriorating
atopic dermatitis;
localized dermatitis;
history of reacting to a specific
allergen
• nickel (20%) (82% F)
• rubber chemicals (10%)
• fragrance (7.2%)
• cobalt (5.4%)
• lanolin (wool alcohol) (4.5%)
Christensen OB et al
External and internal exposure to the antigen in the hand
eczema of nickel allergy
Contact Dermatitis. 1975 Jun;1(3):136Jun;1(3):136-41
Many nickel-sensitive patients had
cutaneous manifestations at a different
site not in direct contact with nickel
Most common sites of “secondary
eruptions” were elbow flexures, sides of
the neck, hands, fingers
Suspected that ingested nickel could
responsible for these reaction.
Oral administration of nickel in a doubleblind test provoked an aggravation of the
hand eczema in nine of the twelve
patients
Systemic Nickel Allergy Syndrome
PREVALENZA sconosciuta
rara secondo alcuni studi
Sharma AD, 2007
Raison Peyron N, 2005
molto più frequente secondo altri
Schiavino, 2008
CS Jensen et al
Systemic contact dermatitis after oral exposure to nickel: a
review with a modified metameta-analysis
Contact Dermatitis 2006: 54: 79–
79–86
CS Jensen et al
Systemic contact dermatitis after oral exposure to nickel: a
review with a modified metameta-analysis
Contact Dermatitis 2006: 54: 79–
79–86
• there is significant evidence that oral intake of nickel
can induce systemic contact dermatitis in nickelsensitive individuals
• eczema, urticaria, flare-up reactions of previous
nickel patch test sites after systemic oral exposure
appear to be hapten specific
• there appears to be a dose-response relationship,
and the severity of the reaction after exposure and
the number of reacting nickel-sensitive individuals
increase with higher exposure doses (from 0,5 to 5,6
mg)
H Moller et al
The flareflare-up reactions after systemic provocation
in contact allergy to nickel and gold
Contact Dermatitis 1999;40:200–
1999;40:200–204
“flare-up”
3/9 con nichel
0/10 con placebo
Citochine
• Incremento
significativo di sTNFR1(soluble tumour
necrosis factor
receptor 1)
Secrezione di citochine Th1
MC Turi et al
Systemic Nickel Allergy Syndrome: an update
It J Allergy Clin Immunol 2008;18:98-102
• SNAS is
characterized by
a significant IL-5
and IL-2 serum
levels after
challenges
Secrezione di citochine Th2
Sindrome dell’Allergia Sistemica al Nichel (SNAS)
(eruzioni secondarie)
• sintomi cutanei
– coinvolgimento di aree precedentemente esposte al metallo (flare-up)
– coinvolgimento di aree precedentemente non esposte:
-
pompholyx (eczema vescicolare ricorrente del palmo delle mani)
baboon syndrome (rush glutei, radice cosce, ano-genitale, ascelle, palpebre)
esantema maculo-papulare
eczema flessurale
orticaria
prurito
lesioni vasculite-like
• sintomi extracutanei
-
apparato gastrointestinale (dolore, meteorismo, diarrea, vomito)
apparato respiratorio (rinite, asma)
neurologici (cefalea)
generali (tensione-stanchezza, artralgie, altro)
S.Pizzutelli. Systemic nickel hypersensitivity and diet: myth or reality? Eur Ann Allergy Clin
Immunol 2011;43(1):5-18
Assunzione giornaliera – Funzioni biologiche
• Nickel si trova nell’acqua, nel suolo e in
molti alimenti (soprattutto vegetali)
• Solo 1-10% è assorbito dal tratto
gastrointestinale
• Assunzione media giornaliera = 200-600
mcg (forte variabilità)
• Attiva alcuni enzimi e facilita l'assorbimento
del ferro presente negli alimenti.
• Il fabbisogno è sempre coperto dalla dieta
e non esistono sindromi da carenza.
Alimenti che contengono nichel
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Cacao 10 mg/kg
Liquirizia 4,4 mg/kg
Noccioline 2,9 mg/kg
Lenticchie 1,9 mg/kg
Nocciole 1,5 mg/kg
Fagioli 1,4 mg/kg
Ostriche 0,6 mg/kg
Farina di Mais 0,40 mg /kg
Asparagi 0,40 mg/kg
Lattuga 0,30 mg/kg
Piselli 0,30 mg/kg
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Margarina 0,20-4,00 mg/kg
Farina di grano 0,20 mg/kg
Spinaci 0,20 mg/kg
Pere 0,10 mg/kg
Carote 0,10 mg/kg
Uva 0,10 mg/kg
Pomodori 0,09 mg/kg
Carote 0,04 mg/kg
Thè 0,03-7,30 mg/kg
Cavoli 0,03-1,00 mg/kg
Broccoli 0,03 mg/kg
Fra gli alimenti di origine animale il maggior contenente di Nichel è l’uovo di gallina 0,3 mg/kg
Alimenti ad “alto contenuto” di nichel
Assenza di univocità
Elenchi non sovrapponibili
Non definita concentrazione “soglia”
Forte empirismo e grande variabilità
Soglia >1mg/Kg (Falagiani, 2008)
• Arachidi
• Avena
• Cacao
• Cioccolato
• Pomodoro concentrato
• Lenticchie
• Mandorle
• Noci
• nocciole
Soglia >0,03 mg/Kg (Schiavino, 2006)
• Tutti i precedenti, più….
• Uva passa
• Carote
• Albicocche
• Fichi
• Funghi
• Pere
• Pomodori
Alimenti ad “alto contenuto” di nichel
Variabilità del contenuto di nichel nel singolo
alimento (suolo, acqua, regione, stagione, clima)
Variabilità delle abitudini alimentari
Variabilità nelle modalità di preparazione dei cibi
(procedimenti industriali, utensili, pentole)
Impossibilità di determinare con precisione
l’assunzione quotidiana di nichel con cibo e
bevande
Notevole variabilità dell’intake quotidiano
Assunzione quotidiana di nichel
*
*
*
Farina d’avena, legumi (soia), noci, cacao, cioccolato
S.Pizzutelli. Systemic nickel hypersensitivity and diet: myth or reality? Eur Ann Allergy Clin
Immunol 2011;43(1):5-18
JML White et al
Oral tolerance to contact allergens: a common
occurrence? A review
Contact Dermatitis 2007: 56: 247–254
• Sia sull’animale che sull’uomo ci sono
evidenze dell’esistenza di una interazione
immunologica tra apparato gastro-intestinale
e pelle
• Il Ni risulta potenzialmente in grado di indurre
sia tolleranza per contatto orale (ad.es
apparecchi ortodontici) sia sensibilizzazione
per contatto cutaneo stretto e prolungato
(piercing)
van Hoogstraten IM et al.
Reduced nickel frequency of nickel allergy upon oral
nickel contact at an early age
Clin Exp Immunol 1991;85:441–
1991;85:441–445
• 2176 patients (retrospectively)
• Ear piercing strongly favoured development of
nickel-allergic contact dermatitis
• Patients having had oral contacts with nickelreleasing appliances (dental braces) at an early
age showed a reduced frequency of nickel
hypersensitivity, but only if the oral contact
with nickel had preceded ear piercing
Mortz C G, et al.
Nickel sensitization in adolescents and association with ear
piercing, use of dental braces and hand eczema.
Acta Derm Venereol 2002;82:3592002;82:359-364.
364.
• 1501 schoolchildren aged between 12
and 16 years
• Nickel allergy was found most
commonly in girls with pierced ears but
application of dental braces (oral nickel
exposure) prior to ear piercing
(cutaneous nickel exposure) was
associated with a significantly reduced
prevalence of nickel allergy.
Smith--Sivertsen T, et al
Smith
Environmental nickel pollution: does it protect against
nickel allergy?
J Am Acad Dermatol 2002: 46: 460–
460–462.
Nickel contamination of drinking
water supplies caused by
emissions from 2 local nickel
factories on the Russian side
The general adult population had similar rates of
ear piercing on both sides of the border and was
patch tested to nickel.
Norwey
Only 7.2% of the Russian women who had drunk
nickel-contaminated water were sensitized to
nickel, compared with 27.5% of the Norwegian
women who were not exposed to high levels of
nickel in drinking water.
This again suggests that oral exposure to nickel
may lead to tolerance
Russia
Desensibilizzazione orale con Nichel
•
R.C. Panzani, D. Schiavino, E. Nucera, S. Pellegrino, G. Fais, G.
Schinco, G. Patriarca. Oral hyposensitization to nickel allergy:
preliminary clinical results. Int. Arch. Immunol. 1995; 107: 251254.
•
D. Schiavino, E. Nucera, C. Alonzi, A. Buonomo, E. Pollastrini, C.
Roncallo, T. De Pasquale, C. Lombardo, G. La Torre, V. Sabato, V.
Pecora, G. Patriarca. A Clinical Trial of Oral Hyposensitization in
Systemic Allergy to Nickel. International Journal of
Immunopathology and Pharmacology 2006 Jul-Sep;19(3):593600
•
Tammaro A, De Marco G, Persechino S, Narcisi A, Camplone G.
Allergy to nickel: first results on patients administered with an
oral hyposensitization therapy. Int J Immunopathol Pharmacol.
2009 Jul-Sep;22(3):837-40
•
Sjövall P, Christensen OB, Möller H. Oral hyposensitization in
nickel allergy. J Am Acad Dermatol. 1987 Nov;17(5 Pt 1):774-8.
In aperto
Efficacia clinica
Doppio cieco
Efficacia clinica
In aperto
Efficacia clinica
Riduzione della
risposta al patch-test
Desensibilizzazione orale con Nichel
•
•
Bagot M, Terki N, Bacha S, Moyse D, Suck C, Revuz J. Per os
desensitization in nickel contact eczema: a double-blind
placebo-controlled clinico-biological study. Ann Dermatol
Venereol. 1999 Jun-Jul;126(6-7):502-4.
Nessuna
efficacia
Troost RJ, Kozel MM, van Helden-Meeuwsen CG, van Joost T,
Mulder PG, Benner R, Prens EP. Hyposensitization in nickel
allergic contact dermatitis: clinical and immunologic
monitoring. J Am Acad Dermatol. 1995 Apr;32(4):576-83.
Nessuna
efficacia
Desensibilizzazione orale con Nichel
Mantenimento:
Da 1 a 3 mg / settimana x 1-3 anni
F Di Berardino et al
Nickel earlobe dermatitis and clinical nonnon-relevance of the
oral exposure
JEADV 2008;22:1215–
2008;22:1215–1217
• Design: case–control study
• Subjects:
– Thirty-four outpatients, previously diagnosed as monosensitized to
nickel, suffering from earlobe dermatitis; 11 of them showed active
dermatitis
– control group consisted of six healthy (non-nickel sensitive) subjects
• Interventions: High oral nickel challenge (20 mg) and
protracted oral challenge (1 mg once a day). Observation
period: 6 weeks.
• Results: Clinical earlobe lesions were not affected by a high
oral nickel intake nor by a protracted oral challenge.
Dermatite eczematosa cronica
Risponde poco ai farmaci
Localizzata
Storia positiva
positivo
Patch-test
Cercare altre cause
Eliminare contatto
cutaneo con nichel
si
peggiora
Prosegue dieta
guarigione
??
no
Dieta “nichel-free” x 4 sett
??
TPO nichel
(DBPC)
Non peggiora
negativo
si
Migliora
>70%
no
Dieta a basso contenuto di nichel
Necessaria? (letteratura molto controversa)
Eliminazione completa impossibile (ubiquitario)
Quanto basso?
Quanto restrittiva?
Quali alimenti? (diete molto variabili)
Pentole e utensili acciaio inossidabile?
Acqua?
Protratta per quanto tempo?
Dieta a basso contenuto di nichel
Diete molto differenti in qualità e quantità degli alimenti
Consenso unanime solo su cacao e cioccolato
Quasi unanime per legumi (arachidi, fagioli, piselli), molluschi, nocciole,
noci e cibi in scatola
Pomodori, pesce, vergetali concessi da alcuni, vietati da altri (alimento
acido che facilita il rilascio di nichel dalle pentole?)
Pentole, vasellame e utensili: opinioni diverse (solo quelle nuove?)
Acqua del rubinetto: opinioni diverse (prima acqua del mattino?
temperatura?)
•
•
•
•
•
•
New Zealand Dermatological Society
Mayo Foundation for Medical Education and Research
Picarelli A, Di Tola M, Vallecoccia A, Libanori V, Magrelli M, Carlesimo M, Rossi A. Oral Mucosa Patch Test: A New Tool to Recognize and Study the
Adverse Effects of Dietary Nickel Exposure. Biol Trace Elem Res. 2010 Mar 5
Sharma AD (2007) Relationship between nickel allergy and diet. Indian J Dermatol Venereol Leprol 73:307–312.
Matthew J. Zirwas, Matthew A. Molenda. Dietary Nickel as a Cause of Systemic Contact Dermatitis. J Clin Aesthet Dermatol. 2009 June; 2(6): 39–43
Panzani RC, Schiavino D, Nucera E, Pellegrino S, Fais G, Schinco G, Patriarca G. Oral hyposensitization to nickel allergy: preliminary clinical results. Int
Arch Allergy Immunol. 1995 May-Jun;107(1-3):251-4
DAC
Evidenza del rapporto con
nichel
Evidenza della utilità della
dieta povera di nichel
SI
NO
Di Berardino F, Alpini D, Cesarani A. Nickel earlobe dermatitis and clinical non-relevance of the oral exposure. J Eur
Acad Dermatol Venereol. 2008 Nov;22(10):1215-7
SNAS – forme cutanee (DSC)
Flare-up
Pompholyx
Baboon syndrome
Esantema maculo-papulare
Eczema flessurale
Orticaria
Prurito
Lesioni vasculite-like
?? Dosi molto alte
??
???
???
???
?? Dubbi prevalenza
???
???
Pro
Contro
Veien 1985; Veien 1990; Schiavino 2006; Schiavino 2007;
Guerra 2007; Veien 1979; Veien 1987; Veien 1993
Rohrl 2010;
Jordan 1979
SNAS – forme extracutanee
Rapporto con
nichel
Utilità della
dieta
Gastrointestinali (pirosi,
NO
NO
Respiratorie (rinite, asma)
SI
NO
Altre (cefalea, s. tensione-fatica,
NO
NO
dolore addominale, nausea,
vomito, meteorismo, stipsi)
artralgie, fibromialgie, febbre)
Patologie professionali per inalazione (galvanici,
metallurgici, parrucchieri, cuochi)
Letteratura quasi tutta italiana
Sintomi anamnestici, soggettivi
Studi non controllati
Citazioni bibliografiche dubbie
Effetto tossico da alte dosi ?
CONCLUSIONI: Allergia sistemica a nichel
Numerose incertezze e contraddizioni in
letteratura
Dubbi sugli aspetti clinici (sintomi non
cutanei)
Dubbi sulla validità delle procedure
diagnostiche (dieta, scatenamento)
Necessità di studi più ampi e rigorosi
[email protected]