51° Congresso Nazionale SIR e 17° Congresso Nazionale CROI

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2014 • Vol. 66 • (Numero Speciale 2)
eumatismo
Giornale ufficiale della Società Italiana di Reumatologia - SIR • Fondato nel 1949
51° Congresso Nazionale SIR
e 17° Congresso Nazionale CROI
RELAZIONI
e COMUNICAZIONI
REUMATISMO
Giornale ufficiale della Società Italiana di Reumatologia
Fondato nel 1949
2014 • Vol. 66 • N. 3 (Numero Speciale 2)
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In copertina
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Past President
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Presidente Eletto
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Vice Presidente
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Elisa Gremese • Florenzo Iannone
Antonio Marchesoni • Carlo Salvarani
Magda Scarpellini • Gian Domenico Sebastiani
Segretario alla Presidenza
Roberto Caporali
Tesoriere
Sergio Castellini
Collegio dei Presidenti Onorari
Presidente
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Vice Presidente
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Segretario
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Stefano Bombardieri • Bianca Canesi • Ugo Carcassi
Collegio dei Revisori dei Conti
Presidente
Carlo Leopoldo Lumi
Revisore
Oriana Baglieri
Revisore
Maurizio Pin
REUMATISMO
Giornale ufficiale della Società Italiana di Reumatologia - SIR
Direttore Scientifico (Editor in Chief)
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CONGRESSO SIR-CROI 2014
Presidenti
Marco Matucci Cerinic
Presidente SIR
Luigi Di Matteo
Presidente CROI
Coordinatore del Comitato Scientifico
Mario Galeazzi
Coordinatore degli Abstract
Maria Manara
COMITATO SCIENTIFICO SIR-CROI 2014
Artrite reumatoide
Coordinatore: Elisa Gremese
Collaboratori:
Maurizio Benucci
Roberto Caporali
Ennio Giulio Favalli
Rosario Foti
Mauro Granata
Giovanni Lapadula
Raffaele Pellerito
Fausto Salaffi
Guido Valesini
Artrite psoriasica e
spondiloartriti sieronegative
Coordinatore: Ignazio Olivieri
Collaboratori:
Elisabetta Battaglia
Vincenzo Bruzzese
Alberto Cauli
Salvatore D’Angelo
Ennio Lubrano
Roberta Ramonda
Raffaele Scarpa
Felice Sensi
Francesco Versace
Osteoartrosi e
artropatie microcristalline
Coordinatore: Alberto Migliore
Collaboratori:
Gianfilippo Bagnato
Mario Bentivegna
Giovanni Mario D’Avola
Carlo Meschini
Immacolata Prevete
Leonardo Punzi
Magda Scarpellini
Carlo Venditti
Sclerodermia, dermatomiosite
e Sindrome di Sjögren
Coordinatore: Florenzo Iannone
Collaboratori:
Lorenzo Cavagna
Angelo Corvetta
Angelo De Cata
Salvatore De Vita
Marco Gabini
Anna Ghirardello
Serena Guiducci
Roberta Priori
Marco Sebastiani
Claudio Vitali
Lupus eritematoso sistemico
e sindrome da anticorpi antifosfolipidi
Coordinatore: Andrea Doria
Collaboratori:
Antonio Brucato
Fabrizio Conti
Marcello Govoni
Pier Luigi Meroni
Covelli Michele
Marta Mosca
Gian Domenico Sebastiani
Angela Tincani
Vasculiti
Coordinatore: Carlo Salvarani
Collaboratori:
Salvatore Antonelli
Pietro Leccese
Ciro Lauriti
Giuseppe Paolazzi
Nicolò Pipitone
Luca Quartuccio
Salvatore Scarpato
Franco Schiavon
Antonio Tavoni
Malattie metaboliche
dello scheletro
Coordinatore: Giovanni Minisola
Collaboratori:
Giovanni Arioli
Gerolamo Bianchi
Ombretta Di Munno
Bruno Frediani
Giuseppe Girasole
Nazzarena Malavolta
Maurizio Muratore
Maurizio Rossini
Luigi Sinigaglia
Fibromialgia
Coordinatore: Piercarlo Sarzi-Puttini
Collaboratori:
Fabiola Atzeni
Laura Bazzichi
Gianniantonio Cassisi
Marco Cazzola
Manuela Di Franco
Enrico Fusaro
Angelo Pucino
Stefano Stisi
Segreterie Scientifiche
SIR - Società Italiana di Reumatologia
CROI – Collegio Reumatologi Ospedalieri Italiani
www.reumatologia.it
www.croi.it
Segreteria Organizzativa
AIM Group International
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INDICE
Nuove raccomandazioni EULAR sulla terapia
della gotta
L. Punzi ................................................................................................................ 21
MERCOLEDÌ 26 NOVEMBRE
RUOLO DELL’EPIGENETICA
NELLE MALATTIE AUTOIMMUNI
G. Macino ..........................................................................................................
4
GIOVEDÌ 27 NOVEMBRE
L’EBM per l’uso dei concentrati piastrinici
per via intra-articolare nell’osteoartrosi
G. Bagnato ...................................................................................................... 24
ARTRITE REUMATOIDE
Biologics registers in the UK:
impacts and opportunities
A. Macgregor.................................................................................................
Definizione di early symptomatic osteoarthritis
e red flags per il referral al reumatologo
A. Migliore ........................................................................................................ 23
8
From bench to bedside: la biologia dell’artrite
reumatoide applicata alla strategia terapeutica
per il paziente
G. Ferraccioli ............................................................................................. 9
Drug-free remission in artrite reumatoide:
come e quando è possibile
C. Montecucco ........................................................................................... 11
Aderenza nella real-life alla strategia
treat-to-target da parte del reumatologo
e del paziente
F. Conti ................................................................................................................... 14
Comunicazioni
Rischio di eventi cardio-cerebrovascolari
in pazienti con artrite reumatoide
trattati con tocilizumab ed etanercept
G. Cagnotto, G. Carrara, C.A. Scirè,
G.D.S. Record ............................................................................................. 17
Effetto di carbamilazione e citrullinazione
degli epitopi B e T del collagene umano
di tipo II sulla polarizzazione e apoptosi
dei linfociti: studio di 2 gemelle monozigoti
HLA-DR4+ discordanti per artrite reumatoide
M. De Santis, F. Cavaciocchi, A. Ceribelli,
M. Massarotti, F. Meda, E. Generali,
C. Selmi ............................................................................................................... 17
OSTEOARTROSI E ARTROPATIE
MICROCRISTALLINE
Calcinosis in rheumatic diseases
A. Jawad ............................................................................................................. 20
Comunicazioni
Ricerca ultrasensibile di cristalli di calcio
nel liquido sinoviale in diverse fasi di artrosi
del ginocchio. Relazione con indici clinici,
strumentali, bioumorali.
P. Frallonardo, F. Oliviero, L. Peruzzo,
A. Scanu, M. Lorenzin, A. Ortolan, L. Punzi,
R. Ramonda ..................................................................................................... 29
Accuratezza diagnostica dell’ecografia,
dell’analisi del liquido sinoviale
e della radiografia tradizionale per la diagnosi
di artropatia da deposito di cristalli di
pirofosfato di calcio
G. Filippou, A. Adinolfi, S. Carta, S. Lorenzini,
P. Santoro, L.M. Sconfienza, M.A. Cimmino,
I. Bertoldi, V. Di Sabatino, V. Picerno,
B.M. Bocci, P. Ferrata, M. Galeazzi,
B. Frediani......................................................................................................... 30
SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-HAR
(HUNGARIAN ASSOCIATION
OF RHEUMATOLOGISTS) VASCULAR
DISEASE IN AUTOIMMUNE DISEASES
Imaging and laboratory biomarkers of vascular
disease in rheumatic conditions
Z. Szekanecz .................................................................................................. 32
Vascular pathology: cells and mediators
in scleroderma-associated vascular disease
G. Szücs ............................................................................................................... 39
Cardiovascular disease and antiphospholipid
syndrome
P.L. Meroni ....................................................................................................... 46
Present and future vascular therapies in SSc
L. Czirják............................................................................................................. 48
X
Indice
COMUNICAZIONI ORALI:
ARTRITE REUMATOIDE (1)
F. Parisi, G. Berardi, M. Rucco , M. Correra,
A. Santoliquido, G. Ferraccioli ........................................... 50
Il tasso di persistenza in terapia a 12 anni
degli anti-TNF di prima linea
nell’artrite reumatoide: real-life data
E.G. Favalli, M. Biggioggero, F. Pregnolato,
A.E. Penatti, A. Marchesoni, P.L. Meroni............. 49
Ecografia polmonare in pazienti con SSc:
confronto tra scoring systems differenti
C. Lodato, L. Riente, E. Cioffi, L. Carli,
S. Bombardieri, A. Delle Sedie ............................................ 50
Impatto delle comorbidità sulla misurazione
dell’attività di malattia nell’artrite reumatoide:
analisi dei dati dello studio comora
G. Crepaldi, C.A. Scirè, G. Carrara,
G. Sakellariou, R. Caporali, I. Hmamouchi,
M. Dougados, C. Montecucco .............................................. 49
Troponina T nella sclerosi sistemica:
biomarker di severità di malattia
e di danno cardiaco
M. Rucco, S.L. Bosello, G. De Luca,
M. Correra, F. Parisi, A. Capacci,
G. Berardi, G. Canestrari, G. Ferraccioli ........... 50
Influenza dell’ormonoterapia adiuvante
sull’insorgenza di artrite reumatoide in donne
con tumore della mammella
M. Caprioli, C A. Scirè, Gds. Record......................... 49
Espressione di CD204 e CD206
in macrofagi umani stimolati con siero
di pazienti affetti da sclerosi sistemica
S. Soldano, R. Brizzolara, P. Montagna,
B. Villaggio, A. Sulli, M. Cutolo ........................................ 50
PEDF e chemerina: possibili biomarcatori
nei pazienti obesi e sovrappeso
con artrite reumatoide early
M.R. Gigante, E. Gremese, B. Tolusso,
A.L. Fedele, S. Canestri, C. Di Mario,
G. Ferraccioli ............................................................................................. 49
Terapia con farmaci biologici nell’artrite
reumatoide: 15 anni di storia in un singolo centro
V. Grosso, M. Todoerti, F. De Nard, S. Breda,
S. Monti, S. Rossi, C. Montecucco,
R. Caporali ....................................................................................................... 49
Outcome clinico-radiografico a 12 mesi
di follow-up in pazienti con artrite reumatoide
in regime drug-free ed efficacia del protocollo
di ri-trattamento dopo relapse
A. Manzo, F. Benaglio, G. Sakellariou,
B. Vitolo, M. Scarabelli, E. Binda, S. Bugatti,
R. Caporali, C. Montecucco .................................................... 49
SCLERODERMIA (1)
Coinvolgimento del pathway plexind1/
semaphorin3e nella dis-regolazione
del controllo del tono vascolare (RF)
in pazienti con sclerosi sistemica
C. Mazzotta, E. Romano, M. Manetti,
C. Bruni, G. Lepri, S. Bellando Randone,
J. Blagojevic, A. Radicati,
M. Matucci Cerinic, S. Guiducci ...................................... 50
MISCELLANEA
Febbri periodiche ereditarie nel paziente adulto:
esperienza di un centro di riferimento
terziario in Italia
L. Cantarini, A. Vitale, O.M. Lucherini,
F. Magnotti, F. Caso, G. Lopalco, F. Iannone,
G. Lapadula, G. Emmi, E. Silvestri,
R. Cimaz, D. Rigante, M. Galeazzi ................................ 51
High frequency ultrasound identifies subclinical
diffuse dermal involvement in limited
cutaneous systemic sclerosis patients
G. Ferrari, A. Sulli, B. Ruaro, E. Alessandri,
E. Bernero, M. Cutolo ...................................................................... 50
Ruolo della siero amiloide A nella malattia
di Behçet
A. Vitale, R. Franceschini, F. Caso,
G. Lopalco, F. Iannone, G. Lapadula,
E. Marrani, M. Galeazzi, B. Frediani,
R. Cimaz, D. Rigante, L. Cantarini ............................... 51
Endothelial dysfunction in systemic sclerosis:
flow mediated dilation impairment and disease
characteristics
G. Canestrari, S.L. Bosello, A. Capacci,
A. Di Giorgio, M. Bocci, G. De Luca,
Attivazione differenziale del signaling
intracellulare in pazienti con malattie
autoinfiammatorie
P. Sfriso, P. Galozzi, F. Oliviero, E. Greco,
F. Caso, A. Gava, L. Punzi ........................................................ 51
XI
Indice
La deplezione di cellule B riduce il grado
di fibrosi sistemica e l’attivazione dei
miofibroblasti tissutali in corso di malattia
IgG4-correlata
E. Della Torre, E. Feeney, V. Deshpande,
H. Mattoo, V. Mahajan, M. Kulikova,
Z. Wallace, M. Carruthers, R. Chung, S. Pillai,
J.H. Stone............................................................................................................ 51
F.C. Bodini, C. Benini, F. Mozzani,
R. Pellerito, E. Fusaro, D. Imberti,
E. Arrigoni, G. Delsante, N. Sverzellati ................. 52
The pathogenic role of immune complexes
containing scleroderma-specific autoantibodies
in the inductor phase of the disease
C. Chighizola, E. Raschi, L. Cesana, S. Zeni,
M.O. Borghi, P.L. Meroni ............................................................ 52
Sindrome autoimmune/infiammatoria indotta
da adiuvanti (ASIA) e connettivite indifferenziata
(UCTD): due entità correlate?
F. Scanzi, M. Martinelli, M. Taraborelli,
F. Franceschini, N. Agmon-Levin, A. Tincani,
Y. Shoenfeld ..................................................................................................... 51
Nailfold capillaroscopic changes in
dermatomyositis and polymyositis
A. Manfredi, M. Sebastiani, G. Cassone,
N. Pipitone, M. Colaci, D. Giuggioli,
C. Salvarani, C. Ferri ....................................................................... 52
Eventi avversi renali a patogenesi
immuno-mediata indotti da farmaci biologici
in pazienti affetti da artriti primarie: studio
di coorte e analisi sistematica della letteratura
M. Piga, E. Chessa, V. Ibba, V. Mura, A. Floris,
A. Vacca, P. Garau, A. Cauli, A. Mathieu ............ 51
Characterization of the microparticles in the
plasma and urine of patients affected by SLE:
clinical and laboratory relationships
F. Miranda, C. Barbati, C. Alessandri,
F. Ceccarelli, F.R. Spinelli, C. Perricone,
S. Truglia, G. Valesini, F. Conti .......................................... 52
VERSO EULAR 2015 (1)
IgG4-related disease: data from
a large italian cohort
C. Campochiaro, E. Della Torre, A. Berti,
G. Cavalli, G.A. Ramirez, V. Canti, E. Bozzolo,
E. Baldissera, L. Dagna, A. Mariani,
M.G. Sabbadini .......................................................................................... 52
Integrin blockade attenuates cutaneous fibrosis
in an animal model of systemic sclerosis
G. Bagnato, A. Bitto, G. Pizzino, N. Irrera,
W.N. Roberts, D. Altavilla, F. Squadrito,
A. Saitta, G. Bagnato ......................................................................... 52
Microrna-34a and microrna-155 unbalance
is associated to IL-6/IL-6r and VEGF/VEGF-RII
pathways in early and long standing
systemic sclerosis: possible epigenetic regulators
of endothelial dysfunction
S. Alivernini, S.L. Bosello, S. Canestri,
C. Di Mario, G. De Luca, M.R. Gigante,
B. Tolusso, G. Ferraccioli ........................................................... 52
Interstitial lung disease related to systemic
sclerosis assessment: capability of quantitative
CT in distinguishing different pulmonary
involvement stages
A. Ariani, E. Bravi, S. Parisi, M. Saracco,
F. Degennaro, P. Caramaschi, L. Idolazzi,
F. Lumetti, M. Silva, D. Santilli, G. Lucchini,
A multi-locus genetic study in an italian cohort
of sle patients confirms the association of stat4
gene with the disease susceptibility and describes
a new association with HCP5 gene
C. Perricone, C. Ciccacci, F. Ceccarelli,
D. Di Fusco, C. Alessandri, F.R. Spinelli,
E. Cipriano, G. Novelli, G. Valesini,
P. Borgiani, F. Conti ............................................................................ 52
COMUNICAZIONI ORALI: ARTRITE
REUMATOIDE, SPONDILOARTRITI
Confronto tra i fattori di rischio di comorbidità
ed eventi avversi secondo il tipo di diagnosi:
risultati del registro Lorhen
F. Atzeni, C. Ricci, R. Caporali, A. Marchesoni,
S. Bongiovanni, E.G. Favalli, R. Gorla,
R. Pellerito, M. Fillippini, M. Todoerti,
G. Paolazzi, R. Bortolotti, E. Fusaro,
P. Sarzi-Puttini ............................................................................................ 53
In pazienti con artrite indifferenziata
gli autoanticorpi ed il segnale power doppler
predicono il raggiungimento della remissione
clinica nel primo anno di trattamento
G. Sakellariou, C.A. Sciré, S. Balduzzi,
C. Fusetti, R. Caporali, C. Montecucco ................. 53
Lo “spacing” tra le infusioni di farmaci biologici
nei pazienti responder affetti da artrite
reumatoide: un’analisi retrospettiva
M. Biggioggero, E.G. Favalli, F. Pregnolato,
A. Becciolini, A. Marchesoni, P.L. Meroni.......... 53
XII
Indice
Persistenza in terapia dei farmaci biologici
nelle principali malattie reumatiche:
esiste un’associazione tra l’utilizzo
dei DMARDs e la necessità di switch?
O. Viapiana, R. Zampieri, C. Benini, A. Giollo,
E. Fracassi, C. Dartizio, L. Idolazzi, D. Gatti,
M. Rossini, S. Adami .......................................................................... 53
Prevalenza dei fattori di rischio cardiometabolici
nella popolazione ambulatoriale afferente alla SC
reumatologia dell’AOU Città della Salute e della
Scienza di Torino
M. Scarati, S. Parisi, M. Priora,
C. Centanaro Di Vittorio, M. Bruzzone,
R. De Giovanni, E. Fusaro ........................................................ 54
Utilità della valutazione ultrasonografica nella
selezione di pazienti affetti da artrite reumatoide
in remissione clinica candidati allo scalaggio
ed alla interruzione della terapia biologica
con inibitori del TNF-alpha
M. Correra, S. Alivernini, G. Peluso,
E. Gremese, G. Ferraccioli ....................................................... 53
Histidine proline rich glycoprotein (HPRG)
e sindrome di Sjögren primitiva: un ruolo
patogenetico nella formazione degli infiltrati
ghiandolari?
D. Martini, F. Sernissi, C. Baldini,
A.R.M. Sabbatini, L. Mattii, N. Luciano,
F. Ferro, V. Donati, S. Bombardieri .............................. 54
Treat to target nelle spondiloartriti assiali:
malattia inattiva secondo ASDAS in una coorte
di pazienti trattati con anti-TNF-alpha
S. Monti, J. Ciaffi, S. Breda, F. De Nard,
V. Grosso, M. Todoerti, R. Caporali............................. 53
Analisi dell’incidenza di artrite insorta de novo
in corso di terapia con farmaci anti-TNF
in una coorte di pazienti affetti da MICI
M.S. Chimenti, P. Conigliaro, M. Ascolani,
P. Triggianese, S. Onali, E. Ballanti, G. Collalti,
E. Calabrese, C. Petruzziello, L. Biancone,
F. Pallone, R. Perricone ................................................................. 53
Schema COBRA nel trattamento delle
spondiloartriti assiali: possibile alternativa
terapeutica (agli anti-TNF-alpha)?
M. Nowik, D. Simone, L. Messuti, M.C. Miceli,
SINDROME DI SJÖGREN,
POLIMIOSITE
Interferon gamma-inducible protein
16 (IFI16) and anti-IFI16 antibodies
in primary Sjögren’s syndrome: findings
in minor salivary glands and sera
A. Alunno, V. Caneparo, F. Carubbi, O. Bistoni,
S. Caterbi, M. Gariglio, E. Bartoloni Bocci,
S. Landolfo, R. Gerli........................................................................... 54
Evaluation of the incidence of miss-diagnosed
IgG4 related disease in a cohort of SICCA
patients
E. Astorri, R. Priori, M. Bombardieri,
G. Picarelli, C. Croia, N. Sutcliffe,
A. Tappuni, G. Valesini.................................................................... 54
ESSDAI, ESSPRI e SSDDI:
utilità dei nuovi indici clinimetrici
nell’inquadramento clinico dei pazienti
con sindrome di Sjögren primitivo
nella pratica clinica
C. Baldini, N. Luciano, F. Ferro, F. Sernissi,
D. Martini, V. Donati, L. Pedrocco, M. Mosca,
S. Bombardieri ............................................................................................ 54
L’espressione di indolamina-2,3 deidrogenasi-1
nelle ghiandole salivari dei pazienti
con sindrome di Sjögren correla
con la quantità di B linfociti e di cellule
plasmocitoidi dendritiche
C. Vitali, A. Parafioriti, D. Sambataro,
A. Di Bernardo, E. Ammiraglio, J. Campos,
F. Barone, N. Del Papa ................................................................... 54
Coinvolgimento delle ghiandole salivari
nella sindrome di Sjögren primaria.
Valutazione elastosonografica
e correlazioni ultrasonografiche
A. Iagnocco, V. Iorgoveanu, R. Priori,
A. Gattamelata, A. Finucci, G. Carrara,
C.A. Scirè, G. Valesini ...................................................................... 54
Evoluzione clinica della sindrome antisintetasica
anti-JO1 positiva: risultati preliminari
di uno studio internazionale multicentrico
L. Cavagna, M.A. Gonzalez-Gay, T. Pina,
F. Franceschini, I. Cavazzana, P. Airò,
R. Caporali, L. Nuno, S. Castaneda,
F.J. Lopez-Longo, N. Ortego-Centeno,
E. Fusaro, S. Parisi, G. Paolazzi, G. Barausse,
R. Barausse, L. Quartuccio, E. Bartoloni Bocci,
G. Bajocchi, C.A. Sciré, L.A. Saketkoo,
R. Pellerito, F. Locatelli, C. Selmi, E. Bravi,
R. Neri, M. Govoni, C. Montecucco ............................. 55
XIII
Indice
ARTRITE PSORIASICA
E SPONDILOARTRITI SIERONEGATIVE
La stadiazione della malattia psoriasica
R. Scarpa ............................................................................................................. 58
SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-DGRH
(DEUTSCH GESELLSCHAFT FUR
RHEUMATOLOGIE) - SFR
(SOCIETÉ FRANÇAISE DE
RHUMATOLOGIE) EDUCATION
AND TRAINING IN FRANCE
& GERMANY
Treat-to-target nelle spondiloartriti
I. Olivieri ............................................................................................................. 60
Welcome and introduction
M. Matucci Cerinic
Comunicazioni
Studio prospettico sull’approccio
multidisciplinare nella gestione clinicoterapeutica dei pazienti affetti da spondiloartrite
enteropatica
P. Conigliaro, M.S. Chimenti, M. Ascolani,
E. Ballanti, P. Triggianese, S. Onali,
G. Collalti, E. Calabrese, C. Petruzziello,
F. Pallone, L. Biancone, R. Perricone ........................ 61
Education
M. Schneider .................................................................................................. 66
T. Thierry............................................................................................................. 68
Spondiloartrite assiale non-radiografica
In ricordo di A. Spadaro
L’attivazione di pathways di trasduzione nei
linfociti T nel liquido sinoviale riflette
l’espansione in vivo delle cellule CD4+ T
regolatorie nell’artrite psoriasica
F. Caso, V. Martini, B. Accordi, M. Facco,
F. Oliviero, A. Scanu, L. Costa, M. Felicetti,
D. Boso, J.M. Dayer, L. Punzi, U. Fiocco............ 62
L’accumulo citoplasmatico di catene pesanti
libere (FHC) e beta2-microglobulina (B2m)
nei pazienti affetti da spondilite anchilosante
in rapporto a individui sani HLA-B*2705
e HLA-B*2709 non supporta la teoria unfolded
protein response (UPR). Influenza del
polimorfismo del gene Erap1
A. Cauli, G. Dessole, G. Porru, A. Cassotta,
M. Piga, A. Vacca, V. Ibba, M.T. Fiorillo,
R. Sorrentino, A. Mathieu ........................................................... 63
Differenze di genere nella mortalità
e nelle caratteristiche cliniche associate
ad artrite psoriasica
C. Selmi, E. Generali, C.A. Sciré...................................... 64
Clinical and science training
C. Specker .......................................................................................................... 69
F. Berenbaum .............................................................................................. 70
U. Mueller-Ladner ................................................................................. 71
SCLERODERMIA, DERMATOMIOSITE
E SINDROME DI SJÖGREN
Nuove acquisizioni nella diagnosi
e nel follow-up della sindrome di Sjögren
C. Baldini............................................................................................................ 74
Anticorpi miosite-specifici
A. Ghirardello .............................................................................................. 78
Terapie cellulari nella sclerosi sistemica
N. Del Papa...................................................................................................... 82
Comunicazioni
Associazione tra il polimorfismo
nella regione promotrice delle immunoglobuline
HS1, 2a con la sindrome di Sjögren
primaria (PSS)
S. Canestri, I. Cangemi, G. Peluso, A. Peluso,
M. Nowik, B. Tolusso, C. Di Mario,
E. Gremese, G. Ferraccioli ..................................................... 87
Quantificazione delle microparticelle
endoteliali circolanti e delle cellule
progenitrici endoteliali in pazienti
con sindrome di Sjögren primaria:
nuovi potenziali marcatori
di danno endoteliale
E. Bartoloni Bocci, A. Alunno, O. Bistoni,
S. Caterbi, F. Luccioli, G. Santoboni,
G. Mirabelli, F. Cannarile, V. Valentini,
R. Terenzi, R. Gerli................................................................................ 88
XIV
VENERDÌ 28 NOVEMBRE
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
E SINDROME DA ANTICORPI
ANTIFOSFOLIPIDI
La diagnosi precoce nel LES:
UCTD e “Early SLE”
G.D. Sebastiani .......................................................................................... 92
Cosa sta cambiando nel paradigma terapeutico
del lupus eritematoso sistemico
G. Valesini.......................................................................................................... 95
Comunicazioni
Belimumab riduce il numero di riacutizzazioni
nei pazienti con LES: efficacia e
sicurezza del farmaco nella pratica clinica
L. Iaccarino, S. Bettio, M. Zen,
M. Domeneghetti, M. Gatto, L. Nalotto,
A. Ghirardello, L. Punzi, A. Doria ................................. 101
La vaccinazione con la PTX3 riduce
la produzione di blys e ritarda la glomerulo
nefrite nei topo NZB/WF1
N. Bassi, R. Luisetto, A. Ghirardello,
D. Del Prete, L. Iaccarino, L. Punzi,
A. Doria ................................................................................................................ 102
Confronto dei livelli sierici di ormone
anti-mulleriano tra una coorte di pazienti
affette da LES e controlli sani
G. Marino, L. Messuti, S. Canestri,
A. Barini, M.R. Gigante, B. Tolusso,
Il coinvolgimento articolare nel LES:
la forma classica e la variante “Rhupus”
L. Messuti, L. Petricca, G. Marino,
M. Nowik, M.R. Gigante, E. Gremese,
B. Tolusso, A. Zoli, G. Ferraccioli .................................. 104
SIMPOSIO CONGIUNTO
SIR-SIPREC (SOCIETÀ ITALIANA
PREVENZIONE CARDIOVASCOLARE) SIIA (SOCIETÀ ITALIANA
IPERTENSIONE ARTERIOSA):
RAPPORTO TRA MALATTIE
REUMATICHE E CARDIOVASCOLARI
Meccanismi di danno vascolare nelle malattie
reumatiche
R. Gerli................................................................................................................... 106
Indice
La rigidità arteriosa tra danno d’organo
e bersaglio terapeutico nelle malattie
reumatologiche
L. Ghiadoni ...................................................................................................... 111
Farmaci biologici nei pazienti con
artrite reumatoide: è possibile una riduzione
del rischio cardiovascolare?
M.L. Muiesan ................................................................................................ 114
FIBROMIALGIA
Nuovi farmaci per la terapia del dolore
L. Bazzichi ......................................................................................................... 122
Neuroimaging del dolore
P. Sarzi-Puttini ............................................................................................ 125
Ambulatorio dedicato al Dolore Cronico
in Reumatologia alla luce della legge 38
G. Biasi .................................................................................................................. 127
Comunicazioni
Efficacia a breve e lungo termine della
terapia termale associata alla fisioterapia
per il trattamento della fibromialgia primaria
I. Farina, M. Conti, B. Casadio,
M.C. Barattoni, M. Colina, M. Govoni.................... 133
La neuropatia da intrappolamento
dell’arto superiore nella sindrome fibromialgica:
studio clinico, ecografico ed elettromiografico.
I risultati finali.
V. Di Sabatino, G. Filippou, A. Adinolfi,
F. Ginanneschi, G. Biasi, I. Bertoldi, V. Picerno,
A. Rossi, M. Galeazzi, B. Frediani ................................. 134
High sensitivity of the asas classification
criteria in patients with HLA-B27 positive
undifferentiated spondyloarthritis with onset
of disease after age 45
M. Gilio, S. D’Angelo, A. Padula,
P. Leccese, S. Di Bello, N. Ferrara,
N. Akkoc, C. Palazzi, I. Olivieri ......................................... 135
Rheumatoid arthritis related interstitial lung
disease. Radiological patterns and correlations
with clinical, serological and demographic
features of disease
M. Sebastiani, A. Manfredi, S. Cerri,
R. Tonelli, G. Della Casa, F. Campomori,
E. Cocconcelli, N. Sverzellati, M. Colaci,
P. Spagnolo, C. Vacchi, G. Sandri,
L. Richeldi, P. Torricelli, F. Luppi, C. Ferri ...... 135
Indice
Physical activity and lipid profile of patients with
anti-TNF-alpha controlled rheumatoid arthritis
F. Cacciapaglia, S. Iervolino, M.G. Anelli,
D. Mazzotta, C. Zincarelli, N. Pappone,
F. Iannone, G. Lapadula ............................................................... 135
Long-term follow-up of children born to mothers
with chronic arthritides and exposed in utero to
anti-TNFalfa agents: a case-control study
M. Agosti, L. Andreoli, C. Bazzani, C. Nalli,
R. Gorla, M. Taglietti, A. Lojacono, M. Motta,
A. Tincani ........................................................................................................... 135
Tocilizumab for erdheim-chester disease:
clinical efficacy and safety
A. Berti, G. Cavalli, C. Campochiaro,
R. Biavasco, M. Gelpi, B. Guglielmi,
A. Tomelleri, M. Ferrarini, M.G. Sabbadini,
L. Dagna .............................................................................................................. 135
Predictive factors for the response to infliximab
therapy in patients with Cehçet’s disease
M. Gilio, S. D’Angelo, P. Leccese, A. Padula,
A. Carriero, C. Palazzi, I. Olivieri.................................. 135
SCLERODERMIA (2)
Autotrapianto di cellule staminali
ematopoietiche nella sclerosi sistemica
rapidamente progressiva: remissione
prolungata dell’attività di malattia in una
casistica con un lungo follow-up
E. Zaccara, W. Maglione, D. Sambataro,
C. Annaloro, G. Saporiti, S. Cavalieri,
E. Tagliaferri, F. Grifoni, R. Giordano,
A. Cortelezzi, F. Onida, G. Sambataro,
N. Del Papa...................................................................................................... 136
Numero di microemorragie e capillari giganti
in videocapillaroscopia periungueale come
approccio accurato nel definire l’attività
di malattia in corso di sclerosi sistemica
D. Sambataro, G. Sambataro, C. Vitali,
E. Zaccara, W. Maglione, R. Polosa,
A. Afeltra, N. Del Papa ................................................................... 136
Ruolo della proteina Klotho nella sclerosi
sistemica (SSc): effetto protettivo sulle
cellule endoteliali (ECS)
C. Mazzotta, E. Romano, J. Blagojevic,
S. Bellando Randone, S. Guiducci,
M. Matucci Cerinic .............................................................................. 136
XV
Il numero di battiti ectopici ventricolari predice
la morte cardiaca improvvisa e le complicanze
aritmiche maggiori in corso di sclerosi sistemica
G. De Luca, S.L. Bosello, G. Berardi,
M. Rucco, F. Parisi, G. Canestrari,
G. Ferraccioli ............................................................................................... 136
Correlazioni tra microangiopatia periungueale
e perfusione ematica in diverse aree
della cute nei pazienti sclerodermici
B. Ruaro, A. Sulli, C. Pizzorni, F. Ravera,
M. Cutolo ............................................................................................................ 136
Effetti dell’iloprost sul microcircolo di pazienti
sclerodermici valutati mediante laser doppler
C. Rotondo, M. Nivuori, E. Praino,
L. Coladonato, M. Covelli, G. Lapadula,
F. Iannone........................................................................................................... 136
COMUNICAZIONI ORALI: LUPUS
ERITEMATOSO SISTEMICO E SINDROME
DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI
Clinical value in primary antiphospholipid
syndrome of IGG anti-domain i beta2
glycoprotein i antibodies detected by
chemiluminescence immunoassay
L. Meneghel, A. Ruffatti, S. Gavasso,
M. Tonello, E. Mattia, A. Hoxha, M. Fedrigo,
P. Simioni, L. Punzi .............................................................................. 137
Early lupus project-analisi delle caratteristiche
di una coorte di pazienti affetti da lupus
eritematoso sistemico di recente insorgenza
al basale e dopo 12 mesi di follow-up
I. Prevete, M. Piga, A. Iuliano, S. Bettio,
A. Bortoluzzi, L. Coladonato, I. Fineschi,
F. Spinelli, C. Tani, F. Figus,
G.D. Sebastiani .......................................................................................... 137
Valutazione del danno e dei relativi fattori
di rischio in una coorte di 511 pazienti affetti
da LES afferenti alla lupus clinic
N. Martinazzi, M. Taraborelli, M.G. Lazzaroni,
L. Andreoli, M. Fredi, Y. El Masri, S. Cartella,
I. Cavazzana, M. Taglietti, M. Frassi,
F. Franceschini, A. Tincani ....................................................... 137
Lupus eritematoso sistemico con o senza
la positività per anticorpi anti-DSDNA:
la stessa malattia? Analisi di un’ampia coorte
monocentrica
F. Ceccarelli, C. Perricone, F.R. Spinelli,
C. Alessandri, C. Mazzuca, F. Miranda,
E. Marocchi, S. Truglia, G. Valesini,
F. Conti ................................................................................................................... 137
XVI
Coinvolgimento articolare in pazienti affetti da
LES: applicazione dello swollen to tender joint
count ratio
E. Cipriano, F. Ceccarelli, F.R. Spinelli,
V. Pacucci, F. Miranda, S. Truglia,
C. Alessandri, G.Valesini, F. Conti ................................ 137
Efficacia e sicurezza dell’utilizzo off-label
di rituximab in pazienti affetti da lupus
eritematoso sistemico refrattari alla terapia
standard: dati dal Registro Multicentrico Italiano
S. Bettio, S. De Vita, G. Ferraccioli, M. Galeazzi,
R. Gerli, M. Govoni, G. Moroni, M. Mosca,
D. Roccatello, A. Tincani, G. Valesini,
L. Palma, L. Iaccarino, L. Punzi, A. Doria ........ 137
LETTURA
NUOVI ASPETTI TERAPEUTICI
NELLE VASCULITI
C. Salvarani .................................................................................................... 140
NUOVI ORIZZONTI
IN ARTRITE REUMATOIDE
La gestione del paziente in remissione
F. Cantini............................................................................................................. 142
Nuove opzioni terapeutiche a disposizione
della pratica clinica
R. Gorla ................................................................................................................ 143
LETTURE
JAKS NELLE INFIAMMAZIONI
DELLE ARTRITI
G. Ferraccioli ............................................................................................... 146
NUOVE STRATEGIE TERAPEUTICHE
PER LA GESTIONE DELLA MALATTIA
PSORIASICA: CONVERGENZE
TRA L’ESPERIENZA DERMATOLOGICA
E REUMATOLOGICA
A. Costanzo, P. Leccese .................................................................. 150
DALL’ARTRITE REUMATOIDE
ALLE MALATTIE AUTO
INFIAMMATORIE: IL RUOLO DELL’IL-1
L. Cantarini ..................................................................................................... 152
ARTRITE PSORIASICA
E SPONDILOARTRITI SIERONEGATIVE
Rapporto tra patologie intestinali e insorgenza
della malattia articolare nelle spondiloartriti
F. Ciccia ................................................................................................................ 154
Indice
An omega 3 fatty acid-rich diet in seronegative
spondyloarthritis: a pilot study
A.S. Sasdelli, E. Stagni, R. Marzocchi,
N. Villanova, G. Oranges, G. Marchesini ............ 153
Intracellular signalling mapping on synovial
fluid T lymphocytes reveals the environmental
activation of JAK/STAT/PKCDELTA molecular
pathways in synovial fluid T cells, that reflects
the in vivo T helper-17 expansion in psoriatic
arthritis
M. Felicetti, F. Oliviero, V. Martini, B. Accordi,
M. Facco, A. Scanu, F. Caso, L. Costa,
D. Boso, L. Punzi, J.M. Dayer, U. Fiocco............ 153
Analisi dei livelli circolanti di cellule endoteliali
linfatiche progenitrici (LEPCS) e del VEGF-C
nella spondilite e nella malattia di Crohn
F. Bandinelli, A.F. Milia, E. Lastraioli,
M. Manetti, P. Tonelli, A. Arcangeli,
M. Matucci Cerinic, L. Ibba Manneschi ................ 153
Impegno extra-sinoviale nelle artriti psoriasiche
precoci: studio ecografico comparativo
con l’artrite reumatoide precoce
A. Zabotti, S. Salvin, L. Quartuccio,
S. Sacco, S. De Vita .............................................................................. 153
“Progetto ISA” validazione di questionari
e scale di autovalutazione destinati
all’autocompilazione da parte del paziente.
Confronto cartaceo/elettronico.
E. Bruschi, E. Oliveri, P. Perez, C. Venerelli,
M. Sonnati, G. Bianchi, A. Maier,
R. Pellerito, O.M. Epis..................................................................... 153
Remissione in spondiloartrite assiale:
solo ASDAS o anche BASDAI?
D. Simone, M. Nowik, L. Messuti,
M.C. Miceli, E. Gremese, S. Canestri,
In vitro modulation of ICAM1
and VEGFR-2 expression by CTLA4-IG
in human endothelial cells
M. Cutolo, P. Montagna, S. Soldano,
P. Contini, B. Villaggio, A. Sulli, S. Paolino,
G. Ferrari, R. Brizzolara .............................................................. 156
XVII
Indice
Clinical significance of circulating interferon
gamma-inducible protein 16 (IFI16)
and anti-IFI16 antibodies in rheumatoid arthritis
A. Alunno, V. Caneparo, O. Bistoni,
R. Terenzi, S. Caterbi, M. Gariglio, E. Bartoloni
Bocci, S. Landolfo, R. Gerli ..................................................... 156
Tumor necrosis factor-alpha (TNFA)
treatment and plasmatic reactive oxygen
metabolites (ROM) of rheumatoid
arthritis (RA) patients
F. Cacciapaglia, M.G. Anelli, D. Rizzo,
E. Morelli, C. Rotondo, A. Rinaldi,
M. Covelli, F. Iannone, G. Lapadula .......................... 156
L’immunogenicità dei farmaci anti-TNF:
focus sulle risposte TH1-TH17
R. Talotta, A. Berzi, F. Atzeni, A. Batticciotto,
L. Boccassini, P. Sarzi-Puttini,
D. Trabattoni ................................................................................................. 156
Il ruolo del mediatore proinfiammatorio
HIGH-mobility group box protein 1 (HMGB1)
nel modello sperimentale di artrite indotta
da collagene è dipendente dal vascular
endothelial growth factor (VEGF)
F. Biscetti, A. Flex, G. Pecorini, F. Angelini,
V. Arena, E. Stigliano, E. Gremese,
Analisi extra-timica del fattore di trascrizione
AIRE (autoimmune regulator) nell’uomo:
espressione e distribuzione micro-anatomica
nel tessuto linfonodale e in sede flogistica
periferica
B. Vitolo, E. Binda, M. Scarabelli,
F. Benaglio, S. Bugatti, R. Caporali,
C. Montecucco, A. Manzo........................................................... 156
Linfociti V1 CXCR5+ modulano
negativamente i corecettori di mobilita (ICOS)
e regolazione tissutale (PD1) in pazienti
con artrite reumatoide
E. Binda, M. Scarabelli, B. Vitolo,
F. Benaglio, S. Bugatti, R. Caporali,
C. Montecucco, A. Manzo........................................................... 156
Verso la stratificazione istopatologica
della early rheumatoid arthritis (ERA):
il fenotipo sinoviale influenza il fenotipo clinico
e predice la risposta terapeutica ai DMARDs
M. Di Cicco, F. Humby, S. Kelly, N. Ng,
R.E. Hands, V. Rocher, M. Bombardieri,
C. Pitzalis ........................................................................................................... 156
VASCULITI, OSTEOARTROSI
E MALATTIE MICROCRISTALLINE,
MALATTIE METABOLICHE,
FIBROMIALGIA
Efficacia e sicurezza di rituximab in monoterapia
in pazienti affetti da vasculite crioglobulinemica
severa HCV relata: follow-up di uno studio
multicentrico randomizzato controllato
F. Zuliani, L. Quartuccio, L. Corazza,
P. Scaini, M. Lenzi, A.G. Tavoni, F. Saccardo,
P. Pioltelli, P. Fraticelli, D. Filippini,
A. Gabrielli, D. Roccatello, A.L. Zignego,
C. Ferri, S. Bombardieri, M. Pietrogrande,
M. Galli, G. Monti, S. De Vita .............................................. 157
Ruolo dell’inflammasoma NLRP3
nella modulazione della risposta infiammatoria
in pazienti con polimialgia reumatica
R. Scrivo, R. Priori, M.C. Gerardi,
I.M. Rutigliano, A. Bellizzi, E. Anzivino,
V. Pietropaolo, C. Alessandri, F. Conti,
M. Di Franco, A. Iagnocco, V. Riccieri,
G. Valesini .......................................................................................................... 157
Prevalenza e caratteristiche dell’impegno
cardiaco in una corte monocentrica di pazienti
con granulomatosi eosinofila con poliangite
valutata anche attraverso la risonanza magnetica
cardiaca
F. Ferro, C. Baldini, S. L’Abbate, F. Sbrana,
E. Pasanisi, N. Luciano, F. Sernissi,
D. Martini, A.G. Tavoni, S. Bombardieri .............. 157
Markers di danno cardiovascolare subclinico
nel morbo di Behçet: correlazioni con il profilo
demografico e clinico in una coorte monocentrica
R. Talarico, C. Ferrari, C. Stagnaro, S. Barsotti,
A. D’Ascanio, R. Neri, N. Di Lascio, E. Bianchini,
M.A. Morales, M. Mosca, S. Bombardieri.............. 157
Valutazione di efficacia e sicurezza
del trattamento infiltrativo dell’artrosi
metacarpo-falangea: studio di coorte
S. Parisi, A. Laganà, M. Scarati, M. Priora,
C.L. Peroni, E. Fusaro ..................................................................... 157
Reliability dell’ecografia nella diagnosi
dell’artropatia da deposito di cristalli di
pirofosfato di calcio: concordanza tra osservatori
e cause di discordanza
G. Filippou, A. Adinolfi, C.A. Sciré,
A. Delle Sedie, E. Filippucci, A. Iagnocco,
XVIII
L.M. Sconfienza, V. Di Sabatino, V. Picerno,
B.M. Bocci, I. Bertoldi, M. Galeazzi,
B. Frediani......................................................................................................... 157
Bisphosphonate treatment of postmenopausal
osteoporosis and circulating levels of DKK1
and sclerostin: effects of treatment regimens
L. Idolazzi, D. Gatti, E. Fracassi, O. Viapiana,
M.R. Povino, C. Zambarda, G. Tripi,
E. Vantaggiato, M. Rossini, S. Adami ........................ 158
Profilo proteomico salivare nei pazienti
con fibromialgia: confronto con altri modelli
di dolore cronico come artrite reumatoide
e emicrania
C. Giacomelli, F. Ciregia, F. Sernissi,
L. Giusti, A. Rossi, A. Consensi, Y. Da Valle,
S. Bombardieri, A. Lucacchini, L. Bazzichi....... 158
Indice
SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-CRA
(CHINESE RHEUMATOLOGY
ASSOCIATION) AUTOIMMUNE DISEASES
IN CHINA & ITALY
Chinese SLE treatment and research group
(CSTAR) registry: the platform of SLE
studies in China
X. Zeng ................................................................................................................... 168
Optimizing outcome in SLE:
T2T and definition of treatment goals
A. Doria ................................................................................................................ 169
Current status of systemic sclerosis in China
D. Xu.......................................................................................................................... 170
The complement in autoimmune diseases
R. Perricone..................................................................................................... 171
VASCULITI
Caso 1: Neuro-Behçet
High sensitivity of the asas classification
criteria in patients with HLA-B27 positive
undifferentiated spondyloarthritis with onset
of disease after age 45
M. Gilio ................................................................................................................. 160
Discussione: Diagnosi e terapia
del Neuro-Behçet
P. Leccese ........................................................................................................... 161
Caso 2: Arterite di Takayasu
F. Muratore....................................................................................................... 162
Discussione: Diagnosi e terapia dell’arterite
di Takayasu
N. Pipitone ........................................................................................................ 163
Comunicazioni
Crioglobulinemia e rischio linfoproliferativo:
analisi dei dati estrapolati dai database per gli
studi di formulazione e di validazione dei criteri
classificativi per la sindrome crioglobulinemica
L. Corazza, L. Quartuccio, R. Cimarosti,
E. Gremese, S. Scarpato, N. Pipitone,
P. Fraticelli, A.G. Tavoni, D. Filippini, P. Scaini,
A.L. Zignego, D. Sansonno, C. Ferri, G. Monti,
M. Pietrogrande, M. Galli, S. De Vita....................... 165
Profilo di espressione dei microrna
nelle cellule mononucleate di sangueperiferico
di pazienti affetti da malattia di Behçet
G. Erre, M. Piga, C. Carru, M.D. Caddeo,
A. Angius, L. Carcangiu, M. Piras, S. Sotgia,
A. Zinellu, A. Mathieu ...................................................................... 166
MALATTIE METABOLICHE
DELLO SCHELETRO
Effetti osteometabolici dei farmaci biologici
L. Sinigaglia.................................................................................................... 176
Vitamina D nelle osteopatie metaboliche:
indicazioni, dosi e controindicazioni
M. Rossini .......................................................................................................... 184
Malattia di Paget: quando e come trattare
G. Bianchi .......................................................................................................... 190
Comunicazioni
Predittori di risposta clinica al trattamento
con bisfosfonati nei pazienti affetti
da sindrome algodistrofica
M. Manara, M. Varenna, A. Becciolini,
F. Rovelli, F. Zucchi, L. Sinigaglia ................................. 191
Definizione dei dati di riferimento
della densitometria ossea computerizzata
a doppio raggio x (DEXA) specifici per
la popolazione italiana e relazione tra la densità
minerale ossea lombare (BMD) e l’indice di
massa corporea (BMI). Uno studio retrospettivo.
A. Lurati, K.A. Re, A. Laria, M.G. Marrazza,
D. Mazzocchi, M. Scarpellini ................................................ 192
XIX
Indice
SABATO 29 NOVEMBRE
SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-SIMER-AIPO
(SOCIETÀ ITALIANA DI MEDICINA
RESPIRATORIA/ASSOCIAZIONE
ITALIANA PNEUMOLOGI OSPEDALIERI)
TUBERCOLOSI E MALATTIE
REUMATICHE
Come distinguere una TBC polmonare latente
A. Sanduzzi Zamparelli ................................................................... 196
Come interpretare la non reattività in pazienti
con terapia immuno soppressiva
A. Marruchella ............................................................................................ 199
Come svolgere correttamente un follow-up
o come rivalutare in caso di Switch di farmaco
biologico
S. Cerri ................................................................................................................... 200
SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-SIMIT
(SOCIETÀ ITALIANA DI MALATTIE
INFETTIVE E TROPICALI)
LE COMPLICANZE INFETTIVE
NELL’ARTRITE REUMATOIDE:
IL RUOLO DEI BIOLOGICI
Le infezioni granulomatose non TBC
in corso di AR
M. Galli ................................................................................................................. 238
Infezioni polmonari
F. Atzeni................................................................................................................. 239
LETTURA
DAL PROCESSO INFIAMMATORIO
CRONICO ALL’EVENTO NEOPLASTICO:
UNA POSSIBILE EVOLUZIONE
M. Cutolo ............................................................................................................ 244
ULTRASONOGRAFIA
REUMATOLOGIA TERRITORIALE
Il PDTA reumatologico e i vantaggi
per il Reumatologo territoriale
E. Califano ........................................................................................................ 206
INCONTRO-DIBATTITO
L’ORGANIZZAZIONE REGIONALE
SUL TERRITORIO
Sicilia
M. Bentivegna............................................................................................... 207
Veneto
P. Lazzarin ......................................................................................................... 210
Puglia
A. Marsico ......................................................................................................... 212
Basilicata
C. Palazzi ............................................................................................................ 213
RIABILITAZIONE REUMATOLOGICA
Nelle spondiloartriti sieronegative
E. Lubrano di Scorpaniello ...................................................... 216
Nell’artrite reumatoide
M. Cazzola ........................................................................................................ 219
Nella sclerosi sistemica
S. Maddali Bongi ..................................................................................... 225
La terapia termale può contribuire
alla riabilitazione?
A. Fioravanti .................................................................................................. 232
Comunicazioni
Applicazione di uno score ultrasonografico
a 6 articolazioni (6-joint score) nel monitoraggio
della risposta al trattamento con farmaci
anti-TNF in pazienti affetti da artrite reumatoide
F. Ceccarelli, C. Perricone, A. Finucci,
A. Gattamelata, V. Iorgoveanu, G. Valesini,
A. Iagnocco ...................................................................................................... 254
La malattia da deposito di pirofosfato di calcio:
definizione di nuovi criteri ecografici
per la diagnosi
A. Adinolfi, G. Filippou, C.A. Sciré,
M.A. Cimmino, A. Delle Sedie, E. Filippucci,
A. Iagnocco, L.M. Sconfienza, I. Bertoldi,
B.M. Bocci, V. Di Sabatino, V. Picerno,
M. Galeazzi, B. Frediani ............................................................... 255
Ruolo dell’ecografia muscolo-scheletrica
nel monitoraggio dei pazienti affetti
da polimialgia reumatica all’esordio
I.M. Rutigliano, M. Gerardi, F. Ceccarelli,
G. Valesini, A. Iagnocco ............................................................... 256
TAVOLA ROTONDA:
L’IMPIEGO OFF-LABEL DEI FARMACI
Uso off-label dei farmaci biologici in reumatologia
R. Perricone..................................................................................................... 258
L’opinione del giureconsulto
M. Marchione................................................................................................ 263
L’opinione del medico legale
G. Arcudi ............................................................................................................. 269
L’opinione del magistrato
L. Frunzio ........................................................................................................... 273
XX
Indice
287
Miscellanea (3)..................................................................................
Miscellanea (4)..................................................................................
Malattie metaboliche, fibromialgia ............................
Osteoartrosi e artropatie microcristalline ............
Sclerodermia, dermatomiosite
e sindrome di Sjögren (1)......................................................
20 • Sclerodermia, dermatomiosite
e sindrome di Sjögren (5) .........................................................
25 • Vasculiti .....................................................................................................
289
290
291
INDICE AUTORI ..................................................................................... 309
POSTERS
1 • Artrite psoriasica e spondiloartriti
sieronegative (1)...............................................................................
2 • Artrite psoriasica e spondiloartriti
sieronegative (2)
3 • Artrite reumatoide (1) ...............................................................
9 • Lupus eritematoso sistemico
e sindrome da anticorpi antifosfolipidi (1) ........
13 • Miscellanea (1)..................................................................................
14 • Miscellanea (2)..................................................................................
275
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15 •
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305
26 NOVEMBRE
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RUOLO DELL'EPIGENETICA
NELLE MALATTIE AUTOIMMUNI
G. MACINO
Roma
Non pervenuto
27 NOVEMBRE
ARTRITE REUMATOIDE
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BIOLOGICS REGISTERS IN THE UK:
IMPACTS AND OPPORTUNITIES
A. MACGREGOR
London - UK
Non pervenuto
FROM BENCH TO BEDSIDE: LA BIOLOGIA DELL’ARTRITE
REUMATOIDE APPLICATA ALLA STRATEGIA
TERAPEUTICA PER IL PAZIENTE
G. FERRACCIOLI, B. TOLUSSO, S. ALIVERNINI, E. GREMESE
Istituto di Reumatologia e Scienze Affini - Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma
È ormai universalmente accettato che l’Artrite Reumatoide (AR) è una malattia autoimmune cronica
infiammatoria, nella quale la componente genetica (1), la componente ambientale (2) e quella autoimmune (3) portano alla patogenesi di quella che
ormai tutti considerano una sindrome clinica. È acquisito che si tratti di una sindrome poligenica, nella quale oltre 100 geni possono contribuire con i loro polimorfismi al fenotipo clinico-infiammatorio
(1, 4), ed è altresì definito che la componente ambientale (fumo, obesità) determinano effetti di amplificazione della componente genetica (5).
Dall’interrelazione di genetica ed ambiente viene
determinata una risposta infiammatoria autoimmune cui consegue la perdita della tolleranza immunologica e la severità del quadro clinico (6).
Che questo sia il determinismo della sindrome clinica si evince anche dalla evidente sindrome istopatologica, come si desume dalla variabile presentazione dei quadri di sinovite reumatoide all’esordio della malattia.
Nel corso degli ultimi 5-6 anni abbiamo definito
sempre più l’importante ruolo svolto dalla regione
regolatoria 3’ (human enhancers-HS Igh 3’ RR)
sul cromosoma 14, che svolge un ruolo cruciale
nello switch isotipico, nella ipermutazione somatica e nello switch combinatorio delle classi immunoglobuliniche.
Abbiamo documentato in particolare che l’allele 2
dell’enhancer HS1,2 si associa con tutte le malattie autoimmuni croniche infiammatorie, la sclerodermia (7), l’AR (8), il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) (9) oltre alla Sindrome di Sjogren primaria (pSS) ed alle Spondiloartriti Assiali (SpAs).
Abbiamo anche definito che, come nel topo, l’allele 2 lega diversi fattori di trascrizione (TFs), tra
cui in particolare NF-kB (9) e che nel LES, il genotipo 2.2 si associa con alti livelli circolanti di
BAFF (B cell activating factor) rispetto ai controlli con genotipo 2.2, e che le B cellule presentano
una alta espressione di BAFF-R rispetto alle B cellule dei controlli sani (9).
Come si traducono questi dati di laboratorio
nella clinica
Uno dei primi quesiti che ci siamo posti alla scoperta di questi dati è stato quello di chiarire se NFkB nei carriers di genotipo 2.2 sia più attivato rispetto ai carriers di genotipo 1.1. I dati ottenuti studiando NF-kB RelA p65, hanno dimostrato inequivocabilmente che il genotipo 2.2 determina una
maggiore attività di NF-kB RelA p65.
Se NF-kB è più attivo, è lecito aspettarsi che la attività di malattia nei carriers di genotipo 2.2 debba
sia più elevata e marcata.
Abbiamo dunque esaminato l’unica popolazione
nella quale si possono evitare bias di interpretazione dei risultati, ossia la coorte di pazienti con
AR early, senza terapia steroidea o con DMARDs,
ed abbiamo avuto la evidente dimostrazione che la
flogosi sistemica è più elevata (statisticamente in
modo significativo) nei carriers di genotipo 2.2 sia
in termini di IL6, di TNFRII solubile, ma ovviamente anche in termini di VES, PCR e soprattutto
di SDAI. A questo punto è emersa chiara la necessità di verificare se questo potesse significare anche una maggiore severità di malattia nell’AR.
Come parametri di severità di malattia abbiamo ritenuto di considerare da un lato la possibile minore risposta al farmaco DMARD utilizzato (Methotrexate-MTX) e dall’altro una maggiore necessità
di una treat-to-target strategy nell’uso di farmaci
biologici (anti-TNF-TNF-I).
I risultati sono stati evidenti: i pazienti AR carriers
del genotipo 2.2 rispondono meno alla terapia con
MTX, sia in termini di Good Eular response che in
termini di DAS Remission al 3’ mese di terapia
(due volte inferiore) rispetto al genotipo 1.1. Per
converso la necessità di ricorrere alla terapia con
TNF-I è almeno due volte superiore.
10
G. Ferraccioli, et al.
Riflessi del genotipo HS1,2
sulle popolazioni B cellulari
I dati della letteratura dimostrano chiaramente che
NF-kB è di critica importanza nel processo maturativo B cellulare.
In particolare la maturazione delle B cellule in cellule di transizione T1 (IgD+CD27-)e T2
(IgD+CD27+) è regolata sia attraverso la attivazione NF-kB canonica (TNF, ed IL1, TLR4 mediata) sia attraverso la via non-canonica (BAFFBAFF-R mediata).
Abbiamo recentemente documentato che T1 e T2
sono aumentate in corso di AR, soprattutto nelle
AR early (10).
Essendo questa la popolazione B cellulare più influenzata dalla terapia B depletiva (Rituximab RTXN) è lecito attendersi che la terapia con RTXM
sia particolarmente evidente nei carriers del genotipo 2.2.
In una coorte di oltre 100 pazienti trattati con
RTXM abbiamo documentato come le AR carriers
del genotipo 2.2 abbiamo due volte maggiori probabilità di ottenere una Good Eular response rispetto ai carriers del genotipo 1.1.
CONCLUSIONI E PROSPETTIVE
Gli studi di genetica applicati alla clinica hanno
permesso di definire aspetti biologici e clinici che
orientano verso una medicina personalizzata possibile.
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DRUG-FREE REMISSION NELL’ARTRITE REUMATOIDE:
COME E QUANDO È POSSIBILE
C. MONTECUCCO, M. TODOERTI, A. MANZO
Unità di Reumatologia, Università di Pavia e Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia
L’introduzione di protocolli intensivi “DAS-driven,
tight-control” con DMARD convenzionali (csDMARD) e biologici nell’artite reumatoide (AR) di
recente insorgenza ha permesso il raggiungimento
di uno stato di remissione clinica farmaco-indotta
in un’elevata percentuale di casi e un miglioramento complessivo degli outcome strutturali e di
qualità di vita dei pazienti. Studi recenti hanno anche suggerito la possibilità di mantenimento della
remissione per periodi prolungati dopo sospensione dei trattamenti, supportando la potenziale praticabilità del follow-up in condizioni “drug-free”
(1-3).
Malgrado questi dati abbiano in parte modificato
la percezione della patologia come incurabile, tre
questioni fondamentali rimangono ancora scarsamente definite:
1) l’effettiva possibilità di mantenere stabilmente
la totale quiescenza del processo immuno-flogistico e della progressione del danno alla sospensione del trattamento, in altri termini di ottenere la guarigione;
2) la possibilità di predire, una volta ottenuta la remissione, in quali casi sia attuabile la sospensione del trattamento con la garanzia del mantenimento di uno stato clinico-radiografico e
funzionale accettabile;
3) il substrato immuno-patologico, le dinamiche
cliniche e la prognosi dei pazienti che invece
presentano recidiva.
Drug-free remission nella early arthritis
Al fine di approfondire questi concetti e ottimizzare
il protocollo di gestione clinica del paziente in remissione, dal Dicembre 2011 è stata attivata presso il nostro centro una “remission clinic” (RC) con
le seguenti modalità operative.
Tutti i pazienti seguiti presso la nostra Early Arthritis Clinic (EAC) che raggiungono la remissione
DAS28 stabile per un periodo superiore ai 6 mesi
dopo trattamento con csDMARD sono inviati entro 3 mesi presso la RC per una valutazione clinica, radiografica e ultrasonografica completa. I pazienti candidabili vengono mantenuti senza trattamento con DMARD o steroidi e seguiti a cadenza
trimestrale tramite monitoraggio clinimetrico, valutazione ultrasonografica power Doppler e analisi immunologiche (isotipi autoanticorpali, marcatori sierici di pattern sinovitico, fenotipi linfocitari T-B memoria e regolatori circolanti, stato di attivazione cellulare). In caso di ripresa di attività di
malattia moderata (DAS28 >3,2), i pazienti sono
prontamente sottoposti a ritrattamento con lo stesso DMARD in uso al momento della sospensione
e seguiti con le modalità sopra descritte per addizionali 12 mesi.
Al momento stiamo seguendo 65 pazienti, 50 dei
quali valutabili per almeno 12 mesi dallo stop del
trattamento. Il 78% di questi pazienti presentava
anche una remissione SDAI e il 53,5% sia remissione SDAI sia totale assenza di segnale powerDoppler articolare. Questa connotazione appare rilevante in quanto sia la remissione SDAI sia la negatività per power Doppler sono risultate correlate ad una maggiore persistenza della remissione
nei pazienti che continuano il trattamento con csDMARD (4, 5).
I dati a nostra disposizione a 12 mesi indicano un
tasso di recidiva del 40,8% ed una progressione radiografica complessiva modesta, in linea con quanto riportato da precedenti studi nelle remissioni in
corso di trattamento (6). Infine, la recidiva di malattia è risultata usualmente controllabile tramite
pronta reintroduzione del csDMARD utilizzato in
precedenza.
Il tasso di riaccensione è del tutto simile nei casi
positivi o negativi per fattore reumatoide e antipeptidi citrullinati ma appare minore nei pazienti
con remissione SDAI e power-Doppler negativo
anche se nessun parametro preso singolarmente o
12
C. Montecucco, et al.
in associazione permette attualmente di garantire la
persistenza della remissione clinico-strumentale e
quindi la potenziale guarigione.
Per tale motivo sono in corso studi immuno-biologici per una ulteriore più profonda definizione di
malattia residua.
Biologic-free remission
Il concetto di sospensione del trattamento in remissione ha trovato negli ultimi anni ampio campo di applicazione e particolare rilevanza, anche dal
punto di vista farmaco-economico oltre che di safety, nei pazienti sottoposti a terapia con farmaci
biologici.
A oggi le diverse linee guida nazionali ed internazionali, oltre a specificare i criteri di selezione dei
pazienti candidabili al trattamento con farmaci biotecnologici, ammettono la possibilità di una loro
sospensione in presenza di un adeguato e persistente controllo di malattia (7-9). Va comunque segnalato che non vi è unanime consenso su questo
aspetto: ad esempio nel recente aggiornamento delle linee guida francesi si consiglia una riduzione
scalare del dosaggio piuttosto che la immediata sospensione dello stesso (10). Inoltre spesso non si
tratta di una vera drug-free remission in quanto viene suggerito di mantenere il trattamento con csDMARDs.
Alla base di tali raccomandazioni esiste un numero crescente di studi clinici in cui viene analizzata
la possibilità di sospensione dei farmaci biologici
(anti-TNF e non) nell’ottica di una perseguibile
“biologic-free remission”. Come evidenziato da recenti revisioni sistematiche della letteratura, emerge, in ultima analisi, una estrema eterogeneità tra i
diversi studi, tale da impedire conclusioni univoche
(11-13). L’eterogeneità riguarda sia la tipologia degli studi, quindi la presenza o meno di una popolazione di controllo che prosegua il trattamento
biologico in esame, sia la popolazione in studio
(AR precoce o di lunga durata), sia il co-trattamento, sia i criteri di inclusione (bassa attività di
malattia o remissione clinica persistente), sia la definizione di recidiva dopo la sospensione del biologico, sia la durata dell’osservazione, sia infine
l’analisi del dato strutturale che spesso manca o è
limitata ad una quota esigua di pazienti. Ciononostante, si evidenzia globalmente come una percentuale variabile ma considerevole, tra il 30 e l’80%
dei pazienti con AR, sia in grado di mantenere un
soddisfacente controllo di malattia dopo la sospensione del farmaco biologico. In caso di recidiva clinica inoltre, la quasi totalità dei pazienti che
riprende il trattamento originario raggiunge nuovamente e rapidamente il controllo di malattia. In
aggiunta, dai pur limitati dati disponibili, non pare emergere un significativo rischio di progressione strutturale o funzionale alla sospensione del biologico. Per contro emergono alcuni parametri potenzialmente predittivi della possibilità di sospendere con successo il farmaco biologico, tra i quali
una breve durata di malattia, una minore attività ed
una migliore performance funzionale (HAQ) alla
sospensione del biologico e l’adozione precoce di
strategie terapeutiche aggressive. Non avrebbero
invece alcun ruolo predittivo indipendente i principali markers sierologici (11).
In ultima analisi, i risultati di questi studi sono
estremamente incoraggianti riguardo alla possibilità di sospensione/riduzione dei farmaci biologici
in caso di controllo persistente di malattia; tuttavia
la precisa identificazione di come, quando e su chi
si possa adottare tale strategia terapeutica di stepdown rimane ancora da definire chiaramente, così
come rimane da chiarire il ruolo eventuale della
residua terapia con csDMARDs e corticosteroidi
(12).
Un protocollo finalizzato a studiare specificatamente questi punti è stato recentemente adottato
presso il nostro ambulatorio dei farmaci biologici.
Appare infatti stringente la necessità di arrivare a
una definizione standardizzata non solo dei criteri
di selezione dei possibili candidati alla sospensione del biologico ma anche del concetto di recidiva
di malattia clinicamente significativa che ne giustifichi la ripresa.
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ADERENZA NELLA REAL-LIFE ALLA STRATEGIA
TREAT-TO-TARGET DA PARTE DEL REUMATOLOGO
E DEL PAZIENTE
F. CONTI1, M. COVELLI2, M. GOVONI3, F. SALAFFI4, R. CAPORALI5
1
Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche, Reumatologia, Policlinico Umberto I, Sapienza Università di Roma;
Reumatologia Universitaria, A.O.U. Policlinico Bari;
Dipartimento di Scienze Mediche, Reumatologia, Università di Ferrara;
4
Dipartimento di Scienze Cliniche e Molecolari, Clinica Reumatologica, Università Politecnica delle Marche, Ancona;
5
Divisionedi Reumatologia, Università di Pavia, IRCCS Fondazione S. Matteo, Pavia
2
3
L’accrescersi delle conoscenze sui meccanismi
patogenetici dell’Artrite Reumatoide (AR) ha
consentito di sviluppare strategie terapeutiche più
efficaci legate soprattutto all’introduzione nell’armamentario terapeutico dei farmaci biologici (1).
Gli studi condotti negli ultimi anni hanno chiaramente evidenziato come il rapido raggiungimento della remissione possa arrestare il danno articolare, indipendentemente dalla tipologia di
DMARD, sintetico o biologico, impiegato. Oggi,
pertanto, la remissione rappresenta un obiettivo
possibile in molti pazienti con AR.
In molti campi della medici na, un trattamento finalizzato al raggiungimento di un chiaro obiettivo clinico migliora la prognosi e riduce il rischio
di danno d’organo. Tale strategia treating to target (T2T) ha dimostrato la sua efficacia nella gestione di alcune condizioni morbose croniche
quali il diabete mellito, l’iperlipidemia e l’ipertensione arteriosa. Nel 2010 una task force internazionale che includeva reumatolog i e pazienti
ha esteso anche all’AR i principi del T2T, elaborando un set di 10 raccomandazioni volte a migliorare la gestione del paziente nella pratica clinica e basate sulle evidenze emerse dalla letteratura scientifica (2).
Secondo tali raccomandazioni, l’obiettivo principale del trattamento dell’AR dovrebbe essere lo
stato di remissione clinica, definita come l’assenza di segni e sintomi di una significativa attività infiammatoria della malattia. Comunque, le
evidenze scientifiche fanno ritenere anche la bassa attività di malattia come un possibile obiettivo
alternativo accettabile, in particolare per pazienti con malattia di lunga durata. Il raggiungimento di tali obiettivi terapeutici deve essere ottenuto impiegando una strategia che preveda frequenti
controlli clinici, misura ndo di volta in volta l’attività di malattia con appropriati indici composi-
ti e modificando, se necessario, la terapia finché
l’obiettivo terapeutico desiderato non venga raggiunto. Una volta ottenuto il target terapeutico,
questo andrà mantenuto nel tempo. Inoltre, le decisioni terapeutiche dovranno tener conto, oltre
che dell’attività di malattia, anche delle alterazioni strutturali e della compromissione funzionale. Infine, il paziente deve essere attivamente
coinvolto e adeguatamente informato sulla strategia terapeutica programmata per raggiungere
l’obiettivo.
Come affermato dagli stessi membri della task
force, queste raccomandazioni sono state formulate considerando unicamente il miglior standard
terapeutico possibile per i pazienti affetti da AR
e senza tener conto dei potenziali vincoli o restrizioni dal punto di vista finanziario o logistico.
Da allora, q ueste raccomandazioni T2T sono progressivamente entrate a far parte della pratica clinica nell’AR ma poco è noto sull’aderenza a tale
stategia da parte dei reumatologi e dei pazienti.
La questione aperta è su quanto la strategia T2T
sia applicabile in un contesto di vita reale caratterizzato da popolazioni eterogenee di pazienti, da
variabilità nell’abitudine prescrittiva degli specialisti, da restrizioni di tempo, costi e risorse.
Nel 2011 sono stati pubblicati i risultati di un
questionario somministrato a 1901 reumatologi di
34 paesi, distribuito dalle rispettive società scientifiche nazionali, che dimostravano buoni livelli
di accordo e di applicazione delle 10 raccomandazioni T2T (3). Le maggiori riserve hanno riguardato la raccomandazione n. 5 sulla necessità
di documentare anche mensilmente l’attività di
malattia nei pazienti con forme più attive.
Più recentemente sono stati pubblicati i risultati
di indagini condotte a livello nazionale in diversi paesi per valutare la conoscenza da parte dei
 
reumatologi della strategia T2T, l’aderenza alla
stessa e la volontà di modificare la propria pratica clinica in base alle raccomandazioni proposte
(4-6). I risultati hanno dimostrato come la maggior parte dei reumatologi fosse a conoscenza dei
più recenti cambiamenti nella gestione dell’AR e
che i punteggi significativamente più bassi di accordo si registrassero, in genere, per le raccomandazioni riguardanti la frequenza delle visite
e l'uso regolare di misure composite di attività di
malattia per valutare la risposta alla terapia.
Recentemente abbiamo pubblicato i risultati di
una ricerca condotta su 100 reumatologi italiani
che aveva l’obiettivo di valutare il livello di accordo con le raccomandazioni T2T, la loro applicabilità nella pratica clinica quotidiana e le principali barriere nel l'attuazione delle stesse (7). Il
questionario è stato somministrato prima e dopo
la partecipazione a un evento educativo nazionale sui principi della strategia T2T. Il livello di accordo con le raccomandazioni è risultato alto già
nel primo questionario e ulteriormente incrementato nel secondo.
La raccomandazione con il più basso livello di accordo (7,96) era la n. 8, quella riguardante la neces sitàdi mantenere l'obiettivo terapeutico impostato inizialmente per tutto il corso della malattia. La principale obiezione si basava sulla difficoltà nel motivare i pazienti a proseguire un trattamento intensivo dopo periodo prolungato di benessere. Anche in questa indagine italiana la raccomandazione n. 5 (misure dell’attività di malattia debbono essere ottenute e documentare regolarmente , anche mensilmente nei pazienti più attivi) è stata giudicata quella più difficilmente applicabile. Le principali barriere sono state identificate nella difficoltà a garantire ai pazienti controlli così ravvicinati e riuscire a misurare l’attività di malattia nei tempi ristretti delle visite ambulatoriali.
Per quanto concerne l’aderenza alla strategia T2T
da parte dei reumatologi, Vermeer et al. hanno
analizzato i dati di un campione casuale di pazienti (n=100) della coorte “Dutch Rheumatoid
Arthritis Monitoring (DREAM) remission induction” trattati dal 2006 secondo una strategia terapeutica T2T prestabilita, dimostrando un livello
di aderenza pari al 69,3%, ritenuto dagli stessi
autori ottimale (8).
Recentemente il comitato direttivo canadese sulle raccomandazioni T2T ha promosso un’indagine per valutare anche la prospettiva dei pazienti
e il loro livello di accordo con ciascuna delle rac-
15
comandazioni (9). Un questionario è stato somministrato a 959 pazienti affetti da AR con età
media di 59,1 anni e durata media di malattia di
12,9 anni. Il 36,7% degli arruolati assumeva terapia con farmaci biologici, circa un 30% era visitato dal reumatologo curante ogni 3 mesi e
l’84% dei p azienti affermava che durante la visita veniva eseguita la valutazione articolare. Per
quanto concerne l’accordo con le raccomandazioni T2T, il più alto livello (9,52) si documentava per la n. 8, quella riguardante il mantenimento dell’obiettivo terapeutico per tutto il corso della malattia.
È interessante notare come questa fosse la raccomandazione che aveva riscosso il più basso livello d i accordo nelle indagini condotte tra i reumatologi giapponesi (6) e italiani (7).
La raccomandazione che ha registrato l’accordo
più basso tra i pazienti è risultata la n. 4 che stabilisce di aggiustare la terapia ogni 3 mesi fintantochè non si raggiunga l’obiettivo terapeutico
prefissato. Questo dato può essere giustificato
dalla paura di perdere il controllo della malattia
o dei potenziali eventi avversi legati a nuovi farmaci.
In conclusione, i dati a nostra disposizione documentano un buon livello di conoscenza e di accordo con le raccomandazioni T2T sia tra i reumatologi che tra i pazienti. Inoltre, lèsperienza
italiana di un evento educativo nazionale di approfondimento sui principi del T2T dedicato ai
reumatologi ha dimostrato che una più profonda
conoscenza della strategia può aum entare il livello di accordo e l'accettazione della stessa.
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RISCHIO DI EVENTI CARDIO-CEREBROVASCOLARI
IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE TRATTATI
CON TOCILIZUMAB ED ETANERCEPT
G. CAGNOTTO1, G. CARRARA2, C.A. SCIRE2, G.D.S. RECORD2
1
Pavia, 2Milano
EFFETTO DI CARBAMILAZIONE E CITRULLINAZIONE
DEGLI EPITOPI B E T DEL COLLAGENE UMANO DI TIPO II
SULLA POLARIZZAZIONE E APOPTOSI DEI LINFOCITI:
STUDIO DI 2 GEMELLE MONOZIGOTI HLA-DR4+
DISCORDANTI PER ARTRITE REUMATOIDE
M. DE SANTIS1,2, F. CAVACIOCCHI1,2, A. CERIBELLI1,2, M. MASSAROTTI1, F. MEDA1,
E. GENERALI1, C. SELMI1,2
1
Rozzano, MI, 2Milano
OSTEOARTROSI E ARTROPATIE MICROCRISTALLINE
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CALCINOSIS IN RHEUMATIC DISEASES
A.S.M. JAWAD
Rheumatology department, Barts and the London NHS Trust, Whitechapel, London E1 4DG, UK
Calcinosis cutis is the cutaneous deposition of
calcium salts. Historically, it has been divided
(Tab. I):
A dystrophic variety, when the calcium salts are
deposited in damaged or degenerate tissue.
A metastatic variety, which is less common, and
associated with elevated serum calcium or phosphate or both.
An idiopathic variety, in which the pathogenetic
mechanism is not known.
Dystrophic calcification in cludes:
Widespread large deposits (calcinosis universalis), which occur in dermatomyositis and rarely in
lupus.
A few small deposits (calcinosis circumscripta), which occur in scleroderma.
Other rare causes: burn scars, acne scars, keloids,
injection sites, a violin pressure point, EhlersDanlos syndrome and others.
Tabella I - Types and examples of calcinosis cutis.
Type of calcinosis
Examples
Dystrophic: normal serum
calcium and phosphate
Scleroderma
Dermatomyositis
Acne scars
Burn scars
Tuberculous adenitis
Calcified Guinea worm
Calcified cysticercosis,
Calcification due to chronic
venous insufficiency
Idiopathic scrotal calcinosis
Injection sites
Violin pressure point
Metastatic: raised serum
calcium or phosphate
or both
Hyperparathyroidism,
Hypervitaminosis D
Calcific uraemic arteriolopathy
or calciphylaxis
Hypercalcemia from any cause
Unexplained: normal serum
calcium and phosphate
Tumoral calcinosis
Metastatic calcification
Occurs in patients with hypercalcaemia from any
cause. The deposits are usually found in the deep
dermis or subcutaneous tissue particularly in the
flexural areas, abdomen and the medial aspects of
the thighs.
Calcific Uraemic arteriolopathy or calciphylaxis
This disorder occurs most often in patients with
end-stage renal disease who are undergoing dialysis or who have recently received a kidney transplant. A similar process has been reported in association with primary hyperparathyroidism, alcohol-related cirrhosis, and metastatic breast cancer. It is rare, often fatal condition associated with
progressive cutaneous necrosis and ulceration accompanied by widespread vascular calcification
and thrombosis.
Idiopathi
Calcification includes: tumoral calcinosis, idiopathic scrotal calcinosis, auricular calcinosis, infantile calcinosis of the heel, and othe rs.
Calcification of the blood vessels may occur in
the metastatic and dystrophic calcification varieties.
NUOVE RACCOMANDAZIONI EULAR
SULLA TERAPIA DELLA GOTTA
L. PUNZI1, P. RICHETTE2, M. DOHERTY3, E. PASCUAL4, V. BARSKOVA5,
F. BECCE6, M. COYFISH7, H. JANSSENS8, T. JANSEN9, F. LIOTE2, C. MALLEN10,
G. NUKI11, F. PEREZ-RUIZ12, J. PIMENTAO13, T. PIWELL7, A. SO14, A.-K. TASCHE15,
T. UHLIG16, J. ZAVADA17, W. ZHANG7, F. TUBACI18, T. BARDIN2
1
Unità OC di Reumatologia, Università di Padova; 2Rheumatology, Paris, France; 3Rheumatology, Nottingham, United
Kingdom; 4Rheumatology, Alicante, Spain; 5Rheumatology, Moscow, Russian Federation; 6Radiology, Lausanne, Switzerland;
7
University of Nottingham, Nottingham, United Kingdom; 8Radboud University; 9Rheumatology, Nijmegen, Netherlands;
10
Keele University, Keele; 11Rheumatology, Edinburgh, United Kingdom; 12Cruces University, Vizcaya, Spain;
13
Clinica Coracao de Jesus, Lisboa, Portugal; 14Rheumatology, Lausanne, Switzerland; 15Rheumatology, Dresden, Germany;
16
Rheumatology, Oslo, Norway; 17Rheumatology, Prague, Czech Republic; 18Epidemiology, Paris, France
INTRODUZIONE
RISULTATI
La gotta è ormai considerata l’artropatia infiammatoria più frequente nella popolazione, soprattutto di sesso maschile, e l’iperuricemia, condizione predisponente alla gotta, è presente in circa il 20% della popolazione, con una tendenza
all’aumento per entrambe queste affezioni.
Nonostante ciò e pur essendoci la disponibilità di
farmaci efficaci, il trattamento della gotta risulta
an cora inappropriato, portando a ritenere tuttora
attuale il paradosso che “l’artropatia meglio curabile risulti la peggio curata”.
Allo scopo di cercare di migliorare questa situazione e, tenendo conto che dal 2006 sono stati introdotti nuovi farmaci, l’EULAR ha ritenuto utile affidare ad un gruppo di esperti l’aggiornamento delle raccomandazioni che erano state elaborate nel 2006.
Sono state generate 14 raccomandazioni principali, alcune delle quali riguardavano aspetti generali dell’approccio terapeutico quali lo stile di
vita, l’educazione del paziente e l’attenzione alle comorbidità.
È stata ribadita l’opportunità di iniziare un trattamento ipo uricemizzante all’apparire dei primi
sintomi di gotta e il gold standard del trattamento rimane quello dei livelli serici di uricemia
(SUA) <6 mg/dl, ma che però sono preferibilmente da tenersi <5 mg/dl nei pazienti con forme
gravi.
Nei pazienti con funzione renale normale l’ipouricemizzante di primo riferimento è l’allopurinolo. Se questo, a dosi appropriate, dovesse risultare inefficace oppure non tollerato, allora si potrà
prendere in considerazione il febuxostat, l’altro
inibitore della xantina-ossidasi, sia singolarmente che in combinazione con un uricosurico. Nei
pazienti gravi e non rispondenti ai farmaci precedenti, un’ulteriore opzione può essere rappresentata dalla pegloticasi. Per la gotta acuta continuano ad essere raccomandati la colchicina, i
FANS ed i cortisonici, sia per via orale che intraarticolare.
La scelta verso uno di questi farmaci singolarmente od in associazione dovrà essere orientata
dalle caratteristiche del paziente e della malattia.
Se tutti questi trattamenti dovessero risultare inefficaci o non tollerati, si potranno prendere in considerazione gli inibitori dell’interleuchina (IL)-1.
Si ribadisce l’opportunità di un’adeguata profilassi dopo l’introduzione di un ipouricemizzante,
ma anche che questa venga adeguatamente spie-
MATERIALE E METODI
La task force incaricata dall’EULAR comprendeva 15 reumatologi, 1 radiologo, 2 medici di medicina generale e 2 esperti in metodologia. Questi hanno dapprima valutato quali delle raccomandazioni EULAR 2006 dovesse essere riconfermata o modificata o eliminata.
Poi è stata effettuata una ricerca della letteratura
dal 2005 al 2013.
La qualità dell’evidenza è stata analizzata con
metodo GRADE.
L’approccio Delphi è stato poi utilizzato per il
consenso da parte della task force su ogni singola raccomandazione.
22
L. Punzi, et al.
gata e discussa con il paziente perché ne capisca
il significato e aderisca con più convinzione.
CONCLUSIONI
Si spera che queste nuove raccomandazioni possano essere adeguatamente diffuse e quindi os-
servate, sia in ambito reumatologico che in altri
settori interessati agli aspetti di comorbidità della gotta ed ai rischi dell’iperuricemia.
Per quando riguarda il nostro Paese, le raccomandazioni dov ranno essere adattate alla situazione normativa vigente che, ad esempio, non permette l’impiego degli uricosurici.
DEFINIZIONE DI EARLY SYMPTOMATIC OSTEOARTHRITIS
E RED FLAGS PER IL REFERRAL AL REUMATOLOGO
A. MIGLIORE
Ospedale S. Pietro FBF, Roma
Il gruppo di studio sull’artrosi della Società Italiana di Reumatologia ha ritenuto opportuno di
stabilire, tramite una consensus internazionale,
una definizione condivisa dei artrosi sintomatica
di ginocchio in fase precoce e dei criteri o “red
flags” per il precoce invio dei pazienti con sospetta iniziale artrosi sintomatica di ginocchio
(OA) allo specialista reumatologo.
I criteri devono basarsi no n solo sulla loro accuratezza (teorica) nell'identificare i pazienti bersaglio, ma anche sulla loro fattibilità e l'utilità. Per
questo motivo è stato ritenuto fondamentale raggiungere un accordo tra i medici di medicina generale e i reumatologi nel descrivere la fase iniziale della malattia al fine di favorire il tempestivo riferimento agli specialisti per la opportuna
prevenzione o trattamen to.
Questo lavoro contribuirà ad identificare quei
soggetti che possono beneficiarsi di nuove stra-
tegie per prevenire il dolore, i danni e la perdita
di funzione successiva.
Per raggiungere questo obiettivo, è stata condotta una serie di “focus groups” con i medici esperti, i ricercatori di scienze di base e i pazienti. In
parallelo è stata eseguita una revisione sistematica della letteratura sull e definizioni esistenti di
OA precoce sintomatica del ginocchio.
Una prima sintesi è stata realizzata nel corso di
un gruppo di discussione che coinvolge un panel
internazionale di esperti in materia di OA, in cui
sono stati identificati i diversi costrutti della malattia e proposte delle definizioni preliminari.
Queste proposte sono state sottoposte alla valutazione dei membri della consensus second o la
metodologia Delphi. In totale sono state presentate 46 proposizioni nel primo round della Delhi.
Nei rounds successivi le proposizioni sono state
ridotte fino all’accordo definitivo.
L'EBM PER L'USO DEI CONCENTRATI PIASTRINICI
PER VIA INTRA-ARTICOLARE NELL'OSTEOARTROSI
G. CORALLO, N. MARINO, G. BAGNATO
Università degli Studi di Messina
L’osteoartrosi (OA) rappresenta una delle cause
principali di disabilità e dolore osteoarticolare. Si
calcola infatti che l’artrosi sintomatica colpisca in
Italia almeno 4.000.000 di soggetti e l’incidenza è
in continuo aumento in rapporto all’incremento
della vita media. Costituisce una parte importante
della spesa sanitaria nazionale producendo costi
totali intorno ai 6,5 miliardi di Euro (1).
Appare dunque sempre più necessario intraprendere un percorso terapeutico precoce atto a posticipare quanto più possibile l’intervento di protesizzazione.
Numerosi sono i trattamenti non chirurgici nel management del paziente artrosico e tra le sostanze
che si utilizzano attualmente un ruolo di rilievo è
occupato dalla terapia infiltrativa con acido ialuronico che, specie se eseguita sotto guida ecografica,
è in grado di garantire una buona efficacia ed un
buon profilo di sicurezza (2, 3).
Grande attenzione ed interesse sono stati inoltre rivolti, nell’ultima decade, da parte della comunità
scientifica, alla somministrazione intra-articolare
di plasma ricco in piastrine (PRP) in virtù della sua
capacità di liberare grandi quantità di chemochine,
citochine e fattori di crescita, all'interno della capsula articolare (4), coinvolti nella segnalazione
cellulare e nella stimolazione dei meccanismi di
riparazione intrinseci. Gli -granuli dei trombociti contengono, infatti, molteplici fattori di crescita
quali il fattore di crescita insulino.simile (IGF) 1,
il fattore di crescita dei fibroblasti basico (bFGF),
il fattore di crescita di derivazione piastrinica
(PDGF), il fattore di crescita vascolare endoteliale
(VEGF), e il fattore di crescita transformante
(TGF) assieme a diversi altri mediatori (5-9) che
effettuano azione antinfiammatoria, di rimozione
delle cellule necrotiche e anche di ricostruzione
tissutale. Nello specifico, tali mediatori sono in grado di stimolare la proliferazione di condrociti e cellule mesenchimali multipotenti; di promuovere la
sintesi da parte dei condrociti di aggregano e collagene di tipo II, indirizzare la differenziazione delle cellule mesenchimali multipotenti in senso con-
drocitico, prevenire l’apoptosi di queste cellule e ridurre gli effetti catabolici delle citochine infiammatorie, quali IL-1 e metalloproteinasi, così come confermato da diversi studi eseguiti in vitro ed
in vivo su animali (10-12).
In quasi tutti gli studi in vitro pubblicati, il PRP ha
dimostrato di possedere un forte effetto positivo
sulla proliferazione dei condrociti (13-18). È stato
dimostrato che i condrociti di un porcino adulto
messi in coltura con il 10% di PRP o con il 10%
PPP (plasma povero in piastrine) per 72 ore, incorporano DNA in misura maggiore quando trattati con PRP rispetto all’esposizione a PPP. Vi è invece meno accordo riguardo all’effetto del PRP
sulla differenziazione dei condrociti. Akeda et al.
(13) hanno riportato che il trattamento con PRP al
10% ha incrementato significativamente la sintesi
di proteoglicani e del collagene di tipo II rispetto
alle colture con PPP al 10%. Inoltre, uno studio
proteomico ha rivelato che la supplementazione
con PRP potrebbe anche indurre l'espressione di
proteine associate con la differenziazione dei condrociti (15). In particolare, il PRP ha aumentato
l'espressione di aggrecano e Sox9 senza aumentare l'espressione di collagene di tipo X e fosfatasi alcalina. L’aumentata espressione di Sox9 ha dimostrato di essere associata con il processo di ri-differenziazione condrocitica (19). Questi risultati
supportano le potenzialità del PRP nel promuovere la differenziazione sui condrociti attraverso la
stimolazione della sintesi di cartilagine ialina, ritardando l’ipertrofia terminale. Un altro studio ha
inoltre dimostrato che differenziazione e maturazione condrogenica indotta dal trattamento con
PRP erano legate all'up-regolation dell’espressione di recettori dei cannabinoidi 1 e 2 (20, 21)..
Tuttavia, alcuni autori hanno sostenuto che non vi
era alcuna differenza nella produzione di matrice
extracellulare (ECM) tra i gruppi con PRP e PPP
(16, 18, 22), e che il trattamento con PRP potrebbe indurre una perdita della differenziazione dei
condrociti verso un fenotipo simil-fibroblasto (17).
Questa mancanza di coerenza tra gli studi pubbli-
     
cati può essere attribuita all'eterogeneità dei disegni di studio ed alle differenze nella preparazione
del PRP. Per esempio, alcuni studi hanno usato lisato piastrinico attraverso ripetute fasi di congelamento-scongelamento dopo centrifugazione, altri
hanno invece impiegato l’essudato dopo la formazione del coagulo, senza aggiunta di attivatori esterni, mentre altri ancora hanno utilizzato PRP raccolto dopo l’attivazione della trombina (13-15).
Il PRP ha inoltre recentemente dimostrato di avere anche un potenziale effetto antinfiammatorio in
ambiente artrosico. Condrociti di soggetti con
osteoartrosi sono stati coltivati con 10 ng/ml di IL1 per imitare un ambiente artrosico (23), con o
senza il 10% di PRP. Dopo 48 ore, IL-1 ha inibito l'espressione genica di aggrecano e Col II e contemporaneamente ha aumentato l’espressione di
una disintegrina e metalloproteinasi, mentre la supplementazione con PRP ha ridotto questi effetti
mediati da IL-1. Inoltre, l'attivazione indotta
dall’IL-1 del fattore nucleare kappa B (NF-kB),
una delle principali vie coinvolte nella patogenesi
dell’OA, potrebbe essere completamente inibita dal
PRP. Un ulteriore studio ha rivelato che il PRP inibisce l'attivazione di NF-kB aumentando l'espressione del gene del fattore di crescita degli epatociti (HGF) e TNF- (24). È stato dimostrato che
HGF è in grado di aumentare l’espressione dell’inibitore di NF-kB, alterando la traslocazione di p65
nel nucleo, che è necessaria per l’attivazione di
NF-kB (25, 26). Il TNF- aumenta la formazione
dell’omodimero di p50 e il suo legame col DNA
per inibire l’attivazione della via NF-kB (27). È interessante notare che la via di NF-kB non è l'unica coinvolta nell’attività antinfiammatoria del PRP.
IGF-1 e PDGF, presenti nel PRP, potrebbero anche
sopprimere l'attivazione della via Src/PI3K/AKT,
inibendo quindi l'apoptosi dei condrociti e l'infiammazione indotta da IL-1 (28). Va inoltre notato che alcune formulazioni di PRP potrebbero essere pro-infiammatorie (29). La presenza di leucociti concentrati aumenta i livelli di molecole come
MMP e IL-1 (30). Inoltre, le piastrine attivate potrebbero produrre IL-1 per mediare i segnali proinfiammatori (31). Tuttavia, la citochina pro-infiammatoria più rappresentata, IL-1, ha mostrato
solo un lieve aumento dopo l'attivazione piastrinica, mentre le molecole anti-infiammatorie, quali
IL-4 e IL-10, aumentano più di cinque volte (24).
Un recente studio ha confermato il duplice effetto
del lisato piastrinico sui condrociti umani: un’attività pro-infiammatoria transitoria seguita da una
risoluzione dell’infiammazione (32). Anche se i ri-
25
sultati sono variabili a causa dell’eterogeneità composizionale, è probabile che l'effetto anti-infiammatorio predomini in quelle formulazioni di PRP
in cui la presenza di leucociti è sostanzialmente ridotta. L’uso intra-articolare di PRP potrebbe anche
avere un effetto sui sinoviociti di tipo B, che possono secernere acido ialuronico (HA) e HGF e producono citochine e MMP che si ritrovano nel liquido sinoviale (33). HA nel liquido sinoviale ha
dimostrato di avere effetti benefici per i pazienti artritici (34), mentre HGF è coinvolto in molte vie di
segnalazione e ha dimostrato di inibire l'attivazione di NF-kB (24). L'effetto del PRP sui sinoviociti può quindi indirettamente incidere sulla riparazione delle lesioni della cartilagine. Sinoviociti di
pazienti con OA coltivati con PRP al 20% attivato
da CaCl2 hanno prodotto significativamente più
HA e HGF in confronto a quelli coltivati in PPP
(35).
La secrezione di HA è stata osservata nei sinoviociti anche in presenza di IL-1, indicando che il
PRP potrebbe migliorare la condroprotezione e la
lubrificazione delle articolazioni tramite i sinoviociti anche nell’infiammazione. Dati sperimentali
mostrano che i sinoviociti trattati con PRP e leucociti esprimono livelli significativamente più elevati di MMP rispetto ai sinoviociti non trattati (36),
mentre il PRP puro non esacerba l'aumento di
MMP indotto da IL-1 nei sinoviociti di pazienti
con OA (35).
Anche numerosi studi in vivo, sugli animali, sono
stati condotti al fine di verificare se il PRP abbia
un effetto positivo sulla condrogenesi. In un modello di OA non traumatica nel coniglio indotta da
una doppia infiltrazione intra-articolare di collagenasi di tipo II il trattamento infiltrativo con PRP ha
mostrato ridurre significativamente gli scores di
degenerazione cartilaginea suggerendo che lo stesso potrebbe sopprimere l'effetto catabolico delle
collagenasi o, al contrario, aumentare la risposta
anabolica della cartilagine danneggiata (37). L’utilizzo del PRP è stato anche indagato nel trattamento del danno cartilagineo in corso di artrite reumatoide indotta nel suino mostrando, a 2 settimane dalla seconda iniezione, una significativa attenuazione del calo di proteoglicani e collagene di tipo II contenuto nella cartilagine e dell'aumento dei
livelli delle citochine proinfiammatorie IL-6,
VEGF IL-1, IL-6, VEGF e IGF-1 nella sinovia e
nella cartilagine sostenendo l'ipotesi che il PRP abbia effetti anti-infiammatori (38).
Per quanto concerne gli studi sull’uomo la maggior
parte dei lavori presi in esame si riferisce alla go-
26
G. Corallo, et al.
nartrosi. Due studi retrospettivi, condotti uno da Li
(39) e l’altro da Sanchez et al. (40) 40, che mettevano a confronto il PRP con l’HA in pz affetti da
gonartrosi hanno dimostrato un miglioramento dei
parametri algo-funzionali in entrambi le coorti prese in esame sebbene i pz che avevano ricevuto il
trattamento infiltrativo con PRP mostrassero risultati migliori, a 6 mesi, rispetto a quelli curati con
acido ialuronico.
Ad analoghe conclusioni sono giunti due studi prospettici; il primo condotto da Spakova e colleghi
(41) che reclutò 120 pz con artrosi del ginocchio
dividendoli in 2 gruppi, uno trattato una volta/settimana, per 3 settimane consecutive, con PRP, l’altro con acido ialuronico.
Dai risultati ottenuti si dimostrò, nei follow-up a 3
e 6 mesi, un miglioramento statisticamente significativo del PRP sull’HA sugli indici di funzionalità e dolore quali il WOMAC e l’NRS. Il secondo
studio elaborato da Kon et al. (42) ha confermato
la superiorità del PRP versus HA in particolare nei
pazienti più giovani e negli stadi più precoci di gonartrosi.
Un recente trial randomizzato controllato (43) ha
dimostrato l’efficacia del PRP nel breve termine,
nel trattamento della gonartrosi, rispetto al placebo. Efficacia che risulta essere mantenuta anche
nel lungo termine come risultato da altre ricerche
(44, 45), nelle quali i pazienti arruolati e trattati con
PRP mostrano un miglioramento statisticamente
significativo dei parametri algofunzionali rispetto
al gruppo trattato con acido ialuronico con una persistenza nel tempo dell’efficacia del PRP.
Di contro esiste un trial clinico randomizzato che
non ha dimostrato l’effettiva superiorità di efficacia della terapia con PRP rispetto alla viscosupplementazione (46); alla base di questo risultato è
stato ipotizzato l’utilizzo di PRP precedentemente
congelato contenente una elevata concentrazione di
leucociti determinante la presenza di quantità eccessive di citochine pro infiammatorie (47, 48).
In conclusione, sulla scorta dei dati derivati dai numerosi studi in vitro ed in vivo effettuati, sebbene
assai promettente sembri l’uso del PRP nel trattamento dell’osteoartrosi alla luce dei suoi effetti
anabolici su condrociti, sinoviociti e MSCs agendo da stimolante la rigenerazione cartilaginea e,
quindi, la riparazione del danno e data la sua potenziale azione inibente la formazione di citochine
pro infiammatorie con il conseguente miglioramento clinico da questo derivante l’utilizzo di tale
trattamento biologico, ad oggi, necessita di ulteriori
studi controllati randomizzati di alta qualità e di
una standardizzazione del metodo. Un altro aspetto degno di attenzione è, infatti, la grande variabilità inter-prodotto tra le diverse formulazioni di
PRP: PRP differenti vengono attualmente utilizzati nella pratica clinica, che differiscono tra loro in
termini di preparazione del prodotto, di contenuto
del dispositivo, del tasso di concentrazione delle
piastrine, dei metodi di attivazione, dei protocolli
applicativi e così via.
Pertanto, ogni formulazione ha una propria peculiarità biologica che potrebbe produrre effetti diversi a seconda della specifica fase della malattia
e anche dello specifico paziente trattato.
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(HUNGARIAN ASSOCIATION OF RHEUMATOLOGISTS)
VASCULAR DISEASE IN AUTOIMMUNE DISEASES
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IMAGING AND LABORATORY BIOMARKERS
OF VASCULAR DISEASE IN RHEUMATIC CONDITIONS
Z. SZEKANECZ
University of Debrecen, Faculty of Medicine, Department of Rheumatology, Debrecen, Hungary
INTRODUCTION
Today, atherosclerosis is considered to be an inflammatory condition. Atherosclerosis is the leading cause of mortality in developed countries. Prevention and global risk stratification therefore have an important role in decreasing cardiovascular
(CV) morbidity and mortality. Current risk assessment is based on a 10-year CV risk prediction,
which can be performed using, among others, the
Framingham risk score or SCORE (systematic coronary risk evaluation) model, among others (1, 2).
Among rheumatic conditions, rheumatoid arthritis
(RA), spondyloarthropathies (SpA) including
ankylosing spondylitis (AS) and psoriatic arthritis
(PsA), systemic lupus erythematosus (SLE), systemic sclerosis (SSc), antiphospholipid syndrome
(APS) and systemic vasculitides have all been as-
sociated with accelerated atherosclerosis resulting
in increased CV morbidity and mortality (3-5).
Furthermore, the risk of CVD in patients with RA
has been suggested to be comparable to the risk in
those with type 2 diabetes mellitus (6). Thus, classical scoring systems described above and used in
the general population may not be sufficient to determine CV risk in patients with arthritides. Recommendations by the EULAR emphasize a need
to determine the early signs of atherosclerosis in such high-risk patients so that primary and secondary prevention strategies and effective vasculoprotective therapies can be implemented (2).
There have been several non-invasive imaging techniques developed and validated for the assessment of subclinical vascular changes. These
methods may also be used in rheumatology (7)
(Tab. I). Laboratory biomarkers of atherosclerosis
Tabella I - Relevant non-invasive imaging techniques for the assessment of atherosclerosis and vascular disease in rheumatology.
Measurement of endothelial function
• Coronary artery endothelial function
• Assessment of coronary flow reserve with transthoracic or transesophageal ultrasound (US), MRI, PET after endothelium-dependent
va sodilatory provocation.
• Endothelial function measured in peripheral circulation
• Flow mediated vasodilation (FMD) of the brachial artery measured with ultrasound or MRI.
• Measurement of postocclusive reactive hyperemia (PORH) with strain-gauge plethysmography or peripheral arterial tonometry (PAT)
• Skin flow determination with Laser Doppler after acethylcholine iontophoresis
• Pulse wave analysis during inhalation of ß2-mimetics
Evaluation of general subclinical atherosclerotic burden
• Arterial stiffness parameters
• Pulse wave analysis – augmentation index (AIx)
• Measurement of local arterial elasticity/stiffness
• Pulse wave velocity: mechanotransducers, applanation tonometry, ultrasound based and oscillometric metods
• Common carotid intima-media thickness (ccIMT) and carotid plaque analysis
• Determination of coronary calcium content
• Evaluation of retinal vasculature
Evaluation of subclinical endorgan atherosclerosis
• Ankle-brachial index (ABI)
• Multidetector CT and/or PET/SPECT, MRI of coronary circulation
• Measurement of CFR after endothelium-independent agent with US
• Classical methods (physical or pharmacological exercise tests)
 
and other types of vascular disease currently have
limited use in clinical practice. These parameters
may exert significant individual variation and they
may also change during the disease course. Current
guidelines (1, 2) only recommend the use of biomarkers under specific circumstances, such as overt
CV disease (Tab. II). In the field of rheumatology,
most of the conducted studies have been cross-sectional, usually with a small sample size, and support the potential role of in vivo vascular tests to
detect early atherosclerosis. Further large followup studies are therefore needed for exact interpretation of the results.
NON-INVASIVE IMAGING MODALITIES
Assessment of endothelial dysfunction
The earliest, usually reversible, manifestation of
vascular disease is the development of endothelial
Tabella II - The most important laboratory risk factors and markers of
accelerated atherosclerosis.
Inflammatory risk factors and markers
• C-reactive protein (CRP)
• erythrocyte sedimentation rate (ESR)
• soluble cytokines (tumor necrosis factor , TNF-;
interleukin-1, IL-1; IL-6; IL-18)
• soluble chemokines (e.g. monocyte chemoattractant
protein 1, MCP-1)
• soluble CD40L
• soluble cell adhesion molecules (ICAM-1, VCAM-1,
E-selectin)
• serum amyloid A (SAA).
Platelet and endothelial markers
• fibrinogen
• homocystein
• von Willebrand factor antigen (vWF-Ag)
• tissue factor pathway inhibitor (TFPI)
• tissue plasminogen activator (t-PA)
• plasminogen activator inhibitor- 1 (PAI-1)
• thrombomodulin
• soluble P-selectin
Markers of vascular homeostasis and lipid metabolism
• asymmetric dimethylarginine (ADMA)
• circulating endothelial cells (CEC)
• circulating endothel progenitor cells (EPC)
• lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2)
Metabolic markers
• lipids (TC, LDL-C, HDL-C, TG)
• lipid subfractions (HDL, LDL, Lp(a), PON-1)
• adipokines (resistin, adiponectin, leptin, visfatin, chemerin)
• insulin resistance
33
dysfunction. The crucial role of the endothelium
and endothelium-derived relaxing factor (EDRF,
originally identified as NO) in the pathogenesis of
atherosclerosis has been well characterized. Endothelial function, however, is not a well-established parameter and its pathophysiologic basis is
only partially understood. Difficulties in standardization limit the routine clinical use of these
methods (7). Endothelial function can be detected
in vivo by direct or indirect assessment of microcirculation after applying different provocation tests. Among physical maneuvers, postocclusive
reactive hyperemia (PORH) has become the most
widely used provocation method. Reactive hyperemia can be induced by inflation of a pneumatic
cuff placed around an extremity, most commonly
the forearm. The rapid deflation of the cuff results
in intensive flow into the extremity, and the intensity of the flow depends on the degree of vasodilation. PORH is commonly defined as an increase in
forearm blood flow (FBF), flow-mediated dilation
(FMD) of the afferent artery or increase in skin microcirculatory flow as detected by laser Doppler
flowmetry (LDF) (7, 8).
Today, FMD of the brachial artery is frequently
used to assess endothelial function in rheumatic
diseases (8, 9). Changes in diameter are recorded
continuously and the maximal dilation is used to
calculate FMD in mm. Relative FMD (FMD %) is
calculated as the percentage change from baseline
to the maximum diameter of the artery. FMD has
been defined as a marker of CV events and a 7.5%
cutoff value separated high-risk and low-risk individuals (8, 9).
Numerous studies have assessed endothelial function in rheumatic diseases. Early impairment of endothelial function has been detected in middle-aged
patients with RA of 5-15 years duration, as well as
in patients with recent-onset RA (4, 9). As the
mean relative FMD values were 4.5-10%, the interpretation of individual results is difficult. Biologics may exert beneficial effects on FMD. One limitation of FMD studies is the great variability that
restricts the daily use of this technique for individual risk stratification (7).
Microcirculation has an important role when
performing provocation maneuvers during the assessment of endothelial function. LDF enables direct assessment of endothelial function on the level of microcirculation. During this process, the
skin is illuminated by a coherent monochromatic
light, which is partly reflected from the circulating
blood cells causing a wavelength alteration. Local
34
Z. Szekanecz
delivery of an endothelium-dependent vasodilator
is carried out by iontophoresis (7).
In the field of rheumatology, few studies have assessed alterations of microcirculation in patients
with arthritis. As skin microcirculation is highly variable and depends on a large number of external
factors, LDF needs to be standardized to improve
reproducibility (7) (Tab. I).
Coronary flow reserve
Coronary flow reserve (CFR) is defined as a ratio
between coronary blood flow during pharmacological-induced hyperemia and resting flow. Decreased CFR represents microvascular and, in some cases, endothelial dysfunction. CFR has been correlated with FMD, carotid atherosclerosis (ccIMT)
and aortic stiffness (10). Some studies have demonstrated that CFR is impaired in patients with
RA (10).
Arterial stiffness
The most commonly assessed arterial stiffness parameters are pulse wave velocity (PWV, that is,
central arterial elasticity) and augmentation index
(AIx) (7, 11). In brief, the central pressure curve is
generated as a summation of the primary pressure
wave originating from the heart and that of a second reflected wave that is dependent on peripheral branching points, as well as peripheral resistance. Despite large studies confirming the independent predictive value of central systolic blood
pressure, central pulse pressure and AIx for CV
morbidity and mortality (12), today pulse-wave
analysis is not recommended for routine individual
risk stratification in the general population (7).
Regarding applications in rheumatology, increased
pulse-wave velocity (PWV) and AIx have been detected in patients with RA using validated methods
(7, 11). Arterial stiffness might improve after biological therapy in arthritis patients (13).
In conclusion, PWV might be a less sensitive but
easier-to-assess and reproducible marker of early
atherosclerosis than AIx. However, differences
among assessment techniques and devices, as well
as the lack of normal values based on prospective
studies might limit its value (Tab. I).
Carotid atherosclerosis
Carotid arteries are close to the skin, and so are readily accessible for ultrasonography. Already in
1986, Pignoli et al. (14) assessed the intima–media thickness (IMT) of the common carotid arteries
(ccIMT) measured in the far wall and found no dif-
ference between IMT as assessed by ultrasonography and pathology. IMT >1 mm, rather than localized carotid atherosclerosis, is considered to be
a reliable indicator of generalized atherosclerosis
(15). In rheumatic diseases, ccIMT has become the
most commonly used indicator of subclinical atherosclerosis. Numerous cross-sectional studies have demonstrated increased ccIMT in patients with
RA, which indicates accelerated atherosclerosis (7,
9, 13).
Inconsistent data have been reported on the effects
of biologics (primarily TNF blockers and rituximab) on carotid atherosclerosis depending on the
type of drug, treatment duration and clinical efficacy of treatment (13). As RA is an important risk
factor for atherosclerosis, according to current guidelines, ccIMT might be a relevant screening tool
in this patient population (7) (Tab. I).
Coronary calcium content
With the rapid evolution of CT, the coronary artery
system can be noninvasively evaluated by electron
beam CT (EBCT) or multidetector CT (MDCT).
Both methods can detect the coronary calcium content without the administration of contrast agent.
Coronary artery calcification (CAC) is considered
to be a continuous parameter that represents the
total coronary plaque burden. CAC might have the
best predictive value when added to traditional CV
risk factors to predict future CV events (16, 17). In
cross-sectional studies, RA has been associated
with increased CAC as a consequence of accelerated atherosclerosis. Despite the lack of prospective studies, patients with rheumatic diseases with increased CV risk are potential candidates for CAC
evaluation but the relatively high cost, irradiation
exposure and low availability limits its daily use (7)
(Tab. I).
The ankle-brachial index
Peripheral arterial disease (PAD) has also been associated with CV and other forms of atherosclerotic disease. Patients with PAD are frequent candidates for myocardial infarction or stroke (18).
Asymptomatic, yet hemodynamically relevant stenoses can be screened using the ankle-brachial index (ABI). The ratio of ankle and arm systolic
blood pressure values forms the ABI. Current guidelines recommend a 0.9 cutoff value for ABI (7).
A small number of studies have reported higher
prevalence of PAD among patients with rheumatic
diseases. ABI <0.9 was detected in approximately
25% of patients with RA (19) (Tab. I).
 
Laboratory biomarkers
Atherosclerosis is a complex process integrating
metabolic, hemostatic and inflammatory mechanisms.
Large epidemiological studies suggest that a number of laboratory indicators may be candidates as
predictive risk biomarkers of atherosclerosis.
However, many of these new risk biomarkers have
little use in clinical practice and risk stratification
at different stages of disease remains to be challenging using single or even a few laboratory parameters.
Here, we briefly describe the most relevant soluble
laboratory markers that may have practical utility
(Tab. II).
Inflammatory markers
Inflammatory markers most commonly associated
with atherosclerosis are CRP, some cytokines (tumor necrosis factor , TNF-; interleukin-1, IL-1;
IL-6; IL-18), chemokines (monocyte chemoattractant protein 1, MCP-1), soluble CD40L, cell adhesion molecules (ICAM-1, VCAM-1, E-selectin)
and serum amyloid A (SAA) (20-23) (Tab. II).
The most widely assessed inflammatory parameter
in context with atherosclerosis is highly sensitive
CRP (hsCRP), an acute phase reactant (APR). There is substantial evidence that hsCRP is an independent CV risk factor in the general population,
but its predictive value in early stages of atherosclerosis is rather doubtful (23, 24).
Rheumatology studies have not reported consistent
results on the exact role and applicability of hsCRP
levels in arthritis. Since inflammatory arthritis often exhibits a relapsing-remitting pattern of inflammatory activity, hsCRP levels frequently rise
over 10 mg/L, which limits its suitability to determine CV risk a priori. Furthermore, single blood
sampling is particularly unlikely to represent the
true atherosclerotic burden given the mixed inflammatory processes (25).
Erythrocyte sedimentation rate (ESR) also reflects
inflammation and the acute phase reaction. However, ESR seems to be more stable over time than
CRP. Furthermore, ESR may be more closely correlated with the risk of CV disease and mortality
than CRP. The absolute value of ESR is even more important as ESR values int he upper tertile
(ESR >45 mm/h) have been associated with 3.5-times higher risk for CV disease and 7.2-times higher risk for CV mortality (26, 27).
The other inflammatory markers listed above are
not used int he everyday practice.
35
Platelet and endothelial markers
Candidate markers associated with atherosclerotic
risk in the field of hemostasis include, among
others, fibrinogen, homocystein, von Willebrand
factor antigen (vWF-Ag), tissue factor pathway
inhibitor (TFPI), tissue plasminogen activator (tPA), plasminogen activator inhibitor- 1 (PAI-1), thrombomodulin and P-selectin.
Fibrinogen is involved in many steps underlying
the process of atherosclerosis. Fibrinogen is a robust CV risk factor in the general population.
Although fibrinogen levels can easily be determined, studies in the field of rheumatology could not
confirm its role in CV risk underlying RA (5).
Among other simply assayed parameters, vWF-Ag
levels correlate with early signs of atherosclerosis
in RA. We and others found correlations between
vWF-Ag production and endothelial dysfunction
(28).
Markers of vascular homeostasis and damage
These biomarkers include asymmetric dimethylarginine (ADMA), circulating endothelial cells
(CEC), circulating endothel progenitor cells (EPC)
and lipoprotein-associated phospholipase A2 (LpPLA2).
Nitric oxide (NO) is an important paracrine regulator of vascular tone and intercellular interactions
in the vascular bed. As the half life of this free radical is extremly short under normal conditions,
one possibility is to assess the function of NO system indirectly by determining the level of the endogenous inhibitor of NO synthase (NOS), namely
ADMA. ADMA has been considered as a marker
of endothelial dysfunction (29). ADMA has been
correlated with vascular disease underlying RA
(30). Increase in CEC and decrease in circulating
EPC numbers may indicate endothelial dysfunction
under experimental conditions but the challenging
methodology and lack of general accessibility limit
the routine application of these assessments. Yet,
the number and function of EPCs in RA and other
inflammatory rheumatic diseases are impaired leading to abnormal vasculogenesis and vascular repair (31).
Metabolic markers
High-grade inflammation and associated factors
may influence commonly measured lipid levels leading to their misinterpretation. The traditional lipid
profile-based CV risk stratification established in
the general population should not be applied to
arthritis patients. Pre-RA and early RA studies de-
36
Z. Szekanecz
monstrate a unique lipid profile with normal or
mildly elevated total cholesterol (TC), LDL-C and
triglyceride (TG) associated with decreased HDLC levels. The development of established RA is associated with long lasting or relapsing high-grade
inflammation that leads to decrease in muscle mass
and subcutaneous white fat and increase in visceral fat (26, 32-34).
With respect to qualitative lipid changes, important
pro-atherogenic modifications in lipid subfractions
can also be observed in inflammatory rheumatic diseases. RA has been associated with increased levels of small dense LDL (sdLDL). Elevated levels
of mostly oxidized LDL (oxLDL) and anti-oxLDL
antibodies have been measured in the sera and synovial fluids sera of RA patients (33, 35). The phenotypic distribution of HDLs are also different in
RA and in the general population (36). Serum amyloid A (SAA) bound to HDL and decreased paraoxonase 1 (PON-1) activity impair the antioxidant capacity and the clearance of oxidized phospholipids. In general, the formation of pro-inflammatory HDL (piHDL) and complex HDL dysfunction including impaired HDL antioxidant capacity have been associated with RA, especially
with active, uncontrolled disease (36).
Lipoprotein(a) [Lp(a)] is a LDL particle bound to
apolipoprotein(a) [Apo(a)]. Lp(a) is an independent moderate risk factor for CVD. Significantly
higher serum Lp(a) levels were found in RA patients compared to healthy controls (32, 37).
In conclusion, levels and function of lipids are influenced by numerous factors in arthritides. There
is a “lipid paradox”: inflammation and high RA
disease activity are associated with lower lipid levels, whereas the introduction of effective treatment, such as the use of biologics, that suppress inflammation may increase lipid levels leading to misinterpretation.
Therefore, lipid levels should be assessed after the
proper control of inflammation.
The adipose tissue releases a number of proteins
termed adipocytokines or adipokines. A complex
network of adipokines, RA and CV disease has
been described. The most characterized adipokines
are adiponectin, resistin and leptin, however, more data have recently become available regarding
the possible role of visfatin and chemerin in arthritides.
Under normal conditions, some adipokines may be
pro-inflammatory, while others may exert anti-inflammatory properties. Similarly, these mediators
may be either pro- or anti-atherogenic (32, 38).
Increased insulin resistance has also been associated with RA (32). In RA, insulin resistance has
been linked to disease activity and has also been associated with carotid plaque formation (32).
CONCLUSIONS
This paper focused on imaging and laboratory
methods that might be able to determine the total
atherosclerotic burden and could have a potential
role as a screening test both in the general population and in arthritis cohorts.
Sensitive, but, especially in inflammatory conditions, unstable parameters have been used to represent endothelial function, which exert only
short-term prognostic value. By contrast, more stable, reproducible techniques with somewhat lower
sensitivity might have long-term prognostic value.
A single, simple and reliable test or a combination
of tests that could determine the overall vascular
burden. Results derived from large, population based prospective studies are needed, which could
lead to effective CV risk stratification using either
a single method or a multimarker combination approach. After effective screening of patients at high risk of CV, effective prevention and treatment
strategies are required to decrease vascular morbidity and mortality in patients with rheumatic diseases.
Acknowledgements
This work was supported by the TÁMOP
4.2.4.A/2-11-1-2012-0001 National Excellence
Program co-financed by the European Union and
Hungary (ZS).
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VASCULAR PATHOLOGY: CELLS AND MEDIATORS
IN SCLERODERMA-ASSOCIATED VASCULAR DISEASE
G. SZÜCS
University of Debrecen, Faculty of Medicine, Department of Rheumatology, Debrecen, Hungary
INTRODUCTION
Systemic sclerosis (SSc) is a chronic, multisystem
connective tissue disorder characterized by three
pathogenetic processes: widespread microangiopathy, autoimmunity and fibrosis. Well-established
evidence indicates that vascular damage is a primary event in the pathogenesis of SSc. The progressive vascular injury includes abnormal endothelial cell activation, dysfunction, damage and
apoptosis, increased vasoconstrictive capacity of
small arteries, secondary morphological alterations
following the functional changes with loss of capillaries, intimal and medial thickening, adventitial
fibrosis leading irreversible obliterative vasculopathy with consequent tissue ischemia and severe
clinical manifestations, such as digital ulceration,
pulmonary arterial hypertension, scleroderma renal
crisis. The tissue hypoxia induces complex cellular and molecular mechanisms to recover tissue
perfusion. Nevertheless, in SSc patients there is
evidence of defective angiogenesis and vasculogenesis followed by chronic tissue ischemia and progressive and irreversible structural changes in internal organs. This review will summarize the wellknown results in SSc as vascular disease involving
some new, recent data of last year.
Pathology of vascular endothelium in SSc
Vascular pathology in SSc appears to be preceded
by endothelial dysfunction. Endothelial cell (EC)
injury and apoptosis are ubiquitous and early events
in the disease, but the initial trigger leading to EC
damage remains unknown. Numerous infectious
and environmental agents have been suggested as
possible initiating factors such as autoantibodies
showing cross-reactivity with cytomegalovirus epitopes, anti-EC antibodies and oxidative stress with
elevated levels of reactive oxigen radicals, which
can activate the ECs. Whatever the primary cause
of the initial activation, ongoing activation inevitably results in EC damage and apoptosis. If ECs are
not replaced by new cells, which is a tipical feature of SSc, capillary loss and clinical vascular manifestations can result (1-5).
Normal, physiologic endothelium is necessary to
regulate regional blood flow, to maintain nutrient
transport, transendothelial cell migration, normal
coagulation-fibrinolysis process. These biological
functions are dysregulated by abnormal EC activation in SSc. Altered EC activation leads to increased expression of vascular adhesion molecules
which enable the transmigration of inflammatory
and immune cells through the endothelium leading
to perivascular inflammatory infiltrates (6). Moreover adhesion molecules and their soluble forms
also play important roles in angiogenesis (7). Previous results showed that serum soluble vascular
adhesion molecule-1 (sVCAM-1), a marker of endothelial activation, increased in SSc associated
with organ manifestations (8). Moreover, an association between circulating sVCAM-1 and disease
severity has been reported by Denton et al. (9). Recently Vettori et al. (10) found that level of sVCAM-1 in early SSc was similar to controls and
was significantly elevated in limited and diffuse
cutaneous SSc. Serum soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1), another marker of endothelial activation, was higher than those measured in controls, but lower than in lcSSc and dcSSc
patients. It was shown that cross-linking ICAM-1
with monoclonal antibodies leads to pro-inflammatory activation of human endothelial and vascular smooth muscle cells inducing the overexpression of cytokines and cell-adhesion molecules, including sVCAM-1, and that SSc patients have antibodies directed against ICAM-1 (11). Besides serum adhesion molecules, interleukin 33 (IL33) was also significantly higher in early SSc as
compared to definite SSc patients (10). IL-33 has
been shown to stimulate angiogenesis and vascular permeability and to induce IL-13-dependent cutaneous fibrosis (12, 13) and the increase in IL-33
associated with the ‘active’ capillaroscopic pattern
40
G. Szücs
(14). Junctional adhesion molecules (JAMs) are also involved in endothelial pathology in SSc. JAMs
regulate leukocyte transmigration across EC surfaces and paracellular vessel permeability. They are
expressed on blood and lymphatic ECs, epithelial
cells, fibroblasts, and other circulating cells, such
as monocytes, lymphocytes, and platelets (15). Manetti et al. assessed JAM expression in skin biopsy
from SSc patients (16). Their results showed that
increased serum levels of sJAM-A and sJAM-C
correlated with early disease and measures of vascular damage. So sJAM could reflect early EC
injury and could be considered vascular disease
markers in SSc.
Besides the overexpression of adhesion molecules,
abnormal EC function lead to a vasoconstrictor/vasodilatator imbalance, including overproduction
of the vasoconstrictor endothelin 1 (ET-1) and underproduction of the vasodilator nitric oxide (NO)
and prostacyclin (17). ET-1 is the strongest vasoconstrictor that is produced by endothelial cells and
is a key mediator of vasculopathy. ET-1 promotes
cell growth, arterial wall thickening and the proliferation of vascular smooth muscle cells (18). It
takes part in the process of fibrosis by stimulating
fibroblast collagen production and down-regulation of matrix metalloproteinase-1. ET-1 is over-expressed in both early- and late-stage SSc. Elevated
levels of ET-1 have been found in the skin, blood
vessels and lungs of SSc patients (19) and circulating levels of ET-1 correlate with skin fibrosis and
duration of disease (20).
NO has important vasodilatory, antithrombotic, antiplatelet, and anti-oxidation properties (21). Endothelial nitric oxide (NO) synthase (eNOS)-derived NO is a key factor in the regulation of microvascular functions. NOS3 (the gene encoding
eNOS) expression is reduced in SSc microvascular ECs (22). Another endothelial gene that is regulated by epigenetic control is bone morphogenic
protein receptor II (BMPRII). BMP signalling through BMPRII favours microvascular EC survival
and apoptosis resistance. Wang et al. (23) demonstrated a significant decrease in BMPRII expression levels in ECs from SSc patients compared with
healthy controls. Their data suggest that epigenetic repression of BMPRII may play a central role
in microvascular EC vulnerability to apoptosis and
that impaired BMPRII signaling in SSc ECs may
contribute to the pathogenesis of SSc vasculopathy.
Altered, persistently activated endothelium influence the coagulation/fibrinolysis system of the
blood resulting enhanced coagulation, activation
of thrombocytes paralel with reduced fibrinolysis,
finally leading to microthrombosis. The elevated levels of some vascular biomarkers such as vonWillebrand factor antigen, thrombospondin, thrombomodulin, factor VII antigen etc. are the consequence of this process (24, 25).
Pathology of vascular wall in SSc
Vasculopathy involves all layers of the vessel wall
in SSc. Besides the endothelial cell abnormalities,
other vascular alterations are responsible for obliterative changes included increased proliferation
of vascular smooth muscle cells (VSMC). Normally VSMCs regulate vessel diameter and blood
flow by controlling vascular tone. The potent vasoconstrictor ET-1 mediates its biological effects
via the ETA and ETB receptors. ETA receptors are
expressed by VSMCs and can mediate vasoconstriction, VSMC proliferation, fibrosis and inflammation. ETB receptors are predominantly expressed on endothelial cells and mediate vasodilation
via the release of nitric oxide or potassium channel activation. ETB receptors are also present on
VSMCs however, they behave similarly to ETA receptors and mediate vasoconstriction by this cell type (19, 26).
In SSc, ETB receptors are down-regulated on endothelial cells as a consequence of decreased vasodilatativ capacity and are upregulated on VSMCs
leading to increased vasoconstriction. Besides, activation of VSMCs by different signals such as EC
dysfunction, ET-1 produced by altered EC, leads to
migration of these cells into the intimal layer of the
vessel where they differentiate into myofibroblasts
with the capacity to produce collagen and extracellular matrix molecules.
VSMCs are known to express platelet-derived
growth factor receptor (PDGFR) where PDGF is a
mitogen (27) and PDGFR- immunoreactivity was
reported to be more prevalent in the pulmonary
vessels of a SSc-PAH group than in controls (28).
It is also known that angiotensin II which is also a
potent vasoconstrictor molecule, acts as a growth
factor and pro-inflammatory cytokine for cultured
VSMCs through binding to the angiotensin II type
I receptor (AT1R) (29, 30). So these receptors can
be regarded as major vascular remodeling effectors.
Transactivation of the PDGFR by the AT1R has
been shown to be involved in VSMC signaling
events (31). Recently Arts et al. (32) demonstrated
that SSc IgG contains agonist autoantibodies against PDGFR and induced growth and profibrotic responses in cultured VSMCs by activation of diffe-
 
rent protein kinases known to regulate vascular remodeling events. In their study although SSc IgG
interact with the PDGFR, the observed remodeling
signaling events occured through the epidermal
growth factor receptor (EGFR) in VSMC so this
transactivation suggest the use of EGFR inhibitors
in future target in SSc. Besides the role of ECs and
VSMCs cells in SSc pathogenesis, there is also evidence for the importance of pericytes in the vasculopathy. Microvascular pericytes can modulate
the function of ECs and may also constitute a cellular link between microvascular damage and fibrosis by transdifferentiating into myofibroblasts.
Previous results showed that pericytes were hyperplasic and activated in SSc producing significant
extracellular matrix molecules (33, 34).
The main cells of fibroproliferative vasculopathy
are myofibroblasts with uncontrolled capacity to
produce collagen and extracellular matrix proteins.
Previous studies have shown that these cells originate from several sources, including resident fibroblasts, fibrocytes, VSMCs, epithelial cells which have undergone epithelial to mesenchymal transition (EMT). However recent studies have demonstrated that ECs are also capable of undergoing
endothelial to mesenchymal transition (EndoMT)
induced by transforming growth factor- (TGF-)
(35, 36).
Cells and mediators of the defective
angiogenesis and vasculogenesis in SSc
The obliterative vasculopathy and loss of capillaries are basic processes in SSc and this process is
not followed by a normal repair mechanism. Both
compensatory mechanisms - development of new
vessels from existing vessels (angiogenesis) or de
novo formation of new vessels (vasculogenesis) are impaired in SSc patients. Angiogenic factors,
including vascular endothelial growth factor
(VEGF), PDGF, TGF-1, fibroblast growth factor2 (FGF-2), placental growth factor (PlGF), ET-1,
monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), tumor necrosis factor- (TNF-), IL-8, E-selectin, Pselectin and urokinase plasminogen activator receptors are up-regulated in SSc, despite the lack of
sufficient angiogenic responses in ischaemic tissues (1, 6, 37-39).
Different cells are responsible for the overproduction of these pro-angiogenic factors such as endothelial, epithelial cells, VSMCs, fibroblast, mononuclear cells or also platelets (40).
Epidermal growth factor-like domain 7 (EGFL7) a
recently identified angiogenic signaling molecule
41
is expressed by and acts on ECs (41). Manetti et al.
(42) showed that serum levels and dermal expression of EGFL7 are significantly decreased in SSc
patients and the serum levels correlated with the severity of nailfold capillary abnormalities.
Besides this pro-angiogenic features of Ssc, several results also suggest a severe imbalance between
pro- and anti-angiogenic factors where the up-regulated angiogenic factors could be overwhelmed
by an even greater up-regulation of angiostatic factors, such as angiostatin and endostatin, CXC chemokine ligand 4 (CXCL4, also known as platelet
factor 4), thrombospondin and IL-4 (43, 44). In addition to its antiangiogenic activity, CXCL4 inhibits the expression of the antifibrotic cytokine interferon- (a type 1 helper T cell) and up-regulates
profibrotic cytokines IL-4 and IL-13 (type 2 helper
T cells) (45, 46).
VEGF, one of the strongest angiogenic factors is
over-expressed throughout the dermis and epidermis, including fibroblasts and perivascular cells
and VEGF receptor-1 (VEGFR-1) and VEGFR-2
are also up-regulated (37). However VEGF levels
is not associated with positive angiogenesis in SSc,
rather correlate with progressive microvascular
loss. Its background could be that VEGF pre–messenger RNA has at least 6 isoforms and from these the anti-angiogenic VEGF165b splice variant is
overexpressed in SSc (47, 48).
Angiogenesis requires the interplay of various cell
types, among which circulating angiogenic cells
(CACs) were formerly considered as a subpopulation of endothelial progenitor cells (EPCs) named
“early outgrowth EPCs” and are now regarded as
a distinct (progenitor) cell type (49) showing a molecular phenotype linked to monocytes (CD14+
EPC). There is evidence that CACs are potent circulating regulators of angiogenic responses in
ischemic tissues, and contribute to the repair of damaged preexisting vessels (50, 51). Recently Distler et al. (52) showed that microparticles derived
from apoptotic or activated ECs from SSc patients,
can induce apoptosis of CACs. This result provides a novel link between aberrant activation or
apoptosis of ECs, decreased numbers of CACs, and
impaired formation of new vessels in SSc.
Vasculogenesis is also impaired in SSc and dependent on differentiating endothelial progenitor cells (EPCs) mobilized from the bone marrow. The
previous mentioned CD14+ EPCs support vasculogenic process by paracrine production of growth
factors,
while
late-outgrowth
EPCs
(CD133+/CD34+/VGEFR-2+) directly incorpora-
42
G. Szücs
ting into vessel wall (53). Conflicting data have
been published concerning the number and role of
circulating EPCs in SSc. Several previous results
have demonstrated the reduced numbers of circulating late-outgrowth EPCs in SSc which was associated with capillary loss and organ manifestations (54, 55).
Other investigators found significantly increased
levels of circulating CD34+/CD133+/VEGFR-2+
EPCs in SSc patients compared to healthy controls.
The findings of decreased EPC levels could suggest
that EPC depletion might occur within the bone
marrow or early after their mobilization into the circulation.
The depletion within the bone marrow could be influenced by the functionally impaired bone marrow-derived mesenchymal cells or stromal cells
(56). The findings of increased EPC levels in
early/active stage and subsequent reduction with
disease progression and severity of SSc (47, 57,
58) could suggest that EPCs might be mobilized
from the bone marrow but fail to repair vascular damage in the avascular area due to other functional
defects.
From endothelial cells to tissue fibrosis
Fibrosis is the most prominent feature of SSc and
increasing evidence indicates the relationship
between vasculopathy and fibrosis. The vasculopathy is initiated by EC injury and cytokines secreted by ECs attract fibroblasts to the blood vessels, stimulate fibroblast proliferation, activation
and synthesis of collagen end extracellular matrix
proteins. IL-33 released from abnormal ECs, might
mediate the very early pathogenic events in SSc
and stimulate angiogenesis.
At the same time severeal data also suggest that IL33 gives way to Th2-type pro-fibrotic cytokines,
like IL-13, in the fibrotic stages of the disease (10,
59). CCL2 and CXCL8 are two chemokines which display proangiogenic and pro-fibrotic properties (60) and they can be produced by a variety of
cell types, including ECs.
Vettori et al. (10) detected increased serum leves of
CCL2 and CXCL8 in parallel with the progression
of skin involvement in SSc and the levels were
lower in early SSc and higher in established lcSSc
and dcSSc.
Angiotensin II and ET-1 as a potent vasoconstrictor molecules, contribute not only to vasculopathy
but to fibrotic process also. Recently it was shown
that anti-angiotensin II receptor (AT1R) and antiETAR antibodies (Abs) are present in SSc (61), and
that elevated Ab levels in sera are correlated with
major disease manifestations. These Abs induced
the expression of transforming growth factor-
(TGF-) in human vascular ECs, suggesting a potential involvement in fibrosis. in this year the same research group demonstrated that IgG samples
from SSc patients positive for anti-AT1R and antiETAR Abs induce fibrotic events in ECs and
healthy fibroblasts via AT II and ET-1 receptor activation. Besides the activation of fibroblasts, possible pathogenic effects mediated by SSc-IgG were reflected by endothelial dysfunction, expression
of IL-8, and increased neutrophil migration into
target tissues (62).
In Maurer et al. investigation (63) VEGF overexpressing mice and two different SSc models provided a novel molecular link between fibrosis and
vasculopathy where an inverse gene-dosing effect
on the efficacy of angiogenesis was shown and high levels of VEGF potently induced fibrosis.
CONCLUSIONS
Systemic sclerosis is initiated by endothelial cell
injury and this event leads to progressive structural defects in microvessels.
The disease is also characterized by a defective vascular repair, imparied vasculogenesis and angiogenesis.
More and more details have been discovered about
the mechanism underlying vascular disease and the
relationship between vasculopathy and fibrosis but
others remain to be elucidated.
There is a great challenge for researchers to improve understanding of the pathogenetic processes
in SSc and to find novel future targets in therapeutic intervention.
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CARDIOVASCULAR DISEASE
AND ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME
P.L. MERONI
Department of Clinical Sciences and Community Health, University of Milan and Istituto Auxologico Italiano, Milan
Antiphospholipid antibodies (aPL) are the hallmark
of a thrombophilic state that may affect not only the
venous but also the arterial tree.
Accordingly a significant morbidity and mortality
related to central nervous system and myocardial
arterial vessel involvement has been reported both
at the presentation and during the follow up of the
aPL syndrome (APS) in large epidemiological studies (1- 3).
aPL are characteristic for antiphospholipid syndrome (APS), which occur in association with
another underlying autoimmune rheumatic disease (ARD) - mainly systemic lupus Erythematosus
(SLE)– or as an independent disorder (primary
APS - PAPS).
Cardiovascular morbidity may affect both the primary (PAPS) as well as the syndrome associated to
other autoimmune diseases .
In particular, aPL represent a risk factor for aterothrombosis in SLE patients increasing their risk
profile for cardiovascular manifestations related to
the disease itself and to the treatment.
aPL are formal diagnostic markers, but there is
Table I - aPL mediated mechanisms potentially responsible for the
atherosclerotic process.
•
•
•
•
•
•
•
aPL may recognize beta2 glycoprotein I complexed with oxidized LDL favouring their accumulation in the vessel walls.
aPL may activate monocyte/macrophages (key cell players in
plaque formation).
aPL may perturb endothelium (a key step in plaque formation).
Beta2 glycoprotein I - the main aPL target antigen - can be
found in the atherosclerotic plaques.
1
Th1 lymphocytes specific for beta2 glycoprotein I can be
found in the atherosclerotic plaque.
2
aPL may activate endothelium and monocyte/macrophages
inducing a pro-coagulant phenotype (Tissue Factor expression).
2
aPL may potentiate platelet aggregation.
1
The presence of the putative autoantigen (beta2 glycoprotein I) and
specific T cell clones supports the view that an adaptive immune
response can take place in the atherosclerotic plaques. This may
be responsible for an inflammatory environment further supported
by the pro-inflammatory cytokines produced by activated monocytes and endothelial cells. Altogether these mechanisms are responsible for the plaque instability.
2
These mechanisms may be responsible for the atero-thrombotic
steps.
Figure 1 - aPL and accelerated atherosclerosis in rheumatic diseases. The most recent view suggests that aPL may play a major role in supporting the atherosclerotic plaque instability and the thrombus formation after its rupture than in inducing its formation itself.
     
sound evidence that they display also a pathogenic
role in APS. While interference with the fluid phase steps of the coagulation cascade has been mainly
related to venous thrombosis, aPL-mediated effects
on endothelial cells (EC), platelets and blood monocytes have been suggested to be responsible for
the arterial involvement (4).
The same pathogenic mechanisms affecting EC,
platelets and monocytes have been involved in aPLassociated atherosclerosis.
In fact, in vitro and in vivo experimental models of
atherosclerosis support a role for aPL in atherosclerotic plaque formation (5, 6).
The table reports the different mechanism that have been described as potential aPL-mediated effects favouring atherosclerosis.
However, it is still unclear if an accelerated atherosclerosis does occur in APS patients.
The studies in PAPS patients reported in the literature are not conclusive in this regard. Furthermore, aPL do not seem to be associated with the
accelerated atherosclerosis reported in SLE patients
and there is no clear evidence for an association of
aPL with atherosclerotic lesions in patients suffering from other ARDs (7).
In conclusion, arterial thrombotic events in primary
and secondary APS are more likely to be caused by
the pro-thrombotic state mediated by aPL than by
enhanced plaque formation (Fig. 1).
47
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L. CZIRJÀK
Pécs - HU
Non pervenuto

49

 (Pavia) (Bari)
IL TASSO DI PERSISTENZA IN TERAPIA A 12 ANNI DEGLI ANTI-TNF
DI PRIMA LINEA NELL’ARTRITE REUMATOIDE: REAL-LIFE DATA
E.G. Favalli, M. Biggioggero, F. Pregnolato, A.E. Penatti, A. Marchesoni, P.L. Meroni
Milano
IMPATTO DELLE COMORBIDITÀ SULLA MISURAZIONE DELL’ATTIVITÀ DI
MALATTIA NELL’ARTRITE REUMATOIDE: ANALISI DEI DATI DELLO STUDIO
COMORA
G. Crepaldi1, C.A. Scirè2, G. Carrara2, G. Sakellariou1, R. Caporali1, I. Hmamouchi3,
M. Dougados4, C. Montecucco1
1
Pavia, 2Milano, 3Rabat - MA, 4Paris - FR
INFLUENZA DELL’ORMONOTERAPIA ADIUVANTE SULL’INSORGENZA DI
ARTRITE REUMATOIDE IN DONNE CON TUMORE DELLA MAMMELLA
M. Caprioli1, C.A. Scirè2, G.D.S. Record2
Pavia, 2Milano
1
PEDF E CHEMERINA: POSSIBILI BIOMARCATORI NEI PAZIENTI OBESI E
SOVRAPPESO CON ARTRITE REUMATOIDE EARLY
M.R. Gigante, E. Gremese, B. Tolusso, A.L. Fedele, S. Canestri, C. Di Mario, G. Ferraccioli
Roma
TERAPIA CON FARMACI BIOLOGICI NELL’ARTRITE REUMATOIDE: 15 ANNI DI
STORIA IN UN SINGOLO CENTRO
V. Grosso, M. Todoerti, F. De Nard, S. Breda, S. Monti, S. Rossi, C. Montecucco, R. Caporali
Pavia
OUTCOME CLINICO-RADIOGRAFICO A 12 MESI DI FOLLOW-UP IN PAZIENTI
CON ARTRITE REUMATOIDE IN REGIME DRUG-FREE ED EFFICACIA DEL
PROTOCOLLO DI RI-TRATTAMENTO DOPO RELAPSE
A. Manzo, F. Benaglio, G. Sakellariou, B. Vitolo, M. Scarabelli, E. Binda, S. Bugatti,
R. Caporali, C. Montecucco
Pavia

50

SCLERODERMIA (1)
(Trento)(Cagliari)
HIGH FREQUENCY ULTRASOUND IDENTIFIES SUBCLINICAL DIFFUSE DERMAL
INVOLVEMENT IN LIMITED CUTANEOUS SYSTEMIC SCLEROSIS PATIENTS
G. Ferrari, A. Sulli, B. Ruaro, E. Alessandri, E. Bernero, M. Cutolo
Genova
ENDOTHELIAL DYSFUNCTION IN SYSTEMIC SCLEROSIS: FLOW MEDIATED
DILATION IMPAIRMENT AND DISEASE CHARACTERISTICS
G. Canestrari, S.L. Bosello, A. Capacci, A. Di Giorgio, M. Bocci, G. De Luca, F. Parisi,
G. Berardi, M. Rucco, M. Correra, A. Santoliquido, G. Ferraccioli
Roma
ECOGRAFIA POLMONARE IN PAZIENTI CON SSc:
CONFRONTO TRA SCORING SYSTEMS DIFFERENTI
C. Lodato1, L. Riente1, E. Cioffi1, L. Carli2, S. Bombardieri1, A. Delle Sedie1
Pisa, 2Siena
1
TROPONINA T NELLA SCLEROSI SISTEMICA: BIOMARKER DI SEVERITÀ
DI MALATTIA E DI DANNO CARDIACO
M. Rucco, S.L. Bosello, G. De Luca, M. Correra, F. Parisi, A. Capacci, G. Berardi,
G. Canestrari, G. Ferraccioli
Roma
ESPRESSIONE DI CD204 E CD206 IN MACROFAGI UMANI STIMOLATI
CON SIERO DI PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA
S. Soldano, R. Brizzolara, P. Montagna, B. Villaggio, A. Sulli, M. Cutolo
Genova
COINVOLGIMENTO DEL PATHWAY PLEXIND1/SEMAPHORIN3E
NELLA DIS-REGOLAZIONE DEL CONTROLLO DEL TONO VASCOLARE (RF)
IN PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICA
C. Mazzotta, E. Romano, M. Manetti, C. Bruni, G. Lepri, S. Bellando Randone,
J. Blagojevic, A. Radicati, M. Matucci Cerinic, S. Guiducci
Firenze


MISCELLANEA
 (Napoli)(Torino)
FEBBRI PERIODICHE EREDITARIE NEL PAZIENTE ADULTO:
ESPERIENZA DI UN CENTRO DI RIFERIMENTO TERZIARIO IN ITALIA
L. Cantarini1, A. Vitale1, O.M. Lucherini1, F. Magnotti1, F. Caso1, G. Lopalco2, F. Iannone2,
G. Lapadula2, G. Emmi3, E. Silvestri3, R. Cimaz3, D. Rigante4, M. Galeazzi1
1
Siena, 2Bari, 3Firenze, 4Roma
RUOLO DELLA SIERO AMILOIDE A NELLA MALATTIA DI BEHÇET
A. Vitale1, R. Franceschini1, F. Caso1, G. Lopalco2, F. Iannone2, G. Lapadula2, E. Marrani3,
M. Galeazzi1, B. Frediani1, R. Cimaz3, D. Rigante4, L. Cantarini1
1
Siena, 2Bari, 3Firenze, 4Roma
ATTIVAZIONE DIFFERENZIALE DEL SIGNALING INTRACELLULARE
IN PAZIENTI CON MALATTIE AUTOINFIAMMATORIE
P. Sfriso, P. Galozzi, F. Oliviero, E. Greco, F. Caso, A. Gava, L. Punzi
Padova
LA DEPLEZIONE DI CELLULE B RIDUCE IL GRADO DI FIBROSI SISTEMICA
E L’ATTIVAZIONE DEI MIOFIBROBLASTI TISSUTALI IN CORSO
DI MALATTIA IGG4-CORRELATA
E. Della Torre1, E. Feeney2, V. Deshpande2, H. Mattoo2, V. Mahajan2, M. Kulikova2,
Z. Wallace2, M. Carruthers2, R. Chung2, S. Pillai2, J.H. Stone2
1
Milano, 2Boston - MA
SINDROME AUTOIMMUNE/INFIAMMATORIA INDOTTA DA ADIUVANTI (ASIA)
E CONNETTIVITE INDIFFERENZIATA (UCTD): DUE ENTITÀ CORRELATE?
F. Scanzi1, M. Martinelli1, M. Taraborelli1, F. Franceschini1, N. Agmon-Levin2, A. Tincani1,
Y. Shoenfeld2,3
1
Brescia, 2Ramat Aviv - IL, 3Tel Aviv – IL
EVENTI AVVERSI RENALI A PATOGENESI IMMUNO-MEDIATA INDOTTI
DA FARMACI BIOLOGICI IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITI PRIMARIE:
STUDIO DI COORTE E ANALISI SISTEMATICA DELLA LETTERATURA
M. Piga, E. Chessa, V. Ibba, V. Mura, A. Floris, A. Vacca, P. Garau, A. Cauli, A. Mathieu
Cagliari
51
52


(Pisa) (Foggia)
IGG4-RELATED DISEASE: DATA FROM A LARGE ITALIAN COHORT
C. Campochiaro, E. Della Torre, A. Berti, G. Cavalli, G.A. Ramirez, V. Canti, E. Bozzolo,
E. Baldissera, L. Dagna, A. Mariani, M.G. Sabbadini
Milano
INTEGRIN BLOCKADE ATTENUATES CUTANEOUS FIBROSIS
IN AN ANIMAL MODEL OF SYSTEMIC SCLEROSIS
G. Bagnato1, A. Bitto1, G. Pizzino1, N. Irrera1, W.N. Roberts2, D. Altavilla1, F. Squadrito1,
A. Saitta1, G. Bagnato1
1
Messina, 2Louisville - KY
MICRORNA-34A AND MICRORNA-155 UNBALANCE IS ASSOCIATED
TO IL-6/IL-6R AND VEGF/VEGF-RII PATHWAYS IN EARLY AND LONG
STANDING SYSTEMIC SCLEROSIS: POSSIBLE EPIGENETIC REGULATORS
OF ENDOTHELIAL DYSFUNCTION
S. Alivernini, S.L. Bosello, S. Canestri, C. Di Mario, G. De Luca, M.R. Gigante, B. Tolusso,
G. Ferraccioli
Roma
INTERSTITIAL LUNG DISEASE RELATED TO SYSTEMIC SCLEROSIS
ASSESSMENT: CAPABILITY OF QUANTITATIVE CT IN DISTINGUISHING
DIFFERENT PULMONARY INVOLVEMENT STAGES
A. Ariani1, E. Bravi2, S. Parisi3, M. Saracco3, F. Degennaro4, P. Caramaschi5, L. Idolazzi5,
F. Lumetti1, M. Silva1, D. Santilli1, G. Lucchini1, F.C. Bodini2, C. Benini5, F. Mozzani1,
R. Pellerito3, E. Fusaro3, D. Imberti2, E. Arrigoni2, G. Delsante1, N. Sverzellati1
1
Parma, 2Piacenza, 3Torino, 4Cremona, 5Verona
THE PATHOGENIC ROLE OF IMMUNE COMPLEXES CONTAINING SCLERODERMASPECIFIC AUTOANTIBODIES IN THE INDUCTOR PHASE OF THE DISEASE
C. Chighizola, E. Raschi, L. Cesana, S. Zeni, M.O. Borghi, P.L. Meroni
Milano
NAILFOLD CAPILLAROSCOPIC CHANGES IN DERMATOMYOSITIS
AND POLYMYOSITIS
A. Manfredi, M. Sebastiani, G. Cassone, N. Pipitone, M. Colaci, D. Giuggioli,
C. Salvarani, C. Ferri
Reggio Emilia
CHARACTERIZATION OF THE MICROPARTICLES IN THE PLASMA
AND URINE OF PATIENTS AFFECTED BY SLE: CLINICAL
AND LABORATORY RELATIONSHIPS
F. Miranda, C. Barbati, C. Alessandri, F. Ceccarelli, F.R. Spinelli, C. Perricone, S. Truglia,
G. Valesini, F. Conti
Roma
A MULTI-LOCUS GENETIC STUDY IN AN ITALIAN COHORT OF SLE PATIENTS
CONFIRMS THE ASSOCIATION OF STAT4 GENE WITH THE DISEASE
SUSCEPTIBILITY AND DESCRIBES A NEW ASSOCIATION WITH HCP5 GENE
C. Perricone, C. Ciccacci, F. Ceccarelli, D. Di Fusco, C. Alessandri, F.R. Spinelli,
E. Cipriano, G. Novelli, G. Valesini, P. Borgiani, F. Conti
Roma

53

ARTRITE REUMATOIDE, SPONDILOARTRITI
(Pisa) (Roma)
CONFRONTO TRA I FATTORI DI RISCHIO DI COMORBIDITÀ ED EVENTI
AVVERSI SECONDO IL TIPO DI DIAGNOSI: RISULTATI DEL REGISTRO LORHEN
F. Atzeni1, C. Ricci2, R. Caporali3, A. Marchesoni1, S. Bongiovanni1, E.G. Favalli1, R. Gorla4,
R. Pellerito5, M. Fillippini4, M. Todoerti3, G. Paolazzi6, R. Bortolotti6, E. Fusaro5,
P. Sarzi-Puttini1
1
Milano, 2Regensburg - DE , 3Pavia, 4Brescia, 5Torino, 6Trento
IN PAZIENTI CON ARTRITE INDIFFERENZIATA GLI AUTOANTICORPI
ED IL SEGNALE POWER DOPPLER PREDICONO IL RAGGIUNGIMENTO
DELLA REMISSIONE CLINICA NEL PRIMO ANNO DI TRATTAMENTO
G. Sakellariou, C.A. Scirè, S. Balduzzi, C. Fusetti, R. Caporali, C. Montecucco
Pavia
LO “SPACING” TRA LE INFUSIONI DI FARMACI BIOLOGICI NEI PAZIENTI
RESPONDER AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE:
UN’ANALISI RETROSPETTIVA
M. Biggioggero, E.G. Favalli, F. Pregnolato, A. Becciolini, A. Marchesoni, P.L. Meroni
Milano
PERSISTENZA IN TERAPIA DEI FARMACI BIOLOGICI NELLE PRINCIPALI
MALATTIE REUMATICHE: ESISTE UN’ASSOCIAZIONE TRA L’UTILIZZO
DEI DMARDS E LA NECESSITÀ DI SWITCH?
O. Viapiana, R. Zampieri, C. Benini, A. Giollo, E. Fracassi, C. Dartizio, L. Idolazzi,
D. Gatti, M. Rossini, S. Adami
Verona
UTILITÀ DELLA VALUTAZIONE ULTRASONOGRAFICA NELLA SELEZIONE
DI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE IN REMISSIONE CLINICA
CANDIDATI ALLO SCALAGGIO ED ALLA INTERRUZIONE DELLA TERAPIA
BIOLOGICA CON INIBITORI DEL TNF-ALPHA
M. Correra, S. Alivernini, G. Peluso, E. Gremese, G. Ferraccioli
Roma
TREAT TO TARGET NELLE SPONDILOARTRITI ASSIALI:
MALATTIA INATTIVA SECONDO ASDAS IN UNA COORTE DI PAZIENTI
TRATTATI CON ANTI-TNF-ALPHA
S. Monti, J. Ciaffi, S. Breda, F. De Nard, V. Grosso, M. Todoerti, R. Caporali
Pavia
ANALISI DELL’INCIDENZA DI ARTRITE INSORTA DE NOVO IN CORSO
DI TERAPIA CON FARMACI ANTI-TNF IN UNA COORTE DI PAZIENTI
AFFETTI DA MICI
M.S. Chimenti, P. Conigliaro, M. Ascolani, P. Triggianese, S. Onali, E. Ballanti, G. Collalti,
E. Calabrese, C. Petruzziello, L. Biancone, F. Pallone, R. Perricone
Roma
SCHEMA COBRA NEL TRATTAMENTO DELLE SPONDILOARTRITI ASSIALI:
POSSIBILE ALTERNATIVA TERAPEUTICA (AGLI ANTI-TNF-ALPHA)?
M. Nowik, D. Simone, L. Messuti, M.C. Miceli, E. Gremese, G. Ferraccioli
Roma
54


SINDROME DI SJÖGREN, POLIMIOSITE

INTERFERON GAMMA-INDUCIBLE PROTEIN 16 (IFI16) AND ANTI-IFI16
ANTIBODIES IN PRIMARY SJÖGREN’S SYNDROME: FINDINGS
IN MINOR SALIVARY GLANDS AND SERA
A. Alunno1, V. Caneparo2, F. Carubbi3, O. Bistoni1, S. Caterbi1, M. Gariglio2,
E. Bartoloni Bocci1, S. Landolfo4, R. Gerli1
1
Perugia, 2Novara, 3L’Aquila, 4Torino
EVALUATION OF THE INCIDENCE OF MISS-DIAGNOSED IGG4 RELATED
DISEASE IN A COHORT OF SICCA PATIENTS
E. Astorri1, R. Priori1, M. Bombardieri2, G. Picarelli1, C. Croia2, N. Sutcliffe2, A. Tappuni2,
G. Valesini1
1
Roma, 2London - UK
PREVALENZA DEI FATTORI DI RISCHIO CARDIOMETABOLICI NELLA
POPOLAZIONE AMBULATORIALE AFFERENTE ALLA SC REUMATOLOGIA
DELL'AOU CITTA' DELLA SALUTE E DELLA SCIENZA DI TORINO
M. Scarati, S. Parisi, M. Priora, C. Centanaro Di Vittorio, M. Bruzzone, R. De Giovanni,
E. Fusaro
Torino
HISTIDINE PROLINE RICH GLYCOPROTEIN (HPRG) E SINDROME
DI SJÖGREN PRIMITIVA: UN RUOLO PATOGENETICO NELLA FORMAZIONE
DEGLI INFILTRATI GHIANDOLARI?
D. Martini, F. Sernissi, C. Baldini, A.R.M. Sabbatini, L. Mattii, N. Luciano, F. Ferro,
V. Donati, S. Bombardieri
Pisa
ESSDAI, ESSPRI E SSDDI: UTILITÀ DEI NUOVI INDICI CLINIMETRICI
NELL’INQUADRAMENTO CLINICO DEI PAZIENTI CON SINDROME
DI SJÖGREN PRIMITIVO NELLA PRATICA CLINICA
C. Baldini, N. Luciano, F. Ferro, F. Sernissi, D. Martini, V. Donati, L. Pedrocco, M. Mosca,
S. Bombardieri
Pisa
L’ESPRESSIONE DI INDOLAMINA-2,3 DEIDROGENASI-1 NELLE GHIANDOLE
SALIVARI DEI PAZIENTI CON SINDROME DI SJÖGREN CORRELA
CON LA QUANTITÀ DI B LINFOCITI E DI CELLULE PLASMOCITOIDI
DENDRITICHE
C. Vitali1, A. Parafioriti2, D. Sambataro2, A. Di Bernardo2, E. Ammiraglio2, J. Campos3,
F. Barone3, N. Del Papa2
1
Anzano del Parco, CO, 2Milano, 3Birmingham - UK
COINVOLGIMENTO DELLE GHIANDOLE SALIVARI NELLA SINDROME
DI SJÖGREN PRIMARIA. VALUTAZIONE ELASTOSONOGRAFICA
E CORRELAZIONI ULTRASONOGRAFICHE
A. Iagnocco1, V. Iorgoveanu1, R. Priori1, A. Gattamelata1, A. Finucci1, G. Carrara2,
C.A. Scirè2, G. Valesini1
1
Roma, 2Centro Studi Società Italiana di Reumatologia

EVOLUZIONE CLINICA DELLA SINDROME ANTISINTETASICA
ANTI-JO1 POSITIVA: RISULTATI PRELIMINARI DI UNO STUDIO
INTERNAZIONALE MULTICENTRICO
L. Cavagna1, M.A. Gonzalez-Gay2, T. Pina2, F. Franceschini3, I. Cavazzana3, P. Airò3,
R. Caporali1, L. Nuno4, S. Castaneda4, F.J. Lopez-Longo4, N. Ortego-Centeno5, E. Fusaro6,
S. Parisi6, G. Paolazzi7, G. Barausse7, R. Barausse7, L. Quartuccio8, E. Bartoloni Bocci9,
G. Bajocchi10, C.A. Scirè11, L.A. Saketkoo12, R. Pellerito6, F. Locatelli1, C. Selmi11,
E. Bravi13, R. Neri14, M. Govoni15, C. Montecucco1
1
Pavia, 2Santander - ES, 3Brescia, 4Madrid - ES, 5Granada - ES, 6Torino, 7Trento,
8
Udine, 9Perugia, 10Reggio Emilia, 11Milano, 12New Orleans – LA, 13Piacenza, 14Pisa, 15Ferrara
55
ARTRITE PSORIASICA E SPONDILOARTRITI SIERONEGATIVE
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LA STADIAZIONE DELLA MALATTIA PSORIASICA
R. SCARPA
Cattedra di Reumatologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Chirurgia, Università Federico II, Napoli
Prima dell'introduzione dei DMARDs biologici, la
gestione dell'artrite psoriasica era ancorata al controllo della sintomatologia cutanea ed articolare.
L'inquadramento del tipo di sottogruppo era considerato fondamentale per la scelta della terapia,
poiché la storia naturale dell'artrite variava in base
alla tipologia dell’impegno articolare (1). Infatti, i
pazienti con coinvolgimento assiale (spondilite) e/o
delle articolazioni interfalangee distali erano adeguatamente controllati con farmaci antiinfiammatori (FANS), mentre i pazienti con poliartrite e/o artrite mutilante necessitavano dell’impiego dei
DMARDs tradizionali.
Nel 2006, l'introduzione del concetto di malattia
psoriasica ha ampliato l'idea tradizionale di artrite
psoriasica intesa come una condizione confinata
solo ad articolazioni e cute. In particolare, la miglior conoscenza della patogenesi e dei meccanismi molecolari alla base della psoriasi sono stati i
principali fattori nell' influenzare l'approccio terapeutico ai pazienti (2).
Oggi, la malattia psoriasica viene considerata una
condizione sistemica in cui l'aumentata attività del
TNF- risulta essere uno dei più potenti “driver”
di una seria di interazioni molecolari (2).
Questi meccanismi patogenetici non solo risultano
essere alla base del coinvolgimento cutaneo ed articolare, ma influenzano anche altri aspetti clinici,
quali la malattia infiammatoria intestinale, il coinvolgimento oculare e la sindrome metabolica (3).
La possibile inibizione di precisi bersagli molecolari ha modificato quindi le nostre strategie terapeutiche, potendo controllare tutti gli aspetti clinici della malattia.
È perciò necessario, in quest’ottica, una completa
stadiazione clinica dei pazienti per assicurare un
appropriato trattamento ed una adeguata prognosi.
Sebbene i DMARDs tradizionali siano efficaci nel
trattamento dei sintomi cutanei ed articolari, lo sono solo parzialmente sugli altri aspetti clinici della malattia.
Non vi sono ad oggi evidenze riguardo l'efficacia
di methotrexate, ciclosporina ed idrossiclorochina
sulla malattia infiammatoria intestinale, mentre l'u-
so della salazopirina è ben definito (4). Sull'infiammazione oculare, il methotrexate e la ciclosporina si sono dimostrati efficaci (5), mentre i dati sulla salazopirina risultano non conclusivi e non
vi è alcun dato a disposizione sull'idrossiclorochina (6).
Nel caso della sindrome metabolica, il methotrexate rappresenta ad oggi l'unico farmaco che ha
mostrato determinare un miglioramento parziale,
mentre la salazopirina non ha mostrato alcun effetto sugli aspetti displidemici (7). I dati sulla
idrossiclorochina risultano non conclusivi.
Al contrario, i bloccanti del TNF- sembrano avere un efficace controllo su tutte le manifestazioni.
Infatti, tali farmaci sono efficaci nell'indurre e mantenere la remissione nei pazienti con malattia di
Crohn e rettocolite ulcerosa (8). Sono inoltre rapidamente efficaci per il trattamento delle uveiti associate ad artrite psoriasica e alle altre spondiloartriti (9); hanno inoltre un ruolo cardioprotettivo nei
casi di accelerata aterosclerosi nella malattia psoriasica (10).
Sulla base di queste osservazioni, è necessario
considerare due diverse possibilità:
1) Malattia psoriasica confinata soltanto alle articolazioni e/o alla cute.
2) Malattia psoriasica con interessamento di altri
domini clinici, oltre la cute e le articolazioni.
Quindi, le terapie topiche e i DMARDs tradizionali potrebbero rappresentare un appropriato trattamento nel caso di malattia psoriasica confinata
soltanto alle articolazioni e/o alla cute (la prevenzione dovrebbe essere considerata in ogni caso con
appropriati suggerimenti riguardanti l'attività fisica, la dieta ed il fumo).
Nel caso di malattia psoriasica con interessamento di altri domini clinici, oltre la cute e le articolazioni, i bloccanti del TNF- potrebbero essere l'approccio terapeutico più appropriato, coprendo tutti gli aspetti clinici.
Al momento, questo rappresenta un modello speculativo che necessità di ulteriori conferme con
trials clinici mirati.
La stadiazione della malattia psoriasica
BIBLIOGRAFIA
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TREAT-TO-TARGET NELLE SPONDILOARTRITI
I. OLIVIERI
Potenza
Non pervenuto
STUDIO PROSPETTICO SULL'APPROCCIO
MULTIDISCIPLINARE NELLA GESTIONE
CLINICO-TERAPEUTICA DEI PAZIENTI AFFETTI
DA SPONDILOARTRITE ENTEROPATICA
P. CONIGLIARO, M.S. CHIMENTI, M. ASCOLANI, E. BALLANTI, P. TRIGGIANESE,
S. ONALI, G. COLLALTI, E. CALABRESE, C. PETRUZZIELLO, F. PALLONE,
L. BIANCONE, R. PERRICONE
Roma
L’ATTIVAZIONE DI PATHWAYS DI TRASDUZIONE
NEI LINFOCITI T NEL LIQUIDO SINOVIALE RIFLETTE
L’ESPANSIONE IN VIVO DELLE CELLULE CD4+
T REGOLATORIE NELL’ARTRITE PSORIASICA
F. CASO1, V. MARTINI1, B. ACCORDI1, M. FACCO1, F. OLIVIERO1, A. SCANU1,
L. COSTA2, M. FELICETTI1, D. BOSO1, J.M. DAYER3, L. PUNZI1, U. FIOCCO1
1
Padova, 2Napoli, 3Geneva - CH
L’ACCUMULO CITOPLASMATICO DI CATENE PESANTI
LIBERE (FHC) E BETA2-MICROGLOBULINA (B2M)
NEI PAZIENTI AFFETTI DA SPONDILITE ANCHILOSANTE
IN RAPPORTO A INDIVIDUI SANI HLA-B*2705 E HLA-B*2709
NON SUPPORTA LA TEORIA UNFOLDED PROTEIN
RESPONSE (UPR). INFLUENZA DEL POLIMORFISMO
DEL GENE ERAP1.
A. CAULI1, G. DESSOLE1, G. PORRU1, A. CASSOTTA2, M. PIGA1, A. VACCA1, V. IBBA1,
M.T. FIORILLO2, R. SORRENTINO2, A. MATHIEU1
1
Cagliari, 2Roma
DIFFERENZE DI GENERE NELLA MORTALITÀ
E NELLE CARATTERISTICHE CLINICHE ASSOCIATE
AD ARTRITE PSORIASICA
C. SELMI1,2, E. GENERALI1,2, C.A. SCIRÈ2
1
SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-DGRH
(DEUTSCH GESELLSCHAFT FUR RHEUMATOLOGIE) SFR (SOCIETÉ FRANÇAISE DE RHUMATOLOGIE)
EDUCATION AND TRAINING IN FRANCE & GERMANY
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EDUCATION
M. SCHNEIDER
Rheumatology Heinrich-Heine-University Düsseldorf, President of the German Society of Rheumatology (DGRh)
Medical education is fundamental resource of our
young academics. In Germany, a central admission procedure regulates allocation to university
studies in medicine based on a numerous clausus.
Per year about 8,000 students in Germany start the
medical education.
In Germany, medical education is regulated by
the “Medical Licensure Act”, a law, which was
adopted twice during the last 10 years. The studies of human medicine comprise 5,500 hours
over 6 years, divided in 3 parts: 2 years basic
science like biology, biochemistry, physiology
and anatomy, 3 years of clinics including pharmacology, pathology and microbiology and a last year of clinical practice with 3 thirds (internal
medicine, surgery and one elective).
There are 2 parts of government examination, a
written (MC) and oral exam after 2 years and written before and an oral after the last year.
The first 5 years are based at the universities and
university hospitals; the last year can also be completed at teaching hospitals all over Germany and
in the world.
The changes of “Medical Licensure Act” are mostly focussed on more teaching in general medicine and on an improvement in soft and practical
skills. Because the benefits of a modern integrated, multidisciplinary education are not completely reachable with the classical curriculum, the
“Medical Licensure Act” was opened for model
curricula, which are allowed to replace the first
government examination by a more flexible test.
This should allow the integration of clinical teaching as context for the basic science and vice
versa coming up to integrated spiral of learning.
Teaching and assessments are guided by a catalogue of educational objectives for every discipline.
A national competence based catalogue for task
based learning is in the pipeline that will not address discipline specific issues any more.
What are the challenges of Rheumatology in medical education in Germany?
As rheumatology in Germany is a sub discipline
of internal medicine and an add-on qualification
for orthopaedic surgery, it should be taught by
both disciplines. There is a traditional breakdown
into inflammatory and non-inflammatory diseases
between these 2 disciplines. The mayor challenge is that rheumatology is taught in both cases just a part of internal medicine and orthopaedic surgery (which now combined with hand and trauma
surgery) and this part is not defined by hours of
lessons, seminars and clinical teaching by the
“Medical Licensure Act”.
The percentage of rheumatology in teaching of
both disciplines (as also the hours in internal medicine and orthopaedic surgery overall) is different between all universities in Germany, because it is the privilege of the medical faculty to define the timetable for their students. Overall 5,500
hours with about 10% bed side teaching are set,
but the teaching time of every discipline is defined by existence of the discipline in the faculty,
by tradition and by the duty of lectures (e.g. every
professor has a duty of 9 hours teaching per
week).
And the variation between the medical faculties is
becoming even greater by more model curricula.
And these model curricula are the favourites of the
German science council.
In rheumatologic education, the central element is
the general existence of rheumatology in the medical faculties.
Therefore the DGRh is evaluating the presence
for the third time in 2014 (RISA III). From 37 medical faculties, 7 have an independent clinic for
rheumatology headed by a full professor, 9 others
with independent teaching responsibility are sections of bigger clinics.
The other faculties offer some teaching by rheumatologists mostly from outside the university.
This leads to a median of 11-15 hours teaching in
rheumatology during 6 years medical education,
with 6-10 hours in the core curriculum. The practical skills are taught as part of the internal medicine training, with median time of 4-6 hours. 19
faculties offer an elective in rheumatology, but
Education
most feel that rheumatology is not extensively
enough taught.
Overall, there is a clear underrepresentation of
rheumatology at medical faculties in Germany.
This is the basis of limited knowledge in rheumatology by all physicians with special relevance in general medicine.
But it is also leading to less students and physi-
67
cians with interest in rheumatology because they
do not come in contact to our fascinating modern
discipline. Thereby the shortage we have in rheumatologist for science and practice is also well explained.
Because of its central importance it is declared first aim of the DGRh to increase the presence of
academic rheumatology in Germany!
EDUCATION
T. THIERRY
Saint-Étienne-France
CLINICAL AND SCIENCE TRAINING
C. SPECKER
Essen, Germany
In Germany health care is separated in ambulatory
and stationary facilities. The former are mainly
run by physicians working in their own practices,
licensed for common health insured patients, whereas the latter is run by different types of hospitals. As rheumatologists are rare in Germany,
nearly all clinical departments of rheumatology
have a license for additional ambulatory care. For
rheumatological patients rehab clinics play an additional role, especially in regard of avoiding chronic work disability.
Rheumatology as a medical specialty is in Germany one out of eight subspecialties of Internal
Medicine. Beyond “general” Internal Medicine
which requires 5 years of training, education in all
the other internal subspecialties is based on a so
called “common trunk”, lasting 3 years and covering “basic topics” of internal medicine followed by the respective specialization (i.e. Angiology, Endocrinology und Diabetology, Gastroenterology, Hematology and Oncology, Cardiology, Nephrology, Pulmonology and Rheumatology) lasting additional 3 years. Any specialization and sub-specialization in Internal Medicine requires at least 6 months in an internal intensive care unit during the 5 or 6 years of clinical
education.
Since training in the “common trunk” is exclusively hospital based, specialization in Rheumatology can be gained up to 1.5 years in rheumatologic outpatient facilities of rheumatolgic hospitals as well as in practices run by rheumatologists. Till know most of specializations as rheumatologists in Germany are acquired in hospitals
with departments for Rheumatology.
Structure and course of all clinical training in medicine as well as all the respective topics and skills are determinated by the responsible administrative authority (i.e. official “Boards of Physicians” in whole Germany and every province).
For rheumatology this covers for example “reco-
gnition and conservative treatment of rheumatic
diseases and osteopathies”, “immunosuppressive
and -modulatory drug therapy of systemic inflammatory rheumatic diseases” … “special pain
therapy”, as well as “indication of radiological
and laboratory investigations and proper classification of the results into the clinical picture.”
Defined diagnostic and therapeutic procedures are
sonography of the musculoskeletal system including arthrosonography, local and intra-articular
puncture and injection treatments, microscopic
differentiation of smears and organ biopsies and
rheumatologic-immunological laboratory diagnostics, including analysis of synovial fluid, capillary microscopy and Osteodensitometry.
So a broad spectrum definition of „rheumatic disease“ in diagnosis and therapy including systemic immunological diseases, auto inflammatory
syndromes and overlapping metabolic diseases
and osteopathies is covered by the specialization
as a rheumatologist in Germany, who is often regarded as a specialist for “rheumatology and clinical immunology”. This is in quite good accordance with the U.E.M.S. definitions of a rheumatologist in the European Union.
In Germany we face the following shortcomings
in rheumatolgical care: too few rheumatologists in
clinics and practises for covering patient’s needs,
as a consequence of not enough educational facilities in universities and clinics. In addition rheumatologists run a considerable time consuming
work per case and reimbursement relies mainly on
the numbers of cases and technical procedures
and not on the efforts needed to cover rheumatologial care.
Imaging procedures beyond ultrasonography and
capillary microscopy has been overtaken almost
completely by the radiologists and running their
own lab is for rheumatologists increasingly at risk to be lost to laboratory medicine and huge commercial facilities.
F. BERENBAUM
Paris, France
Non pervenuto
U. MÜLLER-LADNER
Department of Rheumatology and Clinical Immunology, Justus-Liebig University Giessen, Kerckhoff Clinic Bad Nauheim,
Germany
Owing to the heterogenous development of the
universities in the past centuries and the highly
protected autonomy of the scientific education
and training in the individual states of Germany,
there is no common German science training for
physicians and related professions in the medical
field. Usually, the medical student performs her or
his doctoral thesis as start of scientific work in parallel to the medical education, which results in a
very busy all-year-round schedule. Most frequently, it lengthens the time to full approbation as
physician by at least one year, and in more recent
times, hinders young collegues, to start a scientific doctoral thesis at all, as for the MD grade, no
own scientific work is needed. To improve this situation, the majority of universities and medical
schools have started specific scientific training
programs or even special PhD programs. Having
received the MD level and finished the doctoral
thesis (Dr. med. in Germany) the young physician needs to decide to join one of the (still rare)
PhD programs (Dr. rer. nat. in Germany) or to
continue medical or basic science research under
the mentorship and guidance of a full professor to
be able to qualify later for the -unique for Germany- so called “Habilitation”, which makes the
physician eligible for assistant or full professorship positions at universities. The scientific requirements (mainly number of own publications
and impact factor sum) for the habilitation are defined by the individual universities and usually
exceed the level for a PhD but are not equivalent.
In general, the universities, the states and federal
funding agencies such as the German research
foundation offer also special training programs
including distinct foci on female scientists such as
pro-professorship and dual career programs.
Taken together, science training is heterogeneous
in Germany, needs substantial effort from the physician beyond the everyday medical work but is
still required to be eligible for senior positions at
universities.
SCLERODERMIA, DERMATOMIOSITE
E SINDROME DI SJÖGREN
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NUOVE ACQUISIZIONI NELLA DIAGNOSI E NEL FOLLOW-UP
DELLA SINDROME DI SJÖGREN
C. BALDINI
U.O Reumatologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Pisa
La Sindrome di Sjögren (SS) è una malattia autoimmune sistemica che colpisce prevalentemente le ghiandole salivari maggiori ma che può interessare qualunque organo ed apparato. Lo spettro d’espressione della malattia varia pertanto da
quello di una affezione organo specifica (esocrinopatia autoimmune) a quello di una malattia sistemica, potenzialmente severa e peraltro gravata da un rischio significativo di complicanze linfoproliferative .
L’eterogeneità nella presentazione clinica della
SS e la non specificità dei sintomi d’esordio (i.e
xerostomia e xeroftalmia), rendono ragione almeno parzialmente della complessità dell’iter diagnostico della malattia. La diagnosi di SS si basa infatti tradizionalmente sulla combinazione dei
sintomi clinici riferiti dal paziente e di esami struTabella I - American European Consensus Group Criteria (2002) (2).
1. Sintomi oculari (una risposta positiva ad almeno una delle seguenti domande):
ha sensazione quotidiana di occhi secchi da oltre tre mesi?
ha sensazione di sabbia/corpo estraneo negli occhi?
utilizza lacrime artificiali per più di 3 volte al giorno?
2. Sintomi orali (una risposta positiva ad almeno una delle seguenti domande):
ha sensazione quotidiana di bocca secca da oltre tre mesi?
ha tumefazione ricorrente o persistente delle ghiandole salivari?
deve bere molto per deglutire cibi secchi?
3. Segni oculari:
Schirmer Test positivo: <5 mm in 5 minuti
Captazione dell’epitelio congiuntivale o corneale con il Rosa Bengala positivo
4. Istopatologia:
Focus score > 1 (focus: aggregato di almeno 50 cellule mononucleate adiacente ad un acino intatto; focus score: numero di foci
per 4 mmq)
5. Impegno delle ghiandole salivari:
Scintigrafia salivare
Scialografia parotidea
Riduzione del flusso salivare (<1,5 in 15 minuti)
6. Autoanticorpi:
Ro-SSA e/o La-SSB
mentali, sierologici ed istologici che vengono effettuati secondo le modalità indicate nei criteri
dell’American European Consensus group
(AECG)” del 2002 (Tab. I) . Tali criteri per quanto “classificativi” e non diagnostici hanno costituito negli ultimi anni un punto di riferimento cardine a livello mondiale per la diagnosi di SS. Nel
2012 l’American College of Rheumatology
(ACR) ha sostenuto la proposta di un nuovo set di
criteri classificativi semplificati basati esclusivamente su criteri obiettivi (i.e cheratocongiuntivite sicca con uno score di colorazione oculare ≥3;
Biopsia delle ghiandole salivari labiali con focus
2
score ≥1 focus/4 mm ; presenza di anticorpi antiSSA e/o anti-SSB, oppure fattore reumatoide positivo e ANA con titolo ≥1:320). La comunità internazionale sta oggi promuovendo l’iniziativa di
fondere i due set di criteri in un nuovo set di criteri universalmente condiviso.
Dei vari items racchiusi all’interno dei diversi criteri classificativi, di fatto l’esame istologico delle ghiandole salivari minori rimane l’indagine con
la più alta accuratezza diagnostica. Di conseguenza, la diagnosi di SS ad oggi risulta ancora
strettamente legata ad un’indagine di per se invasiva e pertanto non sempre eseguibile. È in questo contesto che negli ultimi anni, è nato un interesse crescente per metodiche diagnostiche sempre meno invasive, in grado di semplificare l’iter
diagnostico della malattia.
Nuove acquisizioni per la diagnosi di Sindrome
di Sjögren: dalla ricerca di base all’ecografia
delle ghiandole salivari maggiori
Negli ultimi anni la ricerca di base, ed in particolare l’epigenetica e la proteomica salivare hanno
permesso di identificare alcuni biomarcatori salivari, la cui determinazione in un prossimo futuro
potrebbe entrare nella pratica clinica . La saliva è
apparsa come uno dei fluidi biologici con più alte potenzialità per l’identificazione di biomarcatori specifici per la SS in considerazione della non
invasività con cui può essere raccolta e della sua
   
composizione meno complessa rispetto al sangue.
Nel caso specifico della SS, l’ulteriore vantaggio
offerto dall’analisi della saliva, è rappresentato
dal fatto che il fluido salivare può riflettere più da
vicino l’infiammazione cronica delle ghiandole
salivari provocata dalla malattia. I risultati ottenuti
ad oggi sia attraverso l’epigenetica delle microvescicole salivari mediante l’utilizzo di tecniche
di spettrometria di massa, hanno permesso di evidenziare alterazioni quali quantitative nell’espressione di alcuni miRNA e nel proteoma salivare dei
soggetti in grado di riflettere sia il danno acinare
ghiandolare che l’attivazione patologica del sistema immunitario tipiche della malattia. Tali biomarkers potrebbero rappresentare pertanto il target di nuovi kit-diagnostici utilizzabili nella pratica clinica quotidiana per la diagnosi e l’inquadramento prognostico dei pazienti .
Nonostante i risultati incoraggianti, attualmente
tuttavia, nell’ambito delle nuove indagini per la
diagnosi di SS, l’ecografia delle ghiandole salivari
maggiori sembra poter fornire la risposta più promettente . L’ecografia è una metodica non invasiva, rapida, ripetibile e relativamente poco costosa. Le ghiandole salivari maggiori meglio valutabili con l’indagine ultrasonografica sono le ghiandole parotidi e sottomandibolari che possono esser visualizzate nella loro interezza, fatta eccezione per la porzione di ghiandola parotide oscurata dalla mandibola. Il paziente viene valutato in
posizione supina, con il collo leggermente iperesteso e con la testa ruotata verso il lato opposto a
quello indagato, in modo da consentire una più
completa visualizzazione delle ghiandole. L’esame viene eseguito in modo comparativo a destra
e a sinistra attraverso l’acquisizione di scansioni
ecografiche lungo il piano longitudinale e trasversale; una scansione obliqua viene spesso utilizzata per visualizzare la porzione della ghiandola parotide nascosta dal ramo della mandibola
. I parametri ultrasonografici presi in esame per la
diagnosi di SS sono: le dimensioni delle ghiandole, l’ecogenicità del parenchima, l’omogeneità
del parenchima, la presenza di linfonodi intraghiandolari, la vascolarizzazione. Il parametro apparentemente più significativo ai fini diagnostici
sembra essere la disomogeneità che esprime il
grado di sovvertimento dell’ecostruttura ghiandolare . Nella SS il quadro tipico è rappresentato
da ghiandole fortemente disomogenee per la presenza di multiple piccole aree ipoecogene o anecogene sparse, di solito a margini netti, ma talvolta confluenti; a queste si possono associare
75
spot o bande iperecogene che contribuiscono ad
aumentare il grado di disomogeneità. Gli studi
della letteratura ad oggi pubblicati dimostrano come l’ecografia delle ghiandole salivari maggiori
sia un’indagine altamente specifica (90-95%) e
sufficientemente sensibile (50-75%) nella diagnosi differenziale tra SS e sindrome sicca idiopatica, anche nelle fasi più precoci di malattia.
Inoltre, sottolineano come vi sia una correlazione fortemente positiva tra score ecografico ghiandolare e focus score all’esame istologico delle
ghiandole salivari minori, lasciando intravedere
la possibilità che l’ecografia delle ghiandole salivari maggiori possa quantomeno restringere il numero di soggetti da sottoporre a biopsia per una
diagnosi di certezza . Le correlazioni tra lo score
ecografico ed i parametri sierologici dei pazienti
(in particolare l’ipergammaglobulinemia e l’ipocomplementemia), lascerebbero intravedere per
l’ecografia delle ghiandole salivari maggiori anche un ruolo “prognostico”, ovvero quello di un
indagine strumentale utile nella stratificazione dei
pazienti con malattia potenzialmente più attiva .
Nell’ottica di poter inserire l’ecografia tra le altre
indagini diagnostiche previste dai criteri classificativi, la comunità scientifica sta promuovendo
la creazione di un nuovo score ecografico condiviso a livello internazionale quale strumento indispensabile per studi di validazione dell’accuratezza diagnostica della metodica su ampie popolazioni.
Nuove acquisizioni per il follow-up della
Sindrome di Sjögren
Negli ultimi anni, a livello internazionale, sono
stati elaborati e validati indici di stato specificamente finalizzati a misurare per la SS, attività di
malattia (ESSDAI) e danno (SSDDI, SSDI) nonché percezione del paziente dei sintomi chiave legati alla SS (ESSPRI) . Tali indici hanno rappresentato un’acquisizione fondamentale per il monitoraggio dei pazienti con SS nel follow-up sia
nella pratica clinica che nella ricerca. La possibilità di monitorare nel tempo l’attività della SS,
potrà permettere in maniera sempre più standardizzata di individualizzare le strategie terapeutiche sul singolo paziente. Nell’ambito della ricerca poi gli indici di stato hanno rappresentato indubbiamente uno strumento indispensabile per disegnare trials clinici volti a individuare farmaci efficaci e sicuri per il trattamento della malattia.
Nonostante gli enormi progressi fatti, alcuni
aspetti del follow-up dei pazienti con SS riman-
76
C. Baldini
gono ancora da definire/ottimizzare. Ciò è vero in
particolare per il rischio di evoluzione della malattia in senso linfoproliferativo. Il 5% dei pazienti
con SS può sviluppare un linfoma non Hodgkin,
in genere di basso grado delle ghiandole salivari
maggiori . Identificare precocemente i pazienti
destinati a sviluppare un linfoma rimane una delle sfide aperte nel follow-up della SS . Tradizionalmente nell’ambito della SS si riconoscono due
principali fenotipi di malattia in relazione al rischio di sviluppo di complicanze linfoproliferative. Il fenotipo più a rischio per lo sviluppo di
linfoma è quello rappresentato dai soggetti che
presentano tumefazione ricorrente delle ghiandole salivari maggiori, bassi valori di C4, crioglobuline e manifestazioni cliniche riconducibili alla vasculite crioglobulinemica (porpora, impegno
renale, neuropatia periferica) . Nonostante tali fattori di rischio siano stati individuati e confermati
in numerosi studi, di fatto non è possibile ad oggi identificare precocemente i soggetti destinati a
sviluppare un linfoma. La ricerca di base ha indubbiamente messo in luce il ruolo chiave di molecole coinvolte nella linfoma genesi come il
BAFF, la cui determinazione potrebbe aiutare non
solo a identificare i pazienti a rischio ma anche a
isolare un nuovo possibile bersaglio terapeutico
per la malattia . È chiaro che solo studi internazionali di concerto potranno aiutare a chiarire le
molecole coinvolte nella linfomagenesi e ad identificare biomarkers prognostici accurati, da utilizzare poi nella pratica. Di fatto è indubbio il link
tra attivazione dei linfociti B e sviluppo di linfoma e in questo senso, un ulteriore elemento guida nella stratificazione prognostica dei pazienti
con SS sembra derivare proprio dalla distribuzione dei linfociti B all’interno delle ghiandole salivari minori. In tal senso la biopsia delle ghiandole salivari minori verrebbe a costituire non solo
un’indagine diagnostica ma anche prognostica.
La presenza di centri germinativi ectopici, ovvero di aggregati formati dalle cellule B CD20+
nell’infiltrato ghiandolare, infatti è stata associata allo sviluppo successivo di linfoma. Più precisamente, Theander E. et al. hanno dimostrato come la ricerca di centri germinativi nelle biopsie
delle ghiandole salivari minori abbia un alto valore predittivo negativo nei riguardi del successivo sviluppo di linfoma, ovvero come la loro assenza costituisca un elemento “prognostico favorevole” per il paziente.
In conclusione, negli ultimi anni le nuove acquisizioni in ambito patogenetico stanno aprendo
nuovi scenari nella diagnosi e nel follow-up della SS. È auspicabile che nel prossimo futuro gli
sforzi internazionali della comunità scientifica
portino allo sviluppo anche di nuove terapie per
la SS sempre più mirate ed efficaci.
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ANTICORPI MIOSITE SPECIFICI
A. GHIRARDELLO, E. BORELLA, M. BEGGIO, N. BASSI, S. BETTIO, L. IACCARINO,
L. PUNZI, A. DORIA
Cattedra e Unità Operativa Complessa di Reumatologia, Dipartimento di Medicina, Università degli Studi di Padova
Gli autoanticorpi sono biomarkers molto utili per
l’inquadramento diagnostico delle miopatie infiammatorie idiopatiche, per confermare la diagnosi e
definire subsets di malattia. Si ritiene che più dell’80
% dei pazienti con polimiosite (PM), dermatomiosite (DM), o miosite necrotizzante immuno-mediata (MN), abbia autoanticorpi nel siero, diretti verso
complessi macromolecolari intracellulari, ubiquitariamente espressi. Gli autoanticorpi più frequenti e
importanti dal punto di vista clinico, vengono tradizionalmente classificati in due categorie in base alla specificità diagnostica: gli anticorpi miosite specifici (MSA), e gli anticorpi miosite associati
(MAA) (Tab. I). Per definizione, i MSA sono utili
per la conferma della diagnosi di miosite autoimmune, perché marker specifici, la loro specificità clinica supera il 90%, e in genere sono mutualmente
esclusivi e associati a subset di malattia con caratteristiche fenotipiche, immunogenetiche e prognostiche distinte (1). Al contrario, i MAA, sebbene
Tabella I - Autoanticorpi nella poli/dermatomiosite.
Anticorpi Miosite Specifici
Anticorpi Miosite Associati
Anti-aminoacil-tRNA sintetasi (ARS)
Anti-Mi-2
Anti-SRP
Anti-TIF1-
Anti-NXP-2
Nuovi
Anti-MDA5
autoanticorpi
Anti-SAE
Anti-HMGCR
Anti-Ro/SSA
Anti-PM/Scl
Anti-Ku
Anti-U1RNP
presenti in circa il 50% dei pazienti con miosite, non
sono specifici, sono generalmente associati ad un
autoanticorpo miosite-specifico, oppure se isolati,
si associano a quadri di sindrome overlap con miosite, soprattutto la sindrome miosite-sclerosi sistemica (PDM/SSc) (2). Gli autoantigeni target della risposta autoimmune miosite-specifica sono molto
eterogenei dal punto biochimico e funzionale, e si associano a forme cliniche distinte (Tab. II). Gli anti-
Tabella II - Autoanticorpi Miosite Specifici: target antigenici e associazioni cliniche in pazienti adulti con miosite autoimmune.
Autoanticorpo
Autoantigene
Funzione dell’autoantigene
Associazioni cliniche
Anti-ARS Jo-1, PL-7, PL-12, EJ,
OJ, KS, Ha, Zo)
Anti-Mi-2
tRNA sintetasi
Aminoacilazione di tRNA
PM Sindrome anti-sintetasi
Subunità di NuRD
Trascrizione genica
Rimodellamento dei nucleosomi
Ubiquitinazione di proteine
Trascrizione genica
Trascrizione genica
“DM classica”
Malattia lieve
DM severa
DM paraneoplastica
DM severa
DM paraneoplastica
DM amiopatica
ILD
Prognosi severa
Trascrizione genica
DM
DM amiopatica
Miopatia necrotizzante
Miopatia necrotizzante
in terapia con statine
Anti-TIF1-
Anti-NXP-2
Transcriptional
Intermediary Factor 1
Nuclear matrix Protein 2
Anti-MDA5
Melanoma Differentiation
Associated protein 5
Risposta innata antivirale
Anti-SAE
SUMO-1 activating enzyme
Sumoilazione di proteine
Anti-SRP
Anti-HMGCR
Signal Recognition Particle
3-hydroxy-3-methylglutaryl
-CoA reductase
Traslocazione proteica nel ER
Biosintesi del colesterolo
tRNA: RNA di trasporto; PM: polimiosite; NuRD: nucleosome remodeling-histone deacetylase; DM: dermatomiosite; ILD: interstiziopatia polmonare; SUMO-1: small ubiquitin-like
modifier 1; ER: reticolo endoplasmatico.
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79
geni classici son gli enzimi aminoacil-tRNA sintetasi (ARS), il complesso enzimatico elicasi/deacetilasi nucleare Mi-2, e la particella di riconoscimento
del segnale (SRP) (3-5).
Recentemente sono stati identificati gli autoantigeni bersaglio di nuovi MSA, più frequenti in forme severe di DM o MN, e tipicamente in quelle
miositi classicamente ritenute “anticorpo negative”, come la DM amiopatica e la DM associata a
neoplasia, forme di frequente riscontro, o in rare
forme di MN. Si tratta di proteine enzimatiche che
partecipano alla regolazione della trascrizione genica, a modificazioni post-traduzionali, o alla risposta innata antivirale. Essi vengono identificati
con i seguenti acronimi: TIF1-, NXP-2, MDA5,
SAE and HMGCR (6-12).
L’accuratezza diagnostica dei nuovi MSA non è ancora comprovata su casistiche estese; tuttavia, sembrano promettenti nell’espandere e contribuire alla
diagnosi e classificazione delle miositi.
L’anticorpo anti-Mi-2
L’anticorpo anti-Mi-2 è diretto verso la subunità proteica maggiore Mi-2 del complesso multiproteico
nucleare chiamato “nucleosome remodeling and histone-deacetylase” (NuRD). Mi-2 partecipa alla regolazione della trascrizione/espressione genica a livello cromatinico, grazie alla sua attività ATPasica/deacetilasica. L’attività funzionale di Mi-2 è essenziale durante lo sviluppo e differenziamento tissutale, come dimostrato dalla sua elevata espressione a livello dell’epidermide basale, ed è upregolata
in cheratinociti sottoposti a radiazioni UV in vitro.
Gli anti-Mi-2 si trovano nel 10-30% di pazienti con
miosite autoimmune, soprattutto nella DM, e si associano alle manifestazioni cutanee patognomoniche
o caratteristiche della DM, , quali le lesioni di Gottron e il rash eliotropo, oltre che ad una buona risposta agli steroidi (4). Inoltre, sembrano associati
a minor rischio di DM paraneoplastica e a prognosi favorevole (4, 14).
Anticorpi Miosite Specifici (MSA)
e subset di malattia
L’anticorpo anti-SRP
L’anticorpo anti-SRP riconosce epitopi di un complesso ribonucleoproteico citoplasmatico, chiamato
Signal Recognition Particle (SRP), coinvolto nel riconoscimento e traslocazione dei peptidi secretori di
neosintesi attraverso il reticolo endoplasmatico. Gli
anti-SRP sono specifici di miosite autoimmune
nell’adulto, e presenti nel 5-10 % di pazienti con
PM (1, 5). Questi anticorpi si associano significativamente alla cosiddetta sindrome anti-SRP, miopatia necrotizzante istologicamente caratterizzata da
necrosi e rigenerazione delle fibre muscolari, con
modesti segni di infiammazione. L’astenia muscolare rapidamente progressiva, i livelli marcatamente elevati di CPK e la scarsa risposta alla terapia
standard sono le manifestazioni cliniche caratteristiche (5).
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I più comuni MSA sono gli anticorpi anti-aminoacil tRNA sintetasi (anti-ARS), diretti verso le proteine tRNA sintetasi, enzimi citoplasmatici che catalizzano il legame di un aminoacido al rispettivo
RNA di trasporto (tRNA), per il successivo trasporto ed assemblaggio dell’aminoacido alla catena peptidica nascente a livello ribosomiale. Ad oggi, 8 enzimi tRNA sintetasi sono stati descritti e identificati come target immunologici: istidil (Jo-1), treonil
(PL-7), alanil (PL-12), glicil (EJ), isoleucil (PL-12),
asparaginil (KS), tirosil (Ha), e fenilalanil (Zo) sintetasi. Gli anti-ARS si ritrovano nel 25-35 % dei pazienti PM/DM adulti (1). L’anti-istidil-tRNA sintetasi (anti-Jo-1) è il più comune, si trova nel 20-30 %
di pazienti con PM e nel 60-70% di PM con interstiziopatia polmonare (ILD).
L’anti-PL-7 e l’anti-PL-12 si trovano in meno del
5%, l’anti-KS, -OJ, -EJ, -Zo, -Ha in meno del 2%
delle PM o DM. Gli anti-ARS definiscono la cosiddetta sindrome anti-sintetasi (13), una sindrome
overlap caratterizzata da miosite e alta prevalenza di
ILD, artrite, fenomeno di Raynaud; e lesioni ipercheratosiche delle dita delle mani chiamate “mechanic’s hands”. La prognosi è soprattutto correlata
alla severità dell’impegno polmonare. Da segnalare
che, soprattutto i pazienti anti-PL-7 o anti-PL-12
positivi, possono all’esordio avere ILD senza segni
di impegno muscolare.
L’anticorpo anti-TIF1-
Questo nuovo MSA è stato descritto nel 2007, e trovato esclusivamente nel 20-30 % di pazienti con
DM, sia dell’adulto che del bambino. Bersagli antigenici sono fattori di trascrizione nucleare appartenenti alla famiglia dei TIF-1 umani, principalmente
il TIF1-. Gli anticorpi anti-TIF1- si associano a
DM con impegno cutaneo severo, sia nell’adulto che
nel bambino, e ad un maggior rischio di neoplasia
in pazienti adulti, soprattutto dopo i 50 anni di età.
Più del 50 % dei pazienti anti-TIF1- positivi di età
>50 anni, hanno una DM paraneoplastica. È intrigante segnalare che le proteine TIF-1 sono overespresse in tumori solidi, come gli adenocarcinomi,
80
A. Ghirardello, et al.
e sono coinvolte nella regolazione dell’gene oncosoppressore p53. Un recente studio di metanalisi e
revisione della letteratura ha confermato e stimato il
valore diagnostico di questo anticorpo, come biomarker di miosite associata a neoplasia nell’adulto:
gli anticorpi anti-TIF1- ad alto titolo aumentano il
rischio di DM paraneoplastica nell’adulto, mentre la
negatività anticorpale esclude con alta probabilità
una neoplasia, dato il valore predittivo negativo molto alto (6).
L’anticorpo anti-NXP-2
Un nuovo potenziale MSA, recentemente identificato, è l’anti-NXP-2, diretto verso una proteina di
matrice nucleare di 140-kDa, chiamata Nuclear
matrix Proten 2 (NXP-2), che partecipa alla regolazione dell’apoptosi p53-indotta in risposta a stimoli oncogenici. Anticorpi anti-NXP-2 sono stati
trovati nel 25% di pazienti con DM sia giovanile
che dell’adulto, e rari invece nella PM. Nell’adulto si associano a forme di DM ad esordio giovanile, ed in entrambe le forme si associano ad un fenotipo severo dal punto di vista cutaneo con calcinosi subcutanea. Analogamente agli anti-TIF1-,
anche gli anti-NXP-2 sono più frequenti nella DM
associata a neoplasia nell’adulto, e sembrano rappresentare un fattore di rischio aggiuntivo per neoplasia in corso di DM, sebbene i dati siano ancora
pochi e contrastanti (7, 8).
L’anticorpo anti-MDA5
Questo nuovo MSA è stato descritto nel 2009 e trovato nel 20-30% di pazienti con miosite di origine
Asiatica, specifico di DM ed associato alla DM
amiopatica complicata da ILD rapidamente progressiva (9). L’autoanticorpo anti-MDA5 riconosce
una proteina IFN-inducibile chiamata “melanoma
differentiation-associated protein 5” (MDA5), una
elicasi citoplasmatica che riconosce e degrada RNA
citoplasmatici di origine virale. Agisce come un
“sensore virale” e partecipa all’attivazione della risposta innata antivirale. Sia in coorti di etnia Asiatica che Caucasica, l’anticorpo ha dimostrato una
associazione significativa con DM, fenotipicamente caratterizzata da impegno cutaneo severo, ulcere
cutanee e scarso coinvolgimento muscolare. L’impegno polmonare è frequente e condiziona la prognosi di queste forme (9, 10).
L’anticorpo anti-SAE
L’anticorpo anti-SAE, identificato nel 2007, è specifico di DM, e si trova esclusivamente nell’8 % circa dei pazienti con DM caratterizzata da impegno
cutaneo severo e tipico, e modesti segni di miosite
all’esordio. Manifestazioni sistemiche come disfagia e impegno dell’apparato gastroenterico, compaiono nel corso del follow-up. L’autoanticorpo non
sembra associato a maggior rischio di neoplasia o
ILD (11). L’autoantigene è un eterodimero proteico
di 90 e 40 kDa di peso molecolare, dato dalle due
subunità enzimatiche SAE1 e SAE2 dell’enzima
“SUMO-1 activating enzyme”. Tale enzima presiede ad una peculiare modificazione post-traduzionale della proteine, simile alla ubiquitinazione e che ne
determina l’aggregazione/coniugazione, chiamata
“sumoilazione”.
L’anticorpo anti-HMGCR
Tale anticorpo è stato identificato nel 2010 nel 3-8%
di pazienti adulti con miopatia infiammatoria idiopatica, e proposto come possibile marker sierologico di MN immuno-mediata. L’autoantigene è l’enzima 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase (HMGCR), un enzima chiave nella biosintesi del colesterolo, bersaglio dell’azione farmacologica delle statine. L’anticorpo anti-HMGCR è attualmente considerato marcatore di una rara forma
di MN immuno-mediata, frequentemente indotta
dalle statine, clinicamente severa e istologicamente
caratterizzata dalla preponderanza di necrosi e degenerazione delle fibre, rigenerazione muscolare e
scarsi/occasionali infiltrati infiammatori aspecifici.
Frequente ma non esclusiva è l’associazione di positività dell’ anti-HMGCR con MN in corso di terapia con statine (12); l’interruzione dell’esposizione
alle statine non risolve il quadro miopatico, che necessita di immunosoppressori. Il fenotipo clinico dei
pazienti anti-HMGCR positivi è simile a quello di
pazienti con PM severa: importante astenia dei muscoli prossimali, livelli molto elevati di CPK, aspetti miopatici all’elettromiogramma, e risposta alla terapia immunoppressiva.
La determinazione degli anticorpi MSA in laboratorio
Come abbiamo illustrato, la ricerca degli anticorpi
MSA/MAA è utile per la diagnosi e classificazione
delle miositi autoimmuni. L’ampia eterogeneità e la
scarsa espressione cellulare degli antigeni target rende ragione della scarsa accuratezza dei test in immunofluorescenza indiretta e ELISA o gel-elettroforesi, comunemente impiegati nella determinazione degli anticorpi antinucleo e anti-ENA nella
diagnostica delle malattie autoimmuni sistemiche.
Ad oggi, i test per MSA non sono di impiego routinario perché complessi, non standardizzati né auto-
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matizzabili. Il test di laboratorio “gold standard” è
ancora l’immunoprecipitazione di proteine marcate
con radioisotopi. Recentemente sono stati messi a
punto test multianalitici, disponibili in commercio e
automatizzabili, che permettono di testare simultaneamente un pannello, potenzialmente ampliabile, di
MSA, compresi quelli di più recente identificazione. Si tratta di test line/dot blot, che affiancano l’alta sensibilità della rilevazione immunoenzimatica
alla possibilità di immobilizzare su nitrocellulosa
gli antigeni altamente purificati con l’ausilio della
tecnologica del DNA ricombinante (15). L’accuratezza di questi test dipende dal grado di purezza degli autoantigeni scelti. Sulla base della nostra esperienza, suggeriamo di impiegare i test line/dot blot
come test di screening nel sospetto di miosite autoimmune. In caso di forte sospetto clinico e negatività al test line/dot blot, la diagnosi può essere confermata con test di approfondimento più complessi,
da eseguirsi presso laboratori con alta specializzazione.
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TERAPIE CELLULARI NELLA SCLEROSI SISTEMICA
N. DEL PAPA1, E. ZACCARA1, W. MAGLIONE1, F. ONIDA2
1
U.O.C. Day Hospital Reumatologia, Istituto Ortopedico G. Pini, Milano;
U.O.C. Ematologia, Centro Trapianti Midollo, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico
Università di Milano
2
INTRODUZIONE
Le cellule staminali derivate da tessuti adulti si caratterizzano per importanti capacità proliferative e
differenziative e tali proprietà hanno portato, negli
ultimi decenni, ad alimentare notevoli speranze circa le loro potenzialità terapeutiche in patologie oncologiche e degenerative, incluse le patologie autoimmuni. Relativamente a queste ultime, le esperienze maggiori sono quelle relative al trapianto autologo dal momento che i rischi correlati al trapianto allogenico vengono al momento considerati eccessivamente elevati. In generale, quando si parla di
trapianto autologo di cellule staminali (TCS), si fa
riferimento alle cellule staminali ematopoietiche in
contrapposizione al trapianto di cellule mesenchimali.
Il termine TCS indica una complessa procedura medica basata su 3 momenti critici (1). Il primo momento comprende la somministrazione di ciclofosfamide e fattori di crescita allo scopo di mobilizzare
le cellule ematopoietiche dal midollo nel sangue periferico e la loro successiva raccolta mediante leucoaferesi seguita dalla criopreservazione del prodotto cellulare. A questa prima fase segue quella del
“condizionamento” con chemioterapia ad alte dosi
e anticorpi anti-linfociti o pan-irradiazione, cui segue il trapianto vero e proprio con la reinfusione
delle cellule ematopoietiche staminali. La combinazione di questi passaggi in un’unica modalità terapeutica è una procedura ben consolidata per il trattamento di patologie ematologiche maligne e non
(ad es. l’anemia aplastica o l’anemia falciforme). Il
TCS è stato proposto come un’opzione terapeutica
efficace per le malattie autoimmuni refrattarie dopo
studi condotti nell’artrite e l’encefalomielite sperimentali (2). Parallelamente a questi studi pre-clinici sono emerse osservazioni cliniche circa l’importante remissione della malattia autoimmune indotta
dal trapianto allogenico fatto in pazienti con concomitanza di malattia neoplastica ematologica e appunto malattia autoimmune (3). Risultati analoghi
sono stati osservati anche con il trapianto autologo
considerato più sicuro e praticabile rispetto all’allogenico che richiede un donatore e soprattutto è associato al problema del rigetto e della temibile Graft
versus Host Disease.
Il primo caso di Sclerosi Sistemica (SSc) rapidamente progressiva sottoposto con successo a TCS
autologo è stato pubblicato nel 1997 (4). Ad oggi il
TCS è considerato una buona opportunità terapeutica nei casi di SSc rapidamente e severamente progressivi, in relazione alla pessima prognosi e la mancanza di una terapia realmente efficace. Infatti, la
SSc è al momento attuale la più comune patologia
autoimmune nella quale viene praticato il TCS, con
più di 250 reports in letteratura (5). Tali studi confermano tutti l’efficacia del TCS nell’indurre la remissione della malattia come evidenziato dal miglioramento dello score cutaneo e dalla stabilizzazione dell’impegno viscerale, anche se rimane aperta e discutibile la problematica relativa alla mortalità correlata al trapianto.
Fisiopatologia del Trapianto di cellule staminali
ematopoietiche
La disfunzione delle cellule immunocompetenti è
considerata un elemento fondamentale nella patogenesi delle malattie autoimmuni, inclusa la SSc.
L’inappropriato riconoscimento degli antigeni-self
conduce a risposte cellulo- e anticorpo-mediate con
successiva attivazione di una cascata infiammatoria
responsabile del danno d’organo (6).
L’efficacia clinica del TCS dipende dai suoi effetti
immuno-ablativi sul compartimento delle cellule T
con successiva origine di un nuovo repertoire (nonauto)-immunologico a partire dalle cellule staminali reinfuse che possono differenziare in linfociti T e
B, monociti, macrofagi tissutali e cellule dendritiche
“sani” ed in grado di produrre un sistema immunitario più funzionale (7). Alcune delle cellule più criticamente coinvolte in questo processo di “ricostruzione immunologica” sono le cellule CD34+, che
permettono l’espansione di nuove cellule T e gioca-
    
no un ruolo fondamentale nel garantire il successo
dell’engraftment (8, 9). Un recente studio giapponese,, condotto su un gruppo di 11 pazienti con SSc
sottoposti a TCS, ha messo in evidenza che il TCS
induce uno shift fenotipico e funzionale da cellule
Th2 a Th1. Inoltre, analogamente ad altre patologie
autoimmuni, anche nella SSc il TCS porta ad una
prolungata linfopenia così come alla riduzione del
titolo degli autoanticorpi e delle concentrazioni delle citochine pro-infiammatorie (10). Anche se il concetto di resetting del sistema immunitario è affascinante e allettante per spiegare l’efficacia clinica del
TCS, in realtà non sappiamo ancora se le modifiche
immunologiche osservate e descritte siano la causa
o la conseguenza di un miglior controllo della malattia di base.
Studi non controllati
Dalla prima segnalazione di TCS autologo effettuato in SSc, si sono succeduti diversi studi non controllati relativi a coorti più o meno numerose di pazienti con SSc trattati analogamente. Tutti gli studi
hanno riportato in maniera univoca l’efficacia della
terapia con netto miglioramento dell’impegno cutaneo e polmonare e della qualità di vita, nonostante
la mortalità-trapianto-correlata (TRM) rimanga piuttosto elevata (6-17%) (5). L’elevata mortalità viene
attribuita proprio all’impegno d’organo, cardiaco e
polmonare, che contraddistingue la malattia nel suo
decorso più aggressivo.
A riprova di questo, uno studio retrospettivo recente condotto su 90 pazienti con SSc sottoposti a TCS
ha evidenziato che il maggiore miglioramento dei
parametri funzionali polmonari (TLC e soprattutto
DLCO) si osservava in pazienti con Ecocardiodoppler ed ECG normale al momento del TCS; inoltre
la TRM, pari al 6%, e le recidive di malattia postTCS erano sempre riconducibili a cause cardiopolmonari. Gli autori di questo studio dimostrano che
la DLCO post-TCS sia un parametro fortemente influenzato dalla struttura, funzione ed elettrofisiologia cardiaca e propongono che il cateterismo cardiaco con carico di liquidi possa essere uno strumento utile per identificare i pazienti a rischio di
complicanze cardiopolmonari da TCS (11).
Studi controllati
I notevoli risultati clinici ottenuti con il TCS in tutti gli studi non controllati hanno portato ad ipotizzare che la ciclofosfamide, utilizzata ad alte dosi
nelle fasi di mobilizzazione e condizionamento, abbia un ruolo centrale. Da qui la necessità di studi
controllati che mettessero a confronto pazienti trat-
83
tati con TCS e pazienti trattati con ciclofosfamide
soltanto. Al momento attuale sono stati condotti 3
studi controllati.
Il primo in ordine cronologico è un trial di fase 2 denominato ASSIST (American Scleroderma Stem
Cell versus Immune Suppression Trial) condotto su
un piccolo numero di pazienti (19) ed ha mostrato
la netta superiorità del TCS rispetto alla ciclofosfamide ev in boli mensili, tanto che i pazienti collocati nel braccio di trattamento con ciclofosfamide,
vista l’inefficacia, sono stati trattati anch’essi con
TCS con evidente miglioramento. Da sottolineare
che in questo studio non è stata osservata alcuna
morte e questo viene spiegato con il basso numero
di pazienti arruolati, il periodo breve di follow-up e/o
la selezione di pazienti con malattia relativamente di
media entità (12).
L’ASTIS (Autologous Stem Cell Transplantation International Scleroderma Trial) costituisce il 1° trial
controllato di fase 3 nell’ambito delle malattie reumatiche. Dal 2001 al 2009 sono stati reclutati 156
pazienti, 79 trattati con TCS e 77 con ciclofosfamide ev in boli mensili per 12 mesi. L’end-point primario dello studio era la sopravvivenza priva di complicanze severe (cuore, polmoni e reni) e anche in
questo caso i pazienti sottoposti a TCS mostravano
un risultato in termini di sopravvivenza e di complicanze nettamente superiore al gruppo trattato con
ciclofosfamide, a dispetto di una TRM del 10%.
Dall’analisi di tutti i pazienti e le loro caratteristiche,
emergeva inoltre che lo stato di fumatore condizionava il risultato del TCS. Il trial ha inoltre confermato l’efficacia del TCS in termini di Skin score,
funzione polmonare, capacità funzionale e qualità
della vita (13).
Un trial molto simile all’ASTIS è lo “Scleroderma:
Cyclophosphamide or Transplantation “ (SCOT), i
cui risultati non sono ancora noti. Lo SCOT differisce dall’ASTIS e dall’ASSIST per l’utilizzo nella fase di condizionamento della pan-irradiazione(Total
body irradiation - TBI) e delle globuline equine anti-timociti umani (14). Per evitare o limitare la nota
tossicità d’organo da TBI, in questo studio è stata utilizzata la schermatura di reni e polmoni. L’endpoint
dello studio è rappresentato da uno score composito (Global Rank Composite Score - GRCS) costituito da differenti items: morte, sopravvivenza senza complicanze, FVC, modifiche del Rodnan score
e dello Scleroderma Health Assessment Questionaire (SHAQ).
Il Trapianto con Cellule Mesenchimali da Midollo
Le cellule staminali mesenchimali (MSC) rappresentano un eterogeneo gruppo di progenitori cellu-
84
N. Del Papa, et al.
lari, identificate e separate da diverse fonti tissutali
(midollo, placenta e tessuto adiposo). Queste popolazioni cellulari sono state ampiamente studiate per
le loro proprietà rigenerative, immunomodulanti, anti-proliferative ed anti-infiammatorie ed il loro potenziale terapeutico è stato testato in patologie molto diverse, degenerative, autoimmuni ed ischemiche
(15).
I risultati incoraggianti descritti in molti case-reports
nonché i dati ottenuti in modelli sperimentali, in vitro ed in animali, suggeriscono notevoli potenzialità
cliniche delle terapie con MSC utilizzate localmente e/o per via sistemica, autologhe o allogeniche, insieme alla bassissima tossicità. Per quanto riguarda
le malattie autoimmuni, la maggior parte dei dati disponibili riguarda studi non controllati nel Lupus
Eritematoso Sistemico (15). In tutti questi casi, non
è chiaro se le MSC autologhe da paziente con patologia autoimmune o da donatore sano siano parimenti efficaci.
Relativamente alla SSc, sono sostanzialmente 3 gli
studi che riguardano tentativi terapeutici con MSC
autologhe da midollo in pazienti con complicanze
ischemiche della malattia (16-18). In realtà, si tratta di lavori per lo più aneddotici, che coinvolgono
numeri esigui di pazienti, e come tali è molto difficile trarre delle conclusioni.
In ogni caso i risultati sembrano suggerire che la
somministrazione locale (16) o parenterale (17, 18)
possa indurre un miglioramento delle lesioni ischemiche digitali e della vascolarizzazione locale nonché riduzione dello score di impegno cutaneo sclerico.
In definitiva, sebbene ci sia crescente interesse intorno alle possibilità terapeutiche delle MSC, le capacità immunomodulanti di tali cellule dovrebbero
essere confermate in trial clinici controllati che abbiano degli end-point molto precisi.
Il Trapianto con Cellule Mesenchimali
da tessuto Adiposo
Negli ultimi anni, il trapianto autologo di tessuto
adiposo (TAD) è stato utilizzato con successo nel
trattamento di un numero piuttosto ampio di condizioni cliniche associate ad atrofia cutanea o fibrosi,
quali le dermatiti da radioterapia, gli esiti di ustioni,
la ricostruzione della mammella post-chirurgica e
deformità cranio-facciali (19).
Più recentemente pazienti affetti da sclerodermia lineare e morphea sono stati trattati con innesti di tessuto adiposo o trapianto di MSC separate da tessuto adiposo autologo (20-24).
Nella maggior parte di questi casi è stato osservato
che il TAD portava ad un significativo miglioramento dell’elasticità cutanea con risultati positivi sia
dal punto di vista estetico che funzionale a livello
delle aeree trattate, senza rilevanti effetti collaterali.
Tuttavia, l’innesto di tessuto adiposo non può essere considerato solo un “riempimento” tissutale, ma
una vera procedura rigenerativa per tessuti danneggiati o fibrotici.
Infatti, studi recenti hanno dimostrato che il tessuto
adiposo contiene cellule multipotenti in grado di differenziare in differenti linee cellulari e come tali in
grado di riparare, almeno in parte, un tessuto danneggiato inducendo angiogenesi e probabilmente
anche in virtù delle loro proprietà anti-infiammatorie e immunomodulanti (15, 25).
Sulla scorta di questi dati il nostro gruppo ha utilizzato l’innesto di tessuto adiposo a livello periorale
in pazienti sclerodermici che avevano problemi di
severa microstomia (26). Lo studio, condotto su 20
pazienti con SSc, ha dimostrato che tale procedura
microchirurgica induceva già a distanza di un mese,
ed in maniera ancora più evidente a distanza di 3 mesi, un incremento significativo della circonferenza e
della capacità di apertura della bocca in associazione ad una migliore elasticità della cute della zona
trattata.
L’aspetto ancora più interessante di questo studio è
rappresentato dal fatto che, oltre al miglioramento
estetico e funzionale osservato, il trapianto locale di
tessuto adiposo induceva un incremento dell’angiogenesi locale come dimostrato dalle modifiche capillaroscopiche osservate a livello labiale e ulteriormente confermate dall’immunoistochimica effettuata sulle biopsie di cute prima e dopo il trattamento. Inoltre, istologicamente, la cute delle pazienti presentava dopo la terapia l’evidenza di nuove papille dermiche insieme alla riduzione della fibrosi tissutale.
La procedura risultava minimamente invasiva e in
nessuna delle pazienti trattate si evidenziavano apprezzabili effetti collaterali (26).
Le potenzialità terapeutiche del tessuto adiposo nel
trattamento della fibrosi cutanea sclerodermica sono state ulteriormente confermate da uno studio francese molto recente (27).
Tale studio pilota condotto su 12 pazienti con SSc
mostra come l’innesto di cellule stromali/vascolari,
separate mediante centrifugazione da lipoaspirati,
alla base delle dita delle mani induca un significativo miglioramento della funzionalità della mano e
del fenomeno di Raynaud con una riduzione del dolore ed un miglioramento complessivo della qualità
della vita, in assenza di eventi avversi.
    
CONCLUSIONI
La SSc è una connettivite con limitate possibilità terapeutiche, soprattutto nei casi rapidamente progressivi. I dati disponibili suggeriscono che il trapianto autologo di staminali possa costituire una
buona opzione terapeutica in pazienti attentamente
selezionati. Tuttavia rimangono ancora diverse questioni aperte circa:
a) i risultati a lungo termine;
b) la non trascurabile mortalità correlata al trapianto;
c) l’eventuale necessità di una terapia immunosoppressiva post-trapianto.
Tuttavia la questione più critica rimane quella relativa a quali pazienti possano effettivamente beneficiarsi del trapianto dal momento che la prognosi della SSc si è modificata negli ultimi anni
grazie a nuove opportunità farmacologiche ed al
più attento monitoraggio delle complicanze viscerali della malattia.
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ASSOCIAZIONE TRA IL POLIMORFISMO NELLA REGIONE
PROMOTRICE DELLE IMMUNOGLOBULINE HS1,2A
CON LA SINDROME DI SJÖGREN PRIMARIA (PSS)
S. CANESTRI, I. CANGEMI, G. PELUSO, A. PELUSO, M. NOWIK, B. TOLUSSO,
C. DI MARIO, E. GREMESE, G. FERRACCIOLI
Roma
QUANTIFICAZIONE DELLE MICROPARTICELLE
ENDOTELIALI CIRCOLANTI E DELLE CELLULE
PROGENITRICI ENDOTELIALI IN PAZIENTI CON SINDROME
DI SJÖGREN PRIMARIA: NUOVI POTENZIALI MARCATORI
DI DANNO ENDOTELIALE
E. BARTOLONI BOCCI, A. ALUNNO, O. BISTONI, S. CATERBI, F. LUCCIOLI,
G. SANTOBONI, G. MIRABELLI, F. CANNARILE, V. VALENTINI, R. TERENZI, R. GERLI
Perugia
28 NOVEMBRE
E SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI
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LA DIAGNOSI PRECOCE NEL LES: UCTD E “EARLY SLE”
G.D. SEBASTIANI
U.O.C. di Reumatologia, Azienda Ospedaliera San Camillo, Forlanini, Roma
Le malattie autoimmuni sistemiche (MAIS) sono
un vasto gruppo di condizioni morbose che presentano caratteristiche cliniche e laboratoristiche
sia specifiche o fortemente suggestive per una diagnosi precisa, sia aspecifiche e condivise tra molte di esse. Nei nostri ambulatori si possono presentare pazienti affetti da MAIS in cui l’insieme
delle caratteristiche cliniche e sierologiche consente di formulare la diagnosi di una connettivite
definita (CTD), in quanto soddisfano i criteri classificativi per una determinata malattia, oppure, pur
non raggiungendo il numero minimo di requisiti
per una corretta classificazione, hanno caratteristiche sufficienti alla formulazione della diagnosi da
parte del clinico “esperto”. Accanto a questi, si
possono presentare alla nostra osservazione pazienti con alcune caratteristiche cliniche e laboratoristiche suggestive di MAIS, che tuttavia o non
raggiungono i requisiti minimi per la diagnosi, oppure presentano sintomi e alterazioni laboratoristiche aspecifici, non sufficientemente suggestivi di
una determinata MAIS. Questi pazienti vengono
spesso etichettati come “Undifferentiated Connective Tissue Disease (UCTD)”, o “early UCTD”.
Pertanto, la diagnosi di UCTD abbraccia un ampio
spettro di condizioni cliniche: si va da pazienti che
si presentano con un test ANA debolmente positivo in associazione a sintomi aspecifici quali astenia, facile stancabilità, artralgie, ipersensibilità al
freddo, a soggetti nei quali il quadro clinico-laboratoristico è fortemente suggestivo di una connettivite definita, anche se non raggiungono il numero di criteri sufficienti per essere classificati come
tali. Nel primo caso si corre il rischio di considerare come affetti da malattia autoimmune sistemica soggetti che hanno una sindrome fibromialgica
e un test ANA debolmente positivo. Nel secondo
caso si corre il rischio opposto di non formulare la
diagnosi di connettivite definita solo perché il paziente non raggiunge il numero previsto di criteri
richiesto per la corretta classificazione. Ciò si verifica soprattutto nel Lupus Eritematoso Sistemico
(LES): è infatti ben noto dalla letteratura che qualora per la diagnosi clinica di LES si utilizzino i criteri classificativi ACR la diagnosi viene omessa in
quei casi, che possono arrivare fino a circa il 25%,
rappresentati dai soggetti che, pur essendo affetti
da una malattia autoimmune multisistemica, non
raggiungono i quattro criteri previsti dalla classificazione ACR (1, 2). I criteri classificativi SLICC
recentemente proposti consentono di superare solo in parte questo problema. Essi infatti hanno una
sensibilità più elevata rispetto ai criteri ACR (97%
vs 83% nella fase di validazione), consentendo ad
esempio di classificare come LES anche i pazienti che clinicamente presentano soltanto una nefrite lupica dimostrata istologicamente, in presenza di
autoanticorpi correlati al LES (3). In ogni caso è
bene ricordare che i criteri per la classificazione del
LES, pur rappresentando una guida molto utile ai
fini diagnostici, sono stati formulati con lo scopo
di rendere omogenee le casistiche nei trial clinici
multicentrici, non per formulare la diagnosi nel singolo paziente.
Al di là del corretto inquadramento diagnostico dei
pazienti con UCTD, è importante chiedersi quale
prognosi essi hanno, ovvero se stanno sviluppando i primi sintomi di una CTD. L’evoluzione delle
UCTD verso CTD varia tra il 10 ed il 70% delle
popolazioni analizzate nelle varie casistiche. Uno
studio prospettico a 5 anni condotto su 665 pazienti
affetti da UCTD ha documentato che solo un terzo dei casi evolveva in una CTD, l’evoluzione essendo più frequente nei primi due anni dall’esordio dei sintomi. Fra i pazienti che evolvevano, la
maggior parte sviluppava un’AR, a seguire Sjogren, LES, Connettivite Mista, Sclerodermia, vasculite, Polimiosite/Dermatomiosite (4). Un altro
studio condotto su 84 pazienti affetti da UCTD ha
confermato che l’evoluzione in CTD avviene in
circa un terzo dei casi, la maggior parte dei quali
sviluppava un LES (5). Danieli et al. hanno riportato un’evoluzione del 6% in una casistica policentrica di UCTD (6). Le differenze tra i risultati

ottenuti nei vari studi sono legate soprattutto ai criteri di inclusione, che variano da studio a studio (a
testimoniare la mancanza di una definizione precisa della UCTD che vada al di là del generico inquadrare come UCTD qualsiasi soggetto che presenti una o più caratteristiche cliniche o sierologiche di MAIS ma non raggiunge il numero sufficiente di criteri classificativi), alla durata dei sintomi e alla durata del follow-up. Nel tentativo di superare il problema del corretto inquadramento diagnostico dei pazienti con UCTD, nel 1999 sono
stati proposti dei criteri classificativi preliminari:
1) presenza di segni e sintomi suggestivi di malattia autoimmune sistemica ma che non soddisfano i criteri esistenti per CTD;
2) presenza di anticorpi antinucleo in almeno due
determinazioni;
3) durata di malattia superiore ai tre anni (7).
Tuttavia anche tali criteri presentano dei limiti e
successivamente sono state formulate ulteriori
proposte (8). Infatti, come già sopra ricordato,
possono essere etichettati come UCTD un ampio
spettro di pazienti, tuttavia nell’ambito dei pazienti autoimmuni in cui non è possibile porre clinicamente una diagnosi definita andrebbe fatta
una distinzione tra coloro che hanno un quadro
clinico fortemente suggestivo di LES (LES “incompleto”) o di un’altra CTD, e quelli con sintomi clinici e caratteristiche autoanticorpali del tutto aspecifici. I primi possono evolvere nella rispettiva forma completa, mentre gli altri possono
evolvere in una qualsiasi delle CTD. Inoltre, la
presenza di alcuni autoanticorpi nei pazienti con
UCTD è fortemente predittiva dell’evoluzione in
una specifica CTD.
Pertanto, pur restando difficile stabilire la prognosi dei pazienti con UCTD, alcune caratteristiche
cliniche e sierologiche consentono di prevedere,
qualora il quadro clinico subisse un’evoluzione
peggiorativa, quale CTD ci possiamo attendere.
Nell’ambito delle UCTD, infatti, si possono distinguere due tipologie di decorso:
a) pazienti con malattia stabile, cioè persistente da
almeno tre anni, usualmente privi di impegno d’organo maggiore, in genere caratterizzati dalla presenza di artralgie, artrite, fenomeno di Raynaud,
eruzioni cutanee, citopenie di modesta entità e profilo sierologico monospecifico;
b) pazienti con sintomi di recente insorgenza, non
classificabili in una delle CTD, la cui evoluzione
non è prevedibile, in quanto fra essi possono esserci
forme incomplete di CTD con tendenza ad evolvere
in una determinata CTD in tempi più o meno bre-
93
Tabella I - Frequenza (%) delle manifestazioni clinico-laboratoristiche
classificative del LES dall’esordio fino alla visita di arruolamento.
Rash malare
Fotosensibilità
Ulcere orali
Rash discoide
Artrite
Sierosite
Nefropatia lupica
Manifestazioni neurologiche
Manifestazioni ematologiche
Disordini immunologici
ANA
31.1
29.5
11.5
5.7
61.8
27
27
8.2
55.7
85.2
94.3
vi (9). In tal caso, l’evoluzione più frequente è il
LES.
Un’altra definizione che spesso viene utilizzata è
quella di “early SLE”. In alcuni studi il termine
“early SLE” viene usato per identificare i pazienti
con forme incomplete di LES, in cui non è possibile formulare la diagnosi di LES con certezza.
Questi pazienti andrebbero più correttamente definiti come “Lupus incompleto”, o come “evolving
UCTD”, mentre il termine “early SLE” dovrebbe
identificare i pazienti affetti da LES con esordio recente, in analogia con quanto stabilito ad esempio
per l’artrite reumatoide “early”.
Di recente abbiamo analizzato una casistica multicentrica di pazienti affetti da LES “early”, definiti
come LES con esordio della malattia non antecedente i 12 mesi dalla diagnosi formulata secondo i
criteri ACR. Nella tabella è riportata la frequenza
delle manifestazioni cliniche e sierologiche previste dai criteri ACR 1997 in questa inception cohort,
costituita da 122 pazienti.
I nostri dati confermano che l'esordio del LES si verifica più spesso nella quarta decade di età e indicano che all’esordio le manifestazioni cliniche di
più frequente riscontro sono articolari, dermatologiche ed ematologiche. La frequenza cumulativa
delle manifestazioni cutanee all’esordio era circa
del 78%, a conferma del fatto che le eruzioni cutanee sono fra i sintomi più frequenti; molto frequente anche l’impegno articolare, mentre le manifestazioni più gravi, quali l’impegno renale e del
sistema nervoso centrale, sono meno probabili nelle prime fasi della malattia. Questo fa si che la diagnosi sia più difficile proprio nelle prime fasi del
LES, quando la malattia si può presentare in forma “incompleta”.
In conclusione, la vera sfida per il clinico è saper
94
G.D. Sebastiani
distinguere nell’ambito dei pazienti con UCTD
quelli che hanno un quadro clinico suggestivo di
LES, meglio etichettabili come “Lupus incompleto”, in quanto essi hanno un’elevata probabilità di
evoluzione nel LES. La ricerca in questo campo ha
come obiettivo principale l’identificazione di biomarker utili ai fini prognostici.
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COSA STA CAMBIANDO NEL PARADIGMA TERAPEUTICO
DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
F. CECCARELLI, F.R. SPINELLI, C. ALESSANDRI, F. CONTI, G. VALESINI
Dipartimento Medicina Interna e Specialità Mediche, Reumatologia, La Sapienza, Università di Roma
Il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) è una patologia cronica autoimmune che richiede un trattamento a lungo termine. Per decenni, glucocorticoidi, antimalarici e farmaci immunosoppresori
hanno rappresentato le uniche opportunità terapeutiche per il trattamento dei pazienti affetti da
LES; sebbene tali farmaci abbiano determinato un
significativo aumento della sopravvivenza (1) essi
non sempre garantiscono una remissione sostenuta e talvolta sono gravati da tossicità a lungo termine. Accanto alla cura della malattia in sé, oggigiorno emerge chiaramente la necessità di trattare
le comorbidità derivanti dal LES o dai farmaci utilizzati per la sua terapia.
Analogamente a quanto osservato nel trattamento
dell'Artrite Reumatoide, anche per il LES l'avvento dei farmaci biologici ha reso necessario l’impiego di indici clinimetrici per valutare in modo
obiettivo la risposta alla terapia.
Come suggerito dalle raccomandazioni "Treat to
Target in SLE", gli obiettivi da perseguire nella gestione del paziente affetto da LES dovrebbero includere il controllo dell'attività di malattia, la riduzione dei glucocorticoidi fino alla minima dose efficace ed il trattamento delle comorbidità, inclusa
la terapia dei fattori di rischio cardiovascolari (2).
L'eterogeneità clinica del LES ha reso particolarmente difficoltosa l'identificazione di misure di attività di malattia accurate, valide, riproducibili e
capaci di cogliere le modifiche nel tempo. Questo
tipo di difficoltà sembrerebbero peraltro aver contribuito, almeno in parte, al fallimento di alcuni
studi clinici randomizzati con farmaci biologici nel
LES (3). Il lupus è caratterizzato d’altra parte da
quadri clinici assai proteiformi con fasi di acuzie
alternate a fasi di remissione, malattia cronicamente attiva e malattia clinicamente quiescente ma
sierologicamente attiva (4).
Accanto ad indici tradizionali quali Systemic Lupus
Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI) e
British Isles Lupus Assessment Group index (BILAG), negli studi clinici condotti più recentemen-
te sono stati introdotti indici compositi di risposta
alla terapia quali SLE Responder Index (SRI) e BILAG-Based Composite Lupus Assessment (BICLA).
Ad oggi appaiono ancora controverse le definizioni di remissione (clinica e/o sierologica) e di attività di malattia minima. Altrettanto controversa è
la definizione di terapia minima consentita per poter parlare di remissione.
L'importanza del controllo della malattia è supportata dall'evidenza che il danno cronico è associato significativamente al numero di riacutizzazioni presentate nel corso del tempo. L'indice di
danno cronico - il Systemic Lupus International
Collaborating Clinics (SLICC) - Damage Index
(SDI) considera aspetti legati direttamente al danno d'organo prodotto dalla malattia, ma anche gli
effetti collaterali a lungo termine dei farmaci utilizzati per controllare l'attività della stessa (5).
Il trattamento dei pazienti con LES dovrebbe dunque, considerare sia la valutazione dell’attività di
malattia che la stima del danno cronico. Inoltre,
per ottenere un inquadramento globale dello stato
di salute del paziente non andrebbe trascurata la valutazione dell’impatto della malattia e del suo trattamento sulla qualità della vita. Per superare i limiti di indici di qualità della vita aspecifici, di recente è stato proposto un questionario specifico in
grado di cogliere aspetti peculiari della malattia
(6). Negli ultimi anni, la migliore conoscenza degli aspetti patogenetici di questa che può essere a
buon diritto considerata il prototipo delle malattie
autoimmuni sistemiche, ha permesso di sviluppare farmaci biologici in grado di agire selettivamente
su cellule B, cellule T e sulle singole citochine
principalmente (7).
Farmaci biologici nel trattamento del LES
Le alterazioni funzionali a carico delle cellule B riscontrate nei pazienti affetti da LES ha indotto ad
utilizzare off label il Rituximab, anticorpo monoclonale chimerico diretto contro la glicoproteina
96
F. Ceccarelli, et al.
CD20 espressa dai linfociti B. A partire dal 2002,
diversi studi spontanei non randomizzati hanno evidenziato l'efficacia del Rituximab nel trattamento
di pazienti con manifestazioni cliniche eterogenee,
incluse quelle renali e neuropsichiatriche, refrattarie alle terapie immunosoppressive convenzionali
(8, 9). Sorprendentemente, i risultati incoraggianti degli studi non controllati contrastano con i dati
emersi dai trials clinici randomizzati di fase II e III
(3). Lo studio EXPLORER non ha evidenziato la
superiorità del Rituximab rispetto al placebo nell'indurre una risposta clinica completa o parziale valutata mediante BILAG - in pazienti con LES attivo, senza manifestazioni renali e neuropsichiatriche in atto, refrattario alle terapie convenzionali
(10). Lo studio LUNAR è stato disegnato per valutare efficacia e sicurezza del Rituximab associato al Micofenolato Mofetile in pazienti con glomerulonefrite lupica proliferativa: dopo 52 settimane di trattamento il farmaco non è risultato superiore al placebo nell'induzione di una risposta
renale completa o parziale (11). Successivamente,
i risultati parziali dello studio RITUXILUP - studio open label condotto su pazienti con nefrite lupica di classe III, IV e V - hanno evidenziato una
risposta completa o parziale dopo 52 settimane di
follow-up nell'86% dei soggetti trattati (12). La peculiarità del RITUXILUP è rappresentata dallo
schema terapeutico impiegato: i pazienti arruolati
allo studio, infatti, ricevevano Rituximab associato a Metilprednisolone 500 mg ai giorni 1 e 15 in
aggiunta alla terapia con Micofenolato Mofetile e
non assumevano glucocorticoidi per via orale per
tutta la durata del follow-up (12). Tuttavia, i dati di
efficacia del RITUXILUP non sono confrontabili
con i risultati del LUNAR, sia per il diverso disegno dello studio, sia per i diversi criteri utilizzati
per definire la risposta renale.
Nonostante i risultati contrastanti ottenuti con il
Rituximab, i linfociti B hanno continuato a rappresentare un buon bersaglio terapeutico per la terapia del LES. Il primo farmaco biologico registrato per il trattamento di pazienti affetti da LES
è stato infatti il Belimumab, anticorpo monoclonale umano diretto contro il B Lymphocyte Stimulator (BLyS), fattore di sopravvivenza per i linfociti
B, implicato nella patogenesi del LES. Il farmaco
è indicato nei pazienti con malattia attiva refrattaria al trattamento convenzionale, che presentino
positività degli anticorpi anti-dsDNA e ipocomplemetemia in assenza di manifestazioni renali e
neuropsichiatriche in atto. I due studi clinici randomizzati controllati che hanno portato alla regi-
Tabella I - Nuovi farmaci in studio per il Lupus Eritematoso Sistemico.
Bersaglio terapeutico
BLyS
Farmaco
Fase di studio
Tabalumab
III
Blisibimod
II
BLyS+APRIL
Atacicept
II/III
CD22
Epratuzumab
II
CD20
Ocrelizumab
III*
Rituximab
III*
IFN-
Sifalimumab
II
Rontalizumab
I/II
CD28
Abatacept
II, II/III*
IL-6
Tocilizumab
I
Sirukumab
I**
Linfociti T
Lupuzor
II
*Nefrite lupica; **Lupus cutaneo; BLyS: B Lymphocyte Stimulator;
APRIL: a proliferation-inducing ligand; IFN: Interferon.
strazione del Belimumab (BLISS-52 e BLISS-76)
hanno evidenziato una significativa superiorità del
farmaco rispetto al placebo dopo 52 settimane di
trattamento: la risposta clinica, valutata con l’indice composito SRI, veniva registrata nel 50.6% dei
pazienti trattati con 10 mg/kg di Belimumab rispetto al 38,6% dei soggetti trattati con placebo
(13-15). Il Belimumab, inoltre, si è dimostrato superiore al placebo nella capacità di ridurre la dose
di glucocorticoidi (15).
La differenza rispetto al placebo iniziava ad essere significativa tra la 16a e la 24a settimana e persisteva fino alla settimana 52, ma non si manteneva alla settimana 72 (16). Sebbene gli studi registrativi non abbiano incluso pazienti con manifestazioni renali e neuropsichiatriche attive, nei 267
pazienti che presentavano coinvolgimento renale è
stata evidenziata una riduzione significativa della
proteinuria e delle componenti dello SLEDAI relative al rene (17).
Attualmente sono in corso studi clinici randomizzati e controllati, disegnati allo scopo di valutare efficacia e sicurezza di ulteriori farmaci biologici nei
pazienti affetti da LES. La tabella I riporta i principali target terapeutici ed i rispettivi farmaci.
Terapia immunomodulante nel trattamento
del LES
Accanto ai farmaci di nuova generazione, nel corso degli ultimi anni è stato meglio chiarito il meccanismo d'azione di farmaci tradizionali come gli
antimalarici, che hanno acquisito il ruolo di farmaci ancora nel trattamento del LES.
I principali effetti degli antimalarici sul sistema immunitario includono:

1) interferenza con l'acidificazione lisosomiale e,
di conseguenza, con la presentazione dell'antigene;
2) stabilizzazione del DNA e inibizione del legame degli acidi nucleici ai Toll Like Receptors:
3) riduzione del rilascio di citochine pro-infiammatorie come IL1 e IL6 e metalloproteasi (18).
Una revisione sistematica pubblicata nel 2010 ha
evidenziato i numerosi benefici della terapia con
Clorochina e Idrossiclorochina nei pazienti affetti
da LES: i pazienti trattati con antimalarici presentano una significativa riduzione dell'attività di malattia, del numero di riacutizzazioni e della progressione del danno cronico; inoltre l'uso di antimalarici sembra essere associato ad una riduzione
della mortalità (19). Alla luce di tali evidenze, l'impiego degli antimalarici andrebbe raccomandato a
tutti i pazienti che non ne presentino specifiche
controindicazioni o effetti collaterali.
Tra gli immunosoppressori convenzionali, Micofenolato Mofetile e Ciclofosfamide rimangono a
tutt'oggi i farmaci di prima scelta nell'induzione e
nel mantenimento della remissione nei pazienti con
glomerulonefrite proliferativa focale o diffusa. Infatti, le linee guida americane ed europee per il
trattamento della nefrite lupica, suggeriscono l'impiego di Micofenolato Mofetile o Ciclofosfamide,
associati a boli di glucocorticoidi, nella fase di induzione della remissione, riservando ai soli casi
refrattari l'uso di inibitori della calcineurina o di Rituximab; il Micofenolato trova indicazione, insieme all'Azatioprina, anche nel mantenimento della
remissione della nefrite lupica (20, 21).
I glucocorticoidi sono tra i più potenti farmaci immunosoppressivi ed anti-infiammatori e non vi è alcun dubbio che essi rappresentino una pietra miliare della terapia del LES. Al giorno d'oggi, la
consapevolezza della tossicità dose-dipendente associata all'assunzione cronica di glucocorticoidi e
la stretta associazione con il danno cronico, suggeriscono di limitarne l'uso alle fasi di acuzie e di
ridurre progressivamente il dosaggio fino alla sospensione, laddove possibile (22). Tuttavia, circa
l'80% dei pazienti affetti da LES è trattato cronicamente con glucocorticoidi. Nell'ultimo decennio
si è diffusa la tendenza a limitare la dose di glucocorticoidi. Nel 2004 l'ad hoc working group on steroid-sparing criteria in Lupus suggeriva l’impiego
dei glucocorticoidi nelle manifestazioni moderategravi di malattia, senza tuttavia raggiungere un
consenso univoco su dosi di induzione e sullo schema di riduzione del dosaggio e sospensione degli
97
stessi (23). I pazienti candidati al tapering dei glucocorticoidi sembrerebbero essere coloro che presentano una bassa attività di malattia o una malattia clinicamente quiescente, che non abbiano manifestazioni cutanee o articolari in atto né proteinuria, e che non abbiano presentato un incremento del titolo autoanticorpale o una riduzione delle
frazioni del complemento (22). Inoltre, due studi
recenti suggeriscono che la terapia steroidea orale
possa essere sospesa o evitata nei pazienti con nefrite lupica, senza che questo limiti la possibilità di
ottenere la remissione o aumenti il rischio di riacutizzazioni (12, 24).
Anche dalle recenti raccomandazioni del Treat to
Target nel LES emerge la necessità di utilizzare la
minor dose possibile di glucocorticoidi in grado di
controllare la malattia e, quando possibile, sospendere del tutto la terapia steroidea (2). Ancora
dibattuto è il dosaggio minimo di glucocorticoidi
eventualmente consentito per la definizione di remissione clinica.
Trattamento delle comorbidità
L'aumento della sopravvivenza dei pazienti affetti
da LES ha determinato, parallelamente, un aumento delle comorbidità legate sia alla malattia che
al suo trattamento.
Nei pazienti affetti da LES, in particolare nelle giovani donne, la malattia cardiovascolare rappresenta la principale comorbidità nonché una delle più
frequenti cause di morte (25). Fattori di rischio cardiovascolare tradizionale e fattori legati alla malattia infiammatoria e al suo trattamento contribuiscono all'aumento del rischio cardiovascolare. In
particolare, studi condotti su modelli murini e su
pazienti affetti da LES e sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi (APS) suggeriscono che questi anticorpi - in particolare gli anticorpi anti-2 glicoproteina I - possano direttamente contribuire allo
sviluppo della placca aterosclerotica (26). Di conseguenza, accanto al controllo dei fattori di rischio
tradizionali quali ipertensione, dislipidemia, diabete e fumo di sigaretta, appare evidente la necessità di intervenire sui fattori di rischio legati al LES
attraverso il controllo dell'attività di malattia e l'impiego di farmaci anti-aggreganti nei pazienti con
positività degli anticorpi anti-fosfolipidi. La terapia con antimalarici sembra inoltre avere un ruolo
protettivo aggiuntivo legato alla capacità di ridurre i livelli di colesterolo totale e Low Density Lipoporotein (LDL) a fronte di un aumento dell'High Density Lipoporotein (HDL) e al possibile effetto anti-trombotico (19).
98
Accanto alla patologia cardiovascolare, le infezioni rappresentano una ulteriore causa di mortalità
nei pazienti affetti da LES. Il rischio infettivo è determinato infatti dalle alterazioni intrinseche alla
malattia, come il deficit delle frazioni del complemento e le alterazioni funzionali delle cellule del
sistema immunitario, nonché dall'impiego di farmaci immunosoppressori, inclusi i glucocorticoidi
per dosi superiori a 7,5 mg di prednisone (27). Allo scopo di ridurre il rischio infettivo, nei pazienti
affetti da LES è raccomandabile praticare la vaccinazione anti-influenzale ed anti-pneumococcica,
entrambe risultate immunogeniche e sicure nella
maggior parte dei casi (28).
L'osteoporosi è riscontrabile in una percentuale di
pazienti che arriva al 68%; anche questa comorbidità ha un'eziologia multifattoriale alla quale contribuiscono fattori ambientali, fattori ormonali, fattori infiammatori, ipovitaminosi D e farmaci quali
glucocorticoidi, anticoagulanti e anti-convulsivanti
(29). La terapia con bisfosfonati è raccomandata per
la prevenzione ed il trattamento dei soggetti in terapia cronica con glucocorticoidi, in assenza di alterazioni della funzione renale (30). Inoltre, è noto
che i pazienti affetti da LES presentano ipovitaminosi D e la supplementazione di Vitamina D è raccomanda nei soggetti con livelli insufficienti della vitamina ed in coloro che assumono glucocorticoidi
(29, 31). Accanto agli effetti sul metabolismo dell'osso, è ormai chiaro che la Vitamina D svolge un
ruolo immunoregolatore, grazie alla capacità di agire su diverse sottopopolazioni T linfocitarie, di ridurre la secrezione di immunoglobuline e di inibire
la differenziazione dei monociti in cellule dendritiche (31). Queste evidenze supportano ulteriormente l'utilità della supplementazione della Vitamina D
come terapia "immunomodulante" aggiuntiva. In
conclusione, nell’ultimo decennio il paradigma terapeutico del LES è profondamente cambiato grazie alle maggiori conoscenze sulla patogenesi della
malattia e allo sviluppo di farmaci biologici che verosimilmente, nel prossimo futuro, affiancheranno e
sostituiranno i farmaci immunosoppressori tradizionali.
NOTE CONCLUSIVE
1. La migliore conoscenza della patogenesi del
LES ha reso possibile lo sviluppo di farmaci
biologici mirati.
2. Nell’era dei farmaci biologici, gli anti-malarici
hanno assunto il ruolo di farmaci ancora.
3. La terapia steroidea è tuttora preziosa nella gestione delle fasi acute di malattia; tuttavia, i glucocorticoidi andrebbero utilizzati alla minima
dose efficace e sospesi laddove possibile.
4. La vitamina D rappresenta una terapia aggiuntiva, non solo per la sua azione sul metabolismo osseo ma anche per l'effetto “immunomodulante”.
5. L’aumento della sopravvivenza ha fatto emergere la necessità di trattare le comorbidità legate
al LES ed al suo trattamento.
6. La disponibilità di indici che misurano l’attività
di malattia, il danno cronico e la qualità di vita
ha reso possibile un più accurato monitoraggio
dei pazienti affetti da LES e ha aperto la strada
alla definizione di remissione di malattia.
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BELIMUMAB RIDUCE IL NUMERO DI RIACUTIZZAZIONI
NEI PAZIENTI CON LES: EFFICACIA E SICUREZZA
DEL FARMACO NELLA PRATICA CLINICA
L. IACCARINO, S. BETTIO, M. ZEN, M. DOMENEGHETTI, M. GATTO, L. NALOTTO,
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AFFETTE DA LES E CONTROLLI SANI
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IL COINVOLGIMENTO ARTICOLARE NEL LES:
LA FORMA CLASSICA E LA VARIANTE “RHUPUS”
L. MESSUTI, L. PETRICCA, G. MARINO, M. NOWIK, M.R. GIGANTE, E. GREMESE,
B. TOLUSSO, A. ZOLI, G. FERRACCIOLI
Roma
SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-SIPREC
(SOCIETÀ ITALIANA PREVENZIONE CARDIOVASCOLARE) SIIA (SOCIETÀ ITALIANA IPERTENSIONE ARTERIOSA):
RAPPORTO TRA MALATTIE REUMATICHE
E CARDIOVASCOLARI
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MECCANISMI DI DANNO VASCOLARE
NELLE MALATTIE REUMATICHE
E. BARTOLONI BOCCI, A. ALUNNO, R. GERLI
Struttura di Reumatologia, Dipartimento di Medicina, Università degli Studi, Perugia
L’integrità e l’omeostasi della parete vasale vengono mantenute in condizioni fisiologiche dalla interazione di complessi meccanismi che regolano
la permeabilità e la vasodilatazione della parete
stessa. In particolare, il principale regolatore
dell’omeostasi della parete vasale è rappresentato
dallo strato interno endoteliale, in grado sia di rilasciare mediatori che favoriscono la vasodilatazione, quali l’ossido nitrico, la prostaciclina-2 e
l’endotelina-1, che di regolare la permeabilità della parete vasale ai componenti del plasma e l’adesione dei leucociti e delle piastrine. Tuttavia, quando l’endotelio è esposto a qualsiasi stimolo infiammatorio, si innesca uno stato di attivazione
anomala della parete endoteliale stessa con conseguente eccessiva espressione di molecole di adesione, citochine pro-infiammatorie, fattori protrombotici e chemochine che attivano il reclutamento in loco di leucociti pro-infiammatori. In tale contesto, quindi, l’aterosclerosi può essere considerata una condizione di attivazione anomala della parete endoteliale che inizia come risposta ad un
danno della parete vasale e conduce ad uno stato
di disfunzione endoteliale (1). La disfunzione endoteliale rappresenta la fase più precoce, e quindi
potenzialmente reversibile, del danno aterosclerotico e può essere pertanto considerata un epifenomeno della perdita dell’integrità strutturale e della
normale funzionalità della parete vasale. Numerose condizioni patologiche, tra le quali le malattie
reumatiche croniche, sono caratterizzate da una
condizione di aterosclerosi accelerata, espressa sia
come disfunzione endoteliale che come incremento dello spessore medio-intimale dalla parete vasale, espressione del danno organico a carico della parete stessa (2).
I complessi meccanismi flogistici e disimmuni che
sottendono la patogenesi delle malattie reumatiche
non sono ancora del tutto chiariti, ma rappresentano un interessante modello da analizzare nell’ottica di una maggiore comprensione del processo che
conduce all’aterosclerosi accelerata che caratteriz-
za tali patologie (3-7). In tale contesto, pertanto, i
meccanismi fisiopatologici responsabili del danno
della parete vasale nei pazienti con malattie reumatiche croniche sono molteplici e legati non solo
allo stato infiammatorio cronico che caratterizza
tali patologie ed all’alterazione dei processi che regolano l’immunità innata ed adattativa, ma anche
allo stress ossidativo secondario all’aumentata produzione di reactive oxygen species (ROS), molecole responsabili della formazione di lesioni a carico della parete vasale. In conseguenza di ciò, la
ricerca negli ultimi anni è stata indirizzata alla individuazione di biomarcatori plasmatici circolanti
espressione del danno della parete vasale in corso
di malattie reumatiche. Tra questi, un ruolo sicuramente rilevante è svolto dalle molecole di adesione, quali ICAM-1, VCAM-1 ed E-selectina, normalmente espresse sulla superficie delle cellule endoteliali ed in grado di mediare, quando attivate, un
maggior reclutamento dei leucociti nella parete vasale, e, più recentemente, da alcune molecole, quali le microparticelle (MP) di origine endoteliale, i
progenitori delle cellule endoteliali (ECP) e le cellule endoteliali circolanti, considerate espressione
di danno endoteliale o ridotta capacità rigenerativa dell’endotelio stesso, come discusso successivamente (8-10).
Meccanismi infiammatori
Lo stato infiammatorio cronico svolge un ruolo sicuramente rilevante nell’induzione del danno vascolare in corso di malattie autoimmuni ed infiammatorie croniche. In tale ambito, l’infiammazione
sistemica esercita non solo un effetto “diretto” proaterogeno, contribuendo all’insorgenza di dislipidemia, resistenza insulinica e maggior rischio di
stress ossidativo, tutti noti fattori di rischio cardiovascolari (CV), ma, indirettamente, agisce mediante l’attivazione anomala delle cellule effettrici
stesse dell’infiammazione, quali macrofagi, mastcellule, linfociti B e T, con conseguente aumentato rilascio di citochine e molecole pro-infiamma-
Danno vascolare e malattie reumatiche
torie quali il tumor necrosis (TNF), l’interleuchina (IL)-6 e IL-18, di enzimi di degradazione del
collageno e delle molecole di adesione (11). La
concentrazione sierica di tali molecole infiammatorie, in particolare di IL-2, IL-6, amiloide sierica
e proteina C reattiva, sembra correlare con un maggior rischio di formazione della placca aterosclerotica, come recentemente dimostrato in un gruppo di pazienti affetti da sclerosi sistemica (SSc),
suggerendone quindi un ruolo diretto nella vascolopatia aterosclerotica che caratterizza tali pazienti (12). È di rilievo, sempre in questo ambito, la dimostrazione che un particolare subset T linfocitario CD4+CD28null, dotato di elevata attività proinfiammatoria e citotossica, è espanso particolarmente nei pazienti affetti da artrite reumatoide
(AR) che presentano evidenza di aterosclerosi subclinica, suggerendo quindi un’azione diretta di tali linfociti nel danno organico della parete vasale
(13, 14). Recentemente, è emerso il ruolo rilevante svolto dalla dimetilarginina asimmetrica (ADMA), un potente mediatore endogeno pro-infiammatorio dotato di attività inibitoria sulla sintesi
dell’ossido nitrico, nell’induzione della disfunzione endoteliale. In particolare, è stato dimostrato
che elevati livelli sierici di ADMA si associano, nei
soggetti con disfunzione endoteliale, a ridotta vasodilatazione, accelerata senescenza delle cellule
endoteliali, proliferazione anomala delle cellule
muscolari lisce della parete vasale ed aumentata
capacità adesiva dei monociti alla parete vasale
stessa, inducendo quindi un danno dalla parete vascolare (15). Aumentati livelli sierici di ADMA sono stati dimostrati in pazienti affetti da AR, lupus
eritematoso sistemico (LES) e SScl, patologie nelle quali tale molecola sembra svolgere un’azione
diretta nell’indurre il danno organico della parete
vasale o, indirettamente, interferire con la normale funzionalità delle EPC (15).
In aggiunta allo stato infiammatorio sistemico, è
stato dimostrato che anche il danno flogistico della parete vasale stessa svolge un ruolo rilevante
nella patogenesi dell’aterosclerosi accelerata. Molte patologie reumatiche croniche si associano infatti ad un processo vasculitico della parete vasale
che si caratterizza per la presenza di un infiltrato
infiammatorio che si può localizzare a livello di
tutti gli strati della parete endoteliale, dalla media
all’avventizia fino allo spazio perivasale (11). La
sua presenza negli strati più interni della parete vasale è stato associato ad un maggior rischio di formazione ed instabilità della placca aterosclerotica
mentre una più alta concentrazione di cellule in-
107
fiammatorie nello strato avventiziale e perivasale è
stata dimostrata in pazienti affetti da spondiloartrite
e da arterite a cellule giganti, patologie nelle quali tale infiltrato sembra indurre anche maggior rischio di formazione di dilatazioni aneurismatiche,
e nelle arterie coronarie dei pazienti affetti da AR.
Meccanismi della risposta immune innata
ed adattativa
Anche l’alterata risposta immune svolge sicuramente un ruolo rilevante nell’induzione del danno
a carico della parete vasale. Le cellule endoteliali,
i macrofagi e le cellule dendritiche esprimono una
varietà di recettori di superficie in grado di riconoscere specifici epitopi antigenici delle low density lipoproteins (LDL) ossidate e quindi di mediare l’uptake di tali molecole nello spazio subendoteliale favorendo l’accumulo intravasale del colesterolo e, di conseguenza, l’aterogenesi (2). La dimostrazione di proteine citrullinate a livello del
layer avventiziale aortico di pazienti con AR induce ad ipotizzare un ruolo degli anticorpi anti-citrullina nel danno diretto della parete vasale (11,
16). Nello spazio subintimale aortico di pazienti
con patologie autoimmuni sono state inoltre identificate molecole dotate di attività regolatoria della proliferazione B e T cellulare (17). Le lesioni aterosclerotiche contengono poi fattori in grado di attivare la cascata del complemento. è noto che una
elevata concentrazione sierica delle frazioni C3,
C4 e C5a del complemento è associata ad un maggior rischio di eventi CV. è di rilievo che depositi
lineari delle frazioni C3 e C4 del complemento sono stati dimostrati a livello della media e dell’avventizia di campioni di aorta murina aterosclerotica ma anche in campioni di aorta di pazienti affetti da LES ed AR, suggerendo un ruolo diretto di tali molecole nel danno aterosclerotico della parete
vasale (11).
Espressione funzionale del danno organico della
parete vascolare è rappresentato dalla valutazione
della rigidità della parete aortica mediante misurazione della pulse wave velocity (PWV). L’infiltrato vasale può infatti contribuire alla rigidità della
parete mediante vari meccanismi, tra cui l’edema,
la presenza stessa di cellule infiammatorie nella
parete, la fibrosi e le modificazioni del tono delle
cellule muscolari lisce e della matrice extra-cellulare (11). L’incremento della rigidità della parete
aortica rappresenta un predittore riconosciuto di
aumentata mortalità e morbidità CV sia nella popolazione generale che nei pazienti affetti da malattie reumatiche (11, 18). Il ruolo causale dell’in-
108
E. Bartoloni, et al.
fiammazione sistemica per lo sviluppo di rigidità
della parete aortica è ulteriormente confermato dalla dimostrazione che pazienti affetti da polimialgia
reumatica, patologia caratterizzata all’esordio da
un alto grado di risposta infiammatoria sistemica,
presentano un incremento dei parametri di rigidità
aortica, determinata mediante misurazione della
PWV, rispetto a soggetti di controllo e dall’evidenza di una riduzione significativa della rigidità
della parete stessa a seguito dell’introduzione della terapia steroidea (19).
La risposta autoanticorpale a specifiche molecole
antigeniche rappresenta un altro meccanismo implicato nella patogenesi del danno vascolare in corso di malattie reumatiche croniche. Le LDL ossidate (oxLDL) rappresentano uno degli autoantigeni maggiormente implicati nel processo di aterogenesi. In particolare, la presenza di aggregati di
oxLDL nello spazio sub-endoteliale e la risposta
anticorpale IgG verso tali molecole rappresentano
due dei meccanismi meglio caratterizzati del danno aterosclerotico subclinico in corso di LES (20,
21). Simili risultati, anche se con minori evidenze,
sono stati ottenuti analizzando il ruolo degli anticorpi anti-apoA-1, molecola responsabile dell’attività anti-infiammatoria delle high density lipoprotein (HDL), in genere associati ad una maggiore attività sistemica della malattia lupica (20). Analoga attività proaterogenica nei pazienti con LES è
attribuita agli anticorpi anti-2 glicoproteina (2GPI). La 2-GPI è stata dimostrata nelle lesioni
aterosclerotiche a livello carotideo e rappresenta
uno specifico target antigenico della risposta immune Th1-mediata nei pazienti con aterosclerosi
carotidea (3).
Altri importanti autoantigeni implicati nel processo dell’aterosclerosi sono rappresentati dalle heat
shock proteins (HSPs). Le cellule endoteliali caratterizzate da una aumentata espressione di una
particolare isoforma delle HSPs, le HSPs60, sembrano rappresentare il target di una risposta anticorpale diretta contro tali molecole conducendo alla formazione di anticorpi anti-HSP60 dotati di attività pro-aterogena e lesiva sulla parete vasale, come recentemente dimostrato in pazienti affetti da
connettivite mista (22). Di contro, anticorpi diretti contro l’isoforma HSP65 non sembrano associarsi a maggior rischio di aterosclerosi subclinica
nei pazienti con AR (23), inducendo ad ipotizzare
che o tali risposte autoanticorpali esercitano un diverso meccanismo (favorente o protettivo) nell’induzione del danno aterosclerotico della parete vasale o che la diversa patogenesi delle due patolo-
gie reumatiche induce una risposta autoanticorpale funzionalmente differente sulla patogenesi del
danno vascolare aterosclerotico.
Infine, è stata recentemente dimostrata la presenza, nel siero di pazienti affetti da malattie autoimmuni, di anticorpi diretti contro la vascular endothelial (VE)-cadherin, una proteina di membrana deputata al mantenimento dell’integrità strutturale e dell’interazione funzionale delle cellule endoteliali, garantendo quindi la normale funzionalità
e la stabilità dell’endotelio. Tali dati, seppur preliminari, inducono ad ipotizzare un ruolo degli anticorpi diretti contro la VE-cadherin come marcatori di danno vascolare in corso di malattie reumatiche (24). A sostegno del plausibile ruolo svolto da
tali autoanticorpi nel mediare l’attivazione ed il
danno della parete endoteliale in corso di malattie
autoimmuni e, di conseguenza, nell’incremento del
rischio di aterosclerosi subclinica vi è la recente dimostrazione che la presenza di anticorpi antioxLDL circolanti correla direttamente con l’incremento dello spessore medio-intimale carotideo in
una coorte di pazienti affetti da connettivite indifferenziata (25). Un ulteriore esempio in tal senso
deriva dalla dimostrazione che l’aumentato spessore medio-intimale carotideo dimostrato in una
coorte di pazienti affetti da sindrome di Sjögren
(SS) primaria correlava, all’analisi multivariata,
con la positività per anticorpi anti-SSA (26).
Biomarcatori biochimici e cellulari
di danno vascolare
Le molecole che abbiamo visto implicate nel danno della parete vasale possono essere considerate
dei biomarcatori biochimici di danno endoteliale e,
come tali, impiegate come markers indiretti di danno della parete vasale in corso di malattie reumatiche. In tal senso, infatti, ADMA, i prodotti derivati dallo stress ossidativo, le molecole di adesione (VCAM, ICAM, E-selectina), le molecole infiammatorie (proteina C reattiva, IL-6, TNF) ed
i fattori della coagulazione, come P-selectina e fibrinogeno plasmatico, sono stati dimostrati correlare con i parametri di funzionalità endoteliale, come la vasodilatazione flusso-mediata. Tali biomarcatori, tuttavia, sono parametri indiretti di danno
endoteliale, possono essere influenzati da altri fattori che ne stimolano la produzione, sono aspecifici e spesso riflettono un danno infiammatorio/ossidativo sistemico piuttosto che specificamente endoteliale (9). Negli ultimi anni, pertanto, la ricerca
è stata indirizzata allo studio di biomarcatori cellulari che potessero essere utilizzati come markers
Danno vascolare e malattie reumatiche
di danno diretto della cellula endoteliale. In tal senso, lo sbilanciamento del fisiologico equilibrio tra
aumentata produzione di MP di origine endoteliale, espressione diretta del danno della parete della
cellula endoteliale, e ridotta concentrazione o alterata funzionalità delle EPC, espressione della capacità ripartiva dell’endotelio, rappresenta un riconosciuto meccanismo di danno endoteliale in pazienti con malattie reumatiche ed indicatore indiretto di rischio CV (9, 27). Pazienti affetti da malattie autoimmuni ed infiammatorie, in particolare
AR, LES e polimialgia reumatica, presentano elevati livelli plasmatici di MP endoteliali circolanti
e la concentrazione di tali molecole è stata dimostrata correlare con i parametri di aterosclerosi subclinica (28, 29). È peraltro di rilievo che lo spegnimento della flogosi sistemica ed il miglioramento dei parametri di funzionalità endoteliale si
associano, in questi pazienti, ad una significativa riduzione della concentrazione di tali molecole, ad
ulteriore dimostrazione del ruolo dinamico svolto
dalle MP endoteliali nel processo di frammentazione e riparazione dello strato endoteliale (29, 30).
Parallelamente, tali pazienti presentano una ridotta concentrazione plasmatica o una alterata capacità funzionale delle EPC, cellule normalmente deputate alla riparazione dello strato endoteliale mediante la loro capacità di differenziarsi in cellule
endoteliali mature. Tale alterazione numerica e/o
funzionale delle EPC in questi pazienti, spesso legata all’infiammazione cronica o allo stress ossidativo, sembra correlata ad un maggior rischio di
disfunzione endoteliale ed aterosclerosi subclinica,
suggerendone quindi un ruolo come biomarcatori
di danno endoteliale (31-33). Recentemente, è stato dimostrato che anche pazienti affetti da SS primaria presentano evidenza di danno della parete vasale (34). In particolare, in tali pazienti, indipendentemente dal grado di attività e danno di malattia, è stata dimostrata un’aumentata concentrazione plasmatica di MP endoteliali il cui livello sembra correlare direttamente con la durata di malattia stessa e, nelle fasi più precoci di malattia, un’aumentata concentrazione di EPC, a testimoniare un
iniziale tentativo di riparazione del danno dello
strato endoteliale. La riduzione della concentrazione delle EPC con il progredire della malattia induce ad ipotizzare una alterata capacità riparativa
endoteliale che potrebbe condurre ad una condizione di disfunzione endoteliale che sembra caratterizzare tali pazienti (7, 26, 34).
In conclusione, i meccanismi responsabili dal danno della parete vasale in corso di malattie autoim-
109
muni sono molteplici ed ancora non completamente esplorati. Una più profonda comprensione di
tali meccanismi e delle loro complesse interazioni
è sicuramente auspicabile nell’ottica dell’introduzione di terapie farmacologiche specifiche volte a
contrastare l’azione lesiva diretta sulla parete vasale
che abbiamo visto svolgere da tali fattori in corso
di malattie reumatiche ed autoimmuni.
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LA RIGIDITÀ ARTERIOSA TRA DANNO D’ORGANO
E BERSAGLIO TERAPEUTICO NELLE MALATTIE
REUMATOLOGICHE
L. GHIADONI
Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Pisa
Le malattie reumatologiche autoimmuni sistemiche
sono caratterizzate da un’aumentata incidenza di malattia aterosclerotica e di eventi cardiovascolari (1, 2).
Il rischio relativo di sviluppare aterosclerosi è approssimativamente 1.6 nella spondilite anchilosante
e nell’artrite psoriasica (PsA), circa 3.0 nell’artrite
reumatoide (AR) e 6.0 nel Lupus eritematoso sistemico (LES) (1, 2). Inoltre, è stato osservato un aumento della mortalità e della morbidità cardiovascolare in molte malattie reumatiche rispetto ai soggetti di età comparabile. Ad esempio, l’AR è associata
ad aumentata mortalità, causata prevalentemente da
un'accelerata malattia aterosclerotica coronarica e cerebrovascolare (3, 4). Anche nel LES, le malattie cardiovascolari rappresentano la più importante causa di
morbilità e mortalità (6). Studi clinici hanno dimostrato che un end-point intermedio ben definito nella valutazione del rischio cardiovascolare come lo
spessore medio-intimale (IMT) carotideo (6) è aumentato in pazienti con AR (7, 8) e PsA (9).
La patogenesi dell'aterosclerosi nelle malattie reumatiche è complessa e multifattoriale. È stata correlata alla presenza di fattori di rischio cardiovascolari tradizionali (in particolare ipertensione arteriosa,
dislipidemia, diabete, oltre all’invecchiamento), ma
anche a variabili specifiche di queste malattie come
l’infiammazione sistemica, l’autoimmunità e le terapie croniche (10, 11).
In particolare è stato suggerito che l'infiammazione
cronica e la disregolazione immunitaria possano un
ruolo chiave nell'accelerare l'aterosclerosi. Le malattie reumatiche sono caratterizzate da infiammazione
cronica, con un aumento delle proteine di fase acuta, come la proteina C reattiva, che è predittore di
eventi cardiovascolari in soggetti apparentemente sani (12) e di mortalità cardiovascolare in pazienti con
nuovo riscontro di poliartrite infiammatoria (13).
Nell'AR, il grado di risposta infiammatoria, misurata mediante i livelli di proteina C reattiva, correla con
lo sviluppo di aterosclerosi carotidea (14).
L'aterosclerosi è oggi considerata una malattia infiammatoria (15), nella quale l'endotelio svolge un
ruolo fondamentale. Infatti, un endotelio sano produce ossido nitrico (NO), proteggendo la parete arteriosa attraverso l'inibizione dell'infiammazione, della proliferazione cellulare e dell'atero-trombosi. Al
contrario, un endotelio disfunzionante diventa esso
stesso promotore di tali meccanismi patologici. La disfunzione endoteliale, che può essere valutata in clinica come vasodilatazione endotelio-dipendente, precede lo sviluppo di aterosclerosi, ma può anche contribuire allo sviluppo delle lesioni ateromatose e delle loro complicanze a distanza (16). Infatti, la disfunzione endoteliale si associa ai maggiori fattori di
rischio cardiovascolare (invecchiamento, menopausa, fumo, ipertensione, dislipidemia, diabete) (16) ed
anche in presenza di infiammazione cronica di basso grado (17). Inoltre, la disfunzione endoteliale si associa alla presenza di danno aterosclerotico precoce
(18) e numerosi studi clinici hanno dimostrato che la
vasodilatazione endotelio-dipendente sia a livello coronarico che periferico rappresenta un fattore predittivo indipendente in pazienti ad elevato rischio cardiovascolare (19).
Nelle malattie autoimmuni sistemiche è stata dimostrata la presenza di una ridotta vasodilatazione endotelio-dipendente nel circolo periferico (20). È stata dimostrata un'associazione tra la disregolazione
autoimmune e l'infiammazione cronica con la disfunzione endoteliale; infatti la vasodilatazione flusso mediata (FMD) dell’arteria omerale, che rappresenta la metodica non invasiva più utilizzata per valutare la funzione endoteliale, si correla con la durata della malattia, livelli di interferone gamma e proteina C reattiva (20) ed è reversibile dopo terapia immuno-modulatoria (2, 22).
La cosiddetta rigidità arteriosa, una alterazione delle grandi arterie ed in particolare dell’aorta, tipica
dell'invecchiamento per riduzione dell'elastina ed aumento del collagene (23), rappresenta un altro elemento fondamentale nella fisiopatologia della malattia cardiovascolare non solo nella popolazione generale ma in particolare nei pazienti affetti da malattie reumatiche (24). La perdita di elasticità dell’aor-
112
L. Ghiadoni
ta, riduce il ritorno diastolico determinando un aumento della pressione arteriosa sistolica e riduzione
diastolica. Con l’aumento della rigidità arteriosa si
determina anche un precoce ritorno delle onde sfigmiche di riflessione che si originano in corrispondenza dei punti di ramificazione periferica e dipendono in parte dallo stato del microcircolo contribuendo all’aumento della pressione arteriosa sistolica centrale. Questo aumento contribuisce allo sviluppo di danno d’organo a livello cardiaco, vascolare, cerebrale e renale (24).
Così come per la disfunzione endoteliale, all’aumento della rigidità arteriosa contribuiscono i fattori di rischio cardiovascolari tradizionali e l’infiammazione sistemica. Infatti, modelli acuti di infiammazione come la vaccinazione determinano un aumento della rigidità arteriosa (25) che d’altro canto
è associata ai markers infiammatori nella popolazione generale (26).
L’indice più attendibile di rigidità arteriosa centrale
(in particolare aortica) è rappresentato dalla velocità
di propagazione dell'onda pressoria (pulse wave velocity, PWV) si misura come rapporto tra la distanza di due punti dell'albero arterioso (carotido-femorale) e il tempo impiegato dall'onda a percorrerla
(24). L’onda pressoria viene misurata attraverso la
metodica della tonometria ad applanazione. Alcuni
studi epidemiologici longitudinali hanno dimostrato
il valore predittivo indipendente della PWV aortica
per la morbilità e mortalità in pazienti con ipertensione arteriosa, diabete mellito, insufficienza renale
cronica e nella popolazione generale (27). Pertanto
questo parametro è stato inserito nelle linee guida
dell’ipertensione artreriosa tra i marcatori di danno
d’organo subclinico (28). Un altro parametro importante è l'augmentation index aortico (AIx), ossia il
rapporto tra la pressione di amplificazione, determinato dall’onda di riflessione sull’ onda sfigmica incidente, e la pressione di pulsazione, che si ottiene
anch’esso con la tonometria. L’AIx è indice integrato, poiché dipende sia dal sito di riflessione dell'onda (stato del microcircolo) che dalla rigidità arteriosa centrale e periferica (24), anch’esso è predittivo di
mortalità e morbilità cardiovascolare (29).
Nei pazienti con malattie reumatiche, in particolare
confrontando in pazienti con AR e soggetti di controllo con caratteristiche cliniche simili, è stata documentata un'aumentata PWV aortica (30-32) e
dell’AIx (33), La rigidità aortica si correlava con fattori di rischio tradizionali come età, pressione arteriosa ed obesità addominale (30), con parametrici infiammazione espressi come livelli di proteina C reattiva (31, 32), e parametri di malattia come quelli ot-
tenuti dal Health Assessment Questionnaire (HAQ)
(32). Inoltre, recentemente è stato dimostrato dal nostro gruppo di ricerca che elevati livelli plasmatici di
osteopontina (OPN), una glicoproteina fosforilata,
riconosciuta come citochina pleiotropica indotta da
molte citochine infiammatorie con un ruolo di mediatore nella promozione della distruzione dell'articolazione mediante integrine espresse su osteoclasti
e condrociti (34) si associano con un'aumentata rigidità aortica in pazienti con RA (32). Poichè l'OPN è
coinvolta nella progressione dell’aterosclerosi e nella calcificazione delle arterie coronarie (35-36), questa proteina può rappresentare un ponte tra infiammazione, conseguente danno articolare e rischio cardiovascolare. Infine, è stato dimostrato in pazienti
con AR che è possibile ridurre la PWV aortica è ridotta con trattamento con farmaci anti-TNF a livelli
simili a quelli della popolazione di confronto non alletta dalla patologia reumatica (31). In conclusione,
le malattie reumatiche sono caratterizzate da una
maggiore incidenza di alterazioni vascolari, in particolare un aumento della rigidità arteriosa, a causa
dell’interazione tra i fattori di rischio cardiovascolari tradizionali e fattori correlati alla patologia ed in
particolare all’infiammazione sistemica.
Considerando l’importanza fisiopatologica della rigidità arteriosa nello sviluppo della malattia cardiovascolare, la sua valutazione nelle malattie reumatiche potrebbe fornire un utile end-point surrogato per
implementare le strategie di prevenzione delle complicanze cardiovascolari, anche se questa suggestiva
ipotesi deve essere ancora confermata da specifici
studi clinici.
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FARMACI BIOLOGICI NEI PAZIENTI CON ARTRITE
REUMATOIDE: È POSSIBILE UNA RIDUZIONE
DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE?
M.L. MUIESAN, A. PAINI, C. DONINI
Clinica Medica, Università di Brescia - Medicina Generale 2, Spedali Civili di Brescia
È noto che il rischio di malattie cardiovascolari è aumentato nei pazienti affetti da artrite reumatoide (AR)
(1-5); la presenza di tale malattia aumenta infatti sia
la morbilità che la mortalità cardiovascolare di circa
il 50% rispetto alla popolazione generale (4, 6) e le
malattie cardiovascolari rappresentano la principale
causa di morte in tali pazienti (1, 7-12). Ampi studi
retrospettici in pazienti con AR hanno dimostrato
che il rischio di infarto miocardico è aumentato di circa 2 volte rispetto a gruppi di controllo (1, 13) mentre due recenti studi hanno evidenziato che l’aumento del rischio cardiovascolare nell’AR è comparabile a quello osservato nei pazienti affetti da diabete
mellito tipo 2 (14, 15). L’aumento del rischio cardiovascolare in tali pazienti è determinato non solo
da fattori di rischio tradizionali (16-19) ma anche da
fattori AR-specifici come la alterata regolazione del
sistema immunitario, lo stato di infiammazione sistemica, l’aumento di markers trombotici o specifiche terapia (FANS, glucocorticoidi) (17, 20) che contribuiscono allo sviluppo di alterazioni vascolari funzionali e strutturali, quali una alterata riserva coronarica, un aumento dello spessore intima media carotideo e della rigidità aortica. Tra i fattori di rischio
AR-specifici viene sottolineato il ruolo che svolge
l’infiammazione sistemica nell’aumentare il rischio
cardiovascolare favorendo attraverso diversi meccanismi lo sviluppo di aterosclerosi accelerata tipica di
questi pazienti. è noto che l’infiammazione contribuisca a tutti gli stadi dell’aterosclerosi, dalla formazione della placca, alla sua instabilità fino alla rottura (8, 21-23). Pertanto per ridurre l’incidenza di
eventi cardiovascolari nei pazienti con AR dovrebbero essere indagati e trattati attentamente sia i fattori di rischio cardiovascolari tradizionali che quelli
AR-specifici. La prevalenza di fattori di rischio cardiovascolare tradizionali come dislipidemia, ipertensione arteriosa e diabete mellito tipo 2 è aumentata in tale popolazione e che molti di essi predicano
lo sviluppo di malattie cardiovascolari (24, 25); ciò
nonostante essi vengono non adeguatamente riconosciuti o trattati (26-28). Sono numerosi gli studi che
dimostrano le limitazioni dei metodi utilizzati per la
stratificazione del rischio cardiovascolare nell’AR
(29-31) ed è auspicabile per il futuro lo sviluppo di
algoritmi di validati e AR-specifici che forniscano indicazioni precise sulla prevenzione primaria e secondaria nei pazienti affetti. Attualmente, ciò che
suggeriscono le raccomandazioni EULAR (European League Against Rheumatism) e le principali linee guida internazionali, è di verificare con cadenza
annuale la presenza di fattori di rischio tradizionali
in tali pazienti. Sulla base delle diverse evidenze che
mettono in relazione le malattie sistemiche autoimmuni e l’aumentato rischio di malattie cardiovascolari (32-39), si potrebbe ipotizzare che un miglior
controllo dell’attività di malattia nei pazienti con AR
possa determinare anche un miglioramento della prognosi cardiovascolare. Sebbene non siano disponibili studi randomizzati controllati in cui si valuti direttamente l'efficacia della terapia anti-infiammatoria
nella riduzione degli eventi cardiovascolari, in letteratura sono presenti numerosi studi in cui si è osservato come il trattamento efficace della AR possa migliorare il profilo di rischio e l’incidenza di cardiopatia ischemica e/o ictus.
Il trattamento farmacologico dell’AR consiste essenzialmente nella combinazione di farmaci anti-infammatori non steroidei (FANS), glucocorticoidi e
DMARDs (Disease-modifying antirheumatic drugs)
biologici e non, il cui obiettivo principale è quello di
ridurre lo stato di infiammazione sistemica, e tramite tale effetto sembra essere possibile anche la diminuzione del rischio cardiovascolare nei pazienti con
AR (40-44). Numerosi studi hanno descritto inoltre
un effetto benefico di methotrexate (MTX) e farmaci biologici sul rischio di malattie cardiovascolari
mostrando una riduzione sia della mortalità che della morbilità cardiovascolare (41, 45-47).
L’utilizzo di MTX è associato a riduzione del rischio
cardiovascolare (30) con un range variabile dal 15 al
18% in diversi studi che sono stati analizzati anche
da recenti reviews sistematiche ed evidenza di una favorevole riduzione del rischio di malattie cardiova-
Farmaci biologici nei pazienti con artrite reumatoide
scolari (48, 49). Non è chiaro se la riduzione del rischio cardiovascolare nei pazienti trattati con MTX
sia causata da un miglioramento dell’attività di malattia dell’AR o dalla riduzione dello stato infiammatorio in generale, anche se questo aspetto potrebbe essere meglio chiarito dagli studi attualmente in
corso.
I farmaci biologici (inibitori del Tumour necrosis factor (TNF) alfa e non) sono target di diverse citochine infiammatorie e vengono utilizzati nel trattamento dell’AR moderata-grave. L’effetto principale è
quello di ridurre l’infiammazione a livello delle articolazioni interessate dalla malattia ma, in considerazione della stretta associazione tra rischio cardiovascolare e infiammazione, il controllo di quest’ultima
potrebbe contribuire a ridurre l’incidenza di eventi
cardiovascolari. Le citochine proinfiammatorie come
TNF-, IL-1 e IL-6 così come i linfociti B, contribuiscono infatti alla patogenesi sia dell’aterosclerosi che delle malattie infiammatorie croniche come
l’AR (50).
Il TNF- è una citochina proinfiammatoria e immunoregolatoria che svolge numerosi effetti sistemici;
è espresso principalmente dai macrofagi ma viene
prodotto anche da altre cellule, come linfociti, monociti, cheratinociti, fibroblasti e svolge inoltre diverse azioni proinfiammatorie nelle cellule endoteliali, tra cui la produzione di citochine, l’espressione
di molecole di adesione, la liberazione di sostanze
procoagulatorie e l’induzione di sintetasi dell'ossido
nitrico (NOS), contribuendo alla patogenesi dell’AR
ma anche causando instabilità vascolare e progressione dell’aterosclerosi attraverso un effetto proaterogeno (51, 52).
In letteratura sono presenti numerosi dati che dimostrano un miglioramento di alcuni markers ‘surrogati’ di danno cardiovascolare nei pazienti trattati con
inibitori del TNF- in termini di miglioramento della funzione endoteliale (53), riduzione della rigidità
aortica (54), miglioramento dell’insulino-resistenza
e riduzione del rischio di diabete mellito (55-57) . In
alcuni studi è stata anche evidenziata una riduzione
dello spessore media-intima carotideo (53).
Pertanto è intuitivo che i farmaci inibitori del TNF possano avere un effetto potenzialmente cardioprotettivo nei pazienti affetti da AR. Analisi di ampi
registri di pazienti e piccoli studi prospettici hanno
suggerito l’effetto benefico degli inibitori del TNF sull’incidenza delle malattie cardiovascolari (36,
42, 58-61) sebbene siano stati osservati anche risultati negativi (62, 63).
Un recente studio effettuato su un’ampia coorte di pazienti affetti da AR ha dimostrato una riduzione del
115
55% del rischio di eventi coronarici nei pazienti trattati con farmaci inibitori del TNF- rispetto ai non
trattati. Tale rischio era più basso nei pazienti a rischio cardiovascolare più basso e diminuiva progressivamente con l’uso prolungato del farmaco; ad
indicare che l’effetto positivo di tali farmaci non sia
limitato alla sola riduzione dell’infiammazione articolare, ma che possa agire proprio tramite la riduzione dell’infiammazione sistemica per miglioranre
l’outcome cardiovascolare di tali pazienti (64).
Un altro studio ha valutato l’effetto di golimumab, un
inibitore del TNF-, sugli eventi cardiovascolari e sui
parametri misurati tramite esame ecografico delle carotidi nei pazienti con artriti infiammatorie. È stato
utilizzato l’IMT (spessore intima-media) come
marker surrogato di malattia cardiovascolare subclinica e non sono state riscontrate differenze significative nella riduzione di tale marker di danno d’organo tra i pazienti trattati e quelli non trattati; non è
stata inoltre dimostrata una differenza significativa in
termini di eventi cardiovascolari gravi (65).
Per confermare la relazione tra l’utilizzo di tali farmaci e il rischio di malattie cardiovascolari saranno
necessari ulteriori studi più ampi, controllati, prospettici e randomizzati, che analizzino in dettaglio anche l’effetto degli inibitori del TNF- sul profilo lipidico. È stato infatti suggerito in passato che le alterazioni del profilo lipidico potessero controbilanciare e quindi annullare il favorevole effetto anti-infiammatorio sistemico. Uno studio con l’utilizzo di
infliximab ha per esempio evidenziato effetti anti-aterogeni a breve termine ma pro-aterogeni a lungo termine (66).
Dati più recenti sembrano confermare invece una associazione tra l’utilizzo degli inibitori del TNF- e
l’aumento dei livelli di colesterolo totale, HDL e trigliceridi sebbene l’indice aterogenico e i valori di
LDL restino invariati (67). Ciò confermerebbe il risultato di alcune reviews sistematiche che hanno osservato come, nonostante l’aumento dei livelli lipidici, sia presente un’associazione tra la terapia TNF e la riduzione della morbilità cardiovascolare nei
pazienti con AR (68, 69). I presunti effetti cardioprotettivi degli inibitori del TNF- nei pazienti con
AR non sembrerebbero quindi spiegati dalle alterazioni del profilo lipidico, e un trattamento prolungato non avrebbe effetti sull’indice aterogenico e sui livelli di LDL. Va tuttavia considerato che la presenza di fattori confondenti come la terapia concomitante con MTX e glucocorticoidi può costitutire una
notevole limitazione nell’interpretazione dei dati e
sono pertanto necessari nuovi trials controllati a lungo-termine per chiarire più in dettaglio il ruolo del-
116
M.L. Muiesan, et al.
le alterazioni dei lipidi indotte da tali farmaci e la loro influenza sul rischio cardiovascolare.
Anche gli studi riguardanti i nuovi farmaci biologici approvati per il trattamento dell’AR, che agiscono con meccanismi differenti dall’inibizione del
TNF-, mostrano risultati non omogenei per ciò che
riguarda il rischio cardiovascolare.
Negli studi in cui è stato utilizzato rituximab, farmaco appartenente alla classe degli anticorpi monoclonali il cui bersaglio è la proteina CD20, non sono state dimostrate differenze per quanto concerne la comparsa di eventi cardiovascolari gravi tra i gruppi di pazienti trattati e i gruppi con placebo (70).
Recenti trials ne hanno valutato l’effetto sul profilo
lipidico e sulla disfunzione endoteliale mostrando risultati discordanti (71, 72). Il ruolo di rituximab sui
vasi rimane controverso e non pienamente chiaro;
sembra che esso possa determinare un aumento della vasodilatazione flusso-mediata a livello dell’arteria brachiale dimostrando quindi un miglioramento
della funzione endoteliale (71, 72), sebbene non si
siano riscontrate modificazioni significative della rigidità arteriosa (73). Una recente analisi sembrerebbe suggerire effetti benefici di rituximab sul profilo
lipidico durante un periodo relativamente breve (6
mesi) di trattamento (74).
Così come il TNF-, anche l’IL-6 è una citochina
pro-infiammatoria con attività pleiotropica, coinvolta in numerose malattie infiammatoria tra cui l’AR e
l’aterosclerosi. Il tocilizumab, un anticorpo monoclonale il cui bersaglio è il recettore dell’interleukina-6, è stato utilizzato in diversi trials che ne hanno
evidenziato un effetto negativo sul profilo lipidico.
Una recente metanalisi ha dimostrato, infatti, un persistente aumento dei valori di colesterolo totale,
HDL, LDL per anni dopo l’inizio del trattamento
(75-77) e le implicazioni cliniche riguardanti le modificazioni dell’assetto lipidico in corso di terapia
con tocilizumab rimangono ancora poco chiare e andranno verificate in ulteriori studi. Nei pazienti trattati infatti non è stato dimostrato un aumento degli
eventi cardiovascolari e sebbene le implicazioni a
lungo termine sulla sicurezza in termini di rischio cardiovascolare rimangano incerte, in due trials, l’utilizzo di tale farmaco si è associato ad una riduzione
della rigidità arteriosa (78, 79) e ad un miglioramento
della disfunzione endoteliale (79).
Uno studio randomizzato controllato con tocilizumab ha valutato gli effetti di tale farmaco sull’assetto lipidico e sulla rigidità arteriosa misurata tramite
la velocità dell’onda di polso; non sono state osservate differenze statisticamente significative nella concentrazione delle LDL, considerate proaterogene, nei
gruppi trattati rispetto a quelli non trattati mentre si
è osservata una sostanziale riduzione della concentrazione di lipoproteina (lpa), un noto fattore di rischio associato alle malattie cardiovascolari, nei
gruppi trattati (80). Tali dati suggeriscono che l’aumento delle molecole lipidiche associato al trattamento con tocilizumab, così come ad altri farmaci
biologici, non sembra essere dannoso sul rischio cardiovascolare, a sottolineare ancora una volta la complessa interazione tra infiammazione sistemica, lipidi, rischio cardiovascolare ed eventi nei pazienti con
AR. Per quanto riguarda un nuovo farmaco inibitore della Janus chinasi, il tofacitinib, sembrerebbe anche esso associato ad un aumento dei valori di LDL,
se comparato con placebo (81), ma non sono disponibili dati relativi al potenziale effetto sull’outcome
cardiovascolare.
Un’altra citochina coinvolta in diversi meccanismi
che caratterizzano la patogenesi delle malattie cardiovascolari e dell’aterosclerosi è l’IL-1. Elevati livelli di IL-1 determinano la secrezione di chemochine, citochine proinfiammatorie tra cui IL-6, l’aumento dell’espressione di molecole di adesione, la
proliferazione delle cellule endoteliali e muscolari
lisce e l’aumento della permeabilità vascolare.
Anakinra è un anticorpo monoclonale che lega il recettore di IL-1 inibendone la funzione. Tale citochina rappresenta un importante mediatore dell’aterosclerosi, associata alla destabilizzazione della placca
in corso di sindrome coronarica acuta, coinvolta nel
rimodellamento post-infartuale e nella patogenesi
delle miocarditi e l’inibizione delle sue numerose
azione potrebbe rappresentare una valida opzione terapeutica in svariate condizioni cardiovascolari.
In uno studio clinico di piccole dimensioni è stato riportato che anakinra potrebbe migliorare la funzione ventricolare sinistra e vascolare nei pazienti affetti
da AR che non avevano malattia coronarica (82).
è possibile che i farmaci appartenenti a questa categoria possano avere effetti benefici in termini di riduzione degli eventi cardiovascolari ma sono necessari molti altri dati e studi clinici di maggiori dimensioni, con follow-up a lungo termine dei pazienti.
In conclusione, per quanto riguarda l’utilizzo dei farmaci biologici nei pazienti con AR, sono presenti
numerosi dati che dimostrano un miglioramento di
numerosi markers ‘surrogati’ di danno cardiovascolare, mentre sono minori i dati relativi ai loro potenziali effetti benefici nel miglioramento dell’outcome
cardiovascolare. Se per il MTX e per gli inibitori del
TNF- sono presenti numerose evidenze che suggeriscono una minore comparsa di eventi cardiovascolari, per gli altri farmaci attualmente approvati per il
trattamento dell’AR, biologici e non, i dati sono
tutt’ora conflittuali e discordanti. Sarebbero auspicabili ulteriori studi a lungo termine per determinarne i potenziali effetti benefici in termini di riduzione
degli eventi cardiovascolari che rappresentano
tutt’ora una delle principali cause di morbilità e mortalità nei pazienti affetti da AR, che possano anche
valutare l’effetto sul danno d’organo intermedio e
sui diversi fattori di rischio cardiovascolare.
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FIBROMIALGIA
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NUOVI FARMACI PER LA TERAPIA DEL DOLORE
A. CONSENSI, C. GIACOMELLI, L. BAZZICHI
Unità Operativa di Reumatologia. Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale,
Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana
Il dolore è descritto come “un’esperienza sensoriale
ed emozionale spiacevole associata a danno tissutale, in atto o potenziale, o descritta in termini di
danno. Pertanto il dolore è un esperienza individuale e soggettiva, a cui convergono componenti
puramente sensoriali, (la nocicezione) relative al
trasferimento dello stimolo doloroso dalla periferia alle strutture centrali, e componenti esperenziali e affettive, che modulano in maniera importante quanto percepito".
Infatti, il segnale doloroso, una volta generato, viene modulato (limitato o amplificato) a vari livelli
da stimoli provenienti da strutture nervose e non
(come metaboliche o immunologiche, prima di arrivare, alle sedi naturali che ne danno l’interpretazione clinica. Si spiega così come il dolore sia il risultato di un complesso sistema di interazioni, dove diversi fattori, siano essi ambientali, culturali, religiosi, affettivi o fisici, ne modulano entità e caratteristiche.
A livello clinico, il dolore è un sintomo trasversale e frequente. Spesso è un segnale importante per
la diagnosi iniziale di malattia, fattore sensibile
nell’indicarne evoluzioni positive o negative durante il decorso, innegabile presenza in corso di
molteplici procedure diagnostiche e/o terapeutiche
e costante riflesso di paura e ansia per tutto quello
che la malattia comporta. È fra tutti il sintomo che
più mina l'integrità fisica e psichica del paziente e
più angoscia e preoccupa i suoi familiari, con un
notevole impatto sulla qualità della vita. a un punto di vista eziopatogenetico, il dolore può essere
classificato in: nocicettivo (attivazione diretta dei
recettori della nocicezione), neuropatico (da interessamento del sistema nervoso centrale e/o periferico), psichico (attivato da stazioni psico-relazionali) e misto (con la presenza di tutte le componenti precedenti).
Negli ultimi anni sono stati effettuati numerosi
sforzi per alleviare o comunque diminuire in maniera sensibile la sensazione di dolore. In questo
senso sono stati sviluppati farmaci sempre più efficaci e con minori rischi di effetti collaterali e as-
suefazione. Nella definizione di un programma antalgico, indipendentemente dal tipo e dalla causa
del dolore, è pertanto necessario un intervento globale che preveda il ricorso a terapie farmacologiche e non.
Attualmente i farmaci indicati nella gestione del
dolore cronico possono essere distinti in farmaci ad
effetto analgesico diretto e farmaci ad effetto analgesico indiretto. Nella tabella I sono riportati i farmaci ad oggi disponibili.
NUOVE PROSPETTIVE
Ziconotide
Un nuovo farmaco impiegato nel dolore cronico è
lo Ziconotide, derivato dalla omega-conotossina
del gasteropode marino Conus Magus. È un peptide sintetico composta da 25 aminoacidi che ha come caratteristica farmacocinetiche quella di bloccare in maniera selettiva i canali del Calcio di tipo
N, che sono i principali responsabili della modulazione del dolore a livello del midollo. Questo farmaco possiede un efficacia paragonabile a quella
della morfina, senza mostrare segni di tolleranza o
Tabella I - Farmaci analgesici diretti ed indiretti.
Farmaci analgesici Diretti
Antidepressivi
Anticonvulsivanti
Corticosteroidi
Bifosfonati
Anestetici locali
Inibitori recettori NMDA
(N-Metil-D-Aspartato
Oppioidi
Neurolettici
Antistaminici
Baclofen
Clonidina
Adenosina
Ziconotide
Farmaci Analgesici indiretti
Antiinfiammatori/Antiedemigeni
Antispastici
Antisecretori
Ansiolitici
Antidepressivi
Antibiotici
Antiacidi
Antitussigeni
Miorilassanti
Nuovi farmaci per la terapia del dolore
dipendenza tipici della morfina. Tuttavia questo
farmaco mostra effetti collaterali quali giramenti
di testa (47%), lo stato confusionale (18%), l'atassia (16%), l'andatura anomala (15%) e il deficit
della memoria (12%). Inoltre sono risultati frequenti anche nausea (41%), sonnolenza e astenia
(22%), offuscamento della vista (10%). Gli eventi
avversi a carico del SNC si risolvono generalmente
entro 2 settimane dopo la sospensione del farmaco. In uno studio, il tempo mediano di risoluzione
è stato di 4 giorni, ma diverse segnalazioni hanno
descritto uno stato confusionale prolungato, agitazione, disorientamento e mancanza di reazioni .
Inoltre l’attuale formulazione, che prevede solamente la somministrazione intratecale mediale
pompa ad infusione, ne limita notevolmente l’uso.
Oppioidi
Nostante la loro “età”, i farmaci oppioidi stanno vivendo una seconda giovinezza. Negli ultimi anni
l’utilizzo della terapia con oppiacei per il trattamento del dolore cronico non oncologico è aumentata notevolmente, nonostante la limitata disponibilità di dati scientifici in particolare per il loro utilizzo a lungo termine. Di fronte alle crescenti preoccupazioni associate al rischio di uso improprio e abuso, è necessario fare attenzione a non
privare i pazienti con dolore cronico non oncologico di questa possibilità. Pertanto sono stati sviluppati da varie società scientifiche documenti volti a fornire orientamenti per l'uso responsabile e
appropriato di oppioidi in questo tipo i dolore, sono state così formulate delle linee guida (Tab. II)
per il corretto utilizzo degli oppiodi nel dolore cronico. Le varie società scientifiche (American Pain
Society–American Academy of Pain Medicine
(APS-AAPM); Australian and New Zealand College of Anaesthetists (ANZCA); National Opioid
Use Guideline Group (NOUGG, Canada); British
Pain Society; American College of Occupational
and Environmental Medicine (ACOEM); American Society of Interventional Pain Physicians
(ASIPP); Pain Association of Singapore) infatti
hanno una serie di elementi da prendere in considerazione prima di intraprendere una terapia con
oppiodi nel caso di dolore cronico non tumorale.
Un parere condiviso è nell’istaurare una terapia
con oppiacei soltanto dopo una accurata valutazione del paziente, valutando i rischi ed i benefici,
come terapia di seconda linea, individualizzata sul
paziente, iniziando alla minima dose necessaria e
monitorando strettamente il paziente per la comparsa di eventi avversi.
123
Tabella II - Linee guida per la corretta gestione degli oppioidi nel dolore cronico.
1. Una valutazione complessiva, con particolare riferimento su fattori psicologici, psicosociali, e altri che possano aiutare a identificare i potenziali abusi di sostanze. Questo dovrebbe essere
una parte fondamentale della valutazione iniziale per il trattamento del paziente con dolore cronico non oncologico.
2. Prima di iniziare la terapia con oppioidi, è bene seguire un trial
per aiutare nella scelta del dosaggio ottimale
3. I pazienti devono essere adeguatamente informati dei benefici e
rischi della terapia con oppioidi. Prima di iniziare la terapia sarebbe auspicabile ottenere un consenso informato da parte del
paziente
4. Gli oppioidi non sono generalmente raccomandati come terapia
firstline. Questo deve essere preso in considerazione solo quando altri trattamenti evidence-based non sono disponibili o risultano inefficaci.
5. Il regime di trattamento, compresa la scelta della molecola e il
dosaggio dovrebbe essere individualizzato in base alle caratteristiche del paziente.
6. I pazienti devono essere iniziato alla dose minima necessaria. Effettuare una titolazione verso l’alto se possibile monitorare lo stato del paziente e solo se non si è ottenuta una risposta soddisfacente
7. Una volta che si inizia la terapia, il paziente deve essere attentamente monitorato per la perdita della risposta, per la comparsa di eventi avversi o comportamenti devianti correlati ai farmaci. Porre attenzione alla guida e all’utilizzo di macchinari.
Tapentadolo
Il Tapentadolo è una nuova molecola, capostipite
di una nuova classe terapeutica denominata MORNRI che presenta una duplice azione agendo sia
sulla via ascendente di trasmissione del dolore che
su quella discendente di modulazione: agonista dei
recettori µ-oppioidi (MOR) e inibitore della reuptake della noradrenalina(NRI). Presenta alcune novità riguardo al meccanismo d'azione e alla farmacocinetica in quanto non necessita di attivazione
metabolica e non ha dimostrato di avere significative interazioni a livello epatico e renale. Per le sue
caratteristiche farmacologiche presenta una marcata efficacia analgesica, una adeguata tollerabilità
soprattutto gastrointestinale, rispetto agli oppioidi
classici, una maggiore compliance e, quindi, una
migliore qualità della vita in pazienti con dolore
cronico. Il suo utilizzo nella fibromialgia è recente e attualmente non esistono studi randomizzati e
controllati.
Memantina
In un recente studio randomizzato controllato su
pazienti fibromialgici, la memantina, antagonista
del recettore NMDA, utilizzata principalmente per
il trattamento dei pazienti con malattia di Parkin-
124
A. Consensi, et al.
son e malattia di Alzheimer, ha ridotto il dolore e
migliorato la qualità della vita. In particolare pazienti trattati con memantina, rispetto al placebo,
hanno presentato una riduzione della soglia del dolore e diminuito la percezione del dolore dopo 6
mesi di trattamento con degli effetti collaterali del
tutto sovrapponibili a quelli provocati da altri farmaci ad azione centrale. Tuttavia, malgrado i risultati ottenuti siano incoraggianti, ulteriori studi
sono necessari per verificare efficacia e sicurezza
di questo farmaco nella Fibromialgia.
Cannabinoidi
I cannabinoidi rappresentano una opzione farmacologica relativamente nuova nella gestione del dolore cronico; negli ultimi anni sono stati effettuati
vari trials che hanno dimostrato il loro ruolo terapeutico, specie nell’alleviare il dolore in varie patologie croniche. Nel 2011 per la prima volta un
estratto della cannabis è stato approvato per l’utilizzo terapeutico in Germania. È noto come nella
patogenesi della FM sia stato proposto svolgere un
ruolo anche un deficit del sistema endocannabinoide endogeno che svolge un ruolo chiave nella
modulazione del dolore, nello stress system, nella
regolazione neuroendocrina e nelle funzioni cognitive. Gli studi effettuati sui pazienti affetti da fibromialgia hanno dimostrato un effetto benefico
su alcuni sintomi (dolore, FIQ); nel 2009 è stato
condotto il primo studio randomizzato e controllato che ha dimostrato l’efficacia del nabilone in questi pazienti ma ulteriori studi sono necessari su popolazioni più ampie,. Attualmente la Regione Toscana (approvata nel maggio 2012) ha approvato e
deliberato per l’utilizzo della Cannabis ad scopo terapeutico e alcuni presidi stanno già fornendo tale
servizio.
CONCLUSIONI
Il dolore cronico rappresenta ad oggi un importante aspetto della medicina, e la sua comprensione e
gestione sono tra le sfide più complesse che il me-
dico deve affrontare nella gestione di numerose patologie, in pazienti che spesso presentano anche
numerose comorbidità. Pertanto la conoscenza di
questi nuove opzioni terapeutiche deve rientrare
nell’armamentario farmacologico per la gestione
del paziente con dolore cronico.
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NEUROIMAGING DEL DOLORE
P. SARZI-PUTTINI, F. ATZENI, A. BATTICCIOTTO
UOC Reumatolgia, Azienda Ospedaliera Polo Universitario L. Sacco, Milano
Nei paesi occidentali il dolore muscolo-scheletrico cronico è una delle principali cause di accesso
alle risorse sanitarie. Negli ultimi vent’anni l’avvento e l’affinamento di metodiche di neuro-imaging funzionali capaci di studiare il rapporto tra
funzionamento cerebrale e comportamento, le basi fisiologiche delle funzioni psicologiche, nonché
i processi mentali come percezione, attenzione, memoria, apprendimento ed emozioni ha permesso di
comprendere meglio i sistemi neurali coinvolti nella percezione e modulazione del dolore.
Le tecniche più utili e maggiormente utilizzate per
tali scopi sono la risonanza magnetica funzionale
(f-MRI) e la tomografia ad emissione di positroni
(PET). La f-MRI valuta l’attività cerebrale in risposta ad un dato stimolo accoppiando all’immagine morfologica la misura locale dei flussi sanguigni e della quantità di emoglobina non ossigenata. Spesso l’f-MRI viene associata allo studio
elettroncefalografico capace di individuare lo stimolo neuronale nocicettivo con una accuratezza
temporale di un millisecondo. La PET viene invece utilizzata per misurare flussi e volumi sanguigni
cerebrali e l’attività neuronale attraverso la valutazione del metabolismo glucidico e l’utilizzo
dell’ossigeno cellulare. In tale modo è possibile
misurare indirettamente le risposte anomale ad un
dato stimolo algico (1).
Applicando tali metodiche a soggetti sani è stato
possibile individuare a livello cerebrale la cosiddetta “matrice del dolore” composta dal grigio periacqueduttale, talamo, strutture corticali limbiche
(amigdala, ipotalamo, insula, porzione anteriore
del cingolo), zona inferiore del lobo parietale, la
corteccia prefrontale e la corteccia somato-sensoriale 1 e 2 (2). All’interno di tale matrice è possibile individuare una via mediale coinvolta sia negli aspetti cognitivi ed affettivi del dolore sia nella risposta motoria allo stimolo nocicetivo ed una
via laterale coinvolta nella localizzazione temporo
- spaziale dello stesso stimolo (3). L’insula sembra
essere la stazione di relais per l’ingresso delle informazioni sensoriali nel sistema limbico fondamentale per l’attivazione delle risposte autonomiche
(4), il talamo è coinvolto primariamente nelle risposte al dolore acuto, mentre l’abilità a localizzare il dolore e quindi all’elaborazione delle strategie di difesa è di competenza della corteccia somato-sensoriale (5).
Tale sistema è costantemente controllato e downregolato da meccanismi corticali associati a fattori cognitivi come ad esempio l’anticipazione e
l’aspettativa (6).
Tale organizzazione rispecchierebbe quindi la condivisa definizione di dolore quale esperienza spiacevole composita risultante da alterazioni fisiche,
affettive e cognitive. Sindromi algodisfunzionali
quali la fibromialgia, la cefalea, il colon irritabile
ecc potrebbero essere la conseguenza di disfunzioni di tali aree di processazione pur in assenza di
stimoli nocicettivi periferici.
In particolare, la porzione anteriore del cingolo e
l’ippocampo sembrano essere i principali attori nella processazione della dimensione cognitiva del dolore cronico (7) tanto che un recente lavoro ha dimostrato con metodiche di f-MRI come in pazienti affetti da dolore muscolo-scheletrico cronico vi
siano a livello della sostanza bianca delle anomalie strutturali nelle vie di connessione tra la corteccia cingolata, le regioni limbiche e le aree della
memoria del lobo temporale (8). Svariati ed indipendenti gruppi di lavoro si sono inoltre focalizzati sugli effetti del dolore cronico sulla struttura della sostanza grigia encefalica.
Se recenti studi di neurobiologia parlano di una
riorganizzazione funzionale della sostanza grigia
direttamente proporzionale all’intensità del dolore
riportata dai pazienti affetti da dolore cronico ( quali sindrome dell’arto fantasma, sindromi da dolore
loco-regionale e lombalgie croniche) utilizzando
metodiche di morfometria “voxel-based” si sono
evidenziate significative alterazioni strutturali regionali espressione di danni o perdita di materia
grigia sia in pazienti affetti da cefalea muscolotensiva, che in pazienti affetti da sindrome dell’arto fantasma sia in pazienti con lombalgia cronica
che con osteoartrosi e sindrome fibromialgica (9).
Le valutazioni eseguite su pazienti affetti da artri-
126
P. Sarzi-Puttini, et al.
te reumatoide (AR), osteoartrosi e sindrome fibromialgica descrivono una vera e propria riorganizzazione strutturale encefalica. Ad esempio un recente studio su 31 pazienti affetti da AR ha dimostrato come a fronte di una riduzione complessiva
del volume corticale cerebrale vi sia un incremento locale della materia grigia presente a livello dei
gangli della base, coinvolti sia nei controlli motori sia nei meccanismi di processazione del dolore,
probabilmente secondario ad un alterato controllo
motorio e ad una prolungata stimolazione nocicettiva (10). I meccanismi cellulari alla base di tali fenomeni non sono chiari e sono ancora da comprendere le conseguenze cognitive di tali alterazioni e soprattutto se esse siano conseguenza della continua stimolazione nocicettiva o se esse stesse contribuiscano a creare la base neurobiologica
del dolore cronico (9). In tale dibattito si inserisce
un interessante lavoro pubblicato nel 2010 che descriveva un recupero di volume a livello della sostanza grigia talamica in pazienti con osteoartrosi
dopo intervento di artroprotesi dell’anca probabilmente correlata sia alla riduzione degli stimoli nocicettivi periferici che alla ripresa funzionale
dell’articolazione stessa (11).
In conclusione la combinazione di immagini funzionali e strutturali ci hanno aiutato a comprendere meglio la fisiologia del dolore ma sono necessari ulteriori studi specie su modelli clinici differenti di dolore per meglio comprendere i meccanismi di cronicizzazione del dolore, le vie patogenetiche delle sindromi dolorose croniche e
migliorare di conseguenza le nostre strategie terapeutiche.
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AMBULATORIO DEDICATO AL DOLORE CRONICO
IN REUMATOLOGIA ALLA LUCE DELLA LEGGE 38
G. BIASI, V. DI SABATINO, M. GALEAZZI
UOC Reumatologia, Dipartimento Scienze Mediche Chirurgiche e Neuroscienze, Università di Siena
Il dolore può essere considerato unicamente come
un sintomo, espressione di un processo patologico
sottostante e, sulla base di questa premessa, l’identificazione ed il trattamento della patologia di base dovrebbero essere sufficienti a risolvere il problema. In realtà stanno emergendo sempre più le
cosiddette sindromi da dolore cronico caratterizzate
da un dolore persistente che non può più essere
considerato unicamente un sintomo, ma come una
malattia vera e propria. A tale proposito è rilevante la dichiarazione dell’EFIC (European Federation of Iasp Chapter), secondo la quale “il dolore
rappresenta un problema sanitario rilevante in Europa: anche se il dolore acuto può essere ragionevolmente considerato un sintomo di malattia o di
lesione, il dolore cronico e ricorrente è un problema sanitario specifico, una malattia in sé e per sé”.
Per dolore cronico benigno diffuso si intende un
dolore che dura da più di tre mesi ed è correlato con
patologie progressive non neoplastiche. In realtà
alcuni autori suggeriscono di inserire in questa definizione ogni condizione di dolore che persiste più
a lungo rispetto ad un ragionevole lasso di tempo
necessario per la guarigione del processo morboso
iniziale (1).
Le sindromi da dolore cronico (SDC) sono un problema abbastanza comune e rappresentano uno dei
compiti più impegnativi per i professionisti della
salute a causa di una storia naturale spesso complessa, eziologia poco chiara e scarsa risposta ai
trattamenti convenzionali.
Un dolore persistente nel tempo induce una serie
di modificazioni fisiopatologiche, psicologiche e
comportamentali, tali da identificare una sindrome
autonoma (spesso non più vincolata alla patologia
di base), con pesante impatto sulla vita di relazione e professionale e sugli aspetti psicosociali della persona, in grado di modificare in maniera sostanziale la qualità di vita del paziente (2).
L’approccio a tali pazienti prevede sia l’identificazione della patologia di base e delle eventuali comorbidità, sia l’individuazione dei meccanismi al-
la base della cronicizzazione o dell’insuccesso terapeutico convenzionale e quindi l’instaurazione
di un programma terapeutico multifattoriale e multidisciplinare coordinato in grado di affrontare e
risolvere in maniera globale la sindrome dolorosa,
coinvolgendo i relativi specialisti (3).
Che ruolo possono avere i Reumatologi
nella gestione di tali situazioni?
Studi epidemiologici indicano che circa il 20-30%
della popolazione adulta è affetta da dolore cronico benigno e che in circa i 2/3 dei casi esso sia da
attribuire a patologie muscolo-scheletriche (4, 5).
Infatti, il dolore è uno dei sintomi fondamentali
della maggior parte delle affezioni reumatiche, sia
infiammatorie che non infiammatorie e rappresenta non solo un indice di attività o gravità di malattia, ma diviene spesso un elemento rilevante per la
prognosi a lungo termine ed, infine, il problema
principale del paziente.
In effetti è noto che si tratta di un fenomeno complesso con una forte componente soggettiva, e che
può essere influenzato non solo dalla natura della
malattia sottostante, ma anche da una predisposizione sia individuale (biologica o psicologica), che
ambientale e da fattori psicosociali che influiscono globalmente sull’esperienza dolorosa. Sono ben
noti i fenomeni di sensitizzazione centrale e periferica che conducono all’instaurarsi di sindromi
dolorose muscoloscheletriche croniche in cui vi è
una evidente discrepanza fra sintomo riferito e quadro anatomo-patologico (6). Nella gestione dei pazienti con patologia muscoloscheletrica, dunque, la
caratterizzazione del dolore (ad esempio, tipo e
modalità di esordio, cronologia, fattori modulanti,
intensità e qualità, sintomi associati, effetto di precedenti trattamenti, insieme all’anamnesi familiare e psicosociale e la valutazione comportamentale) è importante per stabilire la diagnosi e lo sviluppo di un piano di trattamento globale per ridurre il dolore e per migliorare la qualità della vita.
Nei casi in cui la patologia di base può essere age-
128
G. Biasi, et al.
volmente diagnosticata in base ai dati anamnestici e clinici, è possibile instaurare un efficace e specifico intervento terapeutico, sia farmacologico che
chirurgico o riabilitativo, a seconda delle situazioni. Tuttavia altre volte sembrano essere presenti
più fattori, e non sempre è agevole individuare
l’aspetto patogenetico preponderante; più spesso
quindi si viene ad instaurare una vera e propria
sindrome da sensitizzazione centrale in cui lo stimolo iniziale non appare più evidenziabile e l’unica manifestazioni clinica è rappresentata dal dolore. Inoltre un altro aspetto da rimarcare è la presenza di comorbidità non sempre evidenti o non riferite spontaneamente dai pazienti, che dovrebbero quindi essere cercate attivamente, soprattutto in
presenza di sindromi da sensitizzazione centrale
in cui la mancata o tardiva rilevazione di un evento nocicettivo iniziale può concorrere alla genesi
e/o all’automantenimento della sindrome stessa e
rendere meno efficace l’intervento terapeutico.
Tuttavia i Reumatologi sembrano restii a considerarsi “specialisti del dolore”, nonostante si confrontino quotidianamente con questo sintomo.
Questa “riluttanza” è rimarcata anche a livello delle politiche sanitarie nazionali, da cui i Reumatologi sembrano essere stati esclusi o messi ai margini.
La Legge 15 marzo 2010, n. 38 "Disposizioni per
garantire l'accesso alle cure palliative e alla terapia del dolore", pubblicata nella Gazzetta Ufficiale n. 65 del 19 marzo 2010, a nostro giudizio, è abbastanza emblematica.
Cosa dispone tale legge?
Art. 1.
(Finalità)
1. La presente legge tutela il diritto del cittadino ad
accedere alle cure palliative e alla terapia del dolore.
2. È tutelato e garantito, in particolare, l'accesso alle cure palliative e alla terapia del dolore da parte
del malato, …, al fine di assicurare il rispetto della dignità e dell'autonomia della persona umana, il
bisogno di salute, l'equità nell'accesso all'assistenza, la qualità delle cure e la loro appropriatezza riguardo alle specifiche esigenze…
3. Per i fini di cui ai commi 1 e 2, le strutture sanitarie che erogano cure palliative e terapia del dolore assicurano un programma di cura individuale
per il malato e per la sua famiglia, nel rispetto dei
seguenti princìpi fondamentali:
a) tutela della dignità e dell'autonomia del malato,
senza alcuna discriminazione;
b) tutela e promozione della qualità della vita fino
al suo termine;
c) adeguato sostegno sanitario e socio-assistenziale della persona malata e della famiglia.
Art. 2.
(Definizioni)
1. Ai fini della presente legge si intende per:
a) «cure palliative»: l'insieme degli interventi terapeutici, diagnostici e assistenziali, rivolti sia alla
persona malata sia al suo nucleo familiare, finalizzati alla cura attiva e totale dei pazienti la cui malattia di base, caratterizzata da un'inarrestabile evoluzione e da una prognosi infausta, non risponde
più a trattamenti specifici;
b) «terapia del dolore»: l'insieme di interventi diagnostici e terapeutici volti a individuare e applicare alle forme morbose croniche idonee e appropriate terapie farmacologiche, chirurgiche, strumentali, psicologiche e riabilitative, tra loro variamente integrate, allo scopo di elaborare idonei percorsi diagnostico-terapeutici per la soppressione e
il controllo del dolore;
c) «malato»: la persona affetta da una patologia ad
andamento cronico ed evolutivo, per la quale non
esistono terapie o, se esse esistono, sono inadeguate o sono risultate inefficaci ai fini della stabilizzazione della malattia o di un prolungamento significativo della vita, nonché la persona affetta da
una patologia dolorosa cronica da moderata a severa;
d) «reti»: la rete nazionale per le cure palliative e
la rete nazionale per la terapia del dolore, volte a
garantire la continuità assistenziale del malato dalla struttura ospedaliera al suo domicilio e costituite dall'insieme delle strutture sanitarie, ospedaliere e territoriali, e assistenziali, delle figure professionali e degli interventi diagnostici e terapeutici
disponibili nelle regioni e nelle province autonome,
dedicati all'erogazione delle cure palliative, al controllo del dolore in tutte le fasi della malattia, con
particolare riferimento alle fasi avanzate e terminali
della stessa, e al supporto dei malati e dei loro familiari;
e) «assistenza residenziale»: l'insieme degli interventi sanitari, socio-sanitari e assistenziali nelle cure palliative erogati ininterrottamente da équipe
multidisciplinari presso una struttura, denominata
«hospice»;
f) «assistenza domiciliare»: l'insieme degli interventi sanitari, socio-sanitari e assistenziali che garantiscono l'erogazione di cure palliative e di terapia del dolore al domicilio della persona malata, per
Ambulatorio dedicato al Dolore Cronico in Reumatologia alla luce della legge 38
ciò che riguarda sia gli interventi di base, coordinati dal medico di medicina generale, sia quelli
delle équipe specialistiche di cure palliative, di cui
il medico di medicina generale è in ogni caso parte integrante, garantendo una continuità assistenziale ininterrotta;
g) «day hospice»: l'articolazione organizzativa degli hospice che eroga prestazioni diagnostico-terapeutiche e assistenziali a ciclo diurno non eseguibili a domicilio;
h) «assistenza specialistica di terapia del dolore»:
l'insieme degli interventi sanitari e assistenziali di
terapia del dolore erogati in regime ambulatoriale,
di day hospital e di ricovero ordinario e sul territorio da équipe specialistiche.
Art. 3.
(Competenze del Ministero della salute e della
Conferenza permanente per i rapporti tra lo Stato,
le regioni e le province autonome di Trento e di
Bolzano)
Art. 4.
(Campagne di informazione)
Art. 5.
(Reti nazionali per le cure palliative e per la terapia del dolore).
1. Al fine di consentire il costante adeguamento
delle strutture e delle prestazioni sanitarie alle esigenze del malato in conformità agli obiettivi del
Piano sanitario nazionale e comunque garantendo
i livelli essenziali di assistenza … il Ministero della salute attiva una specifica rilevazione sui presìdi ospedalieri e territoriali e sulle prestazioni assicurati in ciascuna regione dalle strutture del Servizio sanitario nazionale nel campo delle cure palliative e della terapia del dolore, al fine di promuovere l'attivazione e l'integrazione delle due reti a livello regionale e nazionale e la loro uniformità
su tutto il territorio nazionale.
2. Con accordo stipulato entro tre mesi dalla data
di entrata in vigore della presente legge in sede di
Conferenza permanente per i rapporti tra lo Stato,
le regioni e le province autonome di Trento e di
Bolzano, su proposta del Ministro della salute, sono individuate le figure professionali con specifiche competenze ed esperienza nel campo delle cure palliative e della terapia del dolore, anche per
l'età pediatrica, con particolare riferimento ai medici di medicina generale e ai medici specialisti in
anestesia e rianimazione, geriatria, neurologia, oncologia, radioterapia, pediatria, ai medici con espe-
129
rienza almeno triennale nel campo delle cure palliative e della terapia del dolore, agli infermieri,
agli psicologi e agli assistenti sociali nonché alle
altre figure professionali ritenute essenziali. Con il
medesimo accordo sono altresì individuate le tipologie di strutture nelle quali le due reti si articolano a livello regionale, nonché le modalità per assicurare il coordinamento delle due reti a livello nazionale e regionale.
Art. 6.
(Progetto «Ospedale-Territorio senza dolore»)
Art. 7.
(Obbligo di riportare la rilevazione del dolore all'interno della cartella clinica)
Art. 8.
(Formazione e aggiornamento del personale medico e sanitario in materia di cure palliative e di terapia del dolore).
1. Entro sei mesi dalla data di entrata in vigore della presente legge il Ministro dell'istruzione, dell'università e della ricerca, di concerto con il Ministro
della salute individua con uno o più decreti i criteri generali per la disciplina degli ordinamenti didattici di specifici percorsi formativi in materia di
cure palliative e di terapia del dolore connesso alle malattie neoplastiche e a patologie croniche e degenerative. Con i medesimi decreti sono individuati i criteri per l'istituzione di master in cure palliative e nella terapia del dolore.
2. In sede di attuazione dei programmi obbligatori di formazione continua in medicina prevede che
l'aggiornamento periodico del personale medico,
sanitario e socio-sanitario, impegnato nella terapia
del dolore connesso alle malattie neoplastiche e a
patologie croniche e degenerative e nell'assistenza
nel settore delle cure palliative, e in particolare di
medici ospedalieri, medici specialisti ambulatoriali territoriali, medici di medicina generale e di continuità assistenziale e pediatri di libera scelta, si
realizzi attraverso il conseguimento di crediti formativi su percorsi assistenziali multidisciplinari e
multiprofessionali.
Art. 9.
(Monitoraggio ministeriale per le cure palliative e
per la terapia del dolore)
Art. 10.
(Semplificazione delle procedure di accesso ai medicinali impiegati nella terapia del dolore)
130
G. Biasi, et al.
Art. 11.
(Relazione annuale al Parlamento)
seguito alle istanze che vengono dai pazienti affetti da dolore cronico.
Art. 12.
(Copertura finanziaria)
Ambulatorio dedicato al dolore cronico
reumatologico
Il modello che viene proposto è abbastanza semplice nelle linee generali, più complesso nella effettiva realizzazione, soprattutto per quanto riguarda il coordinamento delle diverse competenze
necessarie per sviluppare l’aspetto multidisciplinare. Le figure che possono entrare a far parte del
gruppo multidisciplinare sono molteplici, se si considerano le numerose sfaccettature che caratterizzano le sindromi dolorose reumatologiche. Inoltre
la costituzione del gruppo dovrebbe esser preceduta
da un adeguato percorso di confronto e di forma-
Ebbene, leggendo e rileggendo il testo della legge,
di cui sono riportati i dati salienti ed essenziali,
non si trova alcun passo in cui i Reumatologi siano citati esplicitamente, pur essendoci numerosi riferimenti a patologie dolorose croniche da moderate a severe.
Tuttavia, date le premesse, è evidente che una riorganizzazione dei nostri servizi ambulatoriali è prioritaria e dovrebbe essere attuata, anche per dare un
segnale forte a livello di politica sanitaria e dare un
Table I - Flow-chart percorso Dolore Cronico Diffuso.
Ambulatorio dedicato al Dolore Cronico in Reumatologia alla luce della legge 38
zione per definire gli obiettivi ed uniformare le risposte.
Il gruppo dovrebbe essere costituito almeno dalle
seguenti figure:
Reumatologo, con funzione di screening iniziale –
coordinamento e supervisione del percorso - rivalutazione finale – eventuale follow-up.
Psicologo/Psichiatra (trattamento farmacologico e
non dei disturbi del sonno, ansia, depressione, terapia cognitivo-comportamentale).
Neurologo (dolore neuropatico).
Urologo/Ginecologo (dolore pelvico cronico-cistite interstiziale-dismenorrea).
Neurochirurgo/Neuroradiologo interventista/Anestesista (trattamenti invasivi – miniinvasivi -infiltrativi, soprattutto a livello del rachide).
Internista/Geriatra (paziente anziano, comorbità
cardiovascolari e dismetaboliche).
Fisiatra/Terapista riabilitazione.
Nutrizionista.
Infermiere dedicato.
Il percorso di un paziente con dolore cronico muscoloscheletrico inizia con la valutazione prelimi-
Table II
131
nare da parte del Reumatologo responsabile
dell’ambulatorio. In questa fase lo scopo è:
identificare la tipologia di dolore;
definire intensità - impatto sulla qualità di vita e capacità funzionale;
ricercare eventuali comorbidità (cardiovascolari, neurologiche, dismetaboliche, uroginecologiche. etc.);
individuare e caratterizzare i possibili sintomi associati (astenia-disturbi del sonno-disturbi del tono dell’umore), spesso alla base della cronicizzazione o dell’insuccesso terapeutico convenzionale.
La visita quindi dovrebbe comprendere i seguenti
elementi:
Anamnesi medica
Esame fisico
Anamnesi del dolore
Descrizione del dolore (localizzazione, qualità, frequenza, intensità, disturbi associati)
Esame neurologico
Esame psicosociale
Esami laboratorio/strumentali
Uso di apposite scale di valutazione per i sintomi
associati.
132
G. Biasi, et al.
Successivamente, sulla base di quanto rilevato, si
attivano gli ulteriori percorsi multidisciplinari specialistici. Il singolo specialista effettua la sua consulenza e rimanda il paziente al Reumatologo oppure si fa carico del successivo iter diagnostico-assistenziale, a seconda dei casi.
La chiusura del percorso prevede una rivalutazione del paziente per la definizione dei risultati ottenuti e la programmazione di un follow-up.
Questo modello è in via di attuazione presso
l’Azienda Ospedaliera Universitaria Senese, secondo la flow-chart allegata (Tab. I); è evidente che
mancano ancora alcune figure importanti per una
più completa gestione del paziente con dolore cronico ed è ancora tutta da definire l’integrazione con
i medici di medicina generale, in quello che è lo
spirito della legge 38. Quindi i passi ancora da
compiere sono molti e spesso bisogna anche fare
affidamento sulla disponibilità e sensibilità dei singoli, piuttosto che su disposizioni di legge.
Quest’ultimo aspetto dimostra come l’effettiva applicazione della legge 38 sia ancora lontana da livelli apprezzabili e ciò è evidenziato anche da un
recente monitoraggio sul suo recepimento e attuazione (Tab. II). Il modello proposto è frutto di riflessioni derivate da diversi anni di esperienza e
anche da esplicite richieste di pazienti, stanchi di
essere sballottati da uno specialista all’altro senza
un filo logico conduttore nel loro percorso diagnostico-assistenziale e adesso c’è pure una legge
che lo “impone”. Tuttavia non ha la pretesa di essere l’unico “modello”, ma può essere la base di
partenza per sviluppare un progetto comune da attuare in tutte le strutture reumatologiche italiane.
Atti Workshop IMPACT Proactive 2014 - Firenze
27-28 giugno 2014
Monitoraggio livello di recepimento e attuazione
Legge 38/2010
dott.ssa Rossella Marzi.
Fonti:
Rapporto al Parlamento sullo stato di attuazione
della Legge n. 38 del 15 marzo 2010 (ANNO 2012)
Monitoraggio BUR Regionali
http://www.salute.gov.it
Aggiornamento 21.05.2014
BIBLIOGRAFIA
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Management Task Force American College of Rheumatology Pain Management Task Force. Arthritis Care &
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6. Cazzola M, Atzeni F, Boccassini L, Cassisi G, Sarzi-Puttini P. Physiopathology of pain in rheumatology. Reumatismo. 2014; 66(1): 4-13.
EFFICACIA A BREVE E LUNGO TERMINE
DELLA TERAPIA TERMALE ASSOCIATA ALLA FISIOTERAPIA
PER IL TRATTAMENTO DELLA FIBROMIALGIA PRIMARIA
I. FARINA1, M. CONTI2, B. CASADIO2, M.C. BARATTONI3, M. COLINA1, M. GOVONI1
1
Cona, FE, 2Forli, FC, 3Lugo, RA
LA NEUROPATIA DA INTRAPPOLAMENTO
DELL’ARTO SUPERIORE NELLA SINDROME FIBROMIALGICA:
STUDIO CLINICO, ECOGRAFICO ED ELETTROMIOGRAFICO.
I RISULTATI FINALI.
V. DI SABATINO, G. FILIPPOU, A. ADINOLFI, F. GINANNESCHI, G. BIASI, I. BERTOLDI,
V. PICERNO, A. ROSSI, M. GALEAZZI, B. FREDIANI
Siena
Comunicazioni orali

 (Udine)(Brescia)
HIGH SENSITIVITY OF THE ASAS CLASSIFICATION CRITERIA IN PATIENTS
WITH HLA-B27 POSITIVE UNDIFFERENTIATED SPONDYLOARTHRITIS WITH
ONSET OF DISEASE AFTER AGE 45
M. Gilio1, S. D'Angelo1, A. Padula1, P. Leccese1, S. Di Bello1, N. Ferrara2, N. Akkoc3,
C. Palazzi1, I. Olivieri1
1
Matera, 2Napoli, 3Izmir - TR
RHEUMATOID ARTHRITIS RELATED INTERSTITIAL LUNG DISEASE.
RADIOLOGICAL PATTERNS AND CORRELATIONS WITH CLINICAL,
SEROLOGICAL AND DEMOGRAPHIC FEATURES OF DISEASE
M. Sebastiani1, A. Manfredi1, S. Cerri1, R. Tonelli1, G. Della Casa1, F. Campomori1,
E. Cocconcelli1, N. Sverzellati2, M. Colaci1, P. Spagnolo1, C. Vacchi1, G. Sandri1,
L. Richeldi3, P. Torricelli1, F. Luppi1, C. Ferri1
1
Reggio Emila, 2Parma, 3Southampton - UK
PHYSICAL ACTIVITY AND LIPID PROFILE OF PATIENTS
WITH ANTI-TNF-ALPHA CONTROLLED RHEUMATOID ARTHRITIS
F. Cacciapaglia1, S. Iervolino2, M.G. Anelli3, D. Mazzotta1, C. Zincarelli2, N. Pappone2,
F. Iannone3, G. Lapadula3
1
San Pietro Vernotico, BR, 2Telese Terme, BN, 3Bari
LONG-TERM FOLLOW-UP OF CHILDREN BORN TO MOTHERS
WITH CHRONIC ARTHRITIDES AND EXPOSED IN UTERO TO ANTI-TNFALFA
AGENTS: A CASE-CONTROL STUDY
M. Agosti, L. Andreoli, C. Bazzani, C. Nalli, R. Gorla, M. Taglietti, A. Lojacono,
M. Motta, A. Tincani
Brescia
TOCILIZUMAB FOR ERDHEIM-CHESTER DISEASE:
CLINICAL EFFICACY AND SAFETY
A. Berti, G. Cavalli, C. Campochiaro, R. Biavasco, M. Gelpi, B. Guglielmi, A. Tomelleri,
M. Ferrarini, M.G. Sabbadini, L. Dagna
Milano
PREDICTIVE FACTORS FOR THE RESPONSE TO INFLIXIMAB
THERAPY IN PATIENTS WITH BEHÇET’S DISEASE
M. Gilio, S. D'Angelo, P. Leccese, A. Padula, A. Carriero, C. Palazzi, I. Olivieri
Potenza
135
136
Comunicazioni orali

SCLERODERMIA (2)
(Padova) (Milano)
AUTOTRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI EMATOPOIETICHE
NELLA SCLEROSI SISTEMICA RAPIDAMENTE PROGRESSIVA:
REMISSIONE PROLUNGATA DELL’ATTIVITÀ DI MALATTIA IN UNA CASISTICA
CON UN LUNGO FOLLOW-UP
E. Zaccara, W. Maglione, D. Sambataro, C. Annaloro, G. Saporiti, S. Cavalieri, E. Tagliaferri,
F. Grifoni, R. Giordano, A. Cortelezzi, F. Onida, G. Sambataro, N. Del Papa
Milano
NUMERO DI MICROEMORRAGIE E CAPILLARI GIGANTI
IN VIDEOCAPILLAROSCOPIA PERIUNGUEALE COME APPROCCIO ACCURATO
NEL DEFINIRE L’ATTIVITÀ DI MALATTIA IN CORSO DI SCLEROSI SISTEMICA
D. Sambataro1, G. Sambataro2, C. Vitali3, E. Zaccara1, W. Maglione1, R. Polosa4, A. Afeltra2,
N. Del Papa1
1
Milano, 2Roma, 3Como, 4Catania
RUOLO DELLA PROTEINA KLOTHO NELLA SCLEROSI SISTEMICA (SSc):
EFFETTO PROTETTIVO SULLE CELLULE ENDOTELIALI (ECS)
C. Mazzotta, E. Romano, J. Blagojevic, S. Bellando Randone, S. Guiducci,
M. Matucci Cerinic
Firenze
IL NUMERO DI BATTITI ECTOPICI VENTRICOLARI PREDICE LA MORTE
CARDIACA IMPROVVISA E LE COMPLICANZE ARITMICHE MAGGIORI
IN CORSO DI SCLEROSI SISTEMICA
G. De Luca, S.L. Bosello, G. Berardi, M. Rucco, F. Parisi, G. Canestrari, G. Ferraccioli
Roma
CORRELAZIONI TRA MICROANGIOPATIA PERIUNGUEALE E PERFUSIONE
EMATICA IN DIVERSE AREE DELLA CUTE NEI PAZIENTI SCLERODERMICI
B. Ruaro, A. Sulli, C. Pizzorni, F. Ravera, M. Cutolo
Genova
EFFETTI DELL’ILOPROST SUL MICROCIRCOLO DI PAZIENTI SCLERODERMICI
VALUTATI MEDIANTE LASER DOPPLER
C. Rotondo, M. Nivuori, E. Praino, L. Coladonato, M. Covelli, G. Lapadula, F. Iannone
Bari
Comunicazioni orali
137

E SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI)
(Roma) (Milano)
CLINICAL VALUE IN PRIMARY ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME
PK OF IGG ANTI-DOMAIN I BETA2 GLYCOPROTEIN I ANTIBODIES DETECTED
BY CHEMILUMINESCENCE IMMUNOASSAY
L. Meneghel, A. Ruffatti, S. Gavasso, M. Tonello, E. Mattia, A. Hoxha, M. Fedrigo,
P. Simioni, L. Punzi
Padova
EARLY LUPUS PROJECT - ANALISI DELLE CARATTERISTICHE DI UNA
COORTE DI PAZIENTI AFFETTI DA LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
DI RECENTE INSORGENZA AL BASALE E DOPO 12 MESI DI FOLLOW-UP
I. Prevete1, M. Piga2, A. Iuliano1, S. Bettio3, A. Bortoluzzi4, L. Coladonato5, I. Fineschi6,
F.R. Spinelli1, C. Tani7, F. Figus2, G.D. Sebastiani1
1
Roma, 2Cagliari, 3Padova, 4Ferrara, 5Bari, 6Siena, 7Pisa
VALUTAZIONE DEL DANNO E DEI RELATIVI FATTORI DI RISCHIO IN UNA
COORTE DI 511 PAZIENTI AFFETTI DA LES AFFERENTI ALLA LUPUS CLINIC
N. Martinazzi, M. Taraborelli, M.G. Lazzaroni, L. Andreoli, M. Fredi, Y. El Masri,
S. Cartella, I. Cavazzana, M. Taglietti, M. Frassi, F. Franceschini, A. Tincani
Brescia
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO CON O SENZA LA POSITIVITÀ
PER ANTICORPI ANTI-DSDNA: LA STESSA MALATTIA? ANALISI DI UN’AMPIA
COORTE MONOCENTRICA
F. Ceccarelli, C. Perricone, F.R. Spinelli, C. Alessandri, C. Mazzuca, F. Miranda,
E. Marocchi, S. Truglia, G. Valesini, F. Conti
Roma
COINVOLGIMENTO ARTICOLARE IN PAZIENTI AFFETTI DA LES:
APPLICAZIONE DELLO SWOLLEN TO TENDER JOINT COUNT RATIO
E. Cipriano, F. Ceccarelli, F.R. Spinelli, V. Pacucci, F. Miranda, S. Truglia, C. Alessandri,
Roma
EFFICACIA E SICUREZZA DELL’UTILIZZO OFF-LABEL DI RITUXIMAB
IN PAZIENTI AFFETTI DA LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO REFRATTARI
ALLA TERAPIA STANDARD: DATI DAL REGISTRO MULTICENTRICO ITALIANO
S. Bettio1, S. De Vita2, G. Ferraccioli3, M. Galeazzi4, R. Gerli5, M. Govoni6, G. Moroni7,
M. Mosca8, D. Roccatello9, A. Tincani10, G. Valesini3, L. Palma1, L. Iaccarino1, L. Punzi1,
A. Doria1
1
Padova, 2Udine, 3Roma, 4Siena, 5Perugia, 6Ferrara, 7Milano, 8Pisa, 9Torino, 10Brescia
LETTURA
(Torino)
 


NUOVI ASPETTI TERAPEUTICI NELLE VASCULITI
C. SALVARANI, N. PIPITONE, G. PAZZOLA, F. MURATORE
Unità di Reumatologia, Azienda Ospedaliera-IRCCS di Reggio Emilia
Rituximab è un Ab IgG1 monoclonale chimerico
murino-umano diretto contro la molecola CD20
espressa sui linfociti. Rituximab è la più promettente delle nuove terapie per le vasculiti ANCA-associate: in tali vasculiti è stato dimostrato che rituximab non è inferiore alla ciclofosfamide nell’indurre la remissione. Nel lungo termine è stato inoltre dimostrato che pazienti che hanno ricevuto un
ciclo di rituximab (4 infusioni) per indurre la remissione, in assenza di terapia di mantenimento,
hanno la stesso frequenza di recidiva dei pazienti
trattati con azatioprina come terapia di mantenimento.
Anche nei pazienti in cui la remissione viene indotta da rituximab vi è necessità di una terapia di
mantenimento. Risultati preliminari sono favorevoli (ridotta frequenza di recidive) all’utilizzo di rituximab verso azatioprina nel mantenimento della
remissione. Rituximab è un farmaco sicuro e la frequenza e severità degli effetti collaterali sono comparabili a quelli osservati nei pazienti trattati con
ciclofosfamide o azatioprina.
I farmaci bloccanti il TNF sono scarsamente efficaci nella terapia delle vasculiti ANCA associate e
della arterite a celluzione le giganti. Un subset di
pazienti con arterite a cellule giganti con malattia
recidivante potrebbe aver beneficio dalla terapia
anti-TNF. In tali pazienti vi è una elevata produzione di TNF. Solo studi piloti e un trial randomizzato controllato, limitato dal basso numero di
pazienti reclutati, hanno però dimostrato l’efficacia dei farmaci TNF bloccanti in tale subset di pazienti. L’interleuchina 6 (IL-6) è un importante mediatore dell’immunopatogenesi delle vasculiti dei
grandi vasi: tale citochina è fortemente espressa
nella parete delle arterie infiammate dei pazienti
con arterite a cellule giganti e arterite di Takayasu.
Inoltre, in tali vasculiti, i livelli di IL-6 correlano
con l’attività di malattia. Serie cliniche hanno dimostrato l’efficacia dell’antagonista del recettore
dell’IL-6 tocilizumab nel trattamento della arterite a cellule giganti resistente alla terapia steroidea.
È in corso un trial randomizzato controllato, multicentrico, internazionale per valutare l’efficacia e
la sicurezza di tocilizumab nella arterite a cellule
giganti. Nell’arterite di Takayasu, serie di casi clinici e studi osservazionali hanno dimostrato l’efficacia dell’utilizzo dei farmaci anti-TNF, in particolare infliximab, nei pazienti refrattari alla terapia
con steroidi e agenti immunodepressivi tradizionali. Per mantenere l’efficacia nel tempo la terapia
anti-TNF deve, però, essere continuativa e spesso
la dose deve essere aumentata.
In un piccolo numero di pazienti con arterite di
Takayasu tocilizumab e rituximab hanno migliorato l’attività di malattia; tali farmaci dovrebbero essere usati soprattutto per i pazienti refrattari alla terapia anti-TNF.
Trials randomizzati controllati multicentrici e internazionali sono indispensabili per confermare l
efficacia di tali molecole.
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NUOVI ORIZZONTI IN ARTRITE REUMATOIDE
 
 



 
LA GESTIONE DEL PAZIENTE IN REMISSIONE
F. CANTINI
Prato
Non pervenuto
NUOVE OPZIONI TERAPEUTICHE A DISPOSIZIONE
DELLA PRATICA CLINICA
R. GORLA
Brescia
Non pervenuto
LETTURA
 
 

 
JAKS NELLE INFIAMMAZIONI DELLE ARTRITI
G. FERRACCIOLI, E. GREMESE
Istituto di Reumatologia e Scienze Affini - Università Cattolica del Sacro Cuore-CIC, Roma
INTRODUZIONE
Negli ultimi 20 anni vi è stata una vera rivoluzione copernicana nella strategia terapeutica della Artrite Reumatoide e delle Spondiloartriti. Si è passati da una terapia prevalentemente sintomatica
(NSAIDs, Steroidi) ed immunosoppressoria nonspecifica (DMARDs) a target sempre più specifici
e mirati. Oggi la cosidetta targeted therapy è la
strategia più attuale e più riconosciuta nelle artriti
croniche, e nelle malattie infiammatorie intestinali (IBDs).
Questo progresso clinico-terapeutico è stato possibile per le nuove conoscenze fisiopatogenetiche
che hanno definito la cascata di eventi di molti processi cellulari e molecolari. Oggi si parla di targets
molecolari, cellulari e di targets di fattori trascrizionali.
MOLECOLE DI SEGNALE E TARGET
TRASCRIZIONALI
Ogni evento di tipo infettivo, ischemico, apoptotico o necrotico porta alla sintesi tessutale o sistemica di mediatori (citochine) che inducono un processo infiammatorio. Quando le citochine aggan-
ciano il loro recettore sulle cellule della immunità
innata (o adattativa) inducono una serie di eventi intracellulari che comportano una attivazione di molecole di segnale e la fosforilazione di fattori di trascrizione che traslocando nel nucleo e legandosi
al DNA portano alla trascrizione dei rispettivi geni. Le JAKs (Janus kinases) sono tra le molecole
di segnale che vengono attivate dalle citochine e
che dopo autofosforilazione e transfosforilazione
agganciano fattori di trascrizione cruciali chiamati STAT (signal transducers and activation of transcription). La famiglia delle JAK comprende 4 proteine JAK1, JAK2, JAK3 e Tyk2 tutte costitutivamente presenti nel citoplasma. Le JAKs fosforilano i residui tirosinici delle STAT che sono una famiglia di sette proteine (STAT1, STAT2, STAT3,
STAT4, STAT5a, STAT5b, STAT6). Una volta che
le STAT sono fosforilate, formano omo- ed eteroTabella I
JAK1
JAK2
JAK3
Tyk2
IL2, IL7, IL9, IL15, IL4, IL13, IL6, IL11,
IFN, IFN, IFN, IL10, CT-1
IL3, IL12, IL13, IL6, IL11, IIL23, FN,
GM-CSF, GH, Prolactin, EPO
IL2, IL7, IL9, IL15, IL4
IL6, IL11,IL12, IL13, CT-1, IFN, IFN, IL10
Jaks nelle infiammazioni delle artriti
Tabella II
STAT1
STAT2
STAT3
STAT4
STAT5a,b
STAT6
IL2, IL6, IL10, IFN, IFN, IFN, IL27
IFN, IFN
LIF, IL10, IL6, IL27, GH
IL12
Prolattina, GH, Trombopoietina
IL4, IL13
dimeri che traslocano nel nucleo e legano le sequenze di DNA. La attivazione delle JAKs avviene da parte delle citochine che agiscono in modo
differenziato sulle diverse Jak (Tab. I).
La attivazione delle JAK porta alla fosforilazione
delle STATs che come fattori di trascrizione sono
fondamentali per la successiva attivazione dei geni che regolano una pletora di processi biologici
che includono proliferazione cellulare, differenziazione, migrazione delle cellule ed apoptosi. Le
citochine attivando le JAKs, portano alla attivazione STAT che comporta una attivazione differenziata delle varie unità in rapporto alle varie citochine (Tab. II)
Fattori di trascrizione nei modelli sperimentali murini e nell’artrite umana.
Numerosi modelli sperimentali sono serviti a chiarire il ruolo della via JAK/STAT nel determinare il
processo infiammatorio. Un esempio classico è topo knock-out per STAT1 che ha dimostrato come
STAT1 è fondamentale per il signalling di Interferon gamma (IFN), pur essendo di cruciale importanza nella trasduzione del segnale anche di IL6.
Ne deriva che JAK1 e JAK2 sono le kinasi maggiormente implicate nella trasduzione del segnale
da IL6 ed IFN, insieme a GM-CSF (granulocyte
macrophage-colony stimulating factor). In effetti in
147
almeno tre modelli sperimentali di artrite (Artrite
da adiuvante, Artrite da collagene, Artrite da anticorpi anticollagene) JAK1 e JAK 2 hanno chiaramente dimostrato di poter essere target terapeutici
molto efficfaci.
Nel tessuto sinoviale di artrite reumatoide (AR),
STAT1 si è dimostrata fosforilata, così come
STAT3, portando dunque ad ipotizzare che JAK1
e JAK2, insieme con STAT1 e STAT3 sia di fondamentale importanza nell’indurre la sinovite aggressiva dell’AR.
PROSPETTIVE
Il target fattore trascrizionale è un ulteriore passo
in avanti della ricerca scientifica nella direzione
della terapia personalizzata. è cruciale a questo
punto definire se il passaggio dalla terapia con
“Target molecolare” al “Target cellulare” ed infine
al “Target trascrizionale” debba avvenire in sequenza o non sia meglio effettuarlo in prima linea
per spegnere il fuoco del primo periodo del decorso flogistico della malattia, fatto salvo la sicurezza d’impiego nel medio e lungo termine.
BIBLIOGRAFIA
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LETTURA
  
 

 
NUOVE STRATEGIE TERAPEUTICHE PER LA GESTIONE
DELLA MALATTIA PSORIASICA: CONVERGENZE TRA
L’ESPERIENZA DERMATOLOGICA E REUMATOLOGICA
A. COSTANZO1, P. LECCESE2
1
Roma, 2Potenza
Non pervenuto
LETTURA

  

DALL'ARTRITE REUMATOIDE ALLE MALATTIE AUTO
INFIAMMATORIE: IL RUOLO DELL'IL-1
A. VITALE1, D. RIGANTE2, F. CASO1, G. LOPALCO3, M. GALEAZZI1, L. CANTARINI1
1
Centro di Ricerca delle Malattie Autoimmuni ed Autoinfiammatorie Sistemiche, Unità di Reumatologia, Policlinico Le Scotte,
Università di Siena; 2Istituto di Pediatria, Policlinico A. Gemelli, Università Cattolica Sacro Cuore, Roma;
3
Dipartimento interdisciplinare di Medicina, Unità di Reumatologia, Università di Bari
Esordita come terapia dell’artrite reumatoide, l’inibizione dell’interleuchina(IL)-1 è ritornata alla ribalta negli ultimi anni come terapia di elezione dei
pazienti con malattie autoinfiammatorie sistemiche (MAIS), un gruppo di patologie legate all’alterazione dei meccanismi regolatori dell’immunità
innata e distinguibili tra monogeniche, determinate cioè da mutazioni a carico di determinati geni regolatori dei meccanismi dell’immunità innata, e
poligeniche, nella cui patogenesi è possibile identificare alcuni meccanismi sovrapponibili a quelli
riscontrati per l’immunità annata (1). In particolare, il successo dell’inibizione dell’IL-1 è esordito
con il trattamento dei pazienti con sindromi periodiche associate alla criopirina (CAPS), legate alla
mutazione del gene NLRP3 e codificante per un
importante componente regolatorio dell’inflammosoma, complesso macromolecolare intracellulare deputato alla produzione della maggior parte
dell’IL-1 (2). Negli anni successivi l’impiego
dell’IL-1 è stato applicato alla maggior parte delle
altre MAIS monogeniche, dimostrandosi efficace
nella maggior parte dei casi sia nel controllo della
sintomatologia e degli indici di infiammazione sia
nel prevenire e contrastare le possibili gravi complicanze di queste patologie, prima tra tutte l’amiloidosi sistemica reattiva (2).
Negli ultimi anni, in virtù dei meccanismi molecolari recentemente identificati alla base della patogenesi di diverse MAIS poligeniche, la possibilità dell’inibizione dell’IL-1 è stata esplorata in una
vasta gamma di patologie anche molto diffuse quali il diabete mellito di tipo 2 e l’artrite gottosa, permettendo di ottenere risultati incoraggianti e soddisfacenti, sebbene ulteriori studi clinici e laboratoristici siano necessari per meglio identificare quale tipologia di paziente necessita di tale terapia e
quali sono i dosaggi e i tempi di somministrazione
più adeguati (3, 4). In quest’ottica, anche altre
MAIS poligeniche si sono dimostrate felicemente
responsive all’inibizione dell’IL-1, tra cui la sindrome di Schnitzler, la malattia di Behcet, la sindrome PFAPA (Periodic Fever, Aphtas, Pharyngitis and cervical Adenopathies), l’artrite idiopatica
giovanile nella sua forma sistemica (SJIA), la malattia di Steel, le pericarditi acute idiopatiche recidivanti e le uveiti granulomatose idiopatiche per citarne alcune (5-8).
Risulta pertanto necessaria una sempre maggiore
attenzione al ruolo dell’immunità innata e delle citochine che, come l’IL-1, ad essa correlano, anche
in patologie per le quali ad oggi si riteneva che
l’immunità avesse solo un ruolo marginale.
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Comunicazioni orali
153

ARTRITE PSORIASICA E SPONDILOARTRITI SIERONEGATIVE
(Cagliari) (Lecce)

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
 
AN OMEGA 3 FATTY ACID-RICH DIET IN SERONEGATIVE
SPONDYLOARTHRITIS: A PILOT STUDY
A.S. Sasdelli, E. Stagni, R. Marzocchi, N. Villanova, G. Oranges, G. Marchesini
Bologna
INTRACELLULAR SIGNALLING MAPPING ON SYNOVIAL FLUID T
LYMPHOCYTES REVEALS THE ENVIRONMENTAL ACTIVATION
OF JAK/STAT/PKCDELTA MOLECULAR PATHWAYS IN SYNOVIAL
FLUID T CELLS, THAT REFLECTS THE IN VIVO T HELPER-17
EXPANSION IN PSORIATIC ARTHRITIS
M. Felicetti1, F. Oliviero1, V. Martini1, B. Accordi1, M. Facco1, A. Scanu1, F. Caso1, L. Costa1,
D. Boso1, L. Punzi1, J.M. Dayer2, U. Fiocco1
1
Padova, 2Geneva - CH
ANALISI DEI LIVELLI CIRCOLANTI DI CELLULE ENDOTELIALI
LINFATICHE PROGENITRICI (LEPCS) E DEL VEGF-C NELLA SPONDILITE
E NELLA MALATTIA DI CROHN
F. Bandinelli, A.F. Milia, E. Lastraioli, M. Manetti, P. Tonelli, A. Arcangeli,
M. Matucci Cerinic, L. Ibba Manneschi
Firenze
IMPEGNO EXTRA-SINOVIALE NELLE ARTRITI PSORIASICHE PRECOCI:
STUDIO ECOGRAFICO COMPARATIVO CON L’ARTRITE
REUMATOIDE PRECOCE
A. Zabotti, S. Salvin, L. Quartuccio, S. Sacco, S. De Vita
Udine
"PROGETTO ISA" VALIDAZIONE DI QUESTIONARI E SCALE
DI AUTOVALUTAZIONE DESTINATI ALL’AUTOCOMPILAZIONE DA PARTE
DEL PAZIENTE. CONFRONTO CARTACEO/ELETTRONICO.
E. Bruschi1, E. Oliveri2, P. Perez2, C. Venerelli2, M. Sonnati2, G. Bianchi2, A. Maier3,
R. Pellerito4, O.M. Epis1
1
Milano, 2Genova, 3Bolzano, 4Torino
REMISSIONE IN SPONDILOARTRITE ASSIALE:
SOLO ASDAS O ANCHE BASDAI?
D. Simone, M. Nowik, L. Messuti, M.C. Miceli, E. Gremese, S. Canestri, B. Tolusso,
G. Ferraccioli
Roma
RAPPORTO TRA PATOLOGIE INTESTINALI E INSORGENZA
DELLA MALATTIA ARTICOLARE NELLE SPONDILOARTRITI
F. CICCIA
Dipartimento Biomedico di Medicina Interna e Specialistiche, Sezione di Reumatologia Sperimentale
(Direttore Prof. Giovanni Triolo), Università degli Studi di Palermo
La presenza di un’infiammazione intestinale subclinica, in assenza cioè di segni di segni e sintomi, è stata dimostrata in una percentuale significativa di pazienti con Spondiloartiti in generale
e fino al 60-70 di pazienti con Spondilite Anchilosante (AS) (1).
Tale infiammazione può presentare diversi livelli di severità istologica e viene storicamente classificata in due forme sulla base dell’istologia:
forme acute (che ricordano le forme di ileocolite batterica) e forme croniche (caratterizzate da
gradi variabili di alterazioni dell’architettura intestinale, fino a quadri indistinguibili dal morbo
di Crohn) (2).
Le forme croniche in particolare, sono gravate da
un’elevata percentuale di evolutività in malattia
infiammatoria intestinale cronica definita, clinicamente evidente (3).
Per queste associazioni cliniche ed epidemiologiche l’infiammazione intestinale dei pazienti
con AS è stata considerata per lungo tempo come un modello dove studiare alterazioni immunologiche precoci legate al morbo di Crohn.
Al di là però di questo però, l’intestino dei pazienti con AS sembra essere la principale sede di
produzione dell’interleuchina 23 (IL-23) (4), citochina proinfiammatoria posta a cavallo tra immunità innata ed adattativa che sembra svolgere
un ruolo predominante nella patogenesi della malattia. In particolar modo, sembra che alterazioni specifiche della flora microbica intestinale siano in grado, nei pazienti con AS, di indurre una
iper-espressione di IL-23 nel contesto di cellule
dell’immunità innata, come ad esempio le cellule di Paneth (5). L’IL-23 nel contesto dell’intestino dei pazienti con AS attiverebbe in maniera
specifica altre risposte dell’immunità innata, inducendo potentemente l’espansione specifica di
cellule innate linfoidi di tipo 3 (6-7).
Tali cellule attraverso la produzione di altre citochine effettrici quali IL-17 e IL-22 potrebbero
elicitare allo stesso tempo risposte protettive (in
particolare IL-22, inducendo iper-produzione di
mucine e iperplasia delle cellule caliciformi mu-
cipare) o pro-infiammatorie (attraverso la sinergica azione di IL-17 e IL-23) (6-7).
Attraverso l’interazione del recettore di homing
intestinale a4b7 con il suo specifico counter-recettore MAdCAM1, espresso a livello delle venule ad alto endotelio, le cellule innate linfoidi di
tipo 3 (normalmente ristrette al solo intestino)
sarebbero in grado di lasciare l’intestino per raggiungere il circolo sistemico e le sedi di attiva infiammazione.
Un’elevata percentuale, infatti, di cellule ILC3
che esprimevano a4b7 e in grado di produrre sia
IL-17 che IL-22 è presente sia nel circolo periferico che nel midollo osseo infiammato di articolazioni sacro-iliache di pazienti con Spondilite
Anchilosante (7).
La presenza di tali cellule in sedi extraintestinali e la loro riduzione dopo terapia con farmaci anti-TNF, sembra suggerire fortemente un ruolo patogenetico di tali cellule e conseguentemente
dell’infiammazione intestinale, nella AS (7).
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and bone marrow of patients with Ankylosing
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Dis 2014; 73 (Suppl. 2).
156
Comunicazioni orali

 (Albissola Marina, SV)(Roma)
IN VITRO MODULATION OF ICAM1 AND VEGFR-2 EXPRESSION
BY CTLA4-IG IN HUMAN ENDOTHELIAL CELLS
M. Cutolo, P. Montagna, S. Soldano, P. Contini, B. Villaggio, A. Sulli, S. Paolino,
G. Ferrari, R. Brizzolara
Genova
CLINICAL SIGNIFICANCE OF CIRCULATING INTERFERON GAMMA-INDUCIBLE
PROTEIN 16 (IFI16) AND ANTI-IFI16 ANTIBODIES IN RHEUMATOID ARTHRITIS
A. Alunno1, V. Caneparo2, O. Bistoni1, R. Terenzi1, S. Caterbi1, M. Gariglio2,
E. Bartoloni Bocci1, S. Landolfo3, R. Gerli1
1
Perugia, 2Novara, 3Torino
TUMOR NECROSIS FACTOR-ALPHA (TNFA) TREATMENT AND PLASMATIC REACTIVE
OXYGEN METABOLITES (ROM) OF RHEUMATOID ARTHRITIS (RA) PATIENTS
F. Cacciapaglia1, M.G. Anelli2, D. Rizzo3, E. Morelli3, C. Rotondo2, A. Rinaldi2,
M. Covelli2, F. Iannone2, G. Lapadula2
1
San Pietro Vernotico, BR, 2Bari, 3Squinzano, LE
L’IMMUNOGENICITÀ DEI FARMACI ANTI-TNF: FOCUS SULLE RISPOSTE TH1-TH17
R. Talotta, A. Berzi, F. Atzeni, A. Batticciotto, L. Boccassini, P. Sarzi-Puttini, D. Trabattoni
Milano
IL RUOLO DEL MEDIATORE PROINFIAMMATORIO HIGH-MOBILITY GROUP BOX
PROTEIN 1 (HMGB1) NEL MODELLO SPERIMENTALE DI ARTRITE INDOTTA
DA COLLAGENE È DIPENDENTE DAL VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH
FACTOR (VEGF)
F. Biscetti, A. Flex, G. Pecorini, F. Angelini, V. Arena, E. Stigliano, E. Gremese, B. Tolusso,
G. Ferraccioli
Roma
ANALISI EXTRA-TIMICA DEL FATTORE DI TRASCRIZIONE AIRE
(AUTOIMMUNE REGULATOR) NELL'UOMO: ESPRESSIONE E DISTRIBUZIONE
MICRO-ANATOMICA NEL TESSUTO LINFONODALE E IN SEDE FLOGISTICA
PERIFERICA
B. Vitolo, E. Binda, M. Scarabelli, F. Benaglio, S. Bugatti, R. Caporali, C. Montecucco,
A. Manzo
Pavia
LINFOCITI V1 CXCR5+ MODULANO NEGATIVAMENTE I CORECETTORI
DI MOBILITA (ICOS) E REGOLAZIONE TISSUTALE (PD1) IN PAZIENTI
CON ARTRITE REUMATOIDE
E. Binda, M. Scarabelli, B. Vitolo, F. Benaglio, S. Bugatti, R. Caporali, C. Montecucco,
A. Manzo
Pavia
VERSO LA STRATIFICAZIONE ISTOPATOLOGICA DELLA EARLY RHEUMATOID
ARTHRITIS (ERA): IL FENOTIPO SINOVIALE INFLUENZA IL FENOTIPO CLINICO
E PREDICE LA RISPOSTA TERAPEUTICA AI DMARDS
M. Di Cicco, F. Humby, S. Kelly, N. Ng, R.E. Hands, V. Rocher, M. Bombardieri, C. Pitzalis
London - UK
Comunicazioni orali
157

VASCULITI, OSTEOARTROSI E MALATTIE
MICROCRISTALLINE, MALATTIE METABOLICHE,
FIBROMIALGIA
 (Milano) (Padova)
EFFICACIA E SICUREZZA DI RITUXIMAB IN MONOTERAPIA IN PAZIENTI
AFFETTI DA VASCULITE CRIOGLOBULINEMICA SEVERA HCV RELATA:
FOLLOW UP DI UNO STUDIO MULTICENTRICO RANDOMIZZATO
CONTROLLATO
F. Zuliani1, L. Quartuccio1,2, L. Corazza1,2, P. Scaini2, M. Lenzi2, A.G. Tavoni2, F. Saccardo2,
P. Pioltelli2, P. Fraticelli2, D. Filippini2, A. Gabrielli2, D. Roccatello2, A.L. Zignego2,
C. Ferri2, S. Bombardieri2, M. Pietrogrande2, M. Galli2, G. Monti2, S. De Vita1,2
1
Udine, 2Gruppo GISC (Gruppo Italiano per lo Studio delle Crioglobulinemie)
RUOLO DELL’INFLAMMASOMA NLRP3 NELLA MODULAZIONE
DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA IN PAZIENTI
CON POLIMIALGIA REUMATICA
R. Scrivo, R. Priori, M.C. Gerardi, I.M. Rutigliano, A. Bellizzi, E. Anzivino, V. Pietropaolo,
C. Alessandri, F. Conti, M. Di Franco, A. Iagnocco, V. Riccieri, G. Valesini
Roma
PREVALENZA E CARATTERISTICHE DELL’IMPEGNO CARDIACO
IN UNA CORTE MONOCENTRICA DI PAZIENTI CON GRANULOMATOSI
EOSINOFILA CON POLIANGITE VALUTATA ANCHE ATTRAVERSO
LA RISONANZA MAGNETICA CARDIACA
F. Ferro, C. Baldini, S. L'Abbate, F. Sbrana, E. Pasanisi, N. Luciano, F. Sernissi, D. Martini,
A.G. Tavoni, S. Bombardieri
Pisa
MARKERS DI DANNO CARDIOVASCOLARE SUBCLINICO NEL MORBO
DI BEHÇET: CORRELAZIONI CON IL PROFILO DEMOGRAFICO
E CLINICO IN UNA COORTE MONOCENTRICA
R. Talarico, C. Ferrari, C. Stagnaro, S. Barsotti, A. D'Ascanio, R. Neri, N. Di Lascio,
E. Bianchini, M.A. Morales, M. Mosca, S. Bombardieri
Pisa
VALUTAZIONE DI EFFICACIA E SICUREZZA DEL TRATTAMENTO
INFILTRATIVO DELL’ ARTROSI METACARPO-FALANGEA:
STUDIO DI COORTE
S. Parisi, A. Laganà, M. Scarati, M. Priora, C.L. Peroni, E. Fusaro
Torino
RELIABILITY DELL’ECOGRAFIA NELLA DIAGNOSI DELL'ARTROPATIA
DA DEPOSITO DI CRISTALLI DI PIROFOSFATO DI CALCIO:
CONCORDANZA TRA OSSERVATORI E CAUSE DI DISCORDANZA
G. Filippou1, A. Adinolfi1, C.A. Sciré2, A. Delle Sedie3, E. Filippucci4, A. Iagnocco5,
L.M. Sconfienza6, V. Di Sabatino1, V. Picerno1, B.M. Bocci1, I. Bertoldi1, M. Galeazzi1,
B. Frediani1
1
Siena, 2Pavia, 3Pisa, 4Jesi, AN, 5Roma, 6Milano
158
Comunicazioni orali
BISPHOSPHONATE TREATMENT OF POSTMENOPAUSAL
OSTEOPOROSIS AND CIRCULATING LEVELS OF DKK1 AND SCLEROSTIN:
EFFECTS OF TREATMENT REGIMENS
L. Idolazzi, D. Gatti, E. Fracassi, O. Viapiana, M.R. Povino, C. Zambarda, G. Tripi,
E. Vantaggiato, M. Rossini, S. Adami
Verona
PROFILO PROTEOMICO SALIVARE NEI PAZIENTI CON FIBROMIALGIA:
CONFRONTO CON ALTRI MODELLI DI DOLORE CRONICO
COME ARTRITE REUMATOIDE E EMICRANIA
C. Giacomelli, F. Ciregia, F. Sernissi, L. Giusti, A. Rossi, A. Consensi, Y. Da Valle,
S. Bombardieri, A. Lucacchini, L. Bazzichi
Pisa
VASCULITI
(Potenza) 
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CASO 1: NEURO-BEHÇET
HIGH SENSITIVITY OF THE ASAS CLASSIFICATION
CRITERIA IN PATIENTS WITH HLA-B27 POSITIVE
UNDIFFERENTIATED SPONDYLOARTHRITIS
WITH ONSET OF DISEASE AFTER AGE 45
M. GILIO1, I. OLIVIERI1, S. D’ANGELO1, A. PADULA1, P. LECCESE1, S. DI BELLO1,
C. PALAZZI1, N. FERRARA1, N. AKKOC3
1
Rheumatology Department of Lucania, San Carlo Hospital of Potenza and Madonna delle Grazie Hospital of Matera, Italy
Department of Translational Medical Sciences, Federico II University, Naples, Italy
3
Department of Internal Medicine, Division of Rheumatology, Dokuz Eylul University School of Medicine, Izmir, Turkey
2
BACKGROUND/PURPOSE
RESULTS
The spondyloarthritis (SpA) complex also includes
forms that do not meet criteria for the definite
forms and are called undifferentiated SpA (uSpA).
Recently the Assessment in SpondyloArthtritis international Society (ASAS) suggested criteria for
axial and peripheral SpA that have substituted the
Amor and the European Sondylarthropathy Study
Group (ESSG) criteria for all forms of SpA. In the
ASAS criteria for axial disease the entry criterion
is chronic low back pain in a patient with an age
less than 45 years.
Only 15% of the patients included in the study for
the ASAS criteria for peripheral disease were older than 45 years. The objective of our study was
to evaluate the sensitivity of the ASAS criteria for
axial and peripheral SpA in a cohort of consecutive patients with HLA-B27 positive uSpA with onset of disease after the age of 45 (late onset uSpA)
consecutively recruited in a 12-year period in comparison with a cohort of consecutive patients with
HLA-B27 positive uSpA with onset before age 45
(ordinary onset uSpA) recruited in the same period.
During the 12-year recruitment period, 93 patients
(35 M, 58 F; age 58.4±9.8) with late onset uSpA
were seen. The first 93 consecutive patients (54 M,
39 F; age 29.6±8.6) with ordinary onset uSpA seen
in the same period were evaluated for comparison.
Compared to the 93 patients with ordinary onset
uSpA, the 93 patients with late onset uSpA were
more frequently females (62.4% vs. 41.9%,
p<0.05) had a significant shorter diagnostic delay
(time elapsed between the day of onset and the day
of diagnosis) (24.2±45.6 vs. 65.1±97 months,
p<0.05) and showed more frequently increased levels of ESR (Erythrocite Sedimentation Rate)
(57% vs. 33.3%, p<0.05) and CRP (C-reactive proteine) (62,4% vs. 48,4%, p=0,07). In addition, patients with late onset uSpA developed more frequently inflammatory extremity swelling with pitting edema (IESPE) over the dorsum of hands
and/or of the feet (25.8% vs. 4.3%, p<0.01) and peripheral enthesitis (48.4% vs.31.2%, p<0.05). In
contrast, patients with ordinary onset uSpA showed
more frequently acute anterior uveitis (20.4% vs.
7.5%, p<0.05). The sensitivity of the ASAS criteria was similar in the ordinary onset (90.3%) and
the late onset (91.4%) cohorts of patients with
uSpA.
METHODS
Patients HLA-B27 positive with at least one clinical manifestation of SpA and not meeting the New
York criteria for ankylosing spondylitis (AS) and
with a negative personal history for psoriasis, inflammatory bowel disease and preceding infection
seen since January 2001 were entered in a special
register and were followed prospectively. Each patient was examined at 6-month interval even if
asymptomatic.
CONCLUSION
The ASAS classification criteria for axial and peripheral SpA showed a similar high sensitivity in
patients with ordinary and late onset uSpA. In addition, this study confirms that some clinical and
laboratory features of SpA may differ with the age
at onset of the disease.
DISCUSSIONE: DIAGNOSI E TERAPIA DEL NEURO-BEHÇET
P. LECCESE
Potenza
Non pervenuto
CASO 2: ARTERITE DI TAKAYASU
F. MURATORE
S.C. Reumatologia, Arcispedale S. Maria Nuova IRCCS, Reggio Emilia
Paziente di sesso maschile, non fumatore. All'età
di 35 anni diagnosi di ipertensione arteriosa idiopatica. Nel 2005, all'età di 48 anni, episodio di TIA.
All'ecocolordoppler dei tronchi sovraortici evidenza di ispessimento concentrico, ipoecogeno, a carico delle arterie carotidi comuni bilateralmente,
determinante stenosi emodinamicamente significativa (85%). All'angioTAC collo, torace e addome si confermava l'ispessimento parietale con stenosi all'origine delle carotidi comuni bilateralmente
(80%), di entrambe le arterie succlavie (90%) e le
arterie renali (50%). Ispessimento parietale con
aspetto “double ring” a carico dell'aorta toracica in
toto e dell'aorta addominale dall'emergenza delle
arterie renali, con restringimento del lume (diametro di circa 10 mm). Una TAC-PET total body confermava la patologica captazione di significato infiammatorio (grado 3) a carico delle pareti di aorta, carotidi e succlavie bilateralmente. Il laboratorio mostrava una anemia da flogosi cronica associata ad elevazione degli indici aspecifici di flogosi. Veniva posta diagnosi di vasculite dei grandi vasi (arterite di Takayasu) e prescritta terapia con
prednisone 1 mg/kg/die con lento tapering, con cui
si otteneva remissione della malattia, confermata al
controllo TAC-PET del 2006. Una successiva valutazione TAC-PET eseguita nel 2008 mostrava ripresa dell'attività infiammatoria vasale, localizzata in vario grado all'intero tratto aortico (dall'arco
fino al tratto sottorenale) ed ai tronchi sovraortici.
Si riportava il prednisone a 50 mg/die e si associava terapia con Methotrexate 20 mg alla settimana.
In Ottobre 2009 per il persistere della attività di malattia si sostituiva il Methotrexate con Micofenolato Mofetile 2 g/die, quindi in Luglio 2011, si associava al Micofenolato Mofetile e al prednisone 25
mg/die, famaco anti-TNF alfa (Adalimumab 40
mg/2 settimane), con scarso controllo della malattia e impossibilità a ridurre il dosaggio del prednisone sotto i 15 mg/die.
Al controllo di Gennaio 2013 si documentava la
persistente attività di malattia: PCR 2.02 mg/dl
TAC-PET con disomogenea captazione a livello
dell'arco aortico e dell'aorta addominale prossimale (grado 2-3).
L'angio-TAC collo, torace e addome non mostrava
comparsa di nuove stenosi arteriose e/o peggioramento delle stenosi note. Per la persistente attività
di malattia si sostituiva Adalimumab con farmaco
anti-CD20 (Rituximab, 1 gr al T0 e al T15), con
buon controllo della patologia. La terapia con Rituximab veniva ripetuta al medesimo dosaggio dopo 6 mesi (Luglio 2013) per il mantenimento della remissione ottenuta. In Marzo 2014 per intercorrente colite da CMV si sospendeva il Micofenolato Mofetile e si manteneva il dosaggio del
prednisone a 7.5 mg/die. All'ultimo controllo del
Luglio 2014 persisteva la remissione di malattia
(confermata dalla negatività della TAC-PET e dalla stabilità delle lesioni all'angioTAC) dopo 12 mesi dall'ultima infusione di Rituximab. Per la persistente deplezione dei b-linfociti periferici CD19 si
decideva di non ripetere ciclo di Rituximab, ma di
proseguire con uno stretto follow-up.
DISCUSSIONE: DIAGNOSI E TERAPIA
DELL'ARTERITE DI TAKAYASU
N. PIPITONE
U.O. di Reumatologia, Arcispedale Santa Maria Nuova, Reggio Emilia
L’arterite di Takayasu (TAK) è una vasculite sistemica primaria che interessa principalmente l'aorta
e i suoi rami principali. La TAK è classificata in genere utilizzando i criteri dell’American College of
Rheumatology del 1990 (1); le forme pediatriche
sono classificabili utilizzando i criteri sviluppati
sotto l’egida dell’EULAR (European League
Against Rheumatism), PRINTO (Paediatric Rheumatology International Trials Organisation) e
PRES (Paediatric Rheumatology European Society
(2). L’etiologia della TAK resta ignota; diversi
agenti infettivi compreso il Mycobacterium tuberculosis sono stati implicati, ma nessuno è stato dimostrato in modo conclusivo essere responsabile
della malattia (3). La patogenesi della TAK è immunomediata e, analogamente a quella della arterite temporale, comprende sia una risposta T-cellulare che macrofagica (4).
Dal punto di vista epidemiologico, la TAK è una
malattia rara; nel Regno Unito, l’incidenza stimata è di 0.8 casi/milione/anno (5), mentre la frequenza della malattia è maggiore nei pazienti
dell’Est asiatico (6, 7). Le donne sono particolarmente colpite con un rapporto femmine: maschi di
circa 9:1 (7). Nella maggior parte dei casi, l'età di
esordio è tra i 20 e i 30 anni. Le manifestazioni precoci della TAK (“prepulseless phase”) sono aspecifiche e comprendono sintomi sistemici e muscoloscheletrici (8). Gli indici di flogosi sono aumentati nella maggior parte dei pazienti, ma possono
essere normali in circa un quarto dei casi nonostante la malattia sia attiva (9). Gli indici clinimetrici, il Kerr [7] e l’ITAS (Indian Takayasu Activity
Score) (10, 11) sono poco sensibili per valutare
l’attività di malattia. Pertanto, una diagnosi precoce si fonda sulle metodiche di imaging (12). La
PET con FDG è in grado di dimostrare un’aumentata captazione dello FDG nella parete dei vasi flogosati e di valutare praticamente tutti i vasi che
possono essere interessati dalla TAK con l’eccezione delle arterie renali. La PET consente inoltre
di valutare in modo semiquantitativo l’entità della
flogosi vascolare. L’Eco-color-Doppler è un’ottima
metodica di screening, anche se lo studio dell’aor-
ta richiede la RMN o la TAC con mezzo di contrasto (12).
Successivamente (o con variabile overlap con) la
fase “prepulseless”, si manifestano le complicanze vascolari (8, 13). La maggior parte dei pazienti
sviluppano stenosi dei grandi vasi, che portano a
manifestazioni di ipoperfusione vascolare. Gli
aneurismi si presentano invece in una minoranza di
casi (8, 13). L’Eco-color-Doppler, l’angio-RMN,
l’angio-TAC e l’angiografia digitale sono tutte procedure utili per dimostrare alterazioni del lume vasale e monitorarne il decorso nel tempo (12).
I glucocorticoidi sono il cardine del trattamento
della TAK. Tuttavia, la maggioranza dei pazienti
tendono a recidivare quando il dosaggio dei glucocorticoidi viene ridotto o quando i glucocorticoidi vengono sospesi (14). Pertanto, si rende sovente necessario l’impiego di agenti immunosoppressivi sintetici o biologici per conseguire il controllo della malattia e prevenire le complicanze vascolari (15). Nei pazienti con gravi stenosi sono
spesso necessarie procedure di rivascolarizzazione,
da attuare una volta ottenuto un buon controllo farmacologico dell’attività di malattia (14).
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CRIOGLOBULINEMIA E RISCHIO LINFOPROLIFERATIVO:
ANALISI DEI DATI ESTRAPOLATI DAI DATABASE PER GLI
STUDI DI FORMULAZIONE E DI VALIDAZIONE DEI CRITERI
CLASSIFICATIVI PER LA SINDROME CRIOGLOBULINEMICA
L. CORAZZA1, L. QUARTUCCIO1,2, R. CIMAROSTI1, E. GREMESE2, S. SCARPATO2,
N. PIPITONE2, P. FRATICELLI2, A.G. TAVONI2, D. FILIPPINI2, P. SCAINI2, A.L. ZIGNEGO2,
D. SANSONNO2, C. FERRI2, G. MONTI2, M. PIETROGRANDE2, M. GALLI2, S. DE VITA1,2
1
Udine, 2GISC, Gruppo Italiano per lo Studio delle Crioglobulinemie
PROFILO DI ESPRESSIONE DEI MICRORNA NELLE CELLULE
MONONUCLEATE DI SANGUE PERIFERICO DI PAZIENTI
AFFETTI DA MALATTIA DI BEHÇET
G. ERRE1, M. PIGA2, C. CARRU1, M.D. CADDEO1, A. ANGIUS2, L. CARCANGIU2,
M. PIRAS1, S. SOTGIA1, A. ZINELLU1, A. MATHIEU2, M. PESCATORI3, G. PASSIU1
1
Sassari, 2Cagliari, 3Rotterdam - NL
SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-CRA
(CHINESE RHEUMATOLOGY ASSOCIATION)
AUTOIMMUNE DISEASES IN CHINA & ITALY
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CHINESE SLE TREATMENT AND RESEARCH GROUP (CSTAR)
REGISTRY: THE PLATFORM OF SLE STUDIES IN CHINA
X. ZENG ON BEHALF OF CSTAR
Department of rheumatology. Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Science, Beijing 100730,
China
BACKGROUND
Limited epidemiological data exist to date from
China on systemic lupus erythematosus (SLE).
CSTAR developed the first on-line registry of Chinese patients with SLE, which is supported by Chinese National Key Technology R&D Program.
Objectives: The goals of CSTAR include:
1) designing and implementing a nationwide SLE
registry for collecting and storing clinical data
and biospecimens;
2) providing these resources for future studies of
SLE;
3) establishing a platform to facilitate both practice and research.
METHODS
CSTAR started with a multicentre, consecutive and
prospective design. The clinical data was collected
by e-CRF of CRIS from 142 rheumatologic centers, which covered 30 provinces in China. All centers use the same protocol-directed methods to provide uniform evaluations. The biospecimen were
collected and stored in different centers, but were
also registered in CRIS for future management.
RESULTS
Preliminary data from 2104 baseline evaluations
was available for this analysis. Of 1914 female and
190 male patients (F:M=12.2), the mean age at onset was 29.2 y. 34 (1.6%) of the patients had a family history of SLE. The characteristics of the
CSTAR cohort were compared to similarly sized
cohorts from other studies. We found that 56.1% of
patients presented with concurrent hematological
disorders compared to only 18.2% of European pa-
tients. Moreover, 47.4% of patients presented with
nephropathy compared to 27.9% of European patients. Conversely, neurological manifestations were only seen in 4.8% of Chinese SLE patients compared to 19.4% of European patients and 12.1% of
U.S. patients. Pulmonary arterial hypertension and
interstitial lung diseases were complications identified in 3.8% and 4.2% of Chinese lupus patients,
respectively.
CONCLUSION
The CSTAR registry has provided epidemiological
data and unique phenotypes of Chinese patients
with SLE.
Clinical data and biospecimens would be valuable
resources for future translational studies.
BIBLIOGRAFIA
1. Li M, Zhang W, Leng X, Li Z, Ye Z, Li C, Li X, Zhu P,
Wang Z, Zheng Y, Li X, Zhang M, Zhang F, Zhao Y,
Zeng X and CSTAR co-authors. Chinese SLE Treatment
and Research group (CSTAR) registry: I. Major clinical
characteristics of Chinese patients with systemic lupus
erythematosus. Lupus, 2013; 22(11): 1192-9.
2. Li M, Wang Q, Zhao J, Ye Z, Li C, Li X, Zhu P, Wang
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F, Zhao Y, Zeng X and CSTAR co-authors. Chinese SLE
Treatment and Research group (CSTAR) registry: II. Prevalence and risk factors of pulmonary arterial hypertension in Chinese patients with systemic lupus erythematosus. Lupus, 2014; 23(10): 1085-191.
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OPTIMIZING OUTCOME IN SLE: T2T AND DEFINITION
OF TREATMENT GOALS
A. DORIA
Padova
Non pervenuto
CURRENT STATUS OF SYSTEMIC SCLEROSIS IN CHINA
XU DONG
Department of rheumatology. Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Science, Beijing 100730,
China
BACKGROUND
Systemic sclerosis (SSc) is an unusaual disease for
Chinese rheumatologists. There are a few studies about
SSc in China. In 2008, Department of rheumatology
of Peking Union Medical College Hospital(PUMCH)
participated in the EUSTAR and began to enroll the
SSc patients and do research. EUSTAR provide a
platform for our further study in SSc.
OBJECTIVES
A series of studies were made in SSc, including: 1.
Analysis of clinical characteristics, especially microvascular diseases (pulmonary arterial hypertention
(PAH), digital ulcer (DU), scleroderma renal crisis
(SRC), and telangiectases) and gastroesophageal reflux (GER) ;2. Evaluating the performance of the new
ACR/EULAR classification criteria for SSc in clinical practice in Chinese SSc patients.
Methods: Data from Chinese SSc patients were collected from February 2009 from one EULAR Scleroderma Trial and Research group (EUSTAR) centre in
China. All patients fulfilled the American College of
Rheumatology (ACR) criteria for SSc.
RESULTS:
1. The prevalence of GER was 43.90% among 205
Chinese patients with SSc from February 2009 to September 2010. The presence of Raynaud phenomenon
(RP) (98.9% vs 92.2%), DU (56.7% vs 51.3%), PAH
(18.89% vs 6.96%), and pericarditis (22.6% vs 11.0%,
respectively) occurred significantly more frequent in
patients with GER than in patients without GER, respectively (p<0.05). The left ventricular ejection fraction (LVEF) was lower (62.27±10.48 vs 70.09±5.26,
respectively) in SSc-related GER than in SSc patients
without GER. The New York Heart Association
(NYHA) functional class of SSc-related GER was
worse than patients without GER (p=0.015). A pulmonary function test showed that forced vitalcapacity
FVC% (78.93±17.90 vs 84.55±17.45, respectively,
p=0.042), forced expiratory volume FEV1%
(77.12±15.65 vs. 84.30±16.25, respectively, p=0.004),
and diffusing capacity DLCO% (4.76±1.76 vs.
5.63±2.12, respectively, p<0.001) were lower, and the
FVC%/DLCO% ratio (1.46±0.42 vs 1.28±0.27, respectively, p=0.001)was higher in SSc-related GER
than non-GER patients (p<0.05). We also found that
GER was an independent risk factor of PAH in SSc
patients (p=0.030, OR=7.532).
2. Seventy-nine patients (29.6%) had DUs out of 267
SSc patients from February 2009 to March 2012. There were significant differences between patients with
and without DU based on sex (female/male: 65/14 vs
174/14), age of onset of SSc (32.3±11.7 vs 40.4±12.6
y), age of onset of RP (31.8±12.3 vs 38.7±12.2)
(p<0.05). In addition, there was a higher rate of diffuse SSc, gastrointestinal involvement, (especially
esophageal involvement), and pericardial effusion, higher mRodnan score, and more anti-scl70 antibody
positivity in patients with DU (p<0.05).
A multivariate analysis identified anti-Scl70 antibody
positivity, gastrointestinal involvement and a younger
age at disease onset as three risk factors for developing
DUs in SSc patients.
3. The sensitivity of the 2013 classification criteria for
systemic sclerosis of American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (95%,
95% CI 90%~99%) is better than the 1980 classification criteria(70%, 95% CI 60%~79%) (P=0.000). But
there is no significant difference between the specificity of the two classification criteria (95%, 95% CI
89%~100% and 97%, 95%CI 92%~100% respectively, P=1.000).
.Conclusion: There are currently a few reported data
on Chinese patients with SSc. Further research, including both clinical and basic studies, should be done in
order to deepen the understanding about early diagnosis and treatment of SSc in Chinese rheumatologists.
BIBLIOGRAFIA
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systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol 2012; 30 (2 Suppl 71): S60-6.
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THE COMPLEMENT IN AUTOIMMUNE DISEASES
R. PERRICONE, E. BALLANTI
Rheumatology, Allergology and Clinical Immunology; Department of Internal Medicine, University of Rome Tor Vergata, Rome
INTRODUCTION
The complement system (CS) is a component of
the innate immune system, that comprises more
than 30 plasma and membrane-bound proteins. Its
main function was believed to be limited to the recognition and elimination of pathogens (1, 2).
However, in recent years, the immunoregulatory
functions of the CS were demonstrated and it was
determined that these proteins play an important role in modulating adaptive immunity and in bridging
innate and adaptive responses (3). All the three activation pathways (the classical, the alternative and
the lectin pathway) are activated according to a cascade system. To avoid excessive complement activation and thus protect the host, the CS is tightly
controlled by proteins present in the fluid phase
and on cell membranes (4).
When the mechanisms that regulate this delicate
balance do not function properly or there is an overactivation of the CS exceeding the capacity of the
regulatory mechanisms, the CS may cause damage, by induction and amplification of inflammation (3).
The activation of the CS in the tissues mainly occurs through immune complexes (IC), which trigger the classical complement pathway (5). Moreover, in ischemic tissues, phospholipids and mitochondrial proteins, normally sequestrated in the
cells, are exposed and are able to activate the CS
either directly by binding C1q or mannose binding
lectin (MBL), or indirectly by binding natural antibodies or C-reactive protein (CRP) (5). Inappropriate activation of the CS causes the release of several pro-inflammatory mediators, such as anaphylatoxins C3a and C5a that are able to stimulate the
synthesis of other pro-inflammatory mediators (6).
C5a is also a potent chemoattractant for neutrophils, monocytes and eosinophils. In addition,
the membrane attack complex (MAC) can contribute to inflammation and tissue damage inducing
cell death through necrosis or apoptosis (6). The re-
lation between CS and autoimmunity is apparently paradoxical. If on one hand the CS is activated
and contributes to tissue damage in autoimmune diseases, on the other hand, deficiency of the complement proteins leads to autoimmunity and it is
challenging reconciling these two aspects.
Complement deficiency and autoimmunity
Deficiencies of components of the CS may result
in a wide variety of clinical presentations, including
recurrent bacterial infections, hereditary angioedema, rheumatic disorders, leukocyte adhesion deficiency and hemolytic-uremic syndrome (7). Autoimmune disorders, mainly systemic lupus erythematosus (SLE), are a common clinical manifestation of genetically determined defects of the CS,
and they are most frequently observed in patients
with deficiencies of the early components of the
classical pathway than in deficiencies of terminal
components. The most common presentation is
SLE, but discoid lupus, dermatomyositis, scleroderma and glomerulonephritis were also reported
(8). Several theories have been proposed to explain
the association between deficiencies of components
of the CS and autoimmune diseases. The majorities of these theories focus on the inadequate clearance of IC in presence of reduced levels of CS
components (9). An excess of IC may deposit in tissues, resulting in inflammatory damage and release of autoantigens that trigger an autoimmune response. Alternatively, the presence of high concentration of apoptotic cells due to poor clearance
may be sufficient to elicit an autoimmune response (10). A third hypothesis suggests that the CS favours the development of tolerance against self
(11). Indeed, the CS is needed for the elimination
of self-reactive lymphocytes during maturation of
the immune system. Hence, deficiencies of the CS
will result in lack of normal B-cell tolerance and
production of autoantibodies (12, 13). Moreover,
recent data seem to demonstrate that CS proteins,
in particular C1q, act as a strong signal for dendri-
172
R. Perricone, et al.
tic cells (DCs) (14). Depending on the maturation
signal and the cytokine environment, DCs may stimulate CD4+ helper, CD8+ cytotoxic or regulatory T cells, inducing tolerance. C1q plays an important role in the initiation of DCs maturation and
induction of cytokine production, suggesting that,
in the absence of this protein, DC-functions might
be impaired.
Complement system activation
and autoimmunity
The CS activation is involved in the pathogenesis
and contributes to the clinical manifestations of
many systemic autoimmune diseases, including
SLE, vasculitides, Sjögren's syndrome (SS), antiphospholipid antibody syndrome (APS), systemic
sclerosis (SSc), dermatomyositis (DM) and rheumatoid arthritis (RA) (15).
The role of complement in the pathogenesis of SLE
is paradoxical. On the one hand, complement components appear to mediate autoantibody-initiated
tissue damage. On the other hand, they appear to
have protective features as hereditary
deficiencies of some complement components are
associated with an increased risk for SLE (16).
Complement is strongly activated in patients with
SLE and patients with active SLE often have hypocomplementemia. By direct immunofluorescence, renal biopsies often show deposition of various
complement components together with immunoglobulins . Moreover, complement split products
can be detected in serum and urine of patients with
SLE (17). The major cause of complement activation in SLE is thought to be the formation of immune complexes. Indeed, various studies have
shown relationship between complement consumption and renal activity. However, a number of
other factors may influence the degree of reduction
of serum levels of complement components, including disease activity per se, the rate of production versus catabolism, and, importantly, the presence of autoantibodies directed against complement proteins, such as antibodies to C1q.
Among vasculitic disorders, a pathogenic role of
complement proteins was demonstrated in smallmedium vessel vasculitides, such as urticarial vasculitis (UV), anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody (ANCA)-associated vasculitides (AAV),
cryoglobulinemic vasculitis (CV), IgA vasculitis,
anti-glomerular basement membrane (anti-GMB)
vasculitis. The consumption of complement factors is mainly evident in UV, a relatively rare clinico-pathologic entity characterized by recurrent
episodes of urticaria. In contrast to other forms of
urticaria, the typical wheals of UV persist for more than 24 hours and hyperpigmentation residues
after resolution (18). Among subjects affected, hypocomplementemic patients show more severe
multi-organ involvement than normo-complementemic patients. Anti-C1q autoantibodies have been
described in these patients. Circulating antigen-antibody complexes deposit in the vessels and cause
complement activation through the classical
pathway (18).
In patients with CV hypocomplementemia, which
is caused by complement consumption, is common, including low serum concentrations of C4
and C1q and a low titer of CH50. Various complement components, including C3 and C1q, can be
detected in the tissues (19).
Complement activation through both the alternative and lectin pathways is found also in patients
with Henoch-Schönlein purpura nephritis and
IgA nephropathy. In these diseases IgA deposition is commonly associated with deposition of
complement factors, most often C3, properdin and
MAC (20).
Recent data suggest a role for the CS in the pathogenesis of AAV too (21). Among the different soluble mediators involved in ANCA vasculitis, components of the alternative complement pathway are
emerging as forerunners since the elegant demonstration of protection from disease in C5 and factor-B knock-out mice. In vitro data demonstrate
that in AAV the CS constitutes an amplification
loop for ANCA-induced neutrophil activation (21).
The complement components MAC, C3d, and factor B can be detected in diseased glomeruli of patients with AAV (22).
In anti-GBM disease binding of autoantibodies to
the GBM leads to autoimmune injury characterized
by strong complement activation as evidenced by
deposition of C3 (23). The alternative pathway
seems to play a prevalent pathogenic role in the
kidney injury (23). Using murine models of APS
it has been shown that complement activation plays
an essential role in pregnancy loss and fetal growth
restriction in APS. More recent studies demonstrate
that activation of the CS also participates in the development of APS in humans (15).
Several early studies have reported abnormal complement activation and subendothelial deposition of
immune complexes in patients with SSc (24). In
2001 hypocomplementemia was included among
the parameters used to assess the disease activity
score by the European Scleroderma Study Group
The complement in autoimmune diseases
(25). Recently, hypocomplementemia was associated with features of overlap disease. In particular, inflammatory myositis and vasculitis were more frequent in SSc patients with low levels of CS
proteins compared to patients with normal values
(26).
Hypocomplementemia is frequently seen in primary SS. Low levels of C3 and C4 have been identified as markers of unfavorable outcome (such as
lymphoma), severe and extraglandular disease manifestations and premature death (27).
In DM the CS play a prominent role. There is a
complement-mediated microangiopathy affecting
skin and muscles, where early activation and deposition of complement causes lysis of endomysial
capillaries and muscle ischaemia (28). There is
clear evidence that complement activation is involved in the pathogenesis of RA. If the classical
pathway is the main complement cascade triggered,
presumably via binding of immune complexes containing rheumatoid factor, the alternative pathway
is also activated (29). Levels of complement proteins are generally depressed in the synovial fluid
of patients with RA, reflecting consumption of
complement. Moreover, elevated levels of several
complement cleavage products have been observed in synovial fluid (29).
Potential therapies targeting complement
cascade in autoimmune diseases
The CS is increasingly recognized to have a causal link with tissue damage during autoimmune diseases and this makes complement proteins attractive targets for the treatment of a wide range of diseases (15, 30-33). On the other hand the modulation of CS activity in the long term may increase
the susceptibility to bacterial infections and arise
several considerations about the potentially associated side-effects.
Several compounds interfering with CS cascade
have been studied in experimental models for autoimmune diseases. The main therapeutic strategies are inhibition of complement activation components, inhibition of complement receptors and
inhibition of MAC (31). PMX53, a C5a mimetic
compound that binds the C5a receptor, had shown
encouraging results in animal model of RA (34),
but its use in RA patients did not match the expectation (35).
An inhibitory anti-C5 monoclonal antibody was
demonstrated to block the development of glomerulonephritis in the (NZB x NZW)F1 animal model for SLE (36). Additional animal models have
173
assessed the CS as potential therapeutic target for
other autoimmune diseases, such as APS, PM, DM,
however, these findings did not translate into viable treatment options for humans (31). CCX168 (a
C5aR Inhibitor) is being studied in association to
cyclophosphamide in a randomized, double-blind,
placebo-controlled Phase II study in patients with
non-life-threatening ANCA-associated vasculitis
with mild-to-moderate renal involvement in order
to optimize the treatment (37). Only two complement modulators have been approved for use in
human.
Eculizumab binds to the complement protein C5
inhibiting its cleavage and it is indicated for the
treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
(38). Plasma-derived C1 Esterase Inhibitor is indicated for the treatment of hereditary angioedema
(39).
The modulation of the CS is one of the benefits associated with the use of high dose intravenous immunoglobulins (IVIg) in autoimmune conditions
(40). A broadly applicable anti-complement therapeutic agent, useful in acute and chronic conditions should be inexpensive, highly specific, either
have a very long plasma half-life or be active orally, and be able to block the pathological activation
of the CS while causing minimal disruption of the
systemic complement function. None of the currently available agents satisfy these requirements,
but data derived from preclinical studies and initial
clinical trials suggest that complement modulation
could become an important therapeutic strategy in
autoimmune conditions in the next decades.
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MALATTIE METABOLICHE DELLO SCHELETRO
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EFFETTI OSTEOMETABOLICI DEI FARMACI BIOLOGICI
NELLA TERAPIA DELL’ARTRITE REUMATOIDE
L. SINIGAGLIA, M. VARENNA
Struttura Complessa di Reumatologia DH, Istituto Ortopedico Gaetano Pini. Milano
INTRODUZIONE
Numerose evidenze di ordine epidemiologico, clinico e biologico hanno confermato che una condizione di cronica attività infiammatoria, indipendentemente da modelli nosografici specifici, si associa a profondi effetti negativi sul tessuto scheletrico caratterizzati da perdita di densità minerale ossea e da possibile comparsa di fratture da fragilità.
È noto d’altra parte che anche stati flogistici subclinici, identificabili da livelli moderatamente elevati di reattanti della fase acuta, possono comportare una riduzione della densità minerale dello
scheletro (1) con un incremento del rischio di frattura (2). È infine noto che in svariati modelli sperimentali di flogosi cronica è possibile osservare
una perdita di densità minerale ossea sia locale sia
sistemica (3, 4). In questo contesto l’Artrite Reumatoide (AR) rappresenta probabilmente una condizione paradigmatica caratterizzata da una condizione di perdita ossea generalizzata che si traduce
in una condizione di Osteoporosi con aumentato rischio di frattura (5), e da una sofferenza ossea localizzata che si manifesta con la comparsa precoce di erosioni dell’osso subcondrale che correlano
con la disabilità indotta dalla malattia (6).
L’infiammazione cronica rappresenta il principale
mediatore del coinvolgimento scheletrico a livello
sistemico e locale in corso di AR la cui patogenesi è caratterizzata dalla attivazione di cloni cellulari diversi tra cui i macrofagi, i T linfociti e i B
linfociti che orchestrano con ruoli differenti la produzione di citochine osteolesive in grado di perturbare profondamente l’omeostasi scheletrica. Pur
nel contesto di una complessità patogenetica che
prevede una patogenesi multifattoriale dell’Osteoporosi in corso di AR cui concorrono, oltre alla
malattia di base, anche la riduzione della motilità
e l’impiego di farmaci potenzialmente osteolesivi,
è certo che l’attività di malattia rappresenti il motore fondamentale di questa complicanza (7) e che
il controllo della flogosi sia da intendersi, conse-
guentemente, come il principale obbiettivo per prevenirne le complicanze rappresentate rispettivamente dalle fratture e dalle erosioni dell’osso subcondrale.
L’omeostasi scheletrica è funzione dell’attività delle cellule deputate al rimodellamento osseo. Gli
osteoclasti riassorbono osso e le cavità di riassorbimento sono costantemente riempite da nuova matrice prodotta dagli osteoblasti che viene successivamente mineralizzata. Questa sequenza omeostatica, che segue in condizioni normali la legge
dell’accoppiamento, è governata dagli osteociti che
interagiscono con queste cellule e ne regolano l’attività mediante la produzione di sostanze che percorrono la rete dei canalicoli giungendo a contatto
con queste cellule. Gli osteociti da un lato governano il riassorbimento osseo mediante la produzione di RANK ligando (8) che è il più potente stimolatore biologico dell’osteoclastogenesi e dall’altro controllano la neoformazione osteoblastica mediante la produzione di Sclerostina che è un potente
inibitore della via di attivazione del sistema Wnt
che controlla la differenziazione e la produzione
delle cellule osteoformatrici (9). È noto da tempo
che ogni condizione di flogosi cronica si associa alla produzione eccessiva di citochine osteoclastogenetiche che in presenza di RANK-L sono in grado di amplificare il riassorbimento osseo mediante l’attivazione di recettori che generano una complessa rete di segnali intracellulari che in ultima
analisi porta alla trascrizione di geni che codificano per diverse molecole che sono caratteristiche
dell’osteoclasta (10). Più di recente è stato messo
in evidenza come le stesse citochine siano in grado di inibire anche la funzione neoformativa degli
osteoblasti sia mediante produzione diretta di inibitori dell’osteoblastogenesi che interferiscono con
il sistema Wnt, sia per inibizione di altri segnali intracellulari che favoriscono la trascrizione di geni
codificanti altri fattori in grado di controllare la
differenziazione degli osteoblasti (10).
Recentemente è stato inoltre evidenziato che gli
Biologici e osso
anticorpi anti-citrullina sono in grado di rappresentare uno stimolo all’osteoclastogenesi : pazienti con AR sieropositiva hanno livelli circolanti di
marcatori di riassorbimento osseo significativamente più elevati rispetto a controlli e a pazienti
sieronegativi (11) e anche in pazienti asintomatici
prima della comparsa della malattia soggetti sieropositivi per anticorpi anti-citrullina hanno una densità minerale ossea significativamente più bassa rispetto a controlli sieronegativi e parametri trabecolari e corticali alla micro TC significativamente
peggiori rispetto alla controparte sieronegativa
(12). Questo meccanismo, probabilmente mediato
dalla produzione di TNF da parte dei precursori
osteoclastici che esprimono la vimentina, potrebbe contribuire a spiegare un maggior rischio di progressione del danno osseo nel sottogruppo di pazienti con AR sieropositiva (13).
L’IMPATTO DELLE CITOCHINE
INFIAMMATORIE E DELLE CELLULE DEL
SISTEMA IMMUNITARIO SULL’OMEOSTASI
SCHELETRICA NELL’ARTRITE REUMATOIDE
Fattore di necrosi tumorale (TNF)
È noto che gli osteoclasti esprimono i recettori per
il TNF e sono quindi in grado di mediarne gli effetti biologici (14). TNF svolge un effetto diretto
sui precursori osteoclastici stimolando l’espressione del recettore di tipo 1 (TFNR1) sulla superficie
dei monociti e attivando la differenziazione di queste cellule in osteoclasti maturi in presenza di livelli
permissivi di RANK-L (15). Inoltre TNF è in grado di sopraregolare l'espressione di RANK a livello dei precursori osteoclastici e degli osteoclasti
maturi favorendo in questo modo l'osteoclastogenesi (16). È stato anche dimostrato che nel corso
del processo infiammatorio TNF è in grado di regolare la produzione da parte delle cellule midollari stromali di M-CSF che rappresenta un cruciale co-fattore per l’osteoclastogenesi (17). TNF è
d’altra parte in grado di stimolare l’osteoclastogenesi interagendo con la pathway del sistema Wnt
che rappresenta il principale motore biologico per
la differenziazione osteoblastica. TNF è infatti un
potente induttore dell’espressione di DKK-1, uno
dei principali antagonisti del sistema Wnt. L’inibizione di Wnt in ultima analisi riduce l’espressione
di Osteoprotegerina (OPG) da parte dell’osteoblasta, contribuendo a elevare il rapporto RANK-L
/OPG e favorendo ulteriormente l’osteoclastogenesi. In alcuni modelli sperimentali di artrite non-
177
chè nell’AR in fase di attività sono stati segnalati
elevati livelli circolanti di DKK-1 (18). Inoltre studi clinici recenti hanno dimostrato che i livelli circolanti basali di DKK-1 (19) nonchè il rapporto
RANK-L/OPG (20) devono essere considerati i
principali predittori indipendenti di erosività subcondrale in coorti di pazienti con AR.
Interleuchina-1 (IL-1)
Diversi studi in vitro hanno dimostrato che IL-1
svolge un ruolo importante nella fisiologia
dell’osteoclasta. Questa citochina è infatti in grado di promuovere la fusione dei precursori osteoclastici (21), di prolungare la sopravvivenza degli
osteoclasti maturi (22) e di attivare gli osteoclasti
in vitro (23). In un modello di ratto transgenico per
il TNF ma knock-out per IL-1, l’artrite è caratterizzata da una ridotta erosività (24) e dall’assenza
di perdita di densità ossea a livello sistemico (25).
Questi dati indicano che gli effetti scheletrici di
TNF sono in buona parte dipendenti da IL-1 e che
questa citochina deve essere considerata un importante mediatore secondario che agisce “a valle”
di TNF (26). Questi dati in vivo sono sostenuti anche da evidenze in vitro che dimostrano come la
sintesi di RANK-L indotta da TNF possa essere inibita da un antagonista del recettore di IL-1 (27).
Interleuchina-6 (IL-6)
Studi sperimentali hanno dimostrato che i ratti
knock-out per il gene che codifica per IL-6 sono
protetti dalla perdita ossea indotta da ovariectomia
(28) e che l’iperespressione di questa citochina in
ratti transgenici si associa ad un aumento del riassorbimento osseo e ad un aumento del numero e
dell’attività degli osteoclasti (29). In vitro IL-6 stimola il rilascio di RANKL da parte degli osteoblasti e in concerto con TGF- ed IL-1 questa citochina promuove la differenziazione dei linfociti
TH17 (30). Accanto agli effetti osteoclastogenetici, uno studio condotto su ratti transgenici che iperesprimono IL-6 ha dimostrato importanti effetti
di IL-6 sullo sviluppo scheletrico determinati da
inibizione dell’attività osteoblastica con ridotta proliferazione dei precursori osteoblastici e ridotta
espressione di geni codificanti per le proteine della matrice (29) con conseguente difetto dei processi di ossificazione. Nei modelli di artrite sperimentale gli animali knock-out per IL-6 sono protetti dalle erosioni e dalla perdita sistemica di massa ossea (31). IL-6 modula la differenziazione
osteoclastica tramite l’interazione con il recettore
presente sulla superficie delle cellule della linea
178
L. Sinigaglia, et al.
osteoblastica con risultante stimolazione della sintesi COX-2 dipendente di Prostaglandina E2 (32).
Questo processo porta ad una sovraregolazione
dell’espressione di RANKL e a una sottoregolazione dell’espressione di OPG con aumento
dell’osteoclastogenesi. Per IL-6 è stato inoltre ipotizzato un meccanismo peculiare di stimolazione
dell’osteoclastogenesi per induzione diretta di un
fattore osteoclastogenico prodotto dalle cellule T
(SOFAT, Secreted Osteoclastogenic Factor of Activated T cells) in grado di stimolare l’osteoclastogenesi murina ed umana indipendentemente
dall’intervento di RANKL (33).
RANKL
Le principali fonti di RANKL sono gli osteoblasti
e gli osteociti, ma questa citochina, appartenente alla superfamiglia del TNF, è espressa anche a livello dei fibroblasti sinoviali, delle cellule T attivate,
dei linfociti B maturi e dei linfociti NK. L’espressione di RANKL viene sovraregolata oltre che da
stimoli fisiologici come il paratormone e l’1-25 diidrossiVitamina D, anche da svariate citochine come IL-1, IL-6, IL-17, IL-23 e TNF-. RANKL agisce sia come molecola di membrana sia come citochina solubile e si lega al suo recettore, RANK,
espresso fondamentalmente sui precursori osteoclastici e sugli osteoclasti maturi (34). In almeno
due modelli sperimentali di artrite ampiamente utilizzati come l’artrite indotta da collagene e l’artrite da adiuvante, i livelli di RANKL aumentano significativamente dopo pochi giorni dall’induzione
dell’artrite in parallelo ai livelli dei marcatori di
riassorbimento osseo e alla riduzione della densità
minerale ossea e questi effetti sono antagonizzati
dal trattamento con OPG a testimonianza del ruolo chiave di questa citochina nella mediazione del
danno scheletrico (35). Nel modello di artrite spontanea del ratto transgenico per il TNF il trattamento con OPG protegge l’animale dalla comparsa di
erosioni (36) mentre ratti transgenici per il TNF e
knock-out per RANKL non sviluppano erosioni
subcondrali (37). Qualunque sia l’approccio antiRANKL in corso di artrite sperimentale, l’effetto
è sempre quello di un arresto della progressione
erosiva in assenza di conseguenze significative sul
piano clinico (38).
T Linfociti
La nozione in base a cui il topo nudo, deprivato di
T linfociti, è protetto dalla perdita di densità minerale ossea indotta da ovariectomia (39) ha probabilmente inaugurato l’era dell’osteoimmunologia
e della ricerca sulla comorbidità scheletrica anche
nel campo delle malattie infiammatorie croniche.
Quando nel topo nudo vengono reimmesse le cellule T, i parametri istomorfometrici tornano a deporre per una condizione di depauperamento scheletrico in accordo alla condizione di deprivazione
estrogenica (40). Numerose evidenze sostengono
l’ipotesi che l’ovariectomia o la deprivazione estrogenica comportino una attivazione e una proliferazione delle T cellule in grado di produrre citochine osteoclastogenetiche che giustificano l’incremento del riassorbimento osseo che si verifica dopo la menopausa. In un elegante studio è stato tra
l’altro dimostrato che la timectomia in animali da
esperimento è in grado di ridurre del 50% la perdita ossea indotta da ovariectomia (41). Nella donna è stato dimostrato che la carenza estrogenica è
in grado di aumentare l’osteoclastogenesi mediante una sopra-regolazione delle T cellule e che questo effetto è mediato dall’iperproduzione di citochine osteoclastogenetiche che sostengono un aumentato numero di precursori osteoclastici circolanti (42). È noto da oltre 15 anni che nell’AR a livello dell’ambiente sinoviale linfociti T e fibroblasti esprimono RANKL (43, 44) e che le T cellule attivate sono in grado di indurre la formazione di osteoclasti funzionali (43) in grado di riassorbire osso. Più recentemente è stato dimostrato
che l’inibizione della co-stimolazione T linfocitaria è in grado di indurre un arresto della maturazione dei precursori osteoclastici in ostoclasti maturi con riduzione del numero e dell’area delle cavità di riassorbimento osseo (45) e che questo approccio ha una influenza diretta sulla regolazione
dell’osteoclastogenesi per una modificazione
dell’espressione dei geni che codificano per fattori coinvolti nella differenziazione osteoclastica.
B Linfociti
Sebbene il ruolo dei B linfociti nella perdita di densità ossea mediata dall’infiammazione sia ancora
incerto, esistono alcune evidenze preliminari che
suggeriscono che la deplezione B cellulare possa
avere effetti positivi sul metabolismo scheletrico in
corso di AR. Alcune segnalazioni confermano che
le B cellule sono in grado di produrre RANKL contribuendo alla perdita d’osso indotta da ovariectomia (46) e che questo effetto è presente anche a livello dell’ambiente sinoviale in corso di AR (47).
Questi dati, presi nel loro insieme, suggeriscono
che i linfociti B possano avere un ruolo nella stimolazione della produzione di citochine ostoclastogenetiche direttamente o tramite attivazione del-
179
Biologici e osso
le cellule T, anche se il ruolo di queste cellule nella mediazione del danno scheletrico in corso di flogosi cronica necessita di ulteriori studi in vivo.
EFFETTI CLINICI DEGLI AGENTI BIOLOGICI
SULLA COMORBIDITA SCHELETRICA
NELL’ARTRITE REUMATOIDE
Inibitori del TNF (iTNF)
La maggior parte degli studi sugli effetti degli iTNF
sul metabolismo scheletrico in corso di AR è di tipo trasversale e manca di un gruppo di controllo.
Gli end-points principali sono stati i markers di turnover scheletrico (BTM) (Tab. I), la densità minerale ossea e, solo in due studi, l’incidenza di nuove fratture.
In generale l’impiego degli iTNF sembra possedere un effetto positivo sul rimodellamento osseo
nell’AR, almeno nel breve termine. In uno studio
la risposta clinica al biologico dopo un anno di terapia correlava con una riduzione dei markers di
riassorbimento osseo e in particolare con una riduzione del rapporto RANKL/OPG (48). Una riduzione dei BTM è stata osservata in un altro studio nel breve termine dall’inizio della terapia ma
non è stata mantenuta dopo 1 anno (49), mentre in
altri studi la riduzione dei BTM viene segnalata
anche nel lungo termine (50, 51). Un incremento
dell’espressione sinoviale di OPG dopo trattamento con iTNF è stata segnalata in un altro studio
(52).
Gli effetti sulla densità minerale ossea (DMO) sono di più difficile valutazione soprattutto per il breve periodo di follow up. In uno studio su 36 pazienti seguiti per 1 anno viene riportato un significativo incremento della DMO al femore e alla colonna (53), mentre un altro studio Italiano riporta
un trend simile in un periodo di 6 mesi (54). Un in-
cremento significativo della DMO al femore e alla colonna viene riportato anche in un altro studio
su un ristretto numero di pazienti trattati con Infliximab per un anno (50). La mancanza di gruppo
di controllo rende tuttavia difficile l’interpretazione di questi dati. Utilizzando un gruppo di controllo storico costituito da pazienti trattati con
DMARDs tradizionali, altri Autori hanno dimostrato una stabilità della DMO al collo femorale in
90 pazienti trattati con Infliximab a fronte di una
perdita ossea significativa nella coorte storica (55)
anche in pazienti che non avevano presentato una
risposta clinica soddisfacente. Dati desumibili dallo studio BeST non hanno d’altra parte dimostrato
significative variazioni della DMO dopo un anno
di trattamento nel gruppo trattato con biologico rispetto alle coorti sottoposte ad altre strategie terapeutiche (56). La DMO al collo femorale e alla colonna lombare è rimasta stabile anche in un altro
gruppo di pazienti trattati con Adalimumab per un
anno ed è significativamente migliorata al collo femorale nel sottogruppo che utilizzava anche Prednisone a bassa dose (57). Infine uno studio recente condotto su 184 pazienti con AR severa e di lunga durata ha dimostrato che Adalimumab è in grado di arrestare la perdita di DMO alla colonna
nell’arco di 4 anni, con un decremento a livello del
femore prossimale unicamente nei pazienti con
scarsa risposta clinica (58). Nell’insieme questi dati depongono per un moderato effetto degli iTNF
sulla DMO, anche se è possibile che il beneficio
possa essere dovuto agli effetti positivi del biologico sul dolore, sulla motilità e sulla disabilità di
questi pazienti.
A fronte di dati complessivamente positivi sui
BTM e sulla DMO, esistono scarsissimi dati sulla
incidenza di nuove fratture. Studi recenti indicano
che il rischio di frattura non vertebrale è identico
in pazienti con AR o con altre malattie infiamma-
Tabella I - Principali studi sugli effetti degli agenti biologici sui marcatori di rimodellamento scheletrico in corso di AR.
Studio
Lange et al. (50)
Vis et al. (48)
Seriolo et al. (54)
Marotte et al. (55)
Chopin et al. (49)
Torikai et al. (51)
Garnero et al. (63)
Terpos et al. (65)
Boumans et al. (66)
N. pazienti
26
102
20
90
48
17
416
22
28
Biologico
Infliximab
Infliximab
Infliximab/Etanercept
Infliximab
Infliximab
Infliximab
Tocilizumab
Tocilizumab
Rituximab
Follow-up
1 anno
1 anno
6 mesi
1 anno
1 anno
6 mesi
6 mesi
2 mesi
12 mesi
Risultato
Cross-laps, OC
beta-CTX, RANKL, RANKL/OPG
Dpd/Cr, OC
(-) CTX-1, (-) OC
(-) P1NP, (-)CTX-1
NTX, Dpd/Cr
P1NP, CTX, ICTP
DKK-1
OPG, RANKL, OPG/RANKL
180
torie croniche trattati con iTNF, Methotrexate o altri DMARDs non biologici (59,60).
Inibizione di IL-1
Gli effetti della inibizione di IL-1 mediante blocco del suo recettore sul metabolismo scheletrico
sono stati dimostrati in un gruppo di donne postmenopausali in cui l’agente biologico è in grado di
prevenire l’aumento dei BTM secondario alla deprivazione estrogenica (61). Ad oggi non esistono
dati pubblicati circa gli effetti di Anakinra sulla
DMO e/o sul rischio di frattura in pazienti con AR.
Inibizione di IL-6
La nozione in base a cui i livelli sierici di IL-6
nell’AR sono inversamente correlati alla densità
minerale ossea (62) ha generato interesse relativamente agli effetti del blocco di questa citochina sul
metabolismo schletrico. In 416 pazienti trattati con
inibitore del recettore di IL-6 in associazione a
Methotrexate è stato riportato un incremento dei
marcatori di neoformazione che restava significativo dopo 24 settimane a fronte di una significativa riduzione dei marcatori di riassorbimento osseo
(63). È inoltre possibile che il blocco del recettore
di IL-6 possa influenzare il metabolismo osseo anche attraverso una regolazione del sistema Wnt come dimostrano dati ottenuti in un piccolo campione di pazienti con AR sottoposti a intervento chirurgico di artroprotesi nei quali è stata riscontrata
una iperespressione di OPG a livello dell’ambiente midollare rispetto a un gruppo di pazienti di controllo (64). Inoltre in 22 pazienti con AR in fase attiva il blocco di IL-6 ha comportato una riduzione
dei livelli circolanti di DKK-1 ed una normalizzazione del rapporto RANKL/OPG già dopo due mesi dall’inizio del trattamento (65). Questi dati confermano che il blocco di questa citochina può avere effetti positivi sul metabolismo osseo in corso di
AR anche se non sono disponibili informazioni circa gli effetti di questo approccio farmacologico sulla DMO e sulle fratture incidenti in corso di AR.
Deplezione B cellulare
È stato dimostrato che il trattamento di un anno con
Rituximab comporta una riduzione della quota
osteoclastica sinoviale e un aumento del rappprto
OPG/RANKL in una ristretta serie di pazienti affetti da AR (66). Analogamente uno studio condotto su 13 pazienti con AR in fase di attività non
responsivi al trattamentio con iTNF ha dimostrato
che Rituximab è in grado di ridurre i marcatori di
riassorbimento osseo (67). Un incremento della
DMO dopo trattamento con Rituximab è stato riportato in una serie di pazienti con AR ma i dati devono essere interpretati con cautela stanti l’esiguo
numero di pazienti, il breve periodo di follow up e
l’assenza di un adeguato gruppo di controllo (68).
Inibizione della co-stimolazione T linfocitaria
È stato riportato che il trattamento con Abatacept,
inibitore della co-stimolazione T cellulare, è in grado di prevenire la perdita di densità ossea indotta
da ovariectomia in animali da esperimento (69).
Inoltre, sempre nell’animale, Abatacept è in grado
in un modello sperimentale di inibire la perdita di
densità minerale ossea indotta da PTH (70). A fronte di questi dati sperimentali non sono mai stati
pubblicati dati relativi agli effetti scheletrici di questo approccio terapeutico nell’AR.
CONCLUSIONI
A fronte di una enorme messe di dati sperimentali circa gli effetti scheletrici delle citochine pro-infiammatorie che mediano gli effetti cellulari in corso di AR, esistono ancora dati relativamente scarsi riguardo agli effetti scheletrici in vivo delle terapie biologiche in corso di AR. Questi dati sono
essenzialmente riferiti a effetti sui marcatori di
turn-over e solo in pochi studi a effetti sulla DMO.
Non esistono praticamente dati prospettici sulla incidenza di nuove fratture dopo l’introduzione delle terapie biologiche. In effetti uno studio epidemiologico recente ha dimostrato che il tasso di fratture non vetebrali osteoporotiche e di fratture del
femore prossimale nell’AR nell’era delle terapie
biologiche è rimasto stabile senza dimostrare un
trend verso una significativa riduzione (71). Sulla
base dei numerosi trials clinici randomizzati e controllati risulta consolidata la certezza che tutti gli
agenti biologici attualmente in uso nella terapia
dell’AR siano in grado di determinare un arresto
della progressione del danno a livello dell’osso subcondrale, ma gli effetti sistemici di questi trattamenti necessitano di ulteriori studi la cui difficoltà
riposa sulla multifattorialità dell’Osteoporosi sistemica in corso di AR. Gli unici dati consistenti
circa gli effetti sistemici di un biologico in corso
di AR sono ad oggi disponibili per Denosumab,
l’anticorpo monoclonale contro RANKL, che ha
dimostrato, accanto a un effetto di arresto della
progressione del danno (72), anche un significativo effetto sulla DMO in un gruppo di pazienti trattati dopo 6 e dopo 12 mesi. Questo approccio, an-
Biologici e osso
che per la totale mancanza di effetti clinici sulla attività di malattia, non ha tuttavia ad oggi indicazione nella terapia dell’AR.
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VITAMINA D NELLE OSTEOPATIE METABOLICHE:
INDICAZIONI, DOSI E CONTROINDICAZIONI
M. ROSSINI, O. VIAPIANA, D. GATTI, L. IDOLAZZI, E. FRACASSI, S. ADAMI
U.O. Reumatologia, Università di Verona
È da tempo riconosciuto l’importante ruolo della
vitamina D nella regolazione del metabolismo fosfo-calcico e di quello scheletrico in particolare, tale per cui la sua carenza giustifica quadri di rachitismo nell’infanzia o osteomalacia nell’adulto o
può contribuire alla patogenesi dell’osteoporosi.
Anche recentemente vi sono state ulteriori conferme, anche prospettiche (1-4), sul rapporto esistente tra carenza di vitamina D e rischio di osteoporomalacia e di frattura, in particolare di femore,
note da tempo per il loro elevato costo in termini
socio-economici (5).
Il nesso è anche supportato da nuovi studi di natura genetica: una metanalisi ha recentemente documentato una modesta ma statisticamente significativa minor frequenza di fratture nei portatori del genotipo bb del polimorfismo BsmI per il recettore
della vitamina D (6); si ricorda che in passato era
stata riportata una forte associazione tra densità
minerale ossea (bone mineral density, bmd) ed alcuni polimorfismi dello stesso gene (7-9).
È noto da tempo che sia l’introito di calcio che lo
stato vitaminico D condizionano la bmd: un recente studio ha mostrato che tra i due è più importante il secondo perché solo in carenza di vitami-
na D si manifesta il ruolo ulteriormente penalizzante di un basso introito alimentare di calcio (10).
La perdita di bmd è condizionata dallo stato vitaminico D, la cui migliore espressione, in termini di
carenza od insufficienza, è rappresentata dai livelli sierici di 25OHD (Fig. 1). Lo conferma un recente studio prospettico condotto in uomini anziani: in particolare negli ultrasettantacinquenni, bassi livelli di 25OHD (<20 ng/ml) si associano ad
una maggior velocità di perdita di bmd (11).
Lo stato vitaminico D sembra condizionare anche
altre caratteristiche dell’osso oltre alla bmd: è stata riportata una correlazione positiva del 25OHD
con altri indicatori di qualità dell’osso come lo
spessore corticale e gli indici di resistenza assiale
e polare (12) e la carenza di vitamina D è in grado
di aumentare sia l’induzione che la propagazione
di microcracks nel tessuto osseo (13).
Il contributo alimentare per la vitamina D è di solo il 20% e legato prevalentemente a specifici alimenti, generalmente inusuali nella dieta italiana
(Fig. 2). Il contributo prevalente deriva dalla fotoesposizione: nei mesi invernali alla nostra latitudine l’esposizione solare non è in grado di assicurare un’adeguata sintesi di vitamina D (Fig. 3).
Figura I - Livelli sierici del 25-idrossi-vitamina D (25OHD) sono considerati la migliore espressione dello stato vitaminico D. Livelli superiori alle 75 nmol/L sembrano attualmente rappresentare il target
terapeutico ideale della supplementazione.
Figura 2 - Il contributo alimentare per la vitamina D è di solo il 20%
e legato prevalentemente a specifici alimenti, generalmente inusuali
nella dieta italiana.
Vitamina D nelle osteopatie metaboliche
185
Figura 3 - Percentuale di fototrasformazione in vitamina D del 7-deidrocolesterole nei diversi mesi dell’anno. In molti mesi invernali l’esposizione solare non è in grado di assicurare una adeguata sintesi di
vitamina D.
Figura 4 - Sintesi di vitamina D a seconda dell’età: a parità di esposizione ai raggi ultravioletti la cute dei soggetti anziani ha minor efficienza di fotosintesi di vitamina D, tale da pregiudicare in età avanzata la possibilità di un’adeguata sintesi endogena di vitamina D.
Figura 5 -Attività della 1 alfa idrossilasi in funzione della funzione
renale (creatininemia): un deficit nell’attivazione di vitamina D (produzione di calcitriolo o 1-25OH2D) si verifica solo in caso di insufficienza renale medio-grave.
Figura 6 - Condizioni cliniche che interferiscono con il metabolismo
della vitamina D e possono richiedere una maggiore o diversa supplementazione con vitamina D.
Inoltre a parità di esposizione ai raggi ultravioletti
la fotosintesi cutanea nei soggetti anziani è molto
meno efficiente e tale da pregiudicare un’adeguata sintesi endogena di vitamina D (Fig. 4). La 25idrossilazione della vitamina D è significativamente compromessa solo in caso di grave insufficienza epatica.
Un deficit dell’attivazione di vitamina D (1-alfaidrossilazione con produzione di calcitriolo o 125OH2D) si verifica solo in caso di insufficienza
renale medio-grave (Figura 5). Pertanto solo in
condizioni di grave insufficienza epatica o di grave insufficienza renale appare giustificato ricorrere anche ad una supplementazione con metaboliti
idrossilati (rispettivamente calcifediolo o calcitriolo).
Nella Figura 6 sono mostrate le condizioni cliniche
che possono interferire con il metabolismo della vitamina D e richiedere una maggiore o diversa supplementazione con vitamina D. Anche in presenza
di un dieta carente di calcio risulta necessario un
maggior introito di vitamina D per evitare una condizione di iperparatiroidismo secondario (Fig. 7).
Anche in pazienti affetti da alcune malattie, come
l’artrite reumatoide, la supplementazione con 400800 UI di vitamina D/die appare largamente insufficiente (Fig. 8).
Negli anziani bisogna utilizzare dosi superiori alle
1000 UI/die per raggiungere il target terapeutico
raccomandato (livelli sierici di 25OHD superiori
alle 75 nmol/l) nella maggior parte dei soggetti
(Fig. 9).
Nella Figura 10 sono riassunte le raccomandazioni dell’American Geriatrics Society circa la sup-
186
M. Rossini, et al.
Figura 7- Il fabbisogno di vitamina D aumenta in presenza di dieta
carente di calcio per evitare una condizione di iperparatiroidismo secondario.
Figura 8 -In pazienti affetti da alcune malattie, come l’artrite reumatoide, la supplementazione con 400-800 UI di vitD/die appare largamente insufficiente.
Figura 9 - Negli anziani bisogna utilizzare dose superiori alle 1000 UI/die
per raggiungere il target terapeutico raccomandato (livelli sierici di
25OHD superiori alle 75 nmol/l) nella maggior parte dei soggetti.
Figura 10 - Indicazioni al dosaggio del 25OHD.
plementazione con vitamina D negli anziani. Nella Figura 11 sono riassunte le possibili indicazioni
al dosaggio del 25OHD. Talora si tratta di condizioni a rischio di ipercalcemia, come le granulomatosi (es. sarcoidosi), nelle quali vi è patologicamente un’iper-idrossilazione e quindi attivazione
extra-renale della vitamina D.
Talora è stata descritta una correlazione a “U” o “J”
tra livelli sierici di 25OHD (in particolare sopra le
125 nmol/l) ed il rischio di mortalità o di incorrere in alcune patologie scheletriche od extra-scheletriche: appare pertanto attualmente opportuno
non mantenere livelli sierici di 25OHD superiori a
questa soglia (14).
Recentemente sono state acquisite nuove dimostrazioni sugli effetti della somministrazione di
supplementi di vitamina D, sia in termini di bmd
che di altri determinanti della resistenza scheletri-
ca e di fratture. In uno studio condotto su donne finlandesi tra i 65 ed i 71 anni di età è stato osservato che la supplementazione giornaliera con 800 UI
di D3 ed 1 g di calcio si associa ad un incremento
significativo della totalbody bmd e di quella del
femore, soprattutto, comprensibilmente, nei soggetti più aderenti al trattamento (15).
Chi conosce la fisiologia sa che è prevedibile che
la supplementazione con vitamina D serva solo in
condizioni di carenza: non stupisce pertanto l’esito di una recente metanalisi della Cochrane che ha
documento un effetto densitometrico positivo della somministrazione di vitamina D nei soli ragazzi con bassi livelli sierici di 25OHD (16). Con la
supplementazione calcica e vitaminica D sono stati infine recentemente riportati anche effetti, seppur
limitati, su alcune caratteristiche geometriche
dell’osso, indipendenti dalla bmd, correlate alla sua
187
Figura 11 - Raccomandazioni dell’American Geriatrics Society sulla supplementazione con vitamina D negli anziani.
Figura 12 - Posologie di D3 (o colecalciferolo) per il trattamento di
adulti con insufficienza o carenza di vitamina D ed a seconda della
periodicità di somministrazione.
resistenza. In particolare l’applicazione dell’analisi strutturale del femore in un sottogruppo delle
donne indagate con la DXA nell’ambito del Women’s Health Iniziative trial ha mostrato che la supplementazione con calcio e vitamina D, oltre a preservare meglio la bmd rispetto al placebo, è in grado di aumentare l’area cross-sectional ed il modulo di sezione del collo femorale, proprietà geometriche inversamente correlate al rischio di frattura
di femore (17).
Ma la dimostrazione più importante dell’utilità della somministrazione di supplementi di vitamina D
rimane la capacità di ridurre il rischio di frattura.
A questo proposito una recente metanalisi (18) ha
dimostrato una significativa riduzione del rischio di
fratture femorali (-30% circa) e di quelle non-vertebrali in genere (-14% circa) per dosi giornaliere
di vitamina D maggiori od uguali alle 800 UI, grazie alle quali si ottengono i necessari livelli sierici
di 25OHD superiori ai 20-24 ng/ml (ovvero 50-60
nmol/l).
Anche per la somministrazione di vitamina D
l’aderenza al trattamento è un requisito essenziale
e da questo punto di vista una posologia giornaliera rappresenta indubbiamente un rischio. È presumibile che gli stessi effetti si ottengano con una
strategia di supplementazione di dosi settimanali o
mensili, con le quali si possono ottenere gli stessi
livelli sierici di 25OHD (19,20), purchè si ricorra
ad adeguate dosi equivalenti.
In alcune condizioni vi è anche il razionale per ricorrere alla supplementazione con boli di vitamina D. Tuttavia recentemente è stato sorprendentemente riportato un aumento dell’incidenza di cadute e di fratture in particolare nei primi 3 mesi dalla somministrazione in un unico giorno di 500000
UI di vitamina D a donne ultrasettantenni (21). Si
trattava comunque di soggetti generalmente non
carenti e pertanto i risultati di questo studio non sono applicabili a realtà, come quella della popolazione anziana italiana, nelle quale è invece nota
una diffusa carenza di vitamina D.
Una possibile interpretazione dell’inatteso aumento dell’incidenza di cadute osservata in questo studio può essere paradossalmente trovata nei potenziali benefici extrascheletrici della vitamina D, i
quali potendo incrementare la vita attiva dell’anziano, finirebbero per esporlo maggiormente ad insidie traumatiche.
Un’altra possibile interpretazione dell’osservato
aumento di fratture in seguito alla somministrazione di boli elevati di vitamina D potrebbe derivare dal descritto aumento del turnover osseo in seguito ai picchi sierici non fisiologici di 25OHD e
di 1-25(OH2)D, osservati in particolare con l’uso
Figura 13 - Posologie di D3 (o colecalciferolo) per la prevenzione in
adulti a seconda se rischio di insufficienza o di carenza ed a seconda della periodicità di somministrazione.
188
M. Rossini, et al.
di boli superiori alle 100.000 UI (22, 23). In letteratura si trovano tuttavia altre esperienze negative
con l’uso di boli di vitamina D in strategie di prevenzione delle fratture, anche se francamente gravate da pesanti limiti ed incertezze interpretative.
Ad esempio un inatteso aumento del rischio di fratture di femore in seguito alla somministrazione di
un bolo annuale di vitamina era stato osservato con
l’uso intramuscolare di 300.000 UI di D2 (24): anche i risultati di questo studio sono tuttavia discutibili perché i soggetti trattati non erano carenti (nel
sottogruppo nel quale è stato dosato il livello sierico medio basale di 25OHD è risultato pari a 56
ng/ml!) e perché l’approccio intramuscolare, peraltro con la D2, come prevedibile non è riuscito ad
incrementare in modo significativo i livelli sierici
di 25OHD, né di ridurre quelli di paratormone. Si
ricorda che anche la somministrazione orale di
100.000 UI di D2 ogni 4 mesi non si è associata ad
una riduzione significativa dell’incidenza di fratture (25), ma probabilmente di nuovo perché intrapresa in soggetti mediamente non carenti (54
nmol/l la concentrazione media di 25OHD nel
gruppo di controllo) e sottodosata.
La somministrazione della stessa dose di D3 ogni
4 mesi è risultata invece in grado di ridurre l’incidenza di fratture non vertebrali (26), così come,
nella nostra esperienza, la somministrazione
400.000 UI di D2 nei mesi invernali in anziani gravemente carenti (con livelli sierici medi di 25OHD
<30 nmol/l) si era associata ad una significativa riduzione delle fratture di femore (27).
L’approccio con dosi elevate di vitamina D, comunque evitando il ricorso a boli superiori alle
100.000 UI (23), appare opportuno e raccomandato dalle linee guida della Società Italiana
dell’Osteoporosi, del Metabolismo Minerale e delle Malattie dello Scheletro (SIOMMMS) per il trattamento della carenza, alle quali devono poi far seguito adeguati dosi di mantenimento giornaliere od
equivalenti settimanali o mensili (28, 29).
Nelle Figure 12 e 13 sono mostrate dosi supplementari indicative a seconda che si tratti di trattamento o di prevenzione di una carenza o di un’insufficienza ed a seconda della periodicità della
somministrazione, magari condivisa con il paziente per garantirne l’aderenza.
A conferma dei risultati di un precedente studio
(30), si ricorda infine che una condizione di carenza di vitamina D non adeguatamente corretta
rappresenta un fattore di rischio per una ridotta risposta ad un trattamento farmacologico dell’osteoporosi (31).
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MALATTIA DI PAGET: QUANDO E COME TRATTARE
G. BIANCHI
Genova
Non pervenuto
PREDITTORI DI RISPOSTA CLINICA AL TRATTAMENTO
CON BISFOSFONATI NEI PAZIENTI AFFETTI
DA SINDROME ALGODISTROFICA
M. MANARA, M. VARENNA, A. BECCIOLINI, F. ROVELLI, F. ZUCCHI, L. SINIGAGLIA
Milano
DEFINIZIONE DEI DATI DI RIFERIMENTO
DELLA DENSITOMETRIA OSSEA COMPUTERIZZATA
A DOPPIO RAGGIO X (DEXA) SPECIFICI PER LA
POPOLAZIONE ITALIANA E RELAZIONE TRA LA DENSITA
MINERALE OSSEA LOMBARE (BMD) E L'INDICE DI MASSA
CORPOREA (BMI). UNO STUDIO RETROSPETTIVO.
A. LURATI, K.A. RE, A. LARIA, M.G. MARRAZZA, D. MAZZOCCHI, M. SCARPELLINI
Magenta, MI
29 NOVEMBRE
SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-SIMER-AIPO
(SOCIETÀ ITALIANA DI MEDICINA RESPIRATORIA/
ASSOCIAZIONE ITALIANA PNEUMOLOGI OSPEDALIERI)
TUBERCOLOSI E MALATTIE REUMATICHE

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A. Sanduzzi Zamparelli (Napoli)
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A. Marruchella (Monza)
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S. Cerri (Modena)
COME DISTINGUERE UNA TBC POLMONARE LATENTE
A. SANDUZZI ZAMPARELLI, S. CASTALDO
U.O.C. 2, Pneumotisiologia Federico II, Ospedale Monaldi, Napoli
La tubercolosi (TBC) è una malattia infettiva causa di morbilità e mortalità, sottovalutata a lungo e
riemersa negli ultimi anni anche in Italia, soprattutto in particolari gruppi a rischio,come immigrati da Paesi ad alta endemia, homeless, tossicodipendenti, detenuti, soggetti nelle età estreme della
vita, ma soprattutto individui immunocompromessi, sia per patologie concomitanti, che per cause iatrogene.
Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità
(OMS) circa un terzo della popolazione mondiale
è infetta dal Mycobacterium tuberculosis senza alcuna manifestazione clinica di malattia (TBC latente). Nei soggetti immunocompetenti il rischio di
sviluppare la TBC attiva, con un meccanismo patogenetico che una volta veniva chiamato “reinfezione endogena”, è circa del 10%, evento che nella metà dei casi si verifica nei primi 2 anni dall’infezione, con un successivo rischio/anno dello 0,5%
circa.
Come riportato dal Ministero della Salute, la TBC
attiva nel nostro Paese è una malattia relativamente rara, attestandosi l’incidenza sui 7-10 casi/100.000 abitanti i, corrispondenti a poco più di
4.000 casi. Tuttavia, l’OMS stima la prevalenza
della TBC latente intorno al 12%, che in Italia corrisponderebbe a più di 7.200.000 casi.
Sul piano clinico, va precisato che l’infezione tubercolare latente rappresenta uno stato di relativo
equilibrio, comunque dinamico, sovente precario,
tra le difese immunitarie dell’organismo e la capacità del micobatterio di restare quiescente, quindi
vivo, adattandosi ad un regime metabolico più basso, ma capace di “risvegliarsi” in qualunque momento della vita. Di conseguenza, il soggetto infetto non rappresenta un pericolo, in termini di contagio, per gli altri, non eliminando all’esterno microorganismi patogeni, ma, piuttosto, per sé, potendo slatentizzarsi la malattia in ogni epoca della
vita, e, quindi, particolarmente in età avanzata, nella quale le difese immunitarie fisiologicamente,
inesorabilmente, tendono a calare.
La principale distinzione, quindi, tra infezione tubercolare latente e malattia attiva, risiede proprio
nell’assenza di sintomatologia e nella sostanziale
negatività radiologica che si ha nella prima evenienza, rispetto alla seconda. La radiografia standard infatti può al massimo evidenziare esiti fibrocalcifici attestanti il pregresso contatto col bacillo
(1). Pertanto sono proprio gli indicatori immunologici dell’avvenuta infezione gli unici dati che attestano la presenza di contatto tra il micobatterio e
l’organismo.
Fino a poco tempo fa, l’unico strumento disponibile per l’identificazione di infezione tubercolare
era l’intradermoreazione secondo Mantoux, ampiamente utilizzata nonostante i suoi ben noti limiti
(2, 3). I progressi scientifici hanno poi portato allo sviluppo di test innovativi basati sulla capacità
di rilevare il rilascio di interferone-gamma da parte di linfociti-T della memoria effettrice stimolati
in vitro con particolari antigeni micobatterici (Ags).
Tre sono i test attualmente in commercio: il TSpot.Tb(TS-TB, Oxford Immunotech, Abingdon,
UK), approvato per l’uso diagnostico sia in Europa che negli Stati Uniti da parte della Food and
Drug Administration (FDA), il Quantiferon tb Gold
(QFT-G, Cellestis, Carnegie,Australia) e il recente
formato “In-Tube” (QFT-GIT). Tali metodiche si
basano sull’utilizzo di due antigeni micobatterici
specifici ESAT-6 e CFP-10. I geni che codificano
per entrambi questi Ags sono mappati su una regione del genoma micobatterico chiamata RD non
espressa nei ceppi vaccinali del bacillo di Calmette-Guerin (BCG) e nella maggior parte dei micobatteri ambientali (4, 5). Il formato QFT-GIT include anche un terzo antigene TB 7.7.
In generale, recenti evidenze, hanno suggerito che
i test gamma interferonici (IGRA) siano più specifici dell’intradermoreazione secondo Mantoux
nell’identificare l’avvenuta esposizione al bacillo
tubercolare (6, 7). Gli IGRA sono anche più sensibili non solo nel rilevare i pazienti con tubercolosi attiva ma sopratutto nell’identificare pazienti
con infezione tubercolare latente (8, 9). Inoltre tali test sono meglio caratterizzanti l’avvenuta esposizione al bacillo in pazienti immuno-compromessi (es. soggetti affetti da HIV) (10, 11) o che rice-
Come distinguere una TBC polmonare latente
vono terapie immunosoppressive come gli antagonisti del TNF-alfa il cui utilizzo può comportare
una riattivazione endogena della malattia.
La tubercolosi al momento attuale rimane una grave minaccia per la salute generale. Il recente piano Globale 2006-2015 lanciato per fermare la TBC
sottolinea la necessità di test diagnostici accurati,
semplici e a basso costo per la rilevazione di infezione tubercolare. Gli IGRA al momento sembrano efficaci nell’ adempiere a tale compito. Possono essere utilizzati in tutte le circostanze in cui l’intradermoreazione secondo Mantoux è impiegata,
comprese indagini di screening dei contatti e programmi di sorveglianza per il controllo dell’ infezione tubercolare (ad esempio monitoraggio degli
operatori sanitari) (12). I test gamma interferonici
devono inoltre essere tenuti in considerazione nella diagnosi di infezione tubercolare anche per confermare una eventuale positività alla Mantoux o in
quei casi in cui quest'ultima possa risultare falsamente negativa (13).Quest'ultimo utilizzo è appropriato sopratutto in quelle aree a bassa prevalenza
tubercolare, come ad esempio l'Italia, in cui comunque è raccomandata una estesa strategia di
screening sulla popolazione.
Dunque l'epidemiologia, la storia clinica, i fattori
di rischio sono ancora elementi utili al medico per
selezionare quei pazienti che necessitano di ulteriori valutazioni atte poi ad evidenziare una TBC
latente. Sia l'intradermoreazione secondo Mantoux
che gli IGRA possono dunque identificare soggetti con infezione tubercolare latente, sebbene entrambi non siano in grado di discriminare tra una
condizione di latenza e quella di malattia attiva.
Quest'ultimi test però offrono rispetto alla prima
una serie di vantaggi come la possibilità di testare
antigeni multipli, non essere influenzati dalla vaccinazione con BCG, l'assenza dell'effetto boosting,
la non necessità di visita di ritorno,la presenza di
risultato in 24 ore e la minima variabilità inter-operatore. Altro punto interessante è l'assenza dell'influenza degli antagonisti del TNF-alfa sui test
IGRA quindi tali indagini offrono, in virtù anche
dell'assente effetto boosting, maggiori possibilità
rispetto alla Mantoux di monitorare tali pazienti
(14, 15). Resta tuttavia da stabilire se i pazienti
Mantoux negativi e IGRA positivi debbano ricevere il trattamento antitubercolare profilattico.
Questo è un argomento interessante in quanto apre
il dilemma se e come gestire i pazienti con basso
rischio tubercolare. Infatti la Mantoux non è utile
e non dovrebbe essere eseguita in pazienti a basso
rischio di TBC con normale radiografia del torace
197
che sono in terapia immunosoppressiva (16). Per
questi casi infatti la scelta del trattamento profilattico dipende dalla valutazione del rischio individuale, tenendo cioè conto della valutazione del rischio tubercolare annuale nella popolazione in riferimento e del rischio età correlato di epatite isoniazide-indotta (16). In conclusione, i risultati suggeriscono che gli IGRA possono essere utili nello
screening di pazienti candidati alla terapia con anti-TNF-alfa sia per confermare i risultati Mantoux
positivi sia in casi selezionati quando la negatività
all'intradermoreazione sia sospetta come accade ad
esempio per quei soggetti trattati per lunghi periodi con terapie cortisoniche prima di approdare al
trattamento con TNF-alfa. Si necessita comunque
di ulteriori studi riguardanti l'eventuale gestione
profilattico-terapeutica di pazienti IGRA-positivi,
Mantoux-negativi con basso rischio di contrarre
malattia tubercolare anche se sottoposti a terapie
immunosoppressive.
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COME INTERPRETARE LA NON REATTIVITA IN PAZIENTI
CON TERAPIA IMMUNO SOPPRESSIVA
A. MARRUCHELLA
Monza, MB
Non pervenuto
COME SVOLGERE CORRETTAMENTE UN FOLLOW-UP
O COME RIVALUTARE IN CASO DI SWITCH
DI FARMACO BIOLOGICO
S. CERRI, S. CAZZATO
Centro per le Malattie Rare del Polmone, Dipartimento di Oncologia, Ematologia e Patologie dell’Apparato Respiratorio,
AOU Policlinico di Modena, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Materno-Infantili e dell’Adulto,
Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia
INTRODUZIONE
L’infezione tubercolare rappresenta una sfida per la
salute pubblica. Ci sono circa 9 milioni di nuovi casi di malattia attiva ogni anno e l’esposizione al
Mycobacterium tuberculosis (M.T.) conduce allo
sviluppo della malattia attiva in circa il 10% delle
persone recentemente infettate, mentre nella restante parte ciò non si verifica grazie ad una efficace risposta immunitaria che realizza uno stato di
infezione tubercolare latente (LTBI). La trasmissione avviene mediante l’inalazione di goccioline
contenenti M.T., espettorate da pazienti con malattia polmonare o laringea attiva. Negli alveoli terminali, i micobatteri vengono fagocitati dalle cellule fagocitiche (macrofagi alveolari e cellule dendritiche) presentanti l’antigene. Nella maggior parte dei soggetti infettati entro 2-8 settimane dall’infezione si sviluppa una risposta immunitaria efficace caratterizzata dallo sviluppo di linfociti CD4
e CD8 specifici contro gli antigeni batterici. La risposta immunitaria produce cellule T attivate che
migrano nella sede d’infezione e insieme a macrofagi, fibroblasti, cellule endoteliali, cellule dendritiche e cellule stromali formano dei granulomi. I
bacilli quiescenti possono abitare il granuloma per
tutta la vita, ma in condizioni di compromissione
della risposta immunitaria possono ricominciare a
crescere e moltiplicarsi dando origine a malattia
attiva post-primaria per riattivazione endogena. La
WHO ha stimato che quasi un terzo della popolazione mondiale è portatore di un’infezione latente
di M.T. (1) e un 5-10% di questi svilupperà malattia attiva nel corso della propria vita. Il rischio di
sviluppare malattia attiva è aumentato al 5-15%
ogni anno e arriva al 50% nel corso della vita nei
casi di infezione da virus che provocano immunodeficienza (ad esempio, HIV). I casi di malattia attiva sono la causa principale della maggiore tra-
smissione della malattia nei paesi ad elevata incidenza, mentre in quelli a minor diffusione la condizione più diffusa è la presenza di infezione latente.
Studi epidemiologici hanno dimostrato che la malattia ha differenti peculiarità demografiche e di
manifestazione, a seconda che si sviluppi in paesi
ad alta o bassa incidenza. In particolare, in Africa
e Asia l’infezione ha un tasso di incidenza elevato
tra giovani adulti, con malattia a localizzazione
polmonare risultante da un recente episodio di infezione o reinfezione, mentre in Europa Occidentale e Nord America essa colpisce la popolazione
anziana, pazienti HIV positivi o immigrati, provenienti da paesi con TB endemica, e si sviluppa in
forme di infezione extrapolmonari e disseminate.
RISCHIO INFETTIVO NEI PAZIENTI
CON MALATTIE REUMATOLOGICHE
L’incidenza complessiva di infezioni gravi nei pazienti trattati con inibitori del TNF- è certamente elevata (2). Questo è particolarmente vero per la
tubercolosi. In corso di infezione tubercolare ed in
risposta a stimoli proinfiammatori, i macrofagi producono il TNF- che svolge un compito importante come regolatore della risposta immunitaria,
mediatore dell’infiammazione, della sepsi e nella
formazione e mantenimento del granuloma. D’altro canto, esso ha un ruolo fondamentale nella patogenesi dell’artrite reumatoide e pertanto l’uso di
farmaci anti-TNF- nelle malattie autoimmuni costituisce un importante fattore di rischio per la riattivazione di LTBI. L’efficacia degli anti-TNF- nel
trattamento delle artriti è stata confermata da numerosi trials clinici, tuttavia è noto che si associ un
rischio di importanti eventi avversi, soprattutto dovuti ad infezioni da microrganismi intracellulari
Come svolgere correttamente un follow-up o come rivalutare in caso di Switch di farmaco biologico
(TB e altre infezioni granulomatose). Peraltro il rischio infettivo sembra essere più alto all’inizio del
trattamento, per poi ridursi con l’esposizione prolungata al farmaco. D’altro canto non è chiaro se
esista un reale incremento della suscettibilità alle
infezioni, poichè esso potrebbe essere attribuito ai
disturbi immunologici caratteristici della malattia,
agli effetti immunosoppressivi delle terapie con
DMARD e a comorbidità associate (3).
La prima segnalazione dell’aumentato rischio di
tubercolosi in pazienti trattati con anti-TNF- risale al 2001 quando Keane riportò 190 casi di TB
in pazienti trattati con infliximab; successivamente Wallis ne osservò 335 fino a Settembre 2002 (4).
La maggior parte dei pazienti ha avuto una riattivazione di un’infezione latente e il tempo medio di
diagnosi dopo l’inizio degli anti-TNF- è stato di
12 settimane (5). Un’analisi del tasso di incidenza
negli USA di TB in pazienti con RA e trattati con
infliximab rispetto ai non trattati ha rilevato un’incidenza di 52.2 casi per 100,000 pazienti per anno
contro i 6.2 casi di TB nei controlli. Inoltre, la maggior parte dei pazienti ha sviluppato una forma di
infezione tubercolare extra-polmonare e disseminata e altre patologie infettive come listeriosi, coccidioidomicosi e istoplasmosi riattivata. Secondo lo
studio ASPIRE, le infezioni serie erano più comuni in pazienti trattati con MTX e infliximab, rispetto a quelli trattati solo con MTX (6). In un altro studio, confrontando il rischio infettivo di pazienti in terapia con MTX e quello di altri trattati
con etanercept da solo o in combinazione con MTX
(7), si è ottenuto un valore simile in tutti i casi osservati. Per adalimumab e certolizumab sono stati
condotti degli studi che hanno rilevato un basso
tasso di infezioni, soprattutto polmonari e del tratto urinario. Per quanto riguarda la somministrazione di golimumab, i pazienti maggiormente colpiti da reazioni avverse, quali processi infettivi, sono soprattutto quelli sottoposti a terapia combinata con MTX.
Il registro spagnolo BIOBADASER ha seguito
7.000 pazienti con RA dal 2000 al 2006 ed ha rilevato che le infezioni più frequenti erano quelle
cutanee, polmonari, urinarie, oltre a TB e artriti. I
patogeni più comuni erano Staphylococcus, epidermidis, Escherchia coli, Pseudomonas aeruginosa e Salmonella (8).
Studi spontanei di farmacovigilanza hanno confermato che farmaci anti-TNF- incrementano il rischio di TB e che infliximab ed adalimumab comportano un rischio infettivo più elevato rispetto ad
etanercept (9). Nel British Society for Rheumato-
201
logy Biologics Register (BSRBR) il tasso di TB per
infliximab e adalimumab, paragonato ad etanercept, è rispettivamente 2,8 e 3,8 (10). Dal 1998 al
2002 l’incidenza di TB è stata 5 volte superiore
per infliximab rispetto ad etanercept (11). In due
importanti studi USA è stato osservato come l’incidenza di TB fosse aumentata in seguito all’introduzione di infliximab, passando da un valore
pari all’incidenza nella popolazione generale
(6.2/100.000) a 52 per 100.000 pazienti.
In Spagna, in seguito all’osservazione dell’incremento del rischio di TB in pazienti con RA, è stato eseguito il primo screening per l’infezione tubercolare in questa categoria di persone e si è registrato un calo dell’incidenza di casi di TB associata all’infliximab da 1893 per 100.000 nel 2000
a 1.113 nel 2001. Dopo che furono stabilite delle
linee guida per la prevenzione della TB in pazienti trattati con farmaci biologici, l’incidenza è giunta a 172 casi per 100.000 pazienti (12).
Come conseguenza di quanto detto, in numerosi
paesi sono state introdotte delle raccomandazioni
per lo studio di LTBI.
SCREENING PER LTBI E TESTS
DIAGNOSTICI A CONFRONTO
È quindi di fondamentale importanza una valutazione clinica complessiva che indaghi la presenza
di LTBI, che potrebbe riattivarsi in seguito all’introduzione di terapie immunosoppressive provocando forme disseminate ed extra-polmonari. In
aggiunta ai tests diagnostici specifici, non si può
prescindere da un’accurata anamnesi (storia di contatti con TB, residenza in paesi ad elevata prevalenza, lavoro in ambienti in cui TB sia prevalente,
lavoro o abitazione in ricoveri per senzatetto e prigioni, lavoro in ambito sanitario, uso di droghe endovena, stato rifugiato) e dalla ricerca di eventuali sintomi caratteristici di malattia già in fase attiva, quali perdita di peso, sudorazioni notturne ed
emottisi. Inoltre, sempre prima dell’inizio della terapia immunosoppressiva, sarebbe auspicabile procedere con la valutazione della possibile co-infezione con HIV (13).
La diagnosi di LTBI si basa sulla presenza di un test diagnostico immunologico positivo e sull’assenza si segni clinici, radiologici e microbiologici
di infezione attiva. In assenza di un "gold standard”
diagnostico, la diagnosi di LTBI può essere affidata al TST (tuberculin skin test) o ad un test IGRA
(IFN- release assays), o ad una combinazione dei
202
S. Cerri, et al.
due test nei casi più dubbi. Il TST studia la risposta cellulo-mediata sotto forma di reazione di ipersensibilità ritardata (dopo 48-72 ore) all’iniezione
intradermica di PPD (purified protein derivative) e
risulta positivo con un’area di indurimento di 5-10
mm, a seconda dello stato di immunocompetenza
del soggetto stesso. Il TST tipico di soggetti con
malattia tubercolare attiva è caratterizzato da un
indurimento che può arrivare a 20 mm circa, mentre un risultato falsamente negativo (anergia) in un
soggetto con LTBI e malattia reumatica può essere provocato dalle terapie con dosi elevate di prednisolone e MTX oppure dal disordine immunitario.
Il limite del TST è costituito dalla presenza dei medesimi antigeni nel vaccino BCG (anche se l’effetto
della vaccinazione su TST è limitato se essa è stata eseguita oltre 10 anni prima) e nei micobatteri
ambientali, determinando una bassa specificità del
test e l’incapacità dello stesso di distinguere tra infezione con M.T., precedente vaccinazione e sensibilizzazione ad antigeni ambientali (14). Altri
problemi associati a questa tecnica sono relativi alla sua bassa sensibilità, ridotta in condizioni di malnutrizione e negli stati di immunodeficienza, e alla necessità di due visite mediche (una per la somministrazione, la seconda per il controllo), con conseguente perdita di alcune letture (fino al 10%)
(15).
Per quanto riguarda gli IGRA, essi si basano su
due tests, il QuantiFERON-In Tube (QFT-IT) ed il
T-SPOT.TB, che sono eseguiti in vitro e valutano
la produzione di IFN- dopo la stimolazione con gli
antigeni. Il QFT-IT utilizza ESAT-6, CFP-10 e
TB7.7 come antigeni e la misurazione di IFN- viene eseguita su sangue intero e con tecnica ELISA,
mentre il T-SPOT.TB utilizza ESAT-6, CFP-10 e
monociti del sangue periferico, applicando la tecnologia ELISPOT.
Le evidenze raggiunte mediante studi di meta-analisi (16) suggeriscono che gli IGRA abbiano dei risultati comparabili nella predizione dello sviluppo
di malattia attiva in pazienti immunocompetenti e
che l’accordo tra essi e i risultati del TST sia inficiato dalla presenza di falsi positivi al TST in soggetti vaccinati con BCG. Dunque i risultati degli
IGRA hanno un valore predittivo positivo per lo
sviluppo di malattia attiva superiore rispetto a quello del TST, mentre il valore predittivo di un risultato negativo è molto alto in individui immunocompetenti, soprattutto se anche il TST è negativo.
Come per il TST, il limite degli IGRA è che non
sono in grado di distinguere tra LTBI e TB attiva.
La performance di questi test è migliore nei paesi
con bassa esposizione a TB e quindi a bassa incidenza.
Uno studio prospettico che ha confrontato QuantiFERON e TST per lo studio della LTBI in pazienti con malattia infiammatoria cronica in terapia con
farmaci immunosoppressivi e inibitori del TNF-,
ha dimostrato come il test ELISA abbia una migliore performance diagnostica rispetto al TST in
pazienti con malattie reumatiche e che abbiano ricevuto il vaccino BCG. I risultati di questo studio
sostengono che il test QuantiFERON possa essere
utilizzato insieme o al posto del TST nello screening della LTBI nei pazienti immunosoppressi con
malattie reumatologiche (17).
Félicie Costantino, et al. (18) hanno recentemente
condotto uno studio cross-sectional per paragonare i risultati del TST con quelli di IGRA in pazienti
con artriti infiammatorie croniche, che richiedono
terapie con farmaci biologici. I risultati di questo
studio suggeriscono che la sostituzione del TST
con IGRA nello screening per LTBI porterebbe ad
una riduzione del 27% della somministrazione di
chemioprofilassi, in accordo con i dati recentemente pubblicati da Mariette, et al. (19). Una possibile spiegazione della migliore sensibilità del TSPOT.TB è che la sua positività non è influenzata
dalla terapia immunosoppressiva, contrariamente al
TST. L’influenza negativa della terapia immunosoppressiva sui risultati del TST è stata dimostrata
in diversi studi, specialmente per i corticosteroidi
(20).
Al contrario, la terapia immunosoppressiva sembra
non influenzare i risultati degli IGRA.
Le linee guida nazionali prediligono una approccio
in due fasi: si suggerisce pertanto la somministrazione del TST prima dell’inizio della terapia immunosoppressiva, mentre agli IGRA viene riservato un ruolo di test di conferma. Qualora il TST
non sia disponibile, è possibile sostituire tale test
con un IGRA. Inoltre il T-SPOT.TB sarebbe superiore al QFT-IT, poiché esso è eseguito dopo l’isolamento dal circolo periferico di cellule mononucleari, e quindi normalizzato per la conta leucocitaria. Per limitare il rischio di risultati indeterminati, sarebbe utile fare uno studio delle condizioni
pre-analitiche ed eseguire il test quando l’attività
della malattia fosse la più bassa possibile. In questo modo se il test dovesse essere indeterminato,
nonostante le precauzioni adottate, sarebbe utile
eseguirne un altro. Sono stati proposti diversi algoritmi di screening, tra i quali uno propone la sostituzione del TST con IGRA, l’altro l’esecuzione
di TST e IGRA. Altri studi però sono necessari per
Come svolgere correttamente un follow-up o come rivalutare in caso di Switch di farmaco biologico
validare una delle due strategie e confrontare i due
IGRA.
Per quanto riguarda l’esecuzione di test seriali, alcuni dati sostengono che la conversione del risultato del QFT-IT sia associato ad un aumentato rischio di progressione verso TB, anche se ci sono
dei casi con fluttuazioni dei valori di IFN-che rimangono inspiegate (21). In particolare, spontanee
conversioni e reversioni possono svilupparsi in pazienti con risultati vicini ai valori borderline e che
potrebbero essere interpretate come conseguenti a
self-clearance dell’infezione.
Tuttavia, dati non pubblicati ricavati dalla casistica di test QFT-IT eseguiti presso il Policlinico di
Modena in un arco temporale di circa 5 anni evidenziano che nella stragrande maggioranza dei casi la ripetizione di un test IGRA nel tempo da luogo allo stesso risultato, sia in termini qualitativi
(positivo vs. negativo) sia in termini di valori quantitativi di UI IFN-Il numero di test che si colloca ai
limiti dei valori di cut-off è percentualmente poco
rappresentato e le fluttuazioni sono minime. Conversioni e reversioni sono documentate, ma sembrano essere nella maggior parte spiegabili sulla base dei dati clinici, quali preesistenti condizioni di
immunodepressione o effetti di terapie. Va precisato che tali dati sono stati ottenuti in un contesto
di bassa prevalenza tubercolare, ove il tasso di reinfezione è scarso. Alle nostre latitudini infatti la probabilità che un soggetto si reinfetti in virtù di un
nuovo contatto tubercolare è estremamente bassa.
Alla luce di quanto detto, non sembra giustificato
consigliare l’esecuzione di seriali per la diagnosi di
LTBI in pazienti con malattie reumatiche, a meno
che non sia intervenute condizioni che abbiano determinato un nuovo rischio di infezione.
CONCLUSIONI
In conclusione, alla luce dell’elevato rischio infettivo tubercolare in pazienti con malattie reumatologiche ed in terapia con farmaci corticosteroidi,
DMARD e farmaci biologici, risulta necessario individuare delle tecniche di screening di LTBI che
diventino il “gold standard” diagnostico, in modo
tale da ridurre il rischio di malattia tubercolare disseminata, ridurre il numero di test eseguiti, privi di
chiara interpretazione, e garantire una maggiore sicurezza nelle cure al paziente con disordini autoimmuni. Sarebbero perciò necessari maggiori
studi longitudinali che valutino il rischio di progressione ad infezione tubercolare dopo l’esecu-
203
zione di TST e IGRA, e che determino la migliore strategia diagnostica. Rimane inoltre da chiarire il significato delle variazioni dei risultati dei test IGRA nel tempo, soprattutto quando esse s verificano per valori prossimi al cut-off.
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REUMATOLOGIA TERRITORIALE
   
 
E. Califano (Napoli)


L. Di Matteo (Presidente CROI),
C. Ferri (Presidente Collegio dei Professori Ordinari di Reumatologia),
M. Matucci Cerinic (Presidente SIR), G. Voltan (Presidente ANMAR)
e con il contributo dei Reumatologi territoriali M. Bentivegna (Ragusa),
P. Lazzarin (Padova), A. Marsico (Taranto) e C. Palazzi (Matera)
IL PDTA REUMATOLOGICO E I VANTAGGI
PER IL REUMATOLOGO TERRITORIALE
E. CALIFANO
ASL NA1 Centro
L’Artrite Reumatoide (AR) è una malattia infiammatoria cronica autoimmune ad eziologia sconosciuta, caratterizzata da una poliartrite simmetrica.
La storia naturale della malattia porta ad un danno
articolare evolutivo, a sviluppo di disabilità e incremento della malattia.
La terapia con farmaci di fondo (DMARD) è efficace nel modificare l’evoluzione naturale della malattia. In particolare, negli ultimi decenni, è stato dimostrato che la diagnosi precoce intensiva calibrata su fattori prognostici e sulla risposta clinica, si
traduce in un migliore esito clinico, con possibilità
di arrestare la progressione della malattia.
In particolare, lo sviluppo di nuove strategie diagnostiche e il trattamento precoce dell’AR all’esordio (Early arthritis), il trattamento intensivo ed il
monitoraggio stretto della malattia (Tight control),
il controllo rapido e sostenuto dell’infiammazione
articolare attraverso il raggiungimento della remissione o della bassa attività dii malattia (Treatto-Target), la disponibilità di nuovi farmaci rivolti
contro bersagli molecolari specifici (farmaci biotecnologici), hanno enormemente migliorato le
possibilità terapeutiche per il paziente con AR.
Per le loro caratteristiche questa strategie trovano
nell’ambito territoriale, attraverso la stretta collaborazione tra MMG e specialista reumatologo, la
più naturale ed efficace applicazione.
In questo ambito, la individuazione e la corretta
applicazione di specifici PDTA (Percorsi Diagnostici Terapeutici Assistenziali), intesi come l’insieme degli interventi diagnostico-terapeutici, assistenziali e riabilitativi per la gestione di uno specifico problema di salute, rappresenta un aspetto di
fondamentale importanza per il paziente e per lo
specialista reumatologo.
L’ORGANIZZAZIONE REGIONALE SUL TERRITORIO:
SICILIA
M. BENTIVEGNA
Coordinatore della Rete Reumatologica Provinciale, ASP 7, Ragusa
Il decreto regionale del 17/10/2012, GURS n.51
del 30/11/2012, ha istituito la “Rete Reumatologica Regionale” della Sicilia
La Rete Reumatologica Regionale prevede livelli crescenti di assistenza (1°, 2° e 3° livello), infatti è costituita dai punti HUB (2° e 3° livello) e
dal punto SPOKE (1° livello).
Lo scopo delle Rete, è quello di avviare i programmi di prevenzione primaria e secondaria attraverso un’integrazione operativa fra il Medico di
Medicina Generale (MMG)/ Pediatra di Libera
Scelta (PLS), gli specialisti reumatologi degli ambulatori territoriali delle ASP (Aziende Sanitarie
Provinciali) e delle strutture specialistiche ospedaliere di reumatologia.
Centri HUB, individuati come strutture sanitarie
ospedaliere di 2° livello con posti letto funzionali all’interno del dipartimento di appartenenza e 3°
livello con dotazione di posti letto dedicati.
Centri SPOK E , s o n o r a p p r e s e n t a t e d a l
MMG/PLS, da ambulatori ospedalieri di reumatologia, dagli ambulatori specialistici delle
ASP e sono individuati come strutture sanitarie
territoriali di 1° livello in grado di effettuare le
prestazioni di diagnosi primaria, le prestazioni
diagnostico-terapeutiche a basso indice di complessità.
Obiettivi generali
1) Obiettivo prioritario della rete è quello di formulare una diagnosi precoce delle malattie
reumatiche, soprattutto quelle più invalidanti
e in cui la precocità dell’intervento terapeutico è fondamentale per prevenire la disabilità
(artrite reumatoide, spondiloartriti, connettiviti, osteoporosi), per poter raggiungere un
grande vantaggio sociale ed umano nei confronti dei pazienti ed un notevole risparmio
economico in termini di spesa pubblica. Infatti interventi diagnostici e/o terapeutici tardivi
o non appropriati determinano spese assistenziali maggiori per i pazienti che a causa della
patologia potrebbero arrivare a livelli avanzati di handicap con le immaginabili conseguenze sociali e familiari.
2) Avvio di un Sistema integrato di assistenza secondo un modello, Hub e Spoke assicurando
in tal modo un modello di assistenza territorio–ospedale che vede la partecipazione di
strutture operanti sul territorio e in possesso
dei requisiti necessari per assicurare interventi tempestivi ed appropriati nelle diverse fasi
assistenziali.
3) Definizione dei programmi di formazione e
informazione per tutti gli operatori coinvolti
(Specialisti e MMG), rivolto sia alla formazione di base sia allo sviluppo di competenze,
in grado di garantire l’eccellenza delle prestazioni.
4) Monitoraggio clinico dei pazienti stabilizzati
nella diagnosi e monitoraggio della tollerabilità e della responsività della terapia.
5) Coinvolgimento delle associazioni dei malati
per la diffusione del modello in ambito sociale.
Obiettivi specifici
1) Garantire in tempi brevi, attraverso il
MMG/PLS, l’accesso del paziente allo specialista reumatologo attivando un rapporto di
208
M. Bentivegna
collaborazione tra le strutture, al fine di intervenire efficacemente e in modo precoce.
I MMG/PLS occupano il ruolo primario nel:
- valutare i primi sintomi e indentificare i bisogni del paziente e pianificare il percorso da seguire;
- definire la diagnosi attraverso i RED FLAGS
(inseriti nel decreto regionale delle Rete) per
la patologie reumatologiche (artrite reumatoide, osteoporosi, connettiviti, spondilartriti, polimialgia reumatica) e pianificare la terapia;
- inviare con i codici di priorità (U, B, D, P) il
paziente allo specialista territoriale;
- ricevere dai livelli superiori delle rete le notizie cliniche del proprio paziente.
Lo Specialista Reumatologo potrà esercitare la
propria attività oltre che negli ambulatori e nei
PTA (Presidi Territoriali Assistenziali), anche
all’interno delle strutture ospedaliere di reumatologia.
2) Garantire “la presa in cura” del paziente sia
nelle fasi iniziali e in presenza di severa progressione di malattia e per evitare le complicanze della stessa malattia o dei farmaci somministrati e garantire l’accesso alla terapia con
tutti i farmaci (inclusi quelli biotecnologici)
monitorandone efficacia e tollerabilità; sia per
prevenire il danno irreversibile di malattie silenti (es:fratture da osteoporosi) specie nella
popolazione anziana.
3) Sviluppare sistemi di audit clinici allo scopo
di esaminare e valutare l’appropriatezza, l’efficacia, l’efficienza nonché la sicurezza delle
prestazioni erogate volti a migliorare la qualità dell’attività svolta dai professionisti dei
diversi centri nonché quale mezzo per implementare protocolli e linee guida mediante applicazione della evidence-based medicine;
4) Attivazione del registro per le malattie reumatiche.
5) Potenziamento della rete assistenziale attraverso l’incremento delle ore di attività specialistica reumatologica territoriale.
Per rendere operativa la rete bisogna mantenere
attivi alcuni aspetti fondamentali per la sua sopravvivenza, anche attraverso una partership economico-finanziaria pubblico-privato, alfine di
creare un modello stabile nel tempo per :
1) Monitoraggio. Istituire un “tavolo di monitoraggio” che funga da cabina di regia e che possa centralizzare tutto il sistema organizzativo
della rete. Esso dovrà essere costituita da:
a) Direttore sanitario dell’ASL (o suoi delegati);
b) rappresentanti dei distretti e PO Ospedalieri,
responsabili degli specialisti territoriali;
c) Reumatologo coordinatore delle Rete
dell’ASP e del centro prescrittore;
d) Rappresentanti dei MMG e dei PLS;
e) Rappresentante delegato delle associazione dei
malati.
2) Informazione e formazione.
A) Istituire e programmare eventi di base per
MMG e PLS (con gruppi di max 150 medici)
per informare e aggiornare su tutti gli aspetti
scientifici delle patologie reumatologiche e su
quelli clinico-sociali per i malati.
B) organizzare eventi per i medici specialisti
(Reumatologi e branche affini) di aggiornamento scientifico e non solo. Prevedere, cioè, corsi
di formazioni per implementare e diffondere la
conoscenza delle nuove tecnologie sia per la diagnosi (ecografia, RMN capillaroscopia, ecc) che
per le terapie (ecografia interventistica ecc.).
3) Cartella clinica informatizzata. Utilizzare un
sistema informatizzato di una cartella clinica
a 2 settori:
A) settore specialistico per il monitoraggio e
la gestione dei pazienti in trattamento utile per
i centri specialistici.
B) settore pratico che possa utilizzare un
software gestionale per la medicina del territorio (stampa ricette SSN, lettere ai familiari,
comunicazione ai medici di base, stampe di
modelli per prescrizioni regolamentate tipo
piani terapeutici e/o note AIFA ecc). la cartella clinica deve essere visibile da tutti gli attori delle Rete e dai MMG del singolo paziente
(con password di protezione per la privacy).
4) Portale della reumatologia. La rete deve, per
sua istituzione e costituzione, costruire un por-
L’organizzazione regionale sul territorio: sicilia
tale informatizzato, aperto sia agli addetti ai lavori (personale sanitario e non), sia ai pazienti, sia al mondo delle società civile, alfine di
comunicare il sapere e gli sviluppi del mondo
della reumatologia sia per creare una cultura e
una sensibilità per il mondo delle patologie
reumatologiche e per i malati affetti da tali patologie.
5) Elaborare il PDTA nelle patologie Reumatologiche per costruire percorsi condivisi.
Relativamente all’informatizzazione il flusso delle informazioni tra i vari attori della Rete sarà assicurato dalla cartella clinica reumatologica
“REUMARECORD” del CROI (Collegio Reumatologi Ospedalieri Italiani).
Tale strumento informatico, già in uso da diversi
209
anni tra i reumatologi italiani, dà il grande vantaggio di uniformare l’inquadramento del paziente, con la raccolta dei dati clinimetrici e dei valori degli esami di laboratorio, annotando le prescrizioni effettuate, e rappresenta, per la prima
volta, in una realtà regionale, la base per la raccolta di dati epidemiologici inerenti la reumatologia.
Ogni medico di MMG con il proprio codice di
accesso e con il codice fiscale del proprio paziente
potrà entrare nel sistema della cartella clinica e seguire il percorso diagnostico e terapeutico del paziente stesso.
La gestione della rete informatica e della formazione è identificata presso la sede dell’Azienda
Sanitaria Provinciale capofila.
VENETO
P. LAZZARIN
SAI in Reumatologia ULSS 16 (Padova) e 17 (Monselice, Este - PD)
Nella Delibera Regionale Veneto 2338 del 29 dicembre 2011 sono stati delineati i nuovi ruoli dello Specialista Ambulatoriale Interno (SAI) nel
nuovo modello assistenziale delle Cure Primarie
della nostra Regione (1).
Nell’attuale Piano socio sanitario viene infatti delineato un modello assistenziale che mira alla riorganizzazione della sanità territoriale attraverso
una rimodulazione del sistema di offerta delle prestazioni sanitarie nell’ambito della prevenzione,
della diagnosi, della cura e della riabilitazione, in
un’ottica di presa in carico globale del paziente e,
soprattutto, di una maggiore relazione tra Ospedale e Territorio.
In tale contesto il Distretto rappresenta la sede
adatta per lo svolgimento delle funzioni di committenza, produzione ed erogazione di prestazioni socio sanitarie. A tale riguardo è di fondamentale importanza un maggior coinvolgimento degli
specialisti ambulatoriali in quanto attori delle cure di “primo livello”, insieme ai Medici di Assistenza Primaria (MAP) e ai Pediatri di libera scelta.
Il territorio è infatti considerato la chiave di volta della sanità del futuro in quanto la medicina territoriale può offrire servizi in grado di gestire al
meglio un grande numero di affezioni, senza ricorrere a ricoveri ospedalieri spesso inappropriati, anche nell’ottica di un maggiore contenimento della spesa sanitaria.
Nei nuovi accordi nazionali per la Medicina Convenzionata sono contemplate due nuove condizioni che concorrono ad accrescere l’integrazione tra le varie figure professionali che operano
sul territorio: le Aggregazioni Funzionali Territoriali (AFT) e l’obbligo della completa informatizzazione del settore.
Nel nuovo Modello Veneto lo specialista territoriale potrà operare nei Distretti Socio-sanitari ed
anche presso le sedi della Medicina di Gruppo Integrata, configurandosi come consulente di riferimento per la medicina di famiglia, sviluppando
una relazione di confronto e di discussione su determinati pazienti anche attraverso l’adozione di
percorsi diagnostici e terapeutici condivisi.
In tale cornice ai vari specialisti reumatologi ambulatoriali che operano nella Regione Veneto
compete la gestione sul territorio di alcune affezioni molto frequenti, in stretta collaborazione
con i MAP.
Tra queste, l’osteoartrosi, la fibromialgia, i reumatismi infiammatori cronici articolari, le malattie metaboliche dell’osso ed alcune connettiviti,
sono forse le malattie che maggiormente si prestano a procedure diagnostiche e a terapie integrate tra i vari specialisti che operano sul territorio, senza il ricorso alle strutture sanitarie di secondo livello, se non in casi selezionati (2).
Lo specialista reumatologo ambulatoriale, soprattutto quando forte della esperienza “sul campo” maturata in tanti anni di attività professionale, avrà il compito di diagnosticare la malattia, distinguendola da altre affezioni che la possono mimare, e di attuare quei programmi di terapia, non
solo farmacologica, in stretta collaborazione con
numerosi altri specialisti, come il Fisiatra, il Terapista del dolore, lo Psicologo o lo Psichiatra da
un lato, e con il MAP dall’altro.
Nel Veneto la rete formata dagli SAI è piuttosto
capillare, coprendo ampie zone per molte centinaia di ore settimanali (quasi 200 solo quelle relative ai centri che hanno partecipato al Progetto
ReumaVeneto). Altri specialisti, diplomatisi presso la Cattedra e Divisione di Reumatologia di Padova, operano anche nell’ambito di strutture ospedaliere ed universitarie, con compiti non solo assistenziali, ma anche di diagnostica di laboratorio
o strumentale.
Altri ancora lavorano come MAP e nella loro attività professionale hanno modo di trattare varie
affezioni reumatiche, spesso in collaborazione
con lo SAI e con gli specialisti ospedalieri o universitari di riferimento.
La rete degli SAI nel Veneto ha una lunga tradi-
L’organizzazione regionale sul territorio: veneto
zione; i primi specialisti hanno iniziato la loro attività intorno agli anni ’80 a Padova e Treviso,
promossa dalla lungimiranza del professor Todesco, allora direttore della Cattedra e Divisione di
Reumatologia dell’Università di Padova, che aveva intuito le forti potenzialità di una branca internistica a forte impatto epidemiologico, la Reumatologia, applicata e sviluppata in ambito territoriale.
Da allora si è assistito ad un significativo aumento degli specialisti sul territorio e del numero di
ore complessive di Reumatologia.
Per molte affezioni la diagnosi, la terapia e il monitoraggio restano confinati nell’ambito territoriale in cui opera lo specialista, che rappresenta
per gli utenti sicuro riferimento, anche per la na-
211
tura “personale” del rapporto malato-specialista
che molte malattie reumatiche esigono.
BIBLIOGRAFIA
1. Deliberazione della Giunta Regionale del Veneto N.
2338 del 29 dicembre 2011. Assistenza territoriale tramite le cure primarie. Linee di indirizzo e operative per
l'attuazione della D.G.R. n. 41 del 18.1.2011 - Specialistica ambulatoriale interna. BUR n. 6 del 17 gennaio
2012.
2. Cassisi G, Sarzi-Puttini P, Punzi L, Lazzarin P, Avossa M, Bedendo A, et al. Progetto Reumaveneto Group.
Prevalenza delle malattie reumatiche nell’ambulatorio
di reumatologia rivolto al territorio; dati dal progetto
reumaveneto. Reumatismo 2013; 65 (Spec. 3): 418:
P64.
PUGLIA
A. MARSICO
Taranto
Non pervenuto
BASILICATA
C. PALAZZI, S. D’ANGELO, A. PADULA, I. OLIVIERI
Dipartimento Regionale di Reumatologia della Basilicata
Alla fine degli anni 90, gli amministratori della Regione Basilicata con in testa l’allora assessore alla
sanità, presero atto del fatto che la assenza di strutture regionali dedicate alla diagnosi ed alla cura
delle malattie reumatiche si traducesse in un duplice problema:
a) il disagio, spesso grave, dei pazienti reumatologici lucani nel dover ricorrere a strutture specialistiche extra-regionali;
b) il debito (progressivamente crescente) nei confronti di altre regioni.
Tale presa di coscienza portò alla successiva decisione di procedere alla organizzazione di un valido sistema di gestione delle malattie reumatiche,
pur in un periodo in cui incominciava a evidenziarsi la non ulteriore sostenibilità dei costi di gestione di un Sistema Sanitario come in precedenza
concepito. (Cosa che avrebbe poi portato, nel corso degli anni successivi, alla riduzione del numero
delle Aziende Sanitarie ed alla chiusura/riconversione di svariati complessi ospedalieri lucani).
In effetti, una grande difficoltà, allo sviluppo di tale disegno, era rappresentata dalla vastità e dalla
complessità geografica di un territorio regionale
sul quale era distribuito un esiguo numero di abitanti (600.000), in base al quale venivano erogate
le risorse economiche.
Con l’apporto ideativo e culturale fornito dai due
primi reumatologi chiamati ad operare nella regione venne, di conseguenza, elaborato un programma che prevedeva:
a) L’apertura di un Dipartimento unico Regionale
di Reumatologia, con sede nel maggiore ospedale della Basilicata, quello di Potenza, nel quale fossero possibili tutte le attività specifiche:
ambulatoriali, diagnostiche, di day-hospital e
di ricovero.
b) Comprendente, inoltre, attività ambulatoriali,
diagnostiche e di day-hospital localizzate anche
nel secondo ospedale regionale per importanza,
quello di Matera.
c) E nel quale fossero, ancora, previste attività am-
bulatoriali nei distretti periferici, per la gestione dei casi meno impegnativi e per la individuazione dei pazienti più severi da inviare ai
due ospedali maggiori. Nei distretti in questione, contrariamente a quanto avveniva (ed avviene) in altre parti d’Italia, avrebbero operato
i medesimi reumatologi del Dipartimento. Ciò
per favorire un management “omogeneo” dei
pazienti, anche con l’ausilio di dati informatizzati e condivisibili.
Il programma prevedeva, infine, la necessità di affiancare alla attività assistenziale una serie di attività scientifiche quali la espletazione di studi da
pubblicare sulle maggiori riviste scientifiche del
settore, l’organizzazione di convegni e corsi di carattere nazionale ed internazionale, attività formative per innalzare le conoscenze in ambito reumatologico dei medici di Medicina Generale e di altri specialisti operanti sul territorio lucano. Ciò per
consentire, da un lato, il mantenimento su livelli
elevati delle conoscenze e delle capacità operative
dei reumatologi del Dipartimento e dell’altro la migliore finalizzazione delle risorse. A circa 15 anni
dalla elaborazione del progetto iniziale, la sua realizzazione pratica è avvenuta per circa l’80%. Il
progressivo decremento dei fondi disponibili per la
sanità, conseguente alla crisi economica nazionale, ha costituito l’ostacolo principale al mancato
completamento attuale dello stesso. Elementi concausali sono stati rappresentati dalle resistenze che
sempre si incontrano nel nostro Paese, ai più diversi
livelli, quando ci si propone di realizzare piani basati sulla innovazione, sulla qualità e sulla meritocrazia (nel nostro Dipartimento operano medici
provenienti da ben sei regioni differenti). In ogni
caso, il flusso migratorio di pazienti lucani verso
altre realtà nazionali è stato quasi azzerato, ed è stato comunque di gran lunga superato dal crescente
aumento dei malati di provenienza extra-regionale, tanto che questi, per fare un esempio, superano
ormai di numero i ricoverati della Basilicata nella
sede dipartimentale di Potenza.
RIABILITAZIONE REUMATOLOGICA
 
 
E. Lubrano di Scorpaniello (Campobasso)
 
M. Cazzola (Saronno, VA)
 
S. Maddali Bongi (Firenze)
 
A. Fioravanti (Siena)
NELLE SPONDILOARTRITI SIERONEGATIVE
E. LUBRANO DI SCORPANIELLO
Dipartimento di Medicina e Scienze per la Salute, Università degli Studi del Molise,
Campobasso ed Azienda Sanitaria Regione Molise
Le Spondiloartriti Sieronegative (SpA) rappresentano un gruppo eterogeneo di condizioni cliniche
che sono state, recentemente, oggetto di rivalutazione circa gli aspetti diagnostici/classificativi e terapeutici.
Nell’ambito della gestione clinica di tali pazienti,
sicuramente la riabilitazione svolge ancora un ruolo fondamentale come recentemente confermato
dall’aggiornamento delle raccomandazioni
ASAS/EULAR (1).
Per quel che riguarda le patologie che maggiormente richiedono un approccio riabilitativo, sicuramente la Spondilite Anchilosante (SA) e la Spondiloartrite assiale (axial SpA) rivestono un ruolo
preminente. E in letteratura esiste un’evidenza
scientifica che supporta tale modalità terapeutica.
In maniera sicuramente minore anche l’Artrite Psoriasica (AP) può essere gestita con un trattamento
riabilitativo, soprattutto nelle forme a prevalente
interessamento assiale.
La Spondilite Anchilosante (SA) è una malattia infiammatoria cronica ad alto potenziale disabilitante, con gravi ripercussioni sulla qualità di vita, che
richiede il trattamento combinato di tipo farmacologico e riabilitativo (1). Ad oggi non è ancora ben
chiaro quale possa essere l’approccio terapeutico
più efficace, anche se lo sviluppo di tecniche di
imaging che consentono il riconoscimento della
condizione in una fase non radiografica, ha favorito lo sviluppo di trials che hanno dimostrato l’efficacia dei farmaci biotecnologici. Infatti, per molti anni il trattamento farmacologico della SA è stato principalmente basato sull’utilizzo dei farmaci
anti-infiammatori non steroidei (FANS). Successivamente sono stati utilizzati anche farmaci
“DMARDs” (Disease Modifying Anti-Rheumatic
Drugs) quali la sulfasalazina ed il methotrexate che
hanno mostrato di essere efficaci solo sulla componente periferica della malattia e non sul processo infiammatorio a livello della colonna vertebrale (2, 3). Anche farmaci inibitori delle COX2 sono
stati utilizzati in trials clinici, e sia il celecoxib che
l’eterocoxib, sono risultati efficaci nel trattamento
della malattia (4, 5).
Recentemente l’utilizzo di farmaci biologici ad
azione anti TNF alfa ha modificato positivamente
lo scenario terapeutico della malattia. A tal riguardo, la Società Italiana di Reumatologia ha redatto
nel 2003 le proprie raccomandazioni per l’uso dei
farmaci anti TNF alfa (6).
Allo stesso modo, la riabilitazione è stata, da sempre, considerata una parte fondamentale del trattamento della malattia, se non l’unico approccio terapeutico. Fino ad una ventina di anni fa la gestione del paziente con SA è stata, infatti, anche e, forse soprattutto, di pertinenza fisiatrica, in quanto
l’approccio terapeutico medico era confinato a poche scelte (i soli FANS). Quindi, il paziente affetto da SA veniva inviato presso centri di fisioterapia dove veniva sottoposto a diversi protocolli di terapia fisica e/o di rieducazione motoria. Poche sono state, però, le evidenze scientifiche, basate
sull’evidenza, sulla reale efficacia della riabilitazione. Pertanto, ognuno di noi potrebbe porsi almeno due domande, circa il reale ruolo della riabilitazione nella gestione della SA:
1) che tipo di riabilitazione è da considerasi efficace? Intensiva, estensiva, ambulatoriale con supervisione del terapista della riabilitazione?
2) E per quanto tempo dura l’effetto positivo della
riabilitazione?
In letteratura sono stati pubblicati recentemente alcuni studi che, in parte, hanno risposto a tali domande. Infatti, secondo alcuni, la riabilitazione ha
dimostrato una sua particolare efficacia quando effettuata come cicli ambulatoriali con la supervisione di terapisti della riabilitazione dedicati a tale patologia (7), come ad esempio uno studio coreano che ha dimostrato come un programma di
esercizi domiciliari fosse efficace sulla motilità,
sulle attività della vita quotidiana, e con buon controllo dolore e del tono dell’umore (8).
Altri studi hanno, invece, dimostrato l’efficacia sulla motilità del rachide nel breve-medio termine di
Nelle spondiloartriti sieronegative
programmi riabilitativi di tipo intensivo, ovvero in
regime di ricovero (9), mentre gli stessi non sembravano efficaci nel lungo periodo di tempo (10,
11). Infatti, secondo altri studi, la malattia mostrava un progressivo deterioramento della funzionalità che era indipendente dalla durata e dalla frequenza riportata dai pazienti, quando la riabilitazione era effettuata in regime ambulatoriale con
esercizi a domicilio (12). Tali dati, apparentemente contradditori, potrebbero dipendere da differenze metodologiche quali il tipo di regime riabilitativo utilizzato e la selezione dei pazienti.
Più di recente, è stato dimostrato come la riabilitazione intensiva sia risultata efficace in pazienti con
SA attiva, mediante l’utilizzo dei criteri di risposta
ASAS (13). La novità di tale studio era stato l’utilizzo di un indice composito normalmente ed universalmente accettato come indice di risposta a trattamenti con farmaci biologici per valutare un ciclo
di terapia intensiva riabilitativa (13). Al tempo stesso, però, l’effetto positivo tendeva nella maggioranza dei pazienti ha ridursi progressivamente
nell’arco di 12 settimane.
Infine le review sistematiche cochrane hanno sostanzialmente confermato il ruolo della riabilitazione, ambulatoriale e supervisionata dai terapisti
della riabilitazione, come l’approccio riabilitativo
più scientificamente efficace (14).
Comunque, il trattamento non farmacologico (quale educazione al malato, fisioterapia ed esercizi),
data la sua efficacia, è stato inserito tra le raccomandazioni del gruppo ASAS e con il patrocinio
della Lega Europea per il malato Reumatico (EULAR) per il trattamento di tale malattia e recentemente aggiornate (1).
Un altro approccio potrebbe esser quello del trattamento combinato tra farmaci e riabilitazione. A
tal riguardo, nel 2006, venne condotto uno studio
sugli effetti di un trattamento combinato e basato
su un programma di riabilitazione intensiva e farmaci biologici anti TNFalfa, al fine di valutare
l’eventuale superiorità di efficacia dovuta ad un effetto sinergico tra il trattamento riabilitativo e l’utilizzo di farmaci biologici quando comparata a un
programma riabilitativo intensivo precedentemente effettuato in uno stesso gruppo di pazienti con
SA. Tale studio dimostrava come il trattamento
combinato fosse molto più efficace del semplice
trattamento riabilitativo sia sugli indici clinici e
funzionali che sulla qualità della vita (15).
Successivamente tale effetto positivo è stato dimostrato con un trattamento combinato tra farmaci
biologici e ciclo di terapia occupazionale (16), in-
217
dicando come anche un buon programma di terapia occupazionale associata a terapia con farmaci
biologici risultasse efficace.
Successivamente altri autori hanno confermato tale effetto sinergico di un trattamento combinato. In
particolare, Masiero et al hanno pubblicato, recentemente, un primo studio randomizzato su un gruppo di pazienti con SA in fase stabilizzata dopo un
trattamento con farmaci biologici. Gli autori hanno mostrato come durante il periodo di trattamento riabilitativo si otteneva un ulteriore e significativo miglioramento degli end-points considerati
(17). Tali risultati, stimolanti da un lato, lasciano
ancora aperta la porta ad un ruolo del trattamento
riabilitativo in un’era di terapia con farmaci biologici (18) anche se l’approccio combinato di tipo
farmacologico e riabilitativo necessita di ancora ulteriori conferme sulla sua reale efficacia. Gli stessi autori hanno poi successivamente confermato tali risultati in un gruppo di pazienti con SA in follow-up di 12 mesi (19). Tali risultati confermano,
ancora una volta, il ruolo della riabilitazione nella
SA (20). Ancor più di recente la riabilitazione è stata considerata come un’opzione terapeutica nelle
forme di axial SpA e alcuni lavori hanno dimostrato la sua efficacia. In particolare, Eppeland et
al. hanno dimostrato che 2 settimane di trattamento intensivo in un gruppo di 89 axial SpA miglioravano sulla funzione ed attività di malattia (21).
Infine, anche nelle forme di Artrite Psoriasica la
riabilitazione può giocare un ruolo nella gestione
terapeutica, soprattutto nelle forme ad impegno assiale (22).
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M. CAZZOLA
Unità Operativa di Medicina Riabilitativa, Azienda Ospedaliera “Ospedale di Circolo” di Busto Arsizio (VA)
INTRODUZIONE
Nonostante gli indubbi progressi a cui stiamo assistendo, negli ultimi anni, nel trattamento farmacologico dell’artrite reumatoide (AR), non tutti i
pazienti raggiungono la remissione completa e presentano ancora, a tre anni dall’esordio, un’attività
di malattia intensa/moderata (1).
Da non sottovalutare, inoltre, l’impatto psicologico che la stessa formulazione diagnostica di una patologia cronica potenzialmente invalidante determina nei pazienti (2).
Sarebbe pertanto limitativo considerare l’approccio
riabilitativo come un insieme di strategie non farmacologiche finalizzate a migliorare i segni e i sintomi della flogosi articolare residua.
Nei pazienti affetti da AR dovranno essere affrontati contemporaneamente numerosi problemi, che
non riguardano esclusivamente il danno articolare,
ma piuttosto l’impatto della malattia sulla persona
nella sua globalità fisica, psichica, affettiva, sociale e relazionale; ciò richiede, necessariamente, la
presa in carico del paziente da parte di un team interdisciplinare o multidisciplinare (3, 4).
Dall’analisi della letteratura indicizzata emerge che
l’approccio multidisciplinare, indipendentemente
dall’efficacia dei singoli provvedimenti terapeutici utilizzati nel programma riabilitativo, permette
di ottenere risultati migliori, in termini di riduzione della disabilità, rispetto agli stessi interventi utilizzati singolarmente (5-7).
Scopo del team riabilitativo sarà l’elaborazione di
un progetto riabilitativo individuale (P.R.I.) e di
specifici programmi terapeutici, nell’ambito dei
quali saranno attuati gli interventi delle diverse figure professionali coinvolte, che devono operare in
conformità a informazioni condivise, interagire tra
loro e raggiungere un obiettivo comune sfruttando
le proprie competenze e definendo modalità e tempi di realizzazione del progetto.
L’elaborazione del P.R.I. deve tener conto dei bisogni e delle preferenze del paziente, delle meno-
mazioni, delle disabilità, delle abilità residue e recuperabili, dei limiti imposti dalle situazioni ambientali e dalle risorse disponibili (8).
Il programma riabilitativo, nelle malattie infiammatorie croniche quali l’AR, dovrà essere finalizzato alla riduzione della sintomatologia algica e
dell’infiammazione, alla prevenzione ed al trattamento delle rigidità e delle deformazioni articolari, al mantenimento della normale escursione articolare, al recupero del trofismo e della forza muscolare ed al mantenimento di un’adeguata forma
fisica (9, 10).
Per ottenere questi risultati si ricorrerà a metodiche
differenti in relazione sia alla fase della malattia,
sia alla valutazione del deficit anatomico e funzionale del singolo paziente (escursione articolare,
forza muscolare, stabilità articolare, presenza di lesioni osteo-cartilaginee e di deformità articolari
ecc.) (11, 12). Date queste premesse risulta chiaro
come non sia ipotizzabile ricorrere a protocolli
standardizzati; il programma riabilitativo dovrà essere necessariamente impostato sulla base della
realtà clinica e psicosociale del singolo paziente. A
scopo esemplificativo è tuttavia utile differenziare
il trattamento riabilitativo della fase acuta o delle
pousses flogistiche da quello della fase sub-acuta
o cronica della malattia, poiché le modalità applicative dei mezzi fisiochinesiterapici sono sensibilmente diverse.
Fase acuta o delle riacutizzazioni flogistiche
Gli obiettivi dell’approccio riabilitativo, che deve
necessariamente essere associato ad un’idonea terapia farmacologia, possono essere così schematizzati:
1. Riduzione del dolore e dell’infiammazione
il riposo relativo dell’articolazione interessata, utilizzando eventualmente ortesi di riposo o il bendaggio funzionale, e l’applicazione di mezzi fisici
quali la crioterapia o l’elettroterapia antalgica, costituiscono i mezzi di comune utilizzo nella pratica riabilitativa (13, 14).
220
M. Cazzola
2. Prevenzione delle retrazioni capsulo-legamentose
Si utilizzano tecniche di mobilizzazione passiva
analitica in rilasciamento che permettono, senza
provocare una riacutizzazione della sintomatologia dolorosa, di preservare il grado di articolarità
fisiologico delle articolazioni infiammate, di prevenire le retrazioni muscolo-tendinee e capsulo-legamentose e di garantire il mantenimento di afferenze propriocettive la cui interruzione, indotta
dall’immobilità, può determinare un’alterazione
dello schema motorio (15).
3. Mantenimento del trofismo muscolare
Anche in fase acuta bisogna convincere il paziente ad effettuare esercizi isometrici che coinvolgano tutta la muscolatura dei segmenti articolari interessati, al fine di prevenirne l’ipotrofia e la conseguente instabilità articolare (16).
Fase subacuta o cronica
Le principali tecniche che saranno considerate nella definizione del programma riabilitativo comprendono la mobilizzazione articolare, il rinforzo
muscolare, l’esercizio fisico aerobico, l’educazione
gestuale ed i principi di economia articolare. Il trattamento con mezzi fisici può trovare indicazione
anche in questa fase, purché non sia fine a sé stesso ma rientri nell’ambito di un programma più articolato con lo scopo di facilitare il raggiungimento degli obiettivi individuati come desiderabili.
1. Mobilizzazione articolare
Il programma riabilitativo comprenderà esercizi
isotonici attivi assistiti ed attivi per il mantenimento
dell’escursione articolare. La mobilizzazione articolare non dovrebbe indurre dolore; se ciò succede è consigliabile non forzare il movimento angolare cercando invece di migliorare lo scorrimento
delle superfici articolari, ad esempio applicando
una trazione e movimenti traslatori nella direzione
del restringimento della rima articolare (decoaptazione articolare).
2. Rinforzo muscolare
L’ipotrofia e l’ipostenia muscolare sono di comune riscontro nei pazienti artritici e sono imputabili alla diminuzione della contrazione attiva per evitare il dolore (atteggiamenti antalgici), alla terapia
farmacologia (ad es miopatia steroidea) e, talora,
al diretto coinvolgimento del muscolo striato nei
processi fisiopatologici alla base dell’AR (17). Il
coinvolgimento muscolare in corso di AR, sebbene abbia importanti ripercussioni sull’evoluzione
della malattia e sull’instaurarsi delle deformità articolari, è spesso sottovalutato e non adeguatamente
trattato (18). Ciò comporta l’instaurarsi di un cir-
colo vizioso che determina una progressiva riduzione dell’attività fisica, responsabile del decondizionamento dei pazienti artritici (19, 20). La scarsa forma fisica, a sua volta, peggiora molti dei sintomi caratteristici sia dell’AR, sia di altre patologie reumatiche frequentemente concomitanti nei
pazienti artritici come, ad esempio, la fibromialgia
(21).
Per interrompere questo circolo vizioso è indispensabile inserire, nel programma riabilitativo,
un’attività fisica controllata allo scopo di mantenere un adeguato “fitness”. Le possibilità di intervento sono molteplici, ed i risultati ottenuti sono
stati valutati in numerosi studi controllati.
a) Attività fisica
Con questo termine ci riferiamo ad “ogni movimento corporeo prodotto dall’attività muscolare
che determina un dispendio calorico” (attività che
mantiene o migliora lo stato di salute). La finalità
dell’attività fisica è essenzialmente quella di migliorare la capacità aerobica, definita come il consumo massimo di ossigeno (VO2); tanto più il soggetto è allenato, tanto maggiore è il suo VO2 e
quindi la sua capacità di effettuare lavoro aerobico. Definiremo esercizio aerobico un’attività fisica di intensità tale per cui i muscoli utilizzano ossigeno, carboidrati e grassi per produrre lavoro
(nuoto, cyclette, cammino, danza aerobica a basso
impatto). Gli effetti benefici di una regolare attività
fisica sono stati confermati da numerosi studi prospettici (22). È noto che effettuare un’attività fisica regolare riduce il rischio di sviluppare malattie
cardiovascolari; a tal fine l’American Heart Association e l’American College of Sports Medicine
raccomandano 30 minuti di attività fisica moderata 5 giorni alla settimana (23).
La riluttanza ad inserire queste attività nel progetto riabilitativo per i pazienti artritici, negli anni passati, era giustificata dal timore di indurre una riacutizzazione della malattia o di peggiorare i danni
morfostrutturali a carico delle articolazioni coinvolte. Diversi studi randomizzati controllati (RCTs)
hanno tuttavia dimostrato che l’attività aerobica induce un miglioramento in diverse aree dello stato
di salute dei pazienti artritici (affaticabilità, deambulazione, forza di presa, tensione, ansia, depressione, dolore) senza peggiorare l’attività di malattia (24-29).
Negli ultimi anni, inoltre, è emerso il ruolo della
flogosi persistente in corso di AR nell’indurre aterosclerosi accelerata e patologie cardiovascolari
che sarebbero alla base della maggiore mortalità
osservata in questi pazienti rispetto alla popolazione di controllo. Le raccomandazioni per prevenire patologie cardiovascolari nei pazienti affetti
da AR sono sovrapponibili a quelle formulate
dall’American Heart Association (30 minuti/die di
attività fisica moderata 5 giorni alla settimana o
esercizio fisico intenso tre volte alla settimana)
(30).
b) Esercizio fisico
Con tale termine definiamo una sottocategoria
dell’attività fisica che è pianificata, strutturata, ripetitiva e che determina il miglioramento o il
mantenimento di uno o più aspetti della forma fisica.
Gli obiettivi che si vogliono raggiungere con l’esecuzione dell’esercizio fisico nei pazienti artritici
sono il miglioramento della motilità articolare, della forza muscolare e della forma fisica (capacità aerobica).
Per raggiungere questi diversi obiettivi dovremo
utilizzare diverse tipologie di esercizio, da inserire progressivamente nel programma riabilitativo in
relazione alle condizioni del paziente e dello stadio anatomo-funzionale della malattia (31, 32).
Numerosi studi RCTs hanno dimostrato un miglioramento della capacità aerobica, della forza
muscolare, della motilità articolare, e delle attività
di vita quotidiana nei pazienti artritici sottoposti
ad un programma di esercizio fisico dinamico; deve inoltre essere sottolineato come in nessuno di essi sia stato osservato un peggioramento dell’attività
di malattia rispetto ai controlli (33-36).
Anche la progressione radiologica della malattia
non sembra essere influenzata negativamente
dall’esecuzione di un programma di esercizi dinamici (37-39).
Una volta superati i dubbi circa la sicurezza e dopo la conferma dell’efficacia di questo approccio
riabilitativo nei pazienti artritici, negli ultimi anni,
sono comparsi in letteratura alcuni studi RCTs
sull’efficacia degli esercizi di potenziamento (sia
isotonici, sia isocinetici) in corso di AR (40, 41).
Anche con questo tipo di approccio si sono osservati miglioramenti significativi, nei gruppi trattati
rispetto ai controlli, in molteplici aspetti della malattia e nella qualità della vita, senza che fosse indotto un peggioramento dell’attività di malattia (42,
43).
Recentemente è stata dimostrata un’azione sinergica tra esercizio fisico e terapia con farmaci biologici nel recupero funzionale degli arti superiori
in pazienti artritici (44).
221
Terapie fisiche
Nonostante l’estesissimo utilizzo di questo approccio terapeutico nella pratica clinica il giudizio
circa l’efficacia delle terapie fisiche (TF) non è
unanime, permanendo ancora molti dubbi circa la
loro utilità nel trattamento delle patologie dell’apparato muscoloscheletrico in generale e dell’AR in
particolare (45-54).
Nonostante questi limiti l’esperienza clinica supporta l’utilità di alcune TF, soprattutto se esse sono inserite in un programma riabilitativo organico
con lo scopo di facilitare l’esecuzione dell’esercizio terapeutico.
Utilizzo di ortesi, splints e tutori
Le ortesi sono apparecchiature applicate esternamente che supportano un’articolazione o ne migliorano la funzione. Nell’AR, le ortesi sono utilizzate per stabilizzare le articolazioni, ridurre il
dolore, prevenire le deformità e migliorare la funzione (55).
L’ortesi più utilizzata nell’AR è lo splint statico
polso-mano. Questo splint aiuta a ridurre l’infiammazione ed il dolore mantenendo in una posizione
corretta le molteplici articolazioni del polso e della mano. I materiali preferiti per fabbricarlo sono
quelli termoplastici a bassa temperatura poiché sono facili da lavorare, poco costosi e duraturi (56).
Zoeckler e coll hanno dimostrato che il 63 % dei
pazienti riferiva una riduzione significativa del dolore e della rigidità mattutina utilizzando splints
durante le ore di riposo notturno (57). Biddulph,
applicando uno splint statico polso-mano per 10
giorni in 22 pazienti affetti da AR, ha osservato un
miglioramento del 24% della forza di presa, un miglioramento nell’eseguire le attività di vita quotidiana e una riduzione del dolore (58).
Utilizzando gli splints statici occorre comunque ricordare che ogni articolazione ha una sua posizione di riposo, in cui la capsula articolare è più rilassata, ed è pertanto possibile la maggior escursione articolare. Lo splint di riposo ideale mantiene il polso in estensione di 5-10 gradi con l’ulnar
drift corretto radialmente, sostiene l’arco palmare
e mantiene le articolazioni interfalangee prossimali flesse di circa 10-15 gradi. Lo splint dovrebbe
estendersi prossimalmente ai 2/3 dell’avambraccio
e distalmente non oltre le metacarpofalangee, per
permettere alle interfalangee prossimali di flettersi. È inoltre importante che il sistema di fissaggio,
generalmente ottenuto tramite strisce di velcro, permetta al paziente di applicare e rimuovere lo splint
senza difficoltà.
222
M. Cazzola
Economia articolare
Può essere definita come un insieme di misure che
mirano a ridurre le sollecitazioni subite dall’apparato locomotore nel corso delle attività (59). Negli
stadi iniziali della malattia la finalità dell’economia
articolare è quella di prevenire l’insorgenza di
deformità evitando sollecitazioni eccessive a carico delle strutture capsulo-legamentose delle articolazioni infiammate; negli stadi più avanzati assume anche il significato di compenso ad una disabilità.
L’economia articolare si basa sull’educazione gestuale, con apprendimento di nuove norme di igiene di vita, e sull’adattamento dell’ambiente esterno con ausili tecnici.
CONCLUSIONI
Nonostante il miglioramento del management
dell’AR da quando si utilizzano i farmaci biologici la riabilitazione mantiene un ruolo di fondamentale importanza e dovrebbe essere intrapresa
nel momento stesso della formulazione diagnostica. Le strategie di intervento non farmacologico
sono molteplici ed assumono un ruolo sinergico ai
farmaci. L’educazione del paziente circa la propria
malattia, il supporto psicologico e la facilitazione
di strategie di coping adattative sono solo alcuni
esempi di come un intervento precoce possa migliorare l’aderenza e la persistenza al trattamento
farmacologico, premessa fondamentale per garantirne l’efficacia.
Nell’era dei farmaci biologici la metodica riabilitativa con le maggiori prove d’efficacia, oltre
all’educazione ed alla terapia cognitivo-comportamentale, è rappresentata dall’attività fisica e
dall’esercizio fisico nelle sue diverse tipologie (60).
Tali strategie terapeutiche, se correttamente utilizzate e personalizzate sulle caratteristiche del singolo paziente, sono in grado di ridurne la disabilità e di migliorarne la qualità della vita (61).
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NELLA SCLEROSI SISTEMICA
S. MADDALI BONGI
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Firenze
La Sclerosi sistemica (SSc) è una malattia sistemica del tessuto connettivo caratterizzata da alterazioni vascolari che progressivamente producono
fibrosi a livello della cute e di numerosi organi e
apparati. Pertanto il trattamento medico viene effettuato da un équipe multidisciplinare di specialisti coordinata dal reumatologo.
Allo stesso modo, la compromissione degli apparati muscolo-scheletrico, cutaneo e respiratorio richiede una terapia riabilitativa effettuata da un team
multidisciplinare (fisiatra, fisioterapista, podologo,
terapista occupazionale, ecc) (1); il reumatologo
esplica un ruolo centrale nella presa in carico e nella gestione del malato con SSc anche nei percorsi
riabilitativi, parimenti a quanto viene raccomandato per la Spondilite anchilosante (2). Secondo il
Piano di indirizzo per la Riabilitazione del Ministero della Salute del 2011, il paziente reumatico
può essere definito una persona ad alta complessità
in quanto affetto da malattia cronica, spesso associata a compromissione sistemica, comorbidità e
complicazioni (3). La riabilitazione di questi pazienti risulta pertanto, oltre che complessa, anche
estremamente necessaria.
Tuttavia, sebbene sia raccomandato l’utilizzo di
programmi di riabilitazione e di fisiochinesiterapia
per prevenire e ridurre le disabilità derivate dal
coinvolgimento cutaneo e muscolo-scheletrico della SSc, pochi studi sono pubblicati sull’argomento
(4); la terapia riabilitativa non è compresa nelle
raccomandazioni EULAR sulla gestione dei malati di SSc (5) e pochissimi sono i Centri di riabilitazione in Italia dove venga effettuato un corretto
trattamento da parte di fisioterapisti esperti della
malattia.
ALTERAZIONI DELLE MANI E DEL VOLTO
Le alterazioni delle mani e del volto in corso di
SSc, dovute principalmente all’impegno cutaneo,
sono gravemente disabilitanti.
Da un’indagine osservazionale longitudinale effettuata su 745 pazienti del registro del Canadian Scleroderma Research Group risulta che in corso di
SSc i maggiori predittori di disabilità sono la gravità dei problemi respiratori e il subset SSc cutanea diffusa (6). Nella casistica di 1250 pazienti della Scleroderma Clinic dell’Università di Pittsburg
l’HAQ era direttamente correlato con il coinvolgimento cutaneo, le deformità delle mani, la forza
muscolare e l’impegno cardiaco o renale (7).
La compromissione della cute è presente in tutti i
pazienti con SSc ed ha un andamento centripeto,
interessando precocemente ed elettivamente le mani ed il volto; successivamente tutte le altre sedi cutanee possono essere interessate.
Il coinvolgimento cutaneo può essere diviso in tre
fasi successive: edematosa, sclerotica e atrofica.
Nella patogenesi della fase edematosa ha un ruolo
importante la microangiopatia dei vasi linfatici,
contemporanea a quella dei capillari sanguigni, che
produce la fuoriuscita di liquido e macromolecole
nell’interstizio cutaneo (8); in questa fase l’edema
limita il movimento delle dita e la funzionalità delle mani. All’edema consegue la fibrosi della cute
che aumenta di consistenza divenendo poco elastica, non sollevabile in pliche, lucida, tesa e aderente al sottocute il quale, retraendosi, determina le
deformità delle mani e del volto. Nella successiva
fase atrofica la cute si assottiglia per riduzione di
spessore del derma.
La progressiva sclerosi cutanea provoca a livello
delle mani l’irrigidimento in flessione delle dita fino alla disabilitante deformità delle “mani ad artiglio” con riduzione della flesso-estensione dei polsi, anchilosi in flessione delle articolazioni interfalangee prossimali e distali, perdita della flessione
delle articolazioni metacarpo-falangee e della mobilità del pollice, bloccato in adduzione e flessione. Nella fase atrofica i movimenti delle mani e
dei polsi si riducono ulteriormente, soprattutto riguardo alla prono-supinazione.
Il volto sclerodermico in fase sclerotica presenta
226
S. Maddali Bongi
numerose deformità, quali la microstomia, la presenza di pieghe radiali intorno alla bocca, la microcheilia, il naso affilato, lo spianamento delle rughe e l’amimia che provocano importante disabilità nella masticazione, nell’alimentazione,
nell’eloquio, difficoltà nell’igiene orale e nei trattamenti odontoiatrici e conseguentemente problemi estetici e peggioramento della qualità della vita (9).
Oltre che dalla fibrosi e dalla retrazione cutanea, le
alterazioni anatomiche e funzionali delle mani e
del volto sono provocate e aggravate dalla compromissione dell’apparato muscolo-scheletrico e
del microcircolo, responsabile del fenomeno di
Raynaud e delle ulcerazioni delle parti distali delle dita, del naso e delle orecchie che possono condurre alla perdita di tessuto fino all’autoamputazione (10).
A livello dell’articolazione temporo-mandibolare
(ATM) il riassorbimento osseo può causare osteolisi dei condili, dei rami e degli angoli della mandibola e la compromissione articolare genera una
grave disfunzione dolorosa con riduzione dei movimenti della mandibola e, quindi, ridotta apertura
della bocca. La salute orale è ulteriormente compromessa dalla xerostomia, dovuta alla frequente
sindrome di Sjogren secondaria, dalle alterazioni
dentali, paradentali, dalla retrazione del palato e
dalla fibrosi del frenulo linguale (11-13).
DISABILITÀ E QUALITÀ DI VITA
Recentemente, mediante l’utilizzo di un questionario che valuta l’impatto funzionale, sociale e psicologico della malattia a livello orale (Oral Health
Impact Profile – OHIP), Baron e coll. hanno rilevato nei pazienti con SSc della casistica del registro del Canadian Scleroderma Research Group
condizioni orali peggiori e qualità di vita riferita alla salute orale (OHRQoL) molto ridotta rispetto ai
controlli sani (14, 15).
La compromissione cutanea delle mani e del volto
comporta la riduzione dei rapporti interpersonali,
delle funzioni psicosociali e dell’autostima, tanto
da essere tra i fattori correlati ad una grave insoddisfazione legata all'immagine, addirittura superiore rispetto a quella dei pazienti con ustioni cutanee estese (16, 17). Nell’indagine di Paquette e
Falanga su 303 pazienti con SSc il maggior disagio dei pazienti rispetto alle alterazioni cutanee del
volto riguardava le labbra sottili (73%), le rughe intorno alla bocca (80%), la facies amimica (68%) e
la bocca piccola (77%). Tale disagio era addirittura statisticamente superiore a quello della compromissione “ad artiglio” delle mani (18).
Nostri recenti studi hanno dimostrato in una casistica di 119 pazienti che le disabilità locali delle
mani e del volto, misurate con scale specifiche [Cochin Hand Function disability Scale - CHFDS,
Hand Mobility in Scleroderma scale - HAMIS e
Mouth Handicap in SSc Scale - MHISS, validate
in italiano dal nostro gruppo per la valutazione rispettivamente della disabilità manuale e della
OHRQoL in corso di SSc (19, 20), sono correlate
ad aumentata disabilità globale (HAQ) ed a riduzione della qualità di vita (SF36) (21). Queste risultano maggiormente compromesse nel subset diffuso della SSc, rispetto al subset limitato. Inoltre
le disabilità locali e globale incidono sul benessere psicologico, influenzando la depressione e l’ansia, sintomi molto frequenti in questi pazienti (22).
Per quanto riguarda la qualità di vita, un recentissimo lavoro del nostro gruppo ne ha studiato le determinanti indipendenti in 14 uomini e 105 donne
affetti da SSc, valutando le caratteristiche cliniche,
le disabilità delle mani e del volto (mediante HAMIS, CHFDS, misurazioni della chiusura della mano a pugno e dell’apertura della bocca e MHISS),
la disabilità globale (HAQ), l’affaticabilità (FACIT) e le variabili psicologiche stimate con le scale HADS-A, HADS-D, Rosemberg Self-esteeem
questionnaire (RSES) e Coping Orientation to Problems Experienced-New Italian Version (COPENIV). Le determinanti indipendenti significative
di SPI (componente fisica di SF36) sono risultate
FACIT e HAMIS. Le determinanti indipendenti di
SMI (componemte mentale di SF36) sono FACITF, COPE-NIV e in maniera rilevante HADS-A, le
cui determinanti indipendenti (disabilità orale, autostima e sostegno sociale delle strategie di coping)
sono state incluse nel modello di SMI. Quindi la disabilità delle mani è risultata un’importante determinante della qualità di vita nei pazienti con SSc
per quanto riguarda la componente fisica, mentre
la disabilità orale è una significativa determinante
dell’ansia che a sua volta influisce sulla componente mentale della qualità di vita (23).
Per quanto riguarda la disabilità, nella casistica di
30 donne affette da SSc indagata da Sandqvist e
coll., le difficoltà nelle attività della vita quotidiana (ADL) sono riferite principalmente alla compromissione funzionale delle mani, in particolare
alla rigidità e alla riduzione della forza di presa e
della destrezza (24). In un altro studio una casistica di donne affette da SSc variante limitata ha una
La riabilitazione della SSC
riduzione della capacità lavorativa del 50% correlata con la disabilità nelle ADL e con la percezione di benessere (25). Il dolore, l’affaticabilità e la
compromissione della funzione manuale confermano di avere un impatto dominante sulla disabilità lavorativa anche in una successiva indagine degli stessi Autori in una casistica di 57 pazienti (26).
TERAPIA RIABILITATIVA
Nonostante la loro alta frequenza e l’importante
disabilità che ne consegue, le alterazioni delle mani e del volto dei pazienti affetti da SSc sono sottovalutate e non esaurientemente studiate e curate,
probabilmente perché offuscate dai concomitanti e
spesso gravi sintomi sistemici (5).
La compromissione delle mani e del volto in corso di SSc poco risente della terapia farmacologica
che può agire sul microcircolo e sulla flogosi articolare. Al contrario, il trattamento riabilitativo è
efficace nel prevenire e ridurre il progressivo coinvolgimento dei tessuti cutanei e periarticolari che
conducono alle deformità gravemente disabilitanti e alla riduzione della qualità di vita.
Per quanto riguarda la riabilitazione delle mani,
gli obiettivi del trattamento nei pazienti con SSc sono il miglioramento del movimento, della funzionalità e della forza delle mani, nonché l’incremento della partecipazione alle ADL, come la cura di
sé, la gestione domestica, il tempo libero e il lavoro e, quindi, il miglioramento della qualità di vita.
Uno studio giapponese ha dimostrato che un programma di esercizi di stretching, autogestito dagli
stessi pazienti per 1 mese, induceva un miglioramento della funzione delle dita che si manteneva
per 1 anno (27).
Alcuni studi hanno associato la mobilizzazione delle dita alla termoterapia effettuata mediante applicazione locale di paraffina. Nel primo studio pilota controllato di Sanqvist et al. miglioravano significativamente la mobilità delle mani, la sensazione di rigidità e l’elasticità cutanea (28). Nel lavoro di Mancuso e Poole le tre donne trattate, valutate secondo i parametri dell’ICF (International
Classification of Functioning, Disability and
Health) riportavano un maggiore beneficio nelle
misure della struttura/funzione delle mani rispetto
a quelle della funzione delle mani in relazione a attività/partecipazione (29).
Un solo lavoro ha valutato l’utilizzo di splint costruiti con lo scopo di mantenere o aumentare il
range di movimento. Splint dinamici, che applica-
227
no una forza costante di streching sulle articolazioni, non hanno dimostrato di essere efficaci nel
mantenere o migliorare l'estensione delle articolazioni interfalangee prossimali in pazienti con SSc
(30). L’uso di splint è inoltre controverso anche
perché genera attrito sulla cute e può contribuire a
provocare ulcerazioni cutanee.
Il nostro gruppo ha effettuato 2 studi randomizzati e controllati sulla riabilitazione delle mani sclerodermiche, applicando metodiche diverse secondo la fase della malattia, edematosa o sclerotica. Il
primo studio riguardava la fase iniziale della malattia ed ha valutato l'efficacia del drenaggio linfatico manuale, metodica Vodder, eseguito per 5 settimane sulle mani edematose di pazienti con SSc
rispetto ad un gruppo di controllo. Il linfodrenaggio manuale ha ridotto significativamente il volume della mano e ne ha migliorato la funzione (valutata con HAMIS), il dolore e la percezione di
edema e la loro interferenza nelle ADL; anche la
disabilità globale (HAQ) e la qualità di vita (PSI e
MSI di SR36) sono significativamente migliorati
con tutti i risultati (tranne MSI) mantenuti al follow up di 9 settimane (31).
Per le mani in fase sclerotica abbiamo utilizzato un
approccio riabilitativo, specificamente concepito,
che utilizzava per 9 settimane diverse tecniche in
combinazione: il massaggio connettivale, le manipolazioni di Mc Mennell ed un programma di esercizi domiciliari giornalieri personalizzati per i singoli pazienti; il gruppo di controllo effettuava solamente il programma di esercizi domiciliari. Nel
gruppo sperimentale alla fine del trattamento miglioravano significativamente la chiusura a pugno
e la funzione della mano (HAMIS e CHFDS) e anche la disabilità globale (HAQ) e la qualità della vita (PSI, MSI) rispetto al gruppo di controllo. Tutti
i risultati, tranne MSI e PSI, si mantenevano nel follow up di altre 9 settimane. Nel gruppo di controllo il programma di esercizi domiciliari migliorava
solo la chiusura della mano a pugno alla fine del
trattamento (32).
La riabilitazione del volto ha come obiettivi il miglioramento della funzioni orali (apertura buccale,
masticazione, deglutizione), il recupero
dell’espressività mimica faciale, delle escursioni
del rachide cervicale e dell’allineamento della testa in relazione a tronco e arti, sovente anch’esso
alterato dalla retrazione tissutale.
Un programma di esercizi domiciliari di stretching
è stato utilizzato anche per migliorare l'apertura
della bocca. Gli esercizi comprendevano l’esagerazione dei consueti movimenti facciali, lo stret-
228
S. Maddali Bongi
ching manuale della bocca, eseguito con i pollici,
ed esercizi di potenziamento muscolare con l’ausilio dell’abbassalingua. Tre studi hanno mostrato
un significativo impatto di questi esercizi sull’aumento dell’apertura della bocca (33-35). Questi
esercizi auto-gestiti, migliorando la funzione orale, possono aiutare a mangiare, a parlare, ad effettuare l’igiene dentale e, quindi, a migliorare la
OHRQoL.
Uno lavoro del nostro gruppo ha esaminato l'efficacia di un altro programma di combinazione realizzato per il volto dei pazienti con SSc in fase sclerotica comprendente il massaggio connettivale, la
tecnica di Kabat (metodica di facilitazione propriocettiva neuromuscolare), esercizi di chinesiterapia e un programma di esercizi domiciliari personalizzati. Il gruppo sperimentale ha mostrato un
significativo miglioramento dell’apertura della
bocca, dello skin score e della disabilità orale misurata con MHISS, mentre il gruppo di controllo,
che eseguiva il programma di esercizi domiciliari
quotidiani, riportava solo un notevole miglioramento dell’apertura della bocca (36).
Nei pazienti sclerodermici con notevoli difficoltà
orali, tuttavia, la riabilitazione del volto sclerodermico deve essere completata dalla valutazione e
dal trattamento dell’ATM, la cui disfunzione non
permette il recupero delle disabilità orali, soprattutto di quelle legate all’alimentazione. Su tale casistica è attualmente in corso uno studio sperimentale randomizzato e controllato del nostro
gruppo nel quale vengono eseguiti 2 protocolli riabilitativi a confronto, uno dei quali comprende, oltre alla combinazione di metodiche utilizzate per la
riabilitazione del volto, anche tecniche manuali
dell’ATM (manipolazioni intra ed extraorali, stretching e mobilizzazioni del distretto cranio-cervicale). I risultati preliminari dimostrano che l’Helkimo Index (37), che valuta la disfunzione articolare, migliora in tutte le sue componenti (indice
anamnestico, indice di disfunzione e punteggio occlusale) solamente nel gruppo che esegue il protocollo completo, così come la MHISS e la motilità
del rachide cervicale (38).
La riabilitazione dei malati con SSc, al pari di quella delle altre affezioni reumatiche, deve comprendere, oltre ai trattamenti rivolti alle maggiori alterazioni distrettuali, da svolgersi precocemente allo
scopo di ridurre il dolore e prevenire il danno e la
deformità articolare nel settore maggiormente compromesso, anche un programma riabilitativo globale per migliorare la postura, la respirazione, la
forza muscolare e lo stato generale di salute. L’ap-
parato locomotore deve essere, infatti, trattato nella sua interezza allo scopo di evitare l’aggravamento delle compromissioni in altre sedi e prevenire i danni secondari a distanza dovuti agli aggiustamenti posturali e gestuali di compenso. Un’accurata valutazione clinica e clinimetrica del paziente a livello distrettuale e globale da parte del
reumatologo e del team riabilitativo permette la
stesura di un progetto riabilitativo globale personalizzato e centrato sulla sua situazione non solo
fisica, ma anche psico-sociale (39).
È stato rilevato che l’effettuazione di esercizi aerobici di intensità progressivamente crescente (40),
anche associati ad esercizi di potenziamento muscolare (41), migliora la capacità aerobica e la forza muscolare in pazienti con SSc senza coinvolgimento polmonare. Questi risultati vanno considerati con cautela in quanto eseguiti su piccoli gruppi di pazienti con malattia in remissione. In corso
di SSc, a causa del coinvolgimento di organi interni e del sistema muscolo-scheletrico, nell’effettuazione dell’attività aerobica e degli esercizi di rafforzamento, deve essere rispettata la soglia dell’affaticabilità e quella del dolore; pertanto il livello e
l'intensità degli esercizi devono essere adattate e
personalizzate per ogni paziente (39).
Recentemente è stata valutata l'efficacia di protocolli globali e multidisciplinari. Uno studio ha valutato in 16 pazienti l'efficacia di un programma
personalizzato di esercizi in palestra comprendenti esercizi respiratori e stretching, terapie fisiche e
esercizi domiciliari. Al termine di 4 mesi, sono stati osservati miglioramenti della qualità della vita,
della mobilità delle mani e della resistenza all’esercizio fisico (42).
Un nostro lavoro randomizzato e controllato ha valutato, in 40 pazienti affetti da SSc (20 nel gruppo
sperimentale e 20 nel gruppo di controllo) l'efficacia di un programma riabilitativo complesso multidisciplinare personalizzato, eseguito da numerosi fisioterapisti, ognuno dei quali specializzato in
una diversa metodica, che comprendeva la riabilitazione combinata specifica del volto (massaggio
connettivale, Kabat, chinesiterapia, chinesiterapia)
e delle mani (massaggio connettivale, e manipolazioni di Mc Mennell nella fase sclerotica, linfodrenaggio manuale nella fase edematosa) e la riabilitazione globale personalizzata. Questa consisteva in idrochinesiterapia con esercizi personalizzati di respirazione, potenziamento muscolare e
streching per i pazienti che non presentavano ulcerazioni cutanee e non avevano problemi psicologici con l’acqua o esercizi individualizzati in pa-
lestra, comprendenti esercizi respiratori, stretching
e consapevolezza corporea [secondo le metodiche
Yoga terapeutico e Metodo Resseguier (43). Alla
fine del trattamento, eseguito 2 volte la settimana
per 9 settimane, i pazienti del gruppo sperimentale erano migliorati in modo significativo nei parametri della salute generale (PSI e MSI di SF36,
HAQ) oltre che in quelli delle mani (HAMIS,
CHFDS, chiusura della mano) e del volto (apertura della bocca e questionario sulla disabilità del
volto). Al follow-up di 2 mesi i risultati sono stati
mantenuti per il test di HAMIS e l’apertura della
bocca, ma non per gli altri parametri. Nessuna variazione è stata osservata nel gruppo di controllo
che aveva seguito solo un programma educazionale (44). I risultati di tale studio sottolineano la necessità della personalizzazione e differenziazione
dei percorsi riabilitativi anche in corso di SSc, associando più metodiche sia segmentarie che globali
per perseguire scopi specifici, nei diversi distretti
e in fasi diverse della malattia. C o n f e r m a n o ,
inoltre, che nella riabilitazione dei malati reumatici sono raccomandazioni altrettanto importanti la
multidisciplinarietà e la globalità dell’approccio
(39). A tale proposito è utile sottolineare che nello studio tutti gli esercizi, compresi quelli respiratori, erano basati sulla consapevolezza corporea,
cardine delle terapie mente-corpo, dato che i fisioterapisti che hanno seguito i pazienti sono docenti
in Yoga terapeutico e Metodo Résseguier. Le terapie mente-corpo, integrando le componenti fisiche
a quelle mentali ed emotive, permettono al paziente
di compiere un processo di affinamento della percezione e della consapevolezza corporea che gli
consente di avere un ruolo attivo e centrale nel suo
percorso di rieducazione globale (45).
La gestione di una malattia cronica complessa come la SSc richiede, infatti, il totale coinvolgimento e la collaborazione e partecipazione del paziente per aumentare la compliance sia al trattamento
farmacologico che non farmacologico.
L’efficacia del Metodo Résseguier sulla qualità di
vita dei pazienti con SSc è dimostrata in un nostro
studio pilota, nel quale migliorava anche la qualità
del sonno e del movimento e riduceva il dolore, dimostrandosi utile anche quando altre metodiche fisioterapiche presentano difficoltà nell’applicazione per le condizioni debilitate del paziente (46).
L’opportunità dell’introduzione delle metodiche
mente-corpo nei percorsi riabilitativi dei pazienti
con SSc può essere avvalorata anche dalla mancanza di miglioramento dei parametri di salute generale (Checklist Individual Strength 20 - CIS-20,
229
HAQ e SF-36) in un altro studio multidisciplinare
nel quale la riabilitazione applicata ai pazienti consisteva nell’effettuazione dei comuni esercizi fisici che, peraltro, hanno provocato eventi avversi in
2 pazienti, costringendoli ad abbandonare il trattamento (1).
Il nostro studio (44) conferma la necessità della
supervisione continuativa di fisioterapisti competenti nei percorsi riabilitativi, come dimostra anche
un recentissimo studio italiano che confronta i risultati ottenuti effettuando esercizi alle mani senza e con controllo telematico di un fisioterapista
(47). A questo proposito, la nostra esperienza ci induce anche a sconsigliare in corso di SSc l’utilizzo di attrezzature che potrebbero provocare lesioni e danni anche gravi e irreversibili, essendo meno sensibili delle mani di un fisioterapista esperto
che effettua il trattamento utilizzando come guide
la soglia del dolore e dell’affaticabilità del paziente. Infine la rapida riduzione dopo la fine del trattamento dell’efficacia delle metodiche praticate avvalora la necessità della continuità del trattamento
riabilitativo alla pari di quello farmacologico nelle affezioni reumatiche croniche.
È pertanto consigliabile programmare ripetuti cicli
di terapia, che alternino sedute individuali a corsi
in gruppo, supervisionati dal fisioterapista, esercizi domiciliari personalizzati somministrati al paziente e lo svolgimento costante di attività fisica,
compatibilmente con la fase e lo stato di malattia
(39). Nonostante che molti studi sul trattamento
riabilitativo in corso di SSc coinvolgano campioni
di piccole dimensioni e senza gruppi di controllo,
da essi, tuttavia, emerge chiaramente la notevole efficacia della riabilitazione, che, peraltro, se effettuata da fisioterapisti esperti, è un trattamento sicuro, privo di importanti effetti collaterali, diversamente dalle terapie farmacologiche.
Anche in corso di SSc, come nelle altre malattie
reumatiche, sono necessari studi controllati randomizzati di alta qualità che confermino l’efficacia di
protocolli riabilitativi personalizzati.
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LA TERAPIA TERMALE PUÒ CONTRIBUIRE
ALLA RIABILITAZIONE?
A. FIORAVANTI1, G.M. GUIDELLI1, S. TENTI1, A. CAULI2, M. GALEAZZI1
1
UOC Reumatologia - Azienda Ospedaliera - Universitaria Senese - Siena;
SC e Cattedra di Reumatologia, AOU e Università degli Studi di Cagliari
2
Le caratteristiche comuni a tutte le malattie reumatiche (MR) sono rappresentate dal dolore e
dall’impotenza funzionale che, nelle forme più gravi, si accompagnano a deformità, ipo/atrofia muscolare e limitazione nell’esecuzione delle gestualità quotidiane. Il danno fondamentale delle MR è
quindi costituito da una compromissione della funzione motoria che assume aspetti diversi a seconda del tipo di patologia, della localizzazione,
dell’entità e della durata del processo morboso. Il
programma terapeutico di queste affezioni non può
quindi esaurirsi nella sola terapia farmacologica
che, seppure correttamente condotta, non è in grado di contenere il loro potenziale invalidante. Al
trattamento farmacologico vanno quindi affiancati
in maniera razionale e coordinata tutti quei provvedimenti complementari, di natura non farmacologica che possono contribuire in maniera determinante a ridurre l’evoluzione verso la disabilità e
l’handicap. Nell’ambito di tali trattamenti un posto
di assoluta rilevanza occupa la Riabilitazione; come enfatizzato infatti dall’Organizzazione Mondiale della Sanità “La Riabilitazione è la gestione
multidisciplinare della salute e della funzione del
paziente” (1). A torto, la riabilitazione è stata ritenuta in passato una terapia palliativa o, peggio ancora, un ultimo tentativo cui ricorrere quando tutti gli altri interventi hanno fallito. Oggi appare chiara invece l’importanza di tale tipo di approccio che
deve essere considerato sin dalle prime fasi della
malattia, ovvero non appena posta una diagnosi di
certezza. Tale assunto appare quanto mai pertinente qualora si considerino gli obiettivi fondamentali della riabilitazione nelle MR rappresentati dal
controllo del dolore, dalla prevenzione delle deformità articolari, dal recupero della funzione articolare, del tono e del trofismo muscolare e dal reinserimento del paziente nel proprio ambito familiare, sociale e lavorativo (2). A tal fine la medicina
riabilitativa può ricorrere a metodiche fisiche, chinesiologiche, occupazionali, ad interventi di economia articolare e gestuale, alla realizzazione di au-
sili od ortesi (2, 3). Nell’ambito delle diverse tecniche riabilitative per il malato reumatico trovano
una giusta collocazione le cure termali per le caratteristiche e le proprietà stesse dei mezzi crenoterapici.
I MEZZI DI CURA TERMALI
L’impiego degli agenti termali ha sempre riscosso
un notevole successo nel trattamento di alcune MR,
per il carattere cronico di queste patologie, per i
problemi legati all’uso di farmaci spesso gravati
da importanti effetti collaterali e la mancanza talora di valide strategie terapeutiche. Hanno sicuramente contribuito alla fortuna di tali terapie anche
una tradizione più che millenaria e la particolare
ricchezza di stazioni termali di molti Paesi Europei. In Italia, il successo del termalismo è testimoniato dalle richieste di prestazioni per MR che, al
momento attuale, si collocano al secondo posto subito dopo le malattie dell’apparato respiratorio (dati Federterme, 2010). Tali dati sono passibili di ulteriore incremento in rapporto al graduale aumento delle patologie reumatiche a carattere cronicodegenerativo.
I mezzi di cura termali più utilizzati nel trattamento del paziente reumatologico sono rappresentati
dalla balneoterapia e dalla fangoterapia, spesso associate tra loro. La balneoterapia deve essere distinta dalla Idroterapia (bagno in semplice acqua
potabile) poiché in essa si utilizzano a fini curativi, acque minerali calde o riscaldate artificialmente (4). Si attua con tutte le acque, dalle oligominerali alle solfuree, carboniche, salse, salso-bromoiodiche, arsenicali ferruginose e radioattive. La balneoterapia può essere praticata in piscina termale
o in vasche singole come le vasche a farfalla consentendo varie possibilità di movimento e di trattamento (individuale o di gruppo, assistito o non
dal terapista della riabilitazione) adattabili alle condizioni del singolo paziente.
Riabilitazione termale
233
Tabella I
Malattie reumatiche con indicazione primaria
al trattamento termale
Osteoartrosi primaria e secondaria
Reumatismi extra-articolari
Sindrome del tunnel carpale
Polientesopatia iperostosante dismetabolica
Artropatie da microcristalli
Malattie reumatiche con indicazione secondaria
Spondiloartriti sieronegative
I meccanismi d’azione attraverso i quali i mezzi
crenoterapici esplicano i loro benefici effetti nel
trattamento delle principali affezioni reumatiche
non sono ancora oggi completamente conosciuti.
Con molta probabilità le acque ed i fanghi termali
esercitano le loro azioni curative attraverso una serie di meccanismi combinati di tipo meccanico, fisico e chimico (5, 6).
In base ai dati bibliografici relativi agli studi di base ed alla sperimentazione clinica, le cure termali
trovano un’indicazione primaria nelle patologie
reumatologiche a carattere prevalentemente degenerativo, come l’osteoartrosi primitiva e secondaria, nei reumatismi extra-articolari e nelle artropatie da microcristalli in fase cronica e di quiescenza clinica (7). Le azioni per certi versi contrastanti dei mezzi crenoterapici sulla flogosi ne limitano
invece la prescrizione nelle affezioni di carattere infiammatorio (7, 8). Una “guida pratica” all’uso delle terapie termali in Reumatologia è illustrata nella Tabella I.
RIABILITAZIONE TERMALE
Dal connubio tra il mezzo di cura termale e la medicina riabilitativa nasce la Riabilitazione Termale, ovvero tutto ciò che concorre in un determinato presidio termale, al maggior recupero possibile
del paziente al fine di portarlo al punto minimo
della sua incapacità ed al limite massimo delle sue
possibilità funzionali presenti e future.
La Riabilitazione Termale offre due diverse opportunità: la Riabilitazione in Ambiente Termale e
la Riabilitazione con il Mezzo termale (7) (Tab. II).
Nel primo caso si viene a realizzare un trasporto
passivo delle varie tecniche della medicina fisica e
riabilitativa nella stazione termale, mentre nel secondo caso si prospetta un intervento integrato tra
il mezzo di cura termale (acque minerali, fanghi) e
le tecniche chinesiterapiche, al fine di sfruttare il
sinergismo terapeutico tra il fattore termale ed il
fattore riabilitativo. Un tipico esempio è rappre-
Malattie reumatiche con indicazione dubbia
Artrite Reumatoide
Tabella II
RIABILITAZIONE TERMALE
A)Trasporto passivo delle varie tecniche riabilitative in ambiente termale
B)Interventi integrati crenochinesiterapici
sentato dalla Balneokinesiterapia che beneficia al
contempo degli effetti fisici e chimici dell’acqua
minerale e degli effetti dell’esercizio terapeutico in
acqua (9).
L’esercizio fisico condotto in piscine alimentate da
acque termali opportunamente attrezzate consente
di ottenere una riduzione del peso corporeo ed un
lavoro in scarico poco traumatico permettendo
l’utilizzazione anche delle articolazioni dolenti.
L’alta temperatura dell’acqua ha un’azione vasodilatatrice, miorilassante e, complessivamente,
quindi, analgesica. La pressione e la temperatura
dell’acqua a contatto della cute inducono un effetto analgesico in accordo alla “gate theory” di Melzack (10). L’alta temperatura delle acque minerali
induce inoltre una rapida iperemia di superficie con
iniziale decongestione profonda, seguita da un’iperemia attiva dei tessuti profondi, tra cui quelli periarticolari (capsule, legamenti). Le conseguenze
più importanti dell’iperemia e dell’aumento della
velocità del circolo sono rappresentate dall’allontanamento dei mediatori flogistici e nocicettivi, dalla riduzione dell’ipertono muscolare e dell’imbibizione dei tessuti periarticolari (5). Tra le altre azioni benefiche del calore si include l’aumentata estensibilità dei tessuti ricchi di collagene, come i tendini, le fasce e la capsula articolare, che può spiegare il maggior grado del range di escursione articolare indotto dalla balneoterapia a livello delle articolazioni colpite dai vari processi patologici (5).
Gli effetti descritti consentono di interrompere il
circolo vizioso dolore-contrattura muscolare- alterata dinamica articolare-dolore che caratterizza
molte artropatie croniche. La riduzione del tono
muscolare e il miglior utilizzo delle articolazioni
rappresentano alcuni tra i più importanti elementi
per spiegare gli effetti benefici a medio e lungo ter-
234
A. Fioravanti, et al.
mine documentati in vari studi clinici sulla balneoterapia nelle MR soprattutto a carattere degenerativo (11-15).
Lo stress termico determina, l’attivazione di una serie di reazioni neuro-endocrine. In particolare, l’aumento del calore stimola la liberazione di ACTH e
di cortisolo, di prolattina e del GH pur non modificando il ritmo circadiano di questi ormoni (16,
17). L’effetto dello stress calorico sull’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, appare di particolare importanza per le azioni antiedemigene ed antiflogistiche
dei corticosteroidi, nonché per la frequente alterazione di tale asse nel corso di alcune affezioni reumatiche (18). L’aumento della beta-endorfina è responsabile dell’effetto analgesico e miorilassante
ed assume particolare importanza nei pazienti in
cui il sintomo dolore è dominante.
A tali vantaggi vanno poi aggiunte le proprietà intrinseche delle acque minerali, legate alle azioni
specifiche degli ioni in esse disciolti.
Tra gli aspetti positivi della riabilitazione termale
devono essere considerati anche i risvolti di natura psicologica; il periodico soggiorno in ambiente
termale può aiutare a far conoscere ed a gestire
meglio la propria la malattia ad un paziente sfiduciato ed umiliato dalla propria invalidità, favorendo il processo di accettazione dell’handicap che
non significa passiva rassegnazione, ma serena convivenza con un nuovo modo di essere. L’ambiente
termale, quindi, può essere il luogo ideale dove
realizzare quei centri di recupero psico-fisico in
grado di condurre il paziente reumatico ad un graduale reinserimento nella vita sociale, e talora, lavorativa. Il sinergismo tra cure termali e riabilitative si rivela, quindi, di particolare valore terapeutico nelle patologie dell’apparato locomotore, trovando un’indicazione nell’osteoartrosi primitiva e
secondaria, nella fibromialgia, nelle periartriti di
spalla e d’anca, nell’artrite reumatoide in fase di
quiescenza clinica e laboratoristica, nonché nei postumi di interventi chirurgico-ortopedici ed, in particolare dopo protesizzazione (19-20). Recentemente due sperimentazioni Italiane (21, 22) hanno
evidenziato i benefici dell’approccio riabilitativo
termale combinato con terapia anti TNF-alfa in pazienti con spondiloartriti. Come noto le spondiloartriti sono un gruppo di artropatie infiammatorie croniche caratterizzate da un coinvolgimento
della membrana sinoviale e delle entesi, sia a livello
della colonna vertebrale che delle sedi articolari
periferiche. Le spondiloartriti ad interessamento
assiale si manifestano clinicamente con una rachialgia di tipo infiammatorio più frequente nella
parte lombo-sacrale ma che può interessare anche
gli altri segmenti, con tendenza spesso anchilotica
e caratterizzate dal frequente instaurarsi di deficit
funzionale, conseguenza dell’irrigidimento su base organica della colonna vertebrale e del marcato
quadro algico.
Nonostante i recenti progressi della terapia medica farmacologica sui sintomi e sul processo flogistico caratteristico delle spondiloartriti, molteplici
evidenze testimoniano che il processo di neoformazione ossea non viene arrestato dai nuovi farmaci biologici e che la tendenza anchilotica appare soltanto rallentata. Per questi motivi tutte le linee guida considerano sempre fondamentale un
adeguato esercizio fisico motorio che contrasti la
tendenza anchilotica, e in questo contesto le terapie termali continuano a rappresentare una concreta opzione, chiaramente in parallelo al trattamento farmacologico (21, 22).
PROBLEMI ORGANIZZATIVI
La realizzazione di idonei programmi di riabilitazione presuppone tuttavia anche una qualificata organizzazione o ri-organizzazione dei centri termali sotto il profilo ambientale e sanitario. Una particolare attenzione deve essere rivolta alla struttura
architettonica dell’ambiente termale che deve essere accessibile e/o dotato di una serie di ausili che
ne permettano la fruibilità da parte anche del paziente disabile. L’intervento riabilitativo nella struttura termale per essere efficace deve possedere le
caratteristiche della interdisciplinarietà e non può
dunque prescindere dalla presenza e cooperazione
di un team di specialisti medici e paramedici qualificati ed in grado di razionalizzare e sfruttare le
potenzialità terapeutiche del mezzo di cura termale e riabilitativo. La formulazione di un programma di riabilitazione dovrebbe infatti essere il più
possibile personalizzata ed adeguata al singolo paziente. Ne consegue l’importanza di seguire un preciso iter diagnostico-terapeutico che inizia dalla
corretta individuazione della patologia, del suo stadio ed attività, dalla scelta accurata dei mezzi crenoterapici e riabilitativi ed, infine dal monitoraggio durante ed al termine della terapia. In questa
nuova ottica la stazione termale non può naturalmente prescindere da un collegamento con le altre
strutture sanitarie e sociali per garantire un’assistenza completa e qualificata al malato. Un altro
punto fondamentale è rappresentato dalla durata
del trattamento che, poiché diretto spesso al recu-
Riabilitazione termale
pero di un paziente portatore di patologie croniche,
dovrebbe rispondere alle esigenze del singolo caso e non penalizzato dai limiti di tempo imposti dal
legislatore.
Tali problematiche di natura medica ed organizzativa ribadiscono la necessità di un intervento immediato nel settore della medicina termale al fine
di privilegiarne l’aspetto assistenziale e sanitario.
Una nuova qualificazione e alta specializzazione
dei presidi termali potrebbe tra l’altro condurre non
solo ad una più razionale utilizzazione degli stessi, ma anche ad un loro inserimento tra le strutture sanitarie accreditate all’erogazione dei trattamenti riabilitativi. Ciò contribuirebbe a decongestionare i servizi di recupero e di rieducazione funzionale delle strutture sanitarie pubbliche, riducendo i tempi di attesa spesso quantificabili in termini di mesi rendendo quindi spesso vano l’intervento terapeutico. Il ministero della salute, valutando la positiva esperienza della Germania e le
sperimentazioni effettuate dall’INAIL che dimostrano come la idrokinesiterapia dia indubbi vantaggi in termini clinici ed economici, nel 2012 ha
istituito un tavolo tecnico per la valutazione
dell’utilizzo delle strutture termali come sedi ideali per la riabilitazione. Quarantaquattro centri termali del territorio nazionale sono stati selezionati
in base al possesso dei requisiti necessari e d’intesa con l’Istituto Superiore di Sanità è stato costituito un gruppo di studio sulla medicina termale
con compiti di ricerca scientifica sulle tematiche relative alla riabilitazione. Condividendo tali obiettivi ministeriali in ordine alla gestione delle risorse pubbliche la FORST, Fondazione per la Ricerca Scientifica Termale, ha recentemente emanato
un Bando Internazionale dedicato alla riabilitazione in ambito Termale, finanziando 2 progetti attualmente in corso nel territorio nazionale. Questi
progetti hanno l’obiettivo principale di valutare, in
pazienti affetti da spondiloartriti o artrosi, l’efficacia e la applicabilità dei mezzi termali nelle procedure di riabilitazione e la possibilità che la idrokinesiterapia praticata presso i centri termali possa diventare uno standard ottimale; i risultati che si otterranno potranno pertanto fornire elementi utili
per scelte di politica sanitaria nazionale.
CONCLUSIONI
La riabilitazione termale trova un’ indicazione elettiva in varie malattie reumatiche ed è parte integrante di un razionale e ben articolato programma
235
terapeutico. Il contemporaneo ed armonico utilizzo dei mezzi curativi riabilitativi e termali permette di sfruttare e potenziare gli effetti dei singoli interventi. Le caratteristiche ambientali delle stazioni termali costituiscono, inoltre, una fonte di sollecitazioni fisiche e psichiche capaci di indurre una
condizione mentale positiva nei confronti della salute da recuperare. Esistono quindi una serie di valide premesse che individuano nella riabilitazione
termale un ausilio da affiancare alle terapie farmacologiche nel trattamento di varie affezioni reumatiche o dei loro postumi, tuttavia non si possono dimenticare alcune carenze di natura sia organizzativa che legislativa e soprattutto la necessità
di nuovi studi clinici deputati a validare e conferire una nuova scientificità a questo tipo di approccio terapeutico.
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LE COMPLICANZE INFETTIVE NELL'ARTRITE REUMATOIDE:
IL RUOLO DEI BIOLOGICI
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M. Galli (Milano)
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F. Atzeni (Milano)
LE INFEZIONI GRANULOMATOSE NON TBC
IN CORSO DI AR
M. GALLI
Milano
Non pervenuto
INFEZIONI POLMONARI
F. ATZENI, R. TALOTTA, L. BOCCASSINI, P. SARZI-PUTTINI
Unità di Reumatologia, Ospedale L. Sacco Polo Universitario, Milano
INTRODUZIONE
Il miglioramento progressivo delle conoscenze sulla patogenesi dell’AR, e l’individuazione delle citochine prodotte dalle cellule T CD4+ autoreattive, hanno permesso all’industria farmaceutica di
produrre farmaci “cosidetti biologici o biotecnologici” in grado di eliminare queste cellule o di bloccarne le citochine effettrici (1, 2). Questi farmaci
sono dotati di attività anti-infiammatoria, mediata
dalla neutralizzazione di importanti citochine
proinfiammatorie quali l’interleuchina-1 (IL-1), IL6 e il TNF-, dall’ interferenza sulla co-stimolazione linfocitaria o dall’ induzione della lisi di cellule reattive e presentano alcuni importanti vantaggi rispetto ai DMARDs, ma possono favorire la
comparsa di effetti collaterali quali infezioni e/o
neoplasie (2, 3).
Farmaci anti-TNF
Il TNF- media una miriade di attività biologiche
che rivestono un ruolo principale nella difesa
dell’ospite. Di conseguenza, le infezioni batteriche
e virali sono frequenti durante il trattamento con i
farmaci anti-TNF, ma quando si affronta questo argomento occorre ricordare che nei trials clinici, a
causa dei criteri di inclusione e di esclusione piuttosto rigidi, il numero delle infezioni descritte è
basso e che la maggior parte dei dati deriva dagli
studi post-marketing (Registri), i quali presentano
i seguenti limiti:
a) gli studi post-marketing non sono studi randomizzati- controllati e con periodo di follow-up
spesso non preciso;
b) quando si parla di infezione occorre suddividerle in infezioni lievi e severe;
c) la definizione di infezione severe non è la stessa in tutti i lavori scientifici (3).
I Registri hanno permesso di conoscere il rischio
di sviluppo di infezioni associato all’utilizzo dei
farmaci anti-TNF, non solo poiché il numero dei
pazienti inclusi è piuttosto elevato, ma soprattutto
perché valutano i pazienti della pratica clinica quotidiana che sono affetti da diverse co-morbidità e
da una marcata disabilità (3). I pazienti affetti da
AR hanno un maggior rischio di infezioni rispetto
alla popolazione generale, sia per fattori intrinseci
alla malattia, sia per l’utilizzo dei farmaci immunosoppressori (4), ma i dati dei Registri mostrano
un importante incremento del rischio di infezioni
opportunistiche severe nel corso dei primi 6 mesi
di trattamento con i farmaci anti-TNF; sebbene
questo dato sia soprattutto vero per gli anticorpi
monoclonali rispetto all’etanercept (5, 6). L’infezione opportunistica la cui incidenza sembra aumentare maggiormente è quella tubercolare (TB)
(7). Questa, nella maggior parte dei casi, è secondaria alla riattivazione di un’infezione pregressa
e/o latente (risultato di uno sbilanciamento tra la virulenza del patogeno e il sistema immunitario) e nel
50% dei casi si localizza in sede extra-polmonare
e/o si presenta in forma disseminata (7, 8). Una recente meta-analisi dei trials clinici randomizzati
controllati e degli studi di estensione a lungo termine ha riportato 31 casi di TB durante il trattamento con i farmaci anti-TNF con un odds ratio
(OR) of 1,92 (95% CI 0,91, 4,03, P=0,085). L’incidenza era più alta nei pazienti affetti da AR trattati con gli anticorpi monoclonali anti-TNF
(307.71, 95% CI 184,79-454,93) rispetto a quelli
trattati con etanercept (ETN) (67,58, 95% CI 12,1163,94), e nelle aeree endemiche (9). Tutti i pazienti candidati al trattamento con i farmaci antiTNF devono quindi essere sottoposti a screening
per la TB mediante un’accurata anamnesi, esame
obiettivo, test cutaneo (PPD test) e radiografia del
torace, e qualsiasi forma di TB latente deve essere
trattata prima dell’inizio della terapia con i farmaci anti-TNF, in particolare nelle zone endemiche
(10). Oltre alla TB i pazienti trattati con i farmaci
anti-TNF presentano un incremento delle infezioni a carico delle alte e basse vie respiratorie (polmoniti), della cute e dei tessuti molli, e delle vie urinarie (11). È aumentata anche l’ incidenza di altre
infezioni opportunistiche, in particolare quelle fungine (Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Pneumocystis carinii), quelle da lieviti
(Cryptococcus neoformans e Candidosi) e quelle
da muffe (Aspergillosi) (12). L’utilizzo dei farmaci immunosoppressori può favorire l’abbattimento
240
F. Atzeni, et al.
degli indici di flogosi ritardando il sospetto diagnostico. Uno studio retrospettivo Americano ha
valutato l’incidenza della coccidiomicosi in pazienti affetti da malattie reumatiche trattati con
DMARDs convenzionali e biologici e ha riportato
44 casi su 485 pazienti totali; la maggior parte dei
quali presentavano manifestazioni polmonari ed
erano sottoposti a terapia combinata (13). La sospensione temporanea delle terapie immunosoppressive e l’impiego di agenti antifungini per circa
12 mesi hanno determinato la remissione dei quadri clinici e sierologici. Inoltre, uno studio recente, condotto su 1.165 pazienti trattati con i farmaci anti-TNF, ha mostrato come le infezioni da micobatteri non tubercolari abbiano un’incidenza di
238,2/100.000 casi/anno versus 747,7 /100.000 casi/anno di quelle tubercolari, si localizzino prevalentemente al polmone e coinvolgano soprattutto i
soggetti anziani e di sesso femminile (14). Queste
infezioni, tuttavia, sembrano rispondere ad un’appropriata terapia antimicrobica e la maggior parte
di esse non sono particolarmente gravi. Sulla base
di queste osservazioni, tutti i pazienti devono essere
sottoposti a screening per tutte le malattie infettive, che rappresentano una controindicazione al trattamento con i farmaci anti-TNF.
L’interstiziopatia polmonare inoltre è spesso associata all’AR e potrebbe rappresentare un substrato
favorevole allo sviluppo di infezioni (15). Anche la
presenza di bronchiectasie può favorire lo sviluppo di infezioni polmonari ricorrenti, in particolare
nei pazienti affetti da AR trattati con methotrexate (MTX) (16). In tal caso cicli periodici con antibiotici (es. con azitromicina) potrebbero rappresentare una misura preventiva durante il trattamento con farmaci biologici.
Abatacecpt, rituximab e tocilizumab
L’inibizione della costimolazione promossa da altri agenti biologici come abatacept, determina un
potenziamento della tolleranza periferica e, di conseguenza, lo sviluppo di cellule linfocitarie e monocitarie areattive nei confronti di microrganismi
patogeni. L’utilizzo dell’abatacept si associa ad un
aumento dell’incidenza di infezioni severe, tra le
quali spiccano le polmoniti e le infezioni batteriche da piogeni, sebbene anche l’aspergillosi e la TB
siano state riportate (17). Altri farmaci biologici,
come tocilizumab e rituximab, interferendo con la
maturazione e la sopravvivenza delle cellule B, potrebbero determinare una risposta anticorpale insufficiente in corso di infezioni nonché un’alterazione dei meccanismi di presentazione antigenica.
In particolare, rituximab determinando una rapida
e duratura deplezione dei linfociti B CD20+ causa
un incremento delle infezioni opportunistiche. Diverse infezioni opportunistiche sono state riportate nei primi 3-6 mesi post-trattamento con RTX tra
le quali spiccano TB, polmonite da P. jiroveci e
CMV, in particolare in associazione con altri farmaci immunossopressori (18). Gli effetti collaterali
più frequenti nei pazienti trattati con tocilizumab
sono le alterazioni dei parametri di laboratorio (es.
neutropenia ecc.) e le infezioni. Le infezioni emerse dai trials clinici più frequentemente riportate sono le polmoniti, le infezioni della cute e dei tessuti molli. I fattori di rischio associato allo sviluppo
di infezioni sono l’età avanzata, l’associazione con
i corticosteroidi, il previo utilizzo di farmaci biologici quali i farmaci anti-TNF e l’interstiziopatia
polmonare. Casi di TB e di infezioni opportunistiche sono ugualmente descritti (19). Dal momento
che le infezioni rappresentano il più importante effetto collaterale osservabile nei pazienti trattati con
i farmaci biologici, i pazienti dovrebbero essere
adeguatamente informati circa questo effetto collaterale e i medici dovrebbero prestare particolare
attenzione alla comparsa di questa complicanza.
I pazienti dovrebbero essere sottoposti a screening
per tutte le malattie infettive, che rappresentano
una controindicazione al trattamento con i farmaci biologici. La vaccinazione anti-influenzale e anti-pneumococcica rappresentano degli ottimi presidi nella limitazione del tasso di infezioni polmonari e di ospedalizzazioni nei pazienti in trattamento con agenti biologici. Tuttavia, l’immunosoppressione derivante dall’impiego dei farmaci
biologici e DMARDs, sembrerebbe ridurre l’entità del titolo anticorpale post-vaccinazione che resterebbe comunque protettivo nella maggioranza
dei casi (20).
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LETTURA
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DAL PROCESSO INFIAMMATORIO CRONICO ALL’EVENTO
NEOPLASTICO: UNA POSSIBILE EVOLUZIONE
M. CUTOLO, A. SULLI, M. GHIO
DIMI Reumatologia, Dipartimento di Medicina Interna, Università di Genova
INTRODUZIONE
Il possibile ruolo dell'infiammazione nello sviluppo delle neoplasie è stato ipotizzato già nel 1863
da Rudolf Virchow, tuttavia, il complesso ruolo
dell'infiammazione cronica nella carcinogenesi è
stato indagato e documentato solo nel corso degli
ultimi decenni (1).
L’infiammazione acuta è una risposta utile ad contrastare ed eliminare gli agenti patogeni ripristinando, in ultima analisi, l’omeostasi dei tessuti;
tuttavia la cronicizzazione di tali processi può, con
il condizionamento di fattori concomitanti, indurre trasformazione cellulare maligna nel tessuto circostante (Fig. 1) (2-23).
In generale, il 15-20% delle patologie infiammatorie croniche (compresa l'epatite cronica, mammella e prostata con iperplasia benigna, bronchite
cronica, ecc.), in presenza di altri fattori di rischio,
possono indirizzarsi verso lo sviluppo di neoplasie
(24). Tra i meccanismi indagati in tale senso vi è
Figura 1 - L’infiammazione acuta è una risposta utile ad contrastare
ed eliminare gli agenti patogeni ripristinando l’omeostasi dei tessuti; tuttavia la cronicizzazione di tali processi può indurre
trasformazione cellulare maligna, con il condizionamento di fattori
concomitanti quali ad esempio mutazioni, sovra-produzione di fattori di crescita, alterazione dei processi apoptotici, neo angiogenesi,
dis-regolazione ormonale ed alterazioni epigenetiche, ecc.
certamente il ruolo svolto dai metaboliti degli estrogeni che spostando l'equilibrio cellulare redox verso lo stress ossidativo ed inducendo un aumento
della neo-angiogenesi e dell’endotelina 1, favoriscono la proliferazione cellulare specialmente se in
sinergia con diversi fattori di crescita, quali TGF,
EGF, PDGF, bFGF, insulina, ecc., comunemente riscontrabili nei tessuti sede d’infiammazione cronica (25, 26).
Ulteriori contributi del microambiente infiammatorio alla trasformazione a carattere neoplastico
possono essere considerati la transizione endoteliale/epiteliale a cellula mesenchimale (EMT) (Fig.
II), l’azione di una vasta gamma di citochine proinfiammatorie, prostaglandine, prodotti di ossido di
azoto e proteine della matrice cellulare così come
possibili alterazioni nella trascrizione di geni che
codificano per tali mediatori di infiammazione (27,
28).
Tale possibile induzione d’instabilità genomica e la
de-regolazione del controllo epigenetico sull'espressione genica cellulare, sembrano rappresentare gli eventi molecolari chiave di collegamento tra
infiammazione e cancro (29). Altri processi biochimici che sono alterati durante l'infiammazione
cronica e che sono implicati nella progressione
neoplastica sono sintetizzati nella Figura 2, compresa la transizione da macrofagi attivati (M1) in
polarizzati (M2), quindi a macrofagi associati al tumore (TAM) (30). Anomalie di alcune chinasi e del
relativo “signaling” intracellulare, nonché anomalie di regolazione post-trascrizionale da parte di
specifici micro-RNA (miRNA) che appaiono condizioni altrettanto importanti come base molecolare per la transizione infiammazione cronica-neoplasia (31, 32).
Per concludere, è estremamente interessante notare anche ulteriori tratti comuni tra malattia oncologica e malattia infiammatoria immuno-mediata
quali, per esempio, la correlazione tra gravità clinica, la produzione periferica di metaboliti degli
estrogeni e/o le concentrazioni sieriche di vitami-
Infiammazione cronica - cancro
Figura 2 - A) Come conseguenza di un danno tissutale acuto o di
un’infezione, la risposta immunitaria comporta la produzione di mediatori pro infiammatori, come TNF, IL-6 ed IL-8 da macrofagi e neutrofili.
B) Queste citochine possono alterare la barriera epiteliale (A), inducono le
specie reattive dell'ossigeno e di ossido di azoto (RONs) e possono favorire
l'infiltrazione di altre cellule infiammatorie. Nella infiammazione cronica, le
citochine pro infiammatorie quali TNF, possono indurre danni al DNA attraverso i RONs con potenzialità onco-genetiche. C) Il TGF insieme all’endotelina-1 (ET-1) può favorire la trasformazione maligna attraverso la transizione da cellule epiteliali / endoteliali in cellule mesenchimali (EMT).
Le citochine derivate da linfociti Th1/Th17, quali IFN, IL-10 ed IL-17, possono alterare ulteriormente la barriera epiteliale, nonché indurre la transizione
da macrofagi attivati (M1) in polarizzati (M2), quindi a macrofagi associati al
tumore (TAM).
(D) Oltre a concorrere alla patogenesi della malattia neoplastica, il milieu citochinico della infiammazione cronica può concorrere alla cosiddetta “tumorescape” (es: IL10 e TGF) ed alla metastatizzazione (es: VEGF, CXCL12,IL-8)
D) Macrofagi tumore associati (TAM), linfociti infiltranti il tumore (TIL), e infine fibroblasti associati al cancro (CAF), miofibroblasti che esprimono la alfa-smouth muscle actin (ASMA), e che secernono diversi fattori quali l’epatocyte growth factor (HGF), la periostina, le proteine extracellulari (cioè
tenascina-c) e metalloproteinasi 2 (cioè MMP-2).
na D (33-39). Infine, anche il fatto che il successo
del trattamento terapeutico delle malattie immuno-mediate/infiammatorie croniche sia spesso ottenuto utilizzando farmaci inizialmente sviluppati
per l'uso in oncologia, come i farmaci anti-proliferativi (ad esempio metotrexato, ciclofosfamide,
azatioprina ecc.), alcuni farmaci biologici ed anche
l'uso parallelo di glucocorticoidi a basso dosaggio,
evidenzia ulteriormente i legami infiammazione
cronica e malattia neoplastica (40).
POSSIBILE RUOLO DEGLI ESTROGENI E
LORO METABOLITI NELLA PROGRESSIONE
DA INFIAMMAZIONE CRONICA
A MALATTIA NEOPLASTICA
Il ruolo che gli estrogeni svolgono nella proliferazione cellulare, sia malattie immuno-mediate e sia
nella proliferazione cellulare, nonché nella possi-
245
bilità di trasformazione neoplastica, rappresenta un
percorso complesso e progressivamente integrato
che necessita rilevante considerazione (41). A tale
proposito, uno studio epidemiologico molto recente
e di grande potenza statistica, ha dimostrato che solo l’associazione di tre componenti quali “ormoni
sessuali”, "insulino-resistenza/sindrome metabolica" e “fattori d’infiammazione”, sostiene lo sviluppo di cancro endometriale in post menopausa
(42).
Inoltre, nelle malattie immuno-mediate, in particolare nel LES, è stato dimostrato un importante
ruolo degli estrogeni nella selezione dei miRNA
non codificanti a singolo filamento; di quest’ultimi è stato dimostrato il ruolo nella modulazione di
vari oncogeni (43-45).
Anche la recente, l'identificazione di autoanticorpi (agonisti) che riconoscono i recettori per gli
estrogeni ed il loro possibile ruolo patogenetico
nell’ambito dell’autoimmunità e dell’oncologia,
hanno aperto un nuovo possibile collegamento, se
pur indiretto, tra estrogeni, malattie immuno-mediate e neoplasie (46).
Nell’insieme, queste premesse, potrebbero rappresentare uno dei processi di evoluzione cancerosa di
malattie croniche immuno-mediate con “squilibrio” estrogenico cronico. Ulteriori modalità, grazie alle quali gli estrogeni possono avere un ruolo
onco-patogenetico, sono rappresentate dalla possibilità di arrecare gravi danni al DNA tramite i propri metaboliti.
Tali danni possono essere arrecati sia direttamente, in particolare dalle molecole “catecolaminoestrogeniche” capaci di formare addotti di DNA
stabili e/o di depurinazione di basi azotate (47-49),
che indirettamente attraverso la produzione di radicali liberi conseguentemente alla ossidazione enzimatica e non enzimatica di estrogeni in metaboliti (50).
L’uso di estrogeni (contraccettivi orali, terapia sostitutiva con estrogeni, trattamento della sterilità,
ecc.) dovrebbe essere evitato nei pazienti affetto da
malattie immuno-mediate croniche attive, al fine di
non peggiorarne la clinica evitandone al contempo,
alla luce di quanto appena detto, un possibile ruolo a favore dello sviluppo di neoplasie (51). Al contrario, la terapia androgeno-sostitutiva ha indotto
miglioramenti clinici nei pazienti maschi affetti da
AR ed in casi selezionati di pazienti affetti da LES
(52-54).
Anche nel contesto della tematica malattia immuno-mediata cronica ed evoluzione oncologica, la
supplementazione androgenica potrebbe essere
246
M. Cutolo, et al.
vantaggiosa poiché quest’ultimi sembrano esercitare effetti inibitori sui livelli di aromatasi. Infatti,
come evidenziato da recenti studi su linee cellulari di neoplasia mammaria, studiando l'interazione
funzionale tra gli androgeni, il proprio recettore ed
il recettore nucleare orfano DAX-1 si è osservato
come ciò comporti l’inibizione dell’espressione
dell’aromatasi, antagonizzando funzionalmente
l’azione degli estrogeni (55). Questo dato è di ancor maggior importanza nelle neoplasie mammarie positive per i recettori estrogenici, in ragione del
controllo trascrizionale esercitato dall’aromatasi
sulla formazione locale di estrogeni e conseguente progressione della neoplasia (56).
Per contro, nel contesto dell’ipertrofia prostatica
benigna (BPH), è attualmente difficile precisare il
ruolo di estrogeni endogeni ed esogeni nella regolazione della crescita prostatica. Infatti, se da un lato gli estrogeni promuovono la proliferazione della stessa, dall’altro lato i modulatori selettivi del recettore dell’estrogeno (SERM) ne inibiscono tale
effetto; è tuttavia però incontrovertibile il risultato
di studi epidemiologici e sperimentali che hanno
individuato il ruolo chiave degli estrogeni nello
sviluppo e progressione del carcinoma prostatico,
forse anche in virtù degli effetti genotossici locali
degli estrogeni (57-59). Un ulteriore dato a favore
dell’influenza ormonale nello sviluppo di BHP e
neoplasie prostatiche è correlabile all’invecchiamento, infatti i livelli sierici di testosterone negli
uomini scendono circa del 35%-40% nell’intervallo di età compresa tra i 21 e gli 85 anni, mentre i
livelli di estradiolo (prodotto perifericamente dopo
la menopausa) rimangono costanti o aumentano
sovvertendo il rapporto androgeni/estrogeni a favore di questi ultimi con la conseguente aumentata espressione di aromatasi (60, 61).
POSSIBILE RUOLO DELLA VITAMINA D
(“ORMONE D”) NELLA PROGRESSIONE
DA INFIAMMAZIONE CRONICA
A MALATTIA NEOPLASTICA
Oltre al suo ruolo critico nella omeostasi del calcio, sono piuttosto recenti gli studi inerenti l’importante funzione svolta dalla vitamina D nella modulazione della risposta immunitaria e dell’infiammazione mediante regolazione della produzione di citochine infiammatorie ed inibizione della proliferazione di cellule infiammatorie (Fig. 3)
(62).
In effetti, è riscontrabile una correlazione tra le
concentrazioni di vitamina D nel siero ed alcuni
marcatori infiammatori nella popolazione generale adulta (63). L’ipovitaminosi 25OH-D (<20
ng/mL) è presente in percentuali significative di
pazienti affetti da malattie immuno-mediate croniche come sclerosi multipla, diabete tipo 1, LES o
RA, ma è spesso riscontrabile con uguali valori patologici anche in pazienti affetti da neoplasie (64).
Di importante valore è il fatto che il calcitriolo
(1,25 (OH) D3), metabolita finale della vitamina D
è considerato un vero ormone steroideo (ormone D)
(64). Come dimostrato in alcuni tessuti neoplastici (65), il calcitriolo svolge un ruolo di primo piano nella regolazione del metabolismo periferico
degli estrogeni poiché diminuisce l’espressione di
aromatasi che, come abbiamo visto prima, possono incrementare la conversione “paracrina - in situ” aromatasi-mediata dei precursori androgeni in
estrogeni (56, 66-68). Esso infatti modula la trascrizione dell’aromatasi inibendone il promoter II.
Questo avviene sia con inibizione diretta sia indi-
Figura 3 - Gli estrogeni ed i relativi metaboliti possono avere un ruolo onco-patogenetico potendo arrecare danni al DNA. Tali danni
possono essere arrecati sia direttamente, in particolare dalle molecole “catecolamino-estrogeniche” capaci di formare addotti di DNA
stabili e/o di depurinazione di basi azotate, sia indirettamente attraverso la produzione di radicali liberi conseguentemente alla ossidazione enzimatica e non enzimatica di estrogeni in metaboliti. Una
possibile azione di modulazione può essere svolta dal calcitriolo
(1,25 (OH) D3), metabolita finale della vitamina D. Esso è considerato un vero ormone steroideo (ormone D) che diminuisce l’espressione delle aromatasi tessutali le quali possono incrementare la conversione “paracrina - in situ” aromatasi-mediata dei precursori androgeni in estrogeni. Infine, sta emergendo l’importanza dei micro
RNA (miRNA) anche nell’ambito delle malattie croniche immunomediate e poiché i miRNA, come mediatori degli effetti epigenetici,
sono stati recentemente riconosciuti quali potenti regolatori di numerosi geni coinvolti nella patogenesi delle neoplasie, sorge l’obiettivo mandatorio di identificare le alterazioni dei miRNA che possano
essere indicative del rischio di transizione da infiammazione cronica a malattia neoplastica.
retta, cioè tramite riduzione dei livelli di prostaglandine, in particolar modo di PGE2, che sono
importanti stimolatori di tale promoter (69). È stato per esempio recentemente dimostrato che il calcitriolo diminuisce l'espressione degli ER e quindi
riduce ulteriormente lo stimolo proliferativo fornito dagli estrogeni alle cellule di neoplasia mammaria umana (70). Infine, mentre gli inibitori dell'aromatasi usati nel trattamento del cancro al seno
inibiscono l'attività enzimatica, il calcitriolo ne riduce l'espressione; la recente associazione in esperimenti in vitro ha evidenziato una positiva sinergia di azione anti-proliferativa (69). Nell’insieme,
questi nuovi importanti risultati suggeriscono che
gli effetti anti-infiammatori del calcitriolo nonché
la sua azione d’inibizione della sintesi degli estrogeni, potrebbero svolgere un ruolo importante nell'utilizzo di calcitriolo per la prevenzione e/o trattamento delle neoplasie mammarie (71).
Dal punto di vista clinico, quindi le conseguenze
negative di bassi livelli sierici di 25 (OH) D sembrano supportare per la vitamina D ruolo protettivo nel cancro (72). Un’analisi combinata di due
studi con 880 casi e 880 controlli ha dimostrato che
gli individui con livelli sierici di 25 (OH) D3 di circa 52 ng /ml presentavano un rischio inferiore del
50% di cancro al seno rispetto a quelli con livelli
di 13 ng/ml (73). Inoltre, un ampio studio caso-controllo su 1.394 pazienti affetti da cancro al seno dopo la menopausa e 1.365 controlli, ha confermato
che il livello sierico del 25 (OH) D è risultato significativamente associato con un minor rischio di
cancro al seno, in particolare a livelli superiori a 20
ng /ml (74). Altri studi clinici evidenziano l’importanza della posologia d’integrazione vitaminica e la durata (4 anni) della diminuzione di rischio
oncologico nel braccio opportunamente trattato con
vitamina D (75, 76).
Infine dati tratti dal “16th Vitamin D Workshop”,
indicano che uno dei co-fattori favorenti lo sviluppo di neoplasie nei pazienti affetti da malattie infiammatorie croniche intestinali, sia proprio nella
“mancata” azione della vitamina D. Più esattamente, le citochine pro-infiammatorie IL6 e TNF,
riscontrabili in grandi quantità in tali situazioni cliniche compromettono l’attivazione dell’1,25-D3
(calcitriolo o ormone D appunto), limitando pertanto la sua azione anti-infiammatoria (77).
Questo dato in vitro, conferma le precedenti segnalazioni ex vivo sul ruolo della vitamina D nella prevenzione/suscettibilità al tumore del colonretto nei pazienti già affetti da malattia infiammatoria intestinale (78, 79).
247
POSSIBILE RUOLO DEI MICRO-RNA NELLA
PROGRESSIONE DA INFIAMMAZIONE
CRONICA A MALATTIA NEOPLASTICA
Per la trasformazione neoplastica delle cellule normali sono assolutamente necessarie alterazioni genetiche ed epigenetiche (80). I cosiddetti mi-RNA,
sono piccoli RNA non codificanti che in genere
inibiscono la traduzione e la stabilità degli RNA
messaggero (mRNA), che, a sua volta, controlla i
geni coinvolti in processi cellulari come l'infiammazione cronica, regolazione del ciclo cellulare,
risposta allo stress, differenziazione, apoptosi, e
migrazione cellulare (81).
I miRNA, come mediatori degli effetti epigenetici,
sono stati recentemente riconosciuti quali potenti
regolatori di numerosi geni e percorsi nella patogenesi delle malattie infiammatorie e autoimmuni
croniche e la loro dis-regolazione ha dimostrato di
svolgere un ruolo essenziale nello sviluppo e nella progressione del cancro (80, 82).
Tra i vari miRNA studiati, miR-181b è ritenuto essere d’importanza critica nei processi che portano
dall’infiammazione cronica allo sviluppo di malattia neoplastica, tanto da avere anche un grande
potenziale come biomarcatore predittivo e prognostico (83). Analogamente, sta emergendo l’importanza degli miRNA anche nell’ambito delle malattie croniche immuno-mediate (84).
E di recente segnalazione l’aumento di espressione di miRNA-323-3p nei fibroblasti sinoviali di
pazienti affetti da RA. Il gene che codifica miR323-3p, che è un biomarcatore di risposte immunitarie e infiammatorie, si verifica in un cluster di
miRNA nella regione cromosomica 14q32.31 e potrebbe essere un nuovo marker potenziale di RA
(85). Un numero crescente di studi ha rivelato che
i miRNA sono coinvolti nella patogenesi di numerose malattie autoimmuni quali LES, Sjogren e
sclerosi sistemica (Fig. 3) (86, 87). In particolare,
nei tessuti cutanei di pazienti affetti da sclerosi sistemica, diversamente dai controlli sani, è riscontrabile un pattern di miRNA con proprietà pro fibrotiche. I livelli sierici di tali miRNA sono associati con l'attività e la gravità della malattia sclerodermica e lo sviluppo di neoplasia in tali pazienti
(88, 89).
Tra le altre malattie infiammatorie croniche,
l’espressione di miRNA alterati è stata recentemente riscontrata ed indicata come elemento oncopatogenetico anche nelle cellule di mucosa ileale
di pazienti adulti con malattia di Crohn attiva o colite ulcerosa cosi come in pazienti con bronco
248
M. Cutolo, et al.
pneumopatia cronica ostruttiva e cancro del polmone (90-92).
Per capire il ruolo dei miRNA nella progressione
da infiammazione cronica a malattia neoplastica,
un concetto deve essere riconosciuto, e cioè che il
danno e riparazione del DNA sono cruciali ed in
quest’ambito i continui riscontri di alterazione
d’espressione di miRNA nelle malattie infiammatorie croniche, in sinergia con le specie reattive dell'ossigeno e di ossido di azoto (Röns) prodotti dalle cellule infiammatorie nei siti di reazione infiammatoria, comportano un aumento dei danni al
DNA, l'incapacità di riparare tali danni e la possibile progressione verso il cancro (Fig. 3) (92-95).
Pertanto, sono stati identificati miRNA che possono essere considerati come senescenza-associati,
infiammazione associati e cancro-associati (96).
L'obiettivo mandatorio è ora quello di identificare
le alterazioni di miRNA che possano essere indicative del rischio di transizione da infiammazione
cronica a malattia neoplastica (97).
CONCLUSIONI
È interessante notare che, considerando come oggi il successo del trattamento di malattie immunitarie / infiammatorie croniche sia ottenuto utilizzando farmaci inizialmente sviluppati per l'uso in
oncologia, quali i farmaci anti proliferativi (ad
esempio metotrexato, ciclofosfamide, azatioprina
ecc.), farmaci biologici come anticorpi monoclonali anti cellule B (CD19, CD20), così come l'uso
parallelo di glucocorticoidi a basso dosaggio, i collegamenti con la possibile progressione in cancro
appaiono sostenibili (40).
Inoltre, la presenza di fattori di rischio come perturbazioni epigenetiche, rendono il tutto meglio
prevedibile (40).
In questo senso, la cronoterapia delle malattie reumatiche autoimmuni, specialmente con basse dosi
di glucocorticoidi a breve vita e di farmaci anti proliferativi, dovrebbe maggiormente essere concentrata sulla loro biodisponibilità notturna (chronotherapy), dal momento che i ritmi circadiani della reazione immunitaria/infiammatoria, e la disponibilità bioenergetica, sono allo zenit in ore precoci notturne precoce (97-99). Allo stesso tempo, la
sintesi di steroidi endogeni (antinfiammatori ed immunosoppressivi) come glucocorticoidi e testosterone è invece inferiore (100).
Il concomitante aumento circadiano di fattori di
crescita durante la tarda notte, in corso di infiam-
mazione cronica e nei pazienti oncologici, così come la presenza di alcuni meccanismi circadiani regolati dagli estrogeni stessi, suggeriscono ulteriori importanti somiglianze tra le due condizioni patologiche e meritano importanti valutazioni cliniche (101, 102).
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ULTRASONOGRAFIA

  
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
F. Ceccarelli, C. Perricone, A. Finucci, A. Gattamelata, V. Iorgoveanu,
G. Valesini, A. Iagnocco
(Roma)

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
A. Adinolfi1, G. Filippou1, C.A. Scirè2, M.A. Cimmino3, A. Delle Sedie4,
E. Filippucci5, A. Iagnocco6, L.M. Sconfienza7, I. Bertoldi1, B.M. Bocci1,
V. Di Sabatino1, V. Picerno1, M. Galeazzi1, B. Frediani1
(1Siena, 2Milano, 3Genova, 4Pisa, 5Jesi, AN, 6Roma, 7San Donato Milanese, MI)


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I.M. Rutigliano, M. Gerardi, F. Ceccarelli, G. Valesini, A. Iagnocco
(Roma)
APPLICAZIONE DI UNO SCORE ULTRASONOGRAFICO
A 6 ARTICOLAZIONI (6-JOINT SCORE) NEL MONITORAGGIO
DELLA RISPOSTA AL TRATTAMENTO CON FARMACI
ANTI-TNF IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE
F. CECCARELLI, C. PERRICONE, A. FINUCCI, A. GATTAMELATA, V. IORGOVEANU,
G. VALESINI, A. IAGNOCCO
Roma
LA MALATTIA DA DEPOSITO DI PIROFOSFATO DI CALCIO:
DEFINIZIONE DI NUOVI CRITERI ECOGRAFICI
PER LA DIAGNOSI
A. ADINOLFI1, G. FILIPPOU1, C.A. SCIRE2, M.A. CIMMINO3, A. DELLE SEDIE4,
E. FILIPPUCCI5, A. IAGNOCCO6, L.M. SCONFIENZA7, I. BERTOLDI1, B.M. BOCCI1,
V. DI SABATINO1, V. PICERNO1, M. GALEAZZI1, B. FREDIANI1
1
Siena, 2Milano, 3Genova, 4Pisa, 5Jesi, AN, 6Roma, 7San Donato Milanese, MI
RUOLO DELL’ECOGRAFIA MUSCOLO-SCHELETRICA
NEL MONITORAGGIO DEI PAZIENTI AFFETTI
DA POLIMIALGIA REUMATICA ALL’ESORDIO
I.M. RUTIGLIANO, M. GERARDI, F. CECCARELLI, G. VALESINI, A. IAGNOCCO
Roma
TAVOLA ROTONDA: L'IMPIEGO OFF-LABEL DEI FARMACI
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R. Perricone (Roma)
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M. Marchione (Roma)
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G. Arcudi (Roma)
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L. Frunzio (Napoli)
USO OFF-LABEL DEI FARMACI BIOLOGICI
IN REUMATOLOGIA
R. PERRICONE, E. BALLANTI
Reumatologia, Allergologia e Immunologia Clinica; Dipartimento di Medicina Interna,
Università di Roma Tor Vergata, Roma
Si definisce “off-label” l’impiego nella pratica clinica di farmaci già registrati, ma usati in maniera
non conforme a quanto previsto dal riassunto delle caratteristiche del prodotto autorizzato. L’uso
off-label riguarda molecole per le quali le evidenze scientifiche suggeriscono un razionale d’impiego anche in situazioni cliniche non approvate da un
punto di vista regolatorio, vale a dire in quelle circostanze in cui il medico, in mancanza di alternative terapeutiche migliori, ritenga necessario somministrare un medicinale al di fuori delle indicazioni o delle modalità d’uso autorizzate. In reumatologia, la rarità di alcune manifestazioni e la refrattarietà di alcune patologie al trattamento convenzionale hanno implementato l’impiego di farmaci “off-label” negli ultimi anni, soprattutto da
quando la disponibilità degli agenti biologici (farmaci selettivi con un potenziale d’efficacia promettente e in parte inesplorato), ha messo in luce
nuovi orizzonti terapeutici. Nella tabella I sono
riassunti gli agenti biologici attualmente approvati per il trattamento delle patologie reumatologiche
nel nostro paese.
Tra i biologici impiegati off-label in reumatologia,
il rituximab occupa un posto di primo piano.
Il suo uso off-label nel LES non ha portato a risultati soddisfacenti nei trials clinici controllati randomizzati (RCT) condotti fino ad oggi. Tanto nello studio LUNAR quanto nello studio EXPLORER, che valutavano l’efficacia del farmaco rispettivamente nella nefrite lupica e nel LES severo senza impegno renale, il braccio trattato con rituximab non mostrava vantaggi in termini di efficacia rispetto al gruppo di controllo (1, 2). Al contrario, dagli studi osservazionali non controllati
emergono dati incoraggianti in relazione all’impiego del farmaco nelle diverse manifestazioni di
malattia (sistemica, renale, ematologica, neuropsichiatrica, articolare, muco-cutanea) (3).
Le raccomandazioni della SIR del 2011 per l’impiego off-label dei farmaci biologici prevedono
l’uso di rituximab in caso di LES attivo (con o sen-
za nefrite) refrattario al trattamento convenzionale, nella nefrite lupica associata ad insufficienza
renale e come terapia aggiuntiva in caso di trombocitopenia, anemia emolitica, neuroles o manifestazioni muco-cutanea resistenti agli immunosoppressori convenzionali (4).
Nella Sindrome di Sjögren l’uso off-label di rituximab è giustificato, secondo le evidenze, in pazienti con manifestazioni extraghiandolari resistenti alla terapia convenzionale o in caso di SS associata a linfoma (5,6). L’efficacia sulla sindrome
sicca è tuttora oggetto di dibattito, dal momento che
i pochi RCT effettuati hanno mostrato risultati contrastanti (7, 8).
L’anticorpo anti-CD20 si è dimostrato efficace nel
migliorare alcuni parametri di funzionalità respiratoria in pazienti con sclerodermia e interstiziopatia (9). In questa patologia l’efficacia sulla sclerosi cutanea, riportata in alcuni studi, necessita di
essere confermata in ulteriori RCT (10).
Nei pazienti con miopatie infiammatorie l’impiego di rituximab è stato scarsamente studiato nel
contesto di RCT, ma negli studi aperti non randomizzati e nei casi riportati in letteratura i risultanti sono incoraggianti sia in riferimento alla riduzione della miocitolisi sia al miglioramento dell’interstiziopatia polmonare (11, 12).
Di recente il farmaco ha ricevuto approvazione per
l’induzione della remissione nelle vasculiti ANCA-associate, ed in particolare nella granulomatosi con poliangite (GPA) e nella micropoliangite di
grado severo.
Nel caso della vasculite crioglobulinemica, gli studi dimostrano efficacia del farmaco nella crioglobulinemia mista HCV-correlata, sia in associazione ad antivirali, sia nei pazienti in cui la terapia con
antivirali è risultata inefficace o controindicata
(13). Il farmaco ha mostrato buoni risultati anche
nelle forme non correlate ad infezione. In questo ultimo gruppo di pazienti si è osservato però un significativo incremento degli eventi infettivi che deve indirizzare verso un uso mirato e prudente del
259
Tabella I - Impiego in-label dei farmaci biologici in reumatologia, secondo le indicazioni dell’AIFA.
Farmaco
biologico
Infliximab
Tipo
Target
Ab chimerico
TNF
Etanercept
Proteina di
fusione recettoriale
Ab umano
TNF
Frammento Fab
peghilato di Ab
umanizzato
Ab umano
Proteina di
fusione recettoriale
TNF
AR, PsA, SA,
SpA NR
TNF
CD80/86
Recettore
IL-6
Cellule B
CD20+
Adalimumab
Certolizumab
pegol
Golimumab
Abatacept
TNF
Indicazioni
AIFA
AR, PsA, PsO,
SA, MC, RCU
AR, PsA, PsO,
SA, AIG
AR, PsA, PsO,
SA, MC, AIG
(payment by result
per SpA NR e RCU)
AR
sc
Dose nelle malattie
reumatologiche
AR: 3 mg/kg a 0,2,6 sett
poi ogni 8 sett
PsA, SA: 5 mg/kg 0,2,6 sett
poi ogni 6-8 sett
50 mg/sett
sc
AR, PsA, SA, AIG: 40 mg/2 sett
sc
AR: 400 mg alle sett 0, 2 e 4,
poi 200 mg ogni 2 settimane
AR, PsA, SA
AR, AIG
AR, PsA, SA
AR, AIG
sc
ev o sc
AR
AR
ec
50 mg/mese
AR: ev: 500-1000 mg/mese secondo
p.c. a 0,2,4, sett poi ogni 4 sett;
sc: carico ev 500-1000mg, poi 125
mg sc entro un giorno dalla dose
di carico e a seguire ogni 7 giorni
AIG: 10 mg/kg ev (fino 75 Kg p.c.)
0,2,4 sett poi ogni 4 sett
8 mg/Kg ogni 4 sett
AR, LNH, LLC,
GPA, MPA
ev
AR: 1000 mg a 0 e 2 sett,
ritrattamento ogni 6 mesi
GPA, MPA: 375 mg/m2
sup. corp. a sett per 4 sett
sc
100 mg/die
150 mg per p.c. > 40 kg o 2 mg/kg
per p.c > 15 kg e < 40 kg ogni 8 sett
10 mg/kg giorno 0, 14 e 28,
poi ad intervalli di 4 sett
45 mg a 0 e 4 sett poi ogni 12 sett
AR, PsA, PsO,
SA, AIG
AR, PsA, PsO, SA,
MC, RCU, AIG,
SpA NR
Rimborsabilità
AR, PsA, PsO,
SA, MC, RCU
Via di
somm
ev
Tocilizumab
Ab umanizzato
Rituximab
Ab chimerico
Anakinra
Recettore
IL-1
IL-1 beta
AR, CAPS
Canakinumab
Antagonista
recettoriale
Ab umano
AR, LNH, LLC,
GPA, MPA
(crioglobulinemia
rimborso secondo
L. 648/96)
AR
CAPS
CAPS
sc
Belimumab
Ab umano
BlyS
LES
LES
ev
Ustekinumab
Ab umano
p40 di
IL-12/23
PsO, PsA
PsO, PsA
sc
AIG, artrite idiopatica giovanile; AR, Artrite Reumatoide; CAPS, sindromi periodiche associate a criopirina; GPA, granulomatosi con poliangite; LES, lupus
eritematoso sistemico; LLC, leucemia linfatica cronica; LNH, linfoma non-Hodgkin; MC, morbo di Crohn; MPA, poliangite microscopica; p.c., peso corporeo; PsA, Artrite Psoriasica; PsO, psoriasi; RCU, rettocolite ulcerosa; SA, spondilite anchilosante; sett, settimana/e; somm., somministrazione; sup.corp., superficie corporea; SpA NR, spondiloartrite non radiografica. Dati aggiornati al 31 Luglio 2014.
farmaco biologico (13). I buoni risultati emersi dagli studi clinici sulla crioglobulinemia hanno fatto
sì che l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) inserisse il farmaco negli elenchi speciali (L.648/96).
La normativa implica il trattamento a carico del
SSN in caso di crioglobulinemia mista HCV-correlata refrattaria alla terapia antivirale, crioglobulinemia mista HCV-correlata con gravi manifestazioni sistemiche e crioglobulinemia HCV-negativa.
Il pannello delle indicazioni degli agenti anti-tumor
necrosis factor(TNF) si è considerevolmente am-
pliato negli ultimi anni, fino a comprendere, nel
caso dell’adalimumab e del certolizumab, anche le
spondiloartriti non radiografiche. Per quanto riguarda l’uso nelle uveiti, è attesa una loro approvazione anche in questo ambito, considerato l’impatto positivo soprattutto di adalimumab e infliximab sia nelle forme sporadiche, che in quelle associate a spondiloartriti, artrite idiopatica giovanile (AIG) o malattia di Behçet (14, 15). In quest’ultima patologia l’impiego degli anti-TNF può essere considerato, in caso di refrattarietà alle terapie
260
convenzionali, non solo per l’impegno oculare, ma
anche per altre manifestazioni come quelle mucocutanee, gastrointestinali, neurologiche (16). I dati a disposizione arrivano prevalentemente da studi non controllati, ma indicano una percentuale di
successo pari all’85% con un profilo di sicurezza
analogo a quello osservato nelle artriti infiammatorie e nelle malattie infiammatorie intestinali (16).
L’esperienza al momento è più consolidata con infliximab, sebbene l’unico RCT condotto ad oggi
abbia impiegato etanercept (17). Un’analisi generale delle evidenze attuali nella malattia di Behçet
mette in luce un alto rischio di recidiva al momento della sospensione degli anti-TNF, in linea con
le altre patologie in cui tali farmaci sono già impiegati (16).
Le evidenze circa l’efficacia degli anti-TNF nelle vasculiti dei grandi vasi sono scarse e di incerta
interpretazione. Un isolato RCT condotto con infliximab ha mostrato inefficacia del farmaco (18).
Alcuni studi in aperto hanno evidenziato un buon
tasso di risposta clinica ad infliximab nelle vasculiti ANCA-associate, mentre gli altri anti-TNF
non sono risultati altrettanto promettenti (19).
In uno studio prospettico in aperto l’aggiunta di
adalimumab al trattamento convenzionale con ciclofosfamide e steroidi non comportava differenze
in termini di efficacia né di sicurezza rispetto alla
terapia standard, ma solo un decremento nelle dosi di steroide richieste (20). L’unico RCT che impiegava etanercept non mostrava differenze rispetto ai controlli in termini di outcome clinico, a dispetto di un incremento di insorgenza di neoplasie
solide (21).
Per il suo ruolo nella regolazione della costimolazione B-T, abatacept è stato studiato come possibile nuova strategia nel trattamento del LES, ma
nessuno dei tre RCT ad oggi condotti ha soddisfatto i requisiti di efficacia prefissati (22-24).
L’Anakinra, antagonista recettoriale dell’IL-1, già
impiegato nel trattamento dell’Artrite Reumatoide, ha mostrato un ottimo profilo di efficacia nelle
patologie autoinfiammatorie, ed in particolare nella sindromi periodiche associate a criopirina (CAPS), per il cui trattamento è stato recentemente approvato dall’AIFA, sulla scia dell’approvazione già
concessa da FDA (Food and Drug Administration)
ed EMEA (European Medicines Agency), tuttavia
è ancora attesa la rimborsabilità. Inoltre, in diversi studi, il farmaco si è dimostrato efficace in prima linea in pazienti affetti da AIG refrattaria (25).
Un suo impiego off-label può essere preso in considerazione anche nella malattia di Still dell’adul-
to resistente al trattamento con steroidi e DMARDs
convenzionali. In questo ambito, diversi farmaci
biologici sono stati impiegati con successo. Gli anti-TNF sembrano efficaci soprattutto sulla componente articolare della patologia. Sebbene non esistano confronti testa a testa tra i diversi farmaci, in
questa patologia infliximab sembra garantire una
maggiore probabilità di remissione rispetto ad etanercept (26, 27).
In letteratura sono inoltre riportati, nel complesso,
40 casi di pazienti con malattia di Still dell’adulto
trattata con tocilizumab. Il farmaco anti-recettore
dell’IL-6 esplica un effetto prevalente sulla componente articolare della patologia, ma anche i sintomi sistemici di accompagnamento migliorano durante il trattamento. A ciò si associa un risparmio
della dose di steroidi richiesta e un buon profilo di
tollerabilità (27). Gli RCT condotti finora lasciano
intravedere ottime prospettive di impiego di tocilizumab anche nell’AIG. Anche in questo caso il
farmaco sembra agire sia sulle manifestazioni sistemiche (come la febbre) che su quelle articolari
della patologia.
Il beneficio della terapia deve però essere considerato in rapporto all’aumentata incidenza degli eventi avversi, che includono, come è noto, neutropenia, infezioni ed alterazione degli indici di funzionalità epatica (28). Considerato il ruolo pleiotropico dell’IL-6, tocilizumab promette possibilità di
applicazione in numerose condizioni di interesse
reumatologico. Altre patologie in cui l’impiego offlabel è stato studiato con vivo interesse includono
sclerosi sistemica, vasculiti dei grandi vasi, polimialgia reumatica, ma l’esperienza è attualmente
limitata a piccoli studi in aperto e a casistiche ristrette, mentre i pochi RCT sono ancora in fase
preliminare. Tra le modalità di impiego off-label
dei farmaci, oltre al’uso con indicazione diversa
da quelle registrate, si annovera anche l’uso con
modalità differenti da quelle riportate dalla scheda
tecnica. Nel caso dei biologici, l’uso intra-articolare rappresenta una possibile modalità di impiego
off-label.
I pochi RCT condotti fino ad ora con gli anti-TNF
non hanno fornito evidenze sufficienti per raccomandarne l’uso intra-articolare nelle artriti infiammatorie refrattarie a terapia convenzionale,
tuttavia diversi gruppi hanno riportato esperienze
positive di trattamento intra-articolare in singoli
pazienti o in piccole casistiche (29, 30).
Sulla base dell’esperienza maturata in questi ultimi decenni, ci aspettiamo che l’impiego off-label
dei farmaci biologici già approvati in reumatologia
esiti negli anni a venire in un ampliamento delle loro indicazioni e nell’individuazione di terapie mirate anche in patologie attualmente “orfane” di trattamenti innovativi.
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L’OPINIONE DEL GIURECONSULTO
M. MARCHIONE
Avvocato in Roma
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- Legge 648/1996: Medicinali Erogabili a
Totale Carico del SSN
- Legge 94/1998: Normativa sull’Uso Speciale di Farmaci “Legge Di Bella”
- DM 8 Maggio 2003: Accesso anticipato/allargato (uso terapeutico dei medicinali sottoposti a sperimentazione clinica) “Uso Compassionevole”
- Legge 27.12.2006, N. 296 (Legge Finanziaria 2007)
- Legge 24.12.2007, N. 244 (Legge Finanziaria 2008)
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L’OPINIONE DEL MEDICO LEGALE
G. ARCUDI
Direttore dell’Istituto di Medicina Legale dell’Università di Roma “Tor Vergata”
L’impiego dei farmaci al di fuori delle indicazioni, delle vie o modalità di somministrazione o dalle utilizzazioni autorizzate dal Ministero della Salute, costituisce sicuramente una questione che necessita una riflessione approfondita.
La materia presenta una rilevanza notevole soprattutto in considerazione del fatto che la prescrizione farmaci in off-label rappresenta una prassi diffusa tra i medici e che, in alcuni casi, le molecole utilizzate si sono rivelate una valida alternativa terapeutica per patologie non rispondenti a
terapie correnti.
In ambito normativo è evidente come la produzione di leggi e norme in questo contesto sia legata
solo in parte all’esigenza di tutelare il diritto alla
salute, emergendo, nel corso degli anni, una serie
di problematiche di tipo amministrativo e di economia sanitaria che hanno portato il legislatore ad
un interessamento, in materia off-label, legato al
contenimento della spesa sanitaria piuttosto che
alla tutela della salute del paziente o della posizione del medico.
Alla luce di tale situazione, è evidente la necessità
di una riflessione che si ponga come obiettivo
quello di fare chiarezza sulle modalità e i limiti
della prescrizione off-label e su quelli che possono essere i profili i responsabilità del medico in
questi casi.
A tal fine si esaminerà, sinteticamente e in via preliminare, la normativa vigente e la sua evoluzione
nel corso del tempo al fine di dimostrarne la natura puramente amministrativa e la necessità di affrontare la problematica esclusivamente dal punto di vista del rapporto tra medico e paziente, con
tutto ciò che da questo deriva sia sul piano penale
che civile.
Il nostro ordinamento fa riferimento ad un principio generale per il quale la prescrizione e la somministrazione delle specialità medicinali da parte
del medico esigono che “il farmaco sia stato preventivamente autorizzato all’immissione in commercio dal Ministero della salute, ovvero, alternativamente, dall’Agenzia europea di valutazione
dei medicinali (EMEA) ai sensi del Regolamento
CEE n. 2309/1993” (art. 8 d.lgs. 178/1991).
Tale principio generale è espressamente sancito
dall’art. 3 comma 1 del d.l. 23/1998, convertito
nella legge 94/1998 (c.d. “Legge Di Bella”), il
quale recita che “fatto salvo il disposto dei commi
2 e 3, il medico, nel prescrivere una specialità medicinale o altro medicinale prodotto industrialmente, si attiene alle indicazioni terapeutiche, alle vie e alle modalità di somministrazione previste dall’autorizzazione all’immissione in commercio rilasciata dal Ministero della Sanità”.
La “Legge Di Bella”, tuttavia, oltre a ribadire in
via preliminare quale sia il presupposto normativo al quale è subordinata l’attività di prescrizione
di farmaci, prevede anche una deroga a questo
principio generale. Il comma 2 dispone, infatti,
che “in singoli casi il medico può, sotto la sua diretta responsabilità e previa informazione del paziente e acquisizione del consenso dello stesso,
impiegare il medicinale prodotto industrialmente
per un’indicazione o una via di somministrazione
o una modalità di somministrazione o di utilizzazione diversa da quella autorizzata, ovvero riconosciuta agli effetti dell’applicazione dell’art. 1,
comma 4, del d.l. 21 ottobre 1996, n. 536, convertito dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648, qualora il medico stesso ritenga, in base a dati documentabili, che il paziente non possa essere utilmente trattato con medicinali per i quali sia già
approvata quella indicazione terapeutica o quella via o modalità di somministrazione e purché tale impiego sia noto e conforme a lavori apparsi su
pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale”.
Si delineano quindi chiaramente gli ambiti entro
cui può legittimamente collocarsi la cosiddetta
prescrizione off-label dei farmaci, individuando le
condizioni cui deve essere subordinata la sua attuazione.
Pur prevedendola, la prescrizione degli off-label è
infatti circoscritta dalla “legge Di Bella” alle seguenti ipotesi: qualora il medico ritenga che il pa-
270
G. Arcudi
ziente non possa essere utilmente trattato con medicinali per i quali sia già stata approvata un’indicazione terapeutica; quando l’utilizzo fuori indicazione sia noto e conforme alle pubblicazioni
scientifiche apparse su riviste internazionali e vi
sia il consenso espresso del paziente.
L’uso off-label è previsto dalla “Legge Di Bella”,
in ultima analisi, come extrema ratio. Tale orientamento è stato confermato anche dalla successiva l. 27 dicembre 2006, n. 296, la Finanziaria
2007, con la quale il legislatore ha vietato, nelle
strutture pubbliche, applicazioni farmacologiche
diverse da quelle autorizzate a carico del Ssn ad eccezione di quelle che avvenivano nell’ambito delle sperimentazioni quando esse assumevano un carattere diffuso e sistematico divenendo, così, una
sorta di “alternativa” terapeutica per patologie per
le quali fossero già presenti farmaci autorizzati ad
hoc.
Ulteriore intervento è stato apportato dalla legge
24 dicembre 2007, n. 244, la Finanziaria del 2008,
la quale supera il criterio della sufficienza dell’avvallo della letteratura scientifica internazionale in
materia, stabilendo che la prescrizione di un offlabel non possa in nessun caso avvenire quando il
farmaco non è collocato nella seconda fase di sperimentazione accreditata, ovvero non è dimostrato che sia plausibile, sicuro ed efficace. Significativa è, infine, la disposizione del D.L. 36/2014,
noto come D.D.L. Lorenzin, che si inserisce nella discussione modificando una delle condizioni
alla quale era subordinata la prescrizione dei farmaci off-label.
Il D.D.L. Lorenzin, pur avendo come obiettivo
quello di tutelare le casse dello Stato da distorsioni del mercato, sembra di fatto aumentare la discrezionalità del medico in ambito prescrizionale,
consentendo l’uso di off-label anche in presenza
di alternative terapeutiche on-label, “purché tale
indicazione sia nota e conforme a ricerche condotte nell’ ambito della comunità medico-scientifica nazionale e internazionale, secondo parametri di economicità ed appropriatezza”.
Tale impianto normativo, mentre da una parte non
v’è dubbio che debba rappresentare un riferimento per il medico nella normale attività di prescrizione dei farmaci specie per le conseguenze sanzionatorie amministrative, dall’altra non sembra
stendere sul medico alcun ombrello cautelativo a
fronte di ipotesi di responsabilità, sia civilisticamente che penalmente connotata.
Il tema della colpa medica a seguito della prescrizione di farmaci off-label deve dunque essere di-
scusso facendo riferimento non tanto in via esclusiva alle norme specificamente indirizzate, quanto ai principi generali che regolano la responsabilità professionale del medico.
La scelta di utilizzare farmaci off-label, infatti, se
pur caratterizzata da alcuni aspetti peculiari, non
può che essere considerata, in generale, come atto medico che, come tale, trova la sua legittimazione e i suoi limiti nell’ambito del contratto di cura. Dalla costituzione di questo contratto discendono una serie di specifiche obbligazioni che ricadono in particolare sul medico: la prima che
consiste nell’acquisizione del consenso e la seconda che si sostanzia nell’eseguire la prestazione professionale correttamente e con diligenza attraverso il ricorso alla migliore medicina in materia.
Nel contratto di cura il consenso informato è principio fondamentale in materia di tutela della salute e viene a rappresentare, con riferimento all’inviolabile principio del rispetto della libertà dell’individuo, un mezzo per il perseguimento degli interessi del paziente, che consiste, non solo nella facoltà di rifiutare la terapia, ma soprattutto nello
scegliere il trattamento medico tra le diverse opzioni concretamente prospettabili.
Dal contratto di cura discende, inoltre, uno degli
aspetti fondamentali della professione medica,
rappresentato dal principio dall’autonomia del medico nelle sue scelte operative. La libertà operativa del medico trova ampio e decisivo riscontro
nell’intima connotazione empatica dell’esercizio
della professione, scandita dall’assoluta determinazione individuale, priva di condizionamenti o di
limiti, trovando unico e valido fondamento nella
posizione di garanzia cui il medico è preposto in
funzione della sua qualifica di esercente un servizio di pubblica necessità.
L’assunzione della posizione di garanzia comporta, infatti, che il fine di ultimo di tutte le attività
poste in atto dal medico deve essere la tutela della salute del paziente contro qualsivoglia pericolo
che ne minacci l’integrità.
Alla luce di quanto emerso, è evidente che l’impiego di farmaci off-label non può riscontrare condizionamenti in produzioni di norme regolamentari scaturite da esigenze diverse, partitamente di
natura economica amministrativa; al contrario esso è espressione autentica della libertà operativa
del medico che riconosce suoi limiti esclusivi nel
contratto di cura, fermo restando i noti confini della responsabilità professionale.
In virtù quindi dell’autonomia decisionale il me-
L’opinione del medico legale
dico può scegliere una terapia anche al di fuori
delle indicazioni, delle vie o modalità di somministrazione o dalle utilizzazioni autorizzate dal Ministero della Salute, purché tale scelta sia basata
non solo su evidenze scientifiche e sperimentali
accertate ma anche su un rapporto costi/beneficio
che sia ovviamente accettabile.
Questi due ultimi aspetti rientrano, come si diceva, nella posizione di garanzia che il medico deve
assumere rispetto alla salute del paziente: solo la
verifica della plausibilità dell’uso del farmaco e
l’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio
possono garantire che la scelta terapeutica è operata avendo come obiettivo esclusivo la adeguatezza della cura per quel singolo paziente.
Alla luce di questi aspetti si deve evidenziare, tuttavia, che la pratica di prescrivere in off-label, proprio per la natura di questi farmaci, presenta degli
aspetti peculiari.
Il fatto che il medico scelga liberamente di sottoporre un paziente ad una terapia al di fuori delle
indicazioni autorizzate, anche se tale impiego è
noto e conforme ad evidenze scientifiche accreditate, presuppone inevitabilmente che lo stesso medico si faccia carico di tutti i rischi che tale terapia comporta e che potranno essere, con buona
probabilità, maggiori o comunque meno noti rispetto ad una terapia convenzionale.
Tenuto conto di questi presupposti fondamentali
che possono risultare dirimenti in ambito penale,
si deve sottolineare come in ambito civilistico le
problematiche di responsabilità professionale a seguito della prescrizione off-label risultano indubbiamente più complesse.
In ambito penale infatti, come anche confermato
da una recente pronuncia della Suprema Corte, si
individua quale limite al quale il medico deve attenersi nella prescrizione off-label l’osservanza
del bilancio costo/beneficio: il superamento di tale limite costituisce fondamento per la responsabilità penale a titolo di colpa.
Per quanto riguarda invece l’ambito civilistico, il
problema fondamentale è relativo all’obbligo di
dimostrare l’adempimento contrattuale da parte
del medico. In questo senso è necessario ricordare che la responsabilità contrattuale è ravvisabile
non solo nel caso in cui il paziente abbia subito un
peggioramento rispetto alla condizione precedente l’avvio della terapia, ma anche quando non sia
stata soddisfatta l’aspettativa di miglioramento
della propria condizione. Assume rilievo, quindi,
sia l’ipotesi che dalla terapia farmacologica possa
derivare un evento lesivo, sia la possibilità di di-
271
mostrare che tale terapia non abbia indotto dei
vantaggi reali. Ne consegue, in linea generale, che
il medico possa ritenere di aver adempiuto all’obbligazione contrattuale quando può fornire inconfutabile prova di essersi attenuto alla “migliore
medicina”.
Tutto ciò proprio perché, allo stato, l’orientamento consolidato del Giudice di legittimità è quello
di una piena contrattualizzazione del rapporto assistenziale; anche se bisogna dire che una recentissima sentenza di merito del Tribunale di Milano sembra aver determinato qualche crepa nell’indirizzo giurisprudenziale.
Sono dunque evidenti le problematiche che emergono dalla prescrizione off-label: come può essere considerato “migliore medicina” un farmaco
impiegato fuori dalle indicazioni, dalle modalità di
somministrazione o dalle utilizzazioni autorizzate dal Ministero della Salute e quindi al di fuori
delle linee guida? È evidente, in questo senso, come possa risultare più semplice per un paziente che
non abbia avuto un miglioramento o abbia subito
un danno, dimostrare il nesso causale con una condotta terapeutica che può considerarsi in via presuntiva non idonea per il solo fatto di essere utilizzata al di fuori delle indicazioni ufficiali.
Nel caso di una terapia utilizzata secondo le indicazioni ministeriali il medico può far riferimento
a linee guida e pratiche mediche consolidate al fine di dimostrare la correttezza della sua scelta, nel
caso degli off-label questo può risultare complesso.
La scelta prescrittiva del medico, in questo caso,
non solo non può invocare la copertura esimente
che scaturisce dal giudizio ministeriale, ma può
inoltre risultare aggravata da un rischio potenziale, derivante dall’assenza di un’adeguata verifica
statistica delle problematiche di un farmaco per il
quale ancora non vi è la indicazione ministeriale.
Alla luce di quanto evidenziato, la problematica
appare ancora aperta e soggetta alle alterne vicende interpretative dalle quali, in questi casi, può ovviamente scaturire una valutazione negativa
dell’operato del medico.
Una soluzione auspicabile, in questo contesto così complesso, sembra poter essere individuata in
una interpretazione alternativa, ma scientificamente accettata, della terapia off-label.
Come si è affermato precedentemente, la difficoltà
fondamentale è quella individuare nella prescrizione di un farmaco off- label quella “migliore
medicina” che consente al medico di dimostrare il
corretto adempimento contrattuale verso il suo pa-
272
G. Arcudi
ziente per il quale la terapia con un farmaco offlabel non rappresenta la migliore terapia in assoluto, ma sicuramente la migliore terapia per lui. A
seguito degli obblighi che scaturiscono dal rapporto fiduciario, permeato da empatia, il medico
sceglie per il suo paziente di utilizzare un off-label, in considerazione della specificità del caso, ritenendo quel farmaco maggiormente indicato nella specie, anche confortato dai risultati presenti in
letteratura scientifica internazionale.
Risulta auspicabile, quindi, che in via interpretativa il giudice possa cogliere questi aspetti peculiari del rapporto medico paziente ritenendo valido e ascrivibile alla “migliore medicina” quel trattamento farmacologico off-label, ovviamente sperimentato e documentato anche da qualificata letteratura internazionale, scelto dal medico sulla base una personale ed aderente valutazione del proprio paziente.
Potremmo parlare, dunque, di una “migliore terapia personalizzata” che trova la sua legittimazione nel rapporto fiduciario di natura contrattuale
stipulato tra il medico e quel determinato paziente. Solo con una valutazione di questo tipo, accanto al costante rispetto degli obblighi contrattuali sia del medico che del paziente, si potrebbe
trovare una efficace forma di dialogo al fine di risolvere problematiche complesse relative alla colpa medica civilistica e di rendere la prescrizione
off-label non solo sicura per la salute del malato
ma anche per il sereno esercizio della professione
medica; condizione, questa, che in ultima analisi,
si traduce in un ulteriore beneficio per il malato.
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Corte di Cassazione, Sezione IV Penale, Sentenza 10 aprile 2012, n. 37962.
Tribunale di Milano, Sezione I Civile, Sentenza 17
luglio 2014.
L’OPINIONE DEL MAGISTRATO
L. FRUNZIO
Napoli
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POSTERS
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P1:01
LABORATORY ABNORMALITIES IN PATIENTS WITH PSORIATIC ARTHRITIS RECEIVING APREMILAST,
AN ORAL PHOSPHODIESTERASE 4 INHIBITOR: POOLED SAFETY ANALYSIS OF THREE PHASE 3,
RANDOMIZED, CONTROLLED TRIALS
M. Cutolo1, P.J. Mease2, A. Kavanaugh3, A.O. Adebajo4, J.J. Gomez-Reino5, J. Wollenhaupt6, D. Gladman7, G. Schett8,
E. Lespessailles9, K. Shah10, C. Hu10, R.M. Stevens10, C.J. Edwards11, C.A. Birbara12
1
Genova, 2Seattle - WA, 3San Diego - CA, 4Sheffield - UK, 5Santiago - ES, 6Hamburg - DE, 7Toronto - CA, 8Erlangen, DE, 9Orleans - FR,
10
Warren - MI, 11South Hampton - UK, 12Worcester - MA
P1:02
LONG-TERM (52-WEEK) RESULTS OF A PHASE 3, RANDOMIZED, CONTROLLED TRIAL
OF APREMILAST, AN ORAL PHOSPHODIESTERASE 4 INHIBITOR, IN PATIENTS
WITH PSORIATIC ARTHRITIS (PALACE 2)
M. Cutolo1, F. Diaz-Gonzalez2, G.E. Myerson3, R. Fleishmann4, F. Liotè5, F. Van den Bosch6, H. Marzo-Ortega7, E. Feist8,
K. Shah9, C. Hu9, R.M. Stevens9, A. Poder10
1
Genova, 2La Laguna - ES, 3Atlanta - GA, 4Dallas - TX, 5Paris - FR, 6Gent - BE, 7Leeds - UK, 8Berlin - DE, 9Warren - US, 10Tartu - EE
P1:03
QUALE ANTI-TNF DOPO IL PRIMO? UNA DOMANDA INSOLUTA NELLE SPONDILOARTRITI
S. Parisi1, F. Lumetti2, E. Fusaro1, F. Abate2, M. Scarati1, F. Mozzani2, M. Priora1, G. Delsante2, C.L. Peroni1, A. Ariani2
Torino, 2Parma
1
P1:04
INFLUENZA DEGLI DMARDS SULLA RETENTION RATE DEI FARMACI ANTI TNF ALPHA
NELLE SPONDILOARTRITI
M. Fabbroni1, L. Cantarini1, F. Caso2, L. Costa3, V.A. Pagano4, B. Frediani1, S. Manganelli1, M. Galeazzi1
Siena, 2Padova, 3Napoli, 4Roma
1
P1:05
IL TRATTAMENTO A BREVE TERMINE CON PREDNISONE A RILASCIO MODIFICATO E A BASSO
DOSAGGIO È PIÙ EFFICACE NELLE SPONDILITI MOLTO ATTIVE E DI LUNGA DURATA E IN
ASSOCIAZIONE ALLA TERAPIA CON DMARDS
F. Bandinelli1, F. Scazzariello1, E. Pimenta De Fonseca2, G. Piemonte1, B. Laura1, F. Guidi1, R. De Luca1, S. Guiducci1,
M.B. Santiago2, M. Matucci Cerinic1
1
Firenze, 2Salvador Bahia - BR
P1:06
OTTIMIZZAZIONE DEI PERCORSI DIAGNOSTICI E TERAPEUTICI DEL “LOW BACK PAIN”:
PROGRAMMA PER LA RICERCA, L’INNOVAZIONE E L’HEALTH TECHNOLOGY ASSESSMENT (PRIHTA)
DELLA REGIONE VENETO
D. Gatti1, L. Punzi2, M. Lagni3, M. Celebrano1, O. Viapiana1, S. Adami1, M. Rossini1
1
Verona, 2Padova, 3Vicenza
P1:07
DISTINGUERE LE PATOLOGIE DEL RACHIDE DALLA SPONDILITE NEI PAZIENTI PSORIASICI:
LE PRESTAZIONI DELLA DEFINIZIONE ASAS DI RACHIALGIA INFIAMMATORIA
IN UNA SERIE MONO-CENTRICA
G. De Marco1, A. Cattaneo2, N. Battafarano2, C.G. Carrera2, A. Marchesoni2
1
Padova, 2Milano
276
Posters
P1:08
VALIDITÀ DI COSTRUTTO E RESPONSIVITÀ DELLA VERSIONE SEMPLIFICATA DELL’ANKYLOSING
SPONDYLITIS DISEASE ACTIVITY SCORE (SASDAS) NELLA VALUTAZIONE DELL’ATTIVITÀ
DI MALATTIA NELLE SPONDILOARTRITI AD IMPEGNO ASSIALE
A. Ciapetti1, S. Gasparini1, G. Citera2, M. Carotti1, M. Di Carlo1, A. Bruno1, M. Gutierrez1, F. Salaffi1
Jesi, AN, 2Buenos Aires - AR
1
P1:09
INDICI DI ATTIVITÀ DI MALATTIA NEL COINVOLGIMENTO PERIFERICO IN CORSO
DI ARTRITE PSORIASICA: CAPACITÀ DISCRIMINANTE E VALIDITÀ DI COSTRUTTO
DEGLI INDICI COMPOSITI NELLA PRATICA CLINICA
M. Di Carlo, A. Ciapetti, S. Gasparini, M. Carotti, L. Bugatti, M. Gutierrez, F. Salaffi
Jesi, AN
P1:10
UTILITÀ DI UN QUESTIONARIO AUTOSOMMINISTRATO COME STRUMENTO DI SCREENING
PER L’INTERESSAMENTO ARTICOLARE IN CORSO DI PSORIASI
G. Sandri, F. Gisondi, C. Lasagni, V. Cestelli, G. Pellacani, M.T. Mascia
Modena

P2:11
VALUTAZIONE DELL’ATEROSCLEROSI PRE-CLINICA ATTRAVERSO GLI INDICI
DI RESISTENZA CAROTIDEI NEI PAZIENTI AFFETTI DA SPONDILITE ANCHILOSANTE
A. Carboni1, F.M. Perrotta1, M. Montepaone1, E. Lubrano2, A. Scarno1, A. Spadaro1
Roma, 2Campobasso
1
P2:12
PREVALENZA DELLE LESIONI INFIAMMATORIE E STRUTTURALI ALLA RMN DEL RACHIDE E DELLE
SACROILIACHE IN PAZIENTI CON DOLORE LOMBARE CRONICO DI <2 ANNI NELLO STUDIO “SPACE”:
CORRELAZIONE CLINICA E STRUMENTALE IN UN SINGOLO CENTRO
M. Lorenzin1, L. Punzi1, S. Vio1, F. Angelini1, P. Frallonardo1, A. Ortolan1, R. Van Den Berg2, M. De Hooge2,
D. Van Der Heijde2, R. Ramonda1
1
Padova, 2Leiden - NL
P2:13
SARCOIDOSI IN SPONDILOARTRITE SIERONEGATIVA: ASSOCIAZIONE O COINCIDENZA?
M. Lorenzin, P. Frallonardo, A. Ortolan, S. Vio, L. Punzi, R. Ramonda
Padova
P2:14
FIBROSI RETROPERITONEALE ED ETANERCEPT: DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICO
S. Manganelli, C. Giannitti, F. Bellisai, M. Galeazzi
Siena
P2:15
TERAPIA CON TOCILIZUMAB IN UN CASO DI ARTRITE PSORIASICA COMPLICATA DA AMILOIDOSI AA
L. Dinoia, R. Fanizzi, S. Bello, L. Serafino, F. Iannone, G. Lapadula
Bari
P2:16
EFFICACIA DI ADALIMUMAB SULL’ARRESTO DELLA PROGRESSIONE DEL DANNO OSSEO IN
PAZIENTE PEDIATRICO CON SPONDILOARTRITE SIERONEGATIVA E RETTOCOLITE ULCEROSA
A. Vitale, G. Conti, A. Fede, C. Fede
Messina
P2:17
A LATE ONSET OF AXIAL ANKYLOSING SPONDILYTIS WITHOUT SACROILIAC JOINT INVOLVEMENT
S. Calvisi, P. Onorati, S. Piras, M.A. Pinna, M.A. Bifulco, C. Napodano, A. Soddu, R. Delias, D. Chessa, A. Ferriani, F. Flumene
Alghero
Posters
277
P2:18
ARTRITE ATLANTOASSIALE ISOLATA AD ESORDIO TARDIVO: CASE REPORT
S. Bello, C. Bonali, L. Serafino, G. Lapadula
Bari
P2:19
UNA CAUSA INUSUALE DI DOLORE LOMBARE
R. Bagnati, L. Albani, L. Nobili, L. Ferretti, A. Gabrielli, G. Moroncini
Ancona
 
P3:20
EFFICACIA DI KETOPROFENE VS IBUPROFENE E DICLOFENAC NEL TRATTAMENTO
DEL DOLORE IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE: REVISIONE SISTEMATICA
DELLA LETTERATURA E META-ANALISI
F. Atzeni, A. Monguzzi, E. Grillo, L. Lanata, P. Sarzi-Puttini
Milano
P3:21
ASSUNZIONE DI FANS IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE (AR)
G. Bianchi1, G. Bagnato3, E. Califano3, A.C. Cozzolongo3, L. Di Matteo3, G. Migliaretti2, A. Migliore3,
M. Muratore3, G. Novoli3, C. Rigon3, V. Modena3
1
Genova, 2Torino, 3Gruppo Osservatorio Corticosteroidi nella AR (OSCAR)
P3:22
UTILIZZO DELLO STEROIDE NELLA PRATICA CLINICA IN UN GRUPPO DI PAZIENTI
AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE (AR)
G. Bianchi1, E. Califano3, G. D’Avola3, R. De Luca Bossa3, L. Di Matteo3, G. Migliaretti2, A. Migliore3, M. Muratore3,
C. Rigon3, S. Stisi3, V. Modena3
1
P3:23
PRESCRIZIONI DI DMARDS E DI FARMACI BIOLOGICI NELLA PRATICA CLINICA IN UN GRUPPO
DI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE (AR) IN TRATTAMENTO STEROIDEO
G. Bianchi1, E. Califano3, C. Cimino3, L. Di Matteo3, G. Migliaretti2, M. Mennella3, A. Migliore3, M. Muratore3, C. Rigon3,
A. Semeraro3, V. Modena
1
P3:24
STUDIO “DAR”: EFFETTI DELLA SUPPLEMENTAZIONE CON VITAMINA D DI PAZIENTI
AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE
O. Viapiana, M. Muratore, M. Varenna, A. Del Puente, L. Bogliolo, N. Malavolta, Q. Mela, V. Ravagnani, O. Di Munno,
R. Ramonda, M. Atteritano, R. Foti, F.P. Cantatore, G.M. D’Avola, A. Iagnocco, S. Maddali Bongi, M. Caminiti, L. Abdi Ali,
G. Minisola, M. Rossini
Gruppo di studio SIR per lo Studio delle Malattie Metaboliche dello Scheletro, Verona
P3:25
ATTIVITÀ DI MALATTIA NEI PAZIENTI CON ARTRITE LONG-STANDING NON RESPONDERS
AI TRATTAMENTI: STUDIO ECOGRAFICO
V. Picerno, G. Filippou, A. Adinolfi, V. Di Sabatino, I. Bertoldi, B.M. Bocci, M. Galeazzi, B. Frediani
Siena
P3:26
FOLLOW-UP CLINICO ED ECOGRAFICO DI UNA COORTE DI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE
REUMATOIDE IN REMISSIONE CLINICA DOPO SOSPENSIONE DELLA TERAPIA BIOLOGICA
A. Batticciotto, M. Antivalle, V. Varisco, D. Ventura, M.C. Ditto, R. Talotta, F. Rigamonti, M. Battellino, F. Atzeni, P. Sarzi-Puttini
Milano
P3:27
SCORING MRI OF THE RHEUMATOID ARTHRITIS HAND WITH RAMRIS: A SHORT TRAINING
IMPROVES THE PERFORMANCE OF INEXPERIENCED READERS
F. Barbieri, V. Tomatis, C. Cosso, E. Aleo, V. Prono, S. Migone, M. Cutolo, M.A. Cimmino
Genova
278
Posters
P3:28
USE OF BIOLOGIC DRUGS AS MONOTHERAPY OR IN COMBINATION WITH DISEASE-MODIFYING
ANTIRHEUMATIC DRUGS IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS: AN ITALIAN OBSERVATIONAL
STUDY (ARMONIA)
R. Caporali1, G. La Montagna2, M. Galeazzi3, O.M. Epis4, M. Govoni5, L. Bianchino6, A. Avitabile6, G. Mariano Pagano7,
8
4
A. Gabrielli , P. Sarzi-Puttini
1
Pavia, 2Napoli, 3Siena, 4Milano, 5Ferrara, 6Monza, 7Reggio Calabria, 8Ancona
P3:29
STRATEGIE TERAPEUTICHE PER IL MANTENIMENTO DELLA REMISSIONE CLINICA NEL PAZIENTE
IN TERAPIA CON FARMACI BIOLOGICI
G. Zampogna, M.A. Cimmino, S. Beltramini, M.A. Grassi, A. Sulli, M. Cutolo, C. Ferrone, C. Pizzorni, A. Brega
Genova
P3:30
ESISTONO FATTORI PREDITTIVI CHE INFLUENZANO LA RETENTION RATE DEI FARMACI
BIOTECNOLOGICI NEI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE?
V. Cestelli, S. Andreani, A. Spinella, F. Lumetti, F. Campomori, G. Sandri, C. Ferri
Modena
P3:31
FATTORI INFLUENZANTI IL CONSEGUIMENTO DI UNO STATO CLINICO ACCETTABILE IN PAZIENTI
CON ARTRITE REUMATOIDE TRATTATA CON FARMACI BIOLOGICI: STUDIO PRELIMINARE
F. Abate, F. Lumetti, L. Barone, C. Alfieri, G. Delsante, A. Ariani
Parma
P3:32
DETERMINANTI DELLA SCELTA DEL BIOLOGICO IN PRIMA LINEA NELL’ARTRITE REUMATOIDE
M. Antivalle, M. Battellino, A. Batticciotto, M.C. Ditto, F. Rigamonti, V. Varisco, S. Bongiovanni, F. Atzeni, P. Sarzi-Puttini
Milano
P3:33
INTERRUZIONE DELLA TERAPIA CON FARMACI BIOLOGICI IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE
G. Carlino1, L. Chanroux2, J. Casellas2
Casarano, LE, 2London - UK
1
 
P4:34
SURVIVAL ON TREATMENT WITH SECOND-THIRD BIOLOGIC THERAPY: SWITCHING VS SWAPPING
S. Parisi1, F. Lumetti2, E. Fusaro1, F. Abate2, M. Scarati1, D. Santilli2, C.L. Peroni1, G. Delsante2, M. Priora1, A. Ariani2
1
Torino, 2Parma
P4:35
L’INDUZIONE DELLA REMISSIONE PRECOCE NEI PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE
PUÒ INFLUENZARE L’OUTCOME A LUNGO TERMINE? ANALISI RETROSPETTIVA
DI UNA COORTE DI PAZIENTI TRATTATI CON FARMACI ANTI-TNF
V. Foschi, A. Lo Monaco, F. Bergossi, M. Govoni
Ferrara
P4:36
I FARMACI ANTI-TNF POSSONO ESSERE EFFICACI PER TRATTARE LE TENDINOPATIE
IN CORSO DI ARTRITE REUMATOIDE?
R. Talotta, A. Batticciotto, F. Rigamonti, V. Varisco, C.A. Sciré, G. Carrara, F. Atzeni, P. Sarzi-Puttini
Milano
P4:37
ANTI-TNFALPHA DRUGS IN PREGNANCY. EXPERIENCE OF THREE CENTRES.
A. Hoxha1, A. Calligaro1, T. Del Ross1, M. Favaro1, R. Ramonda1, E. Di Poi2, B. Raffeiner3, A. Ruffatti1, L. Punzi1
Padova, 2Udine, 3Bolzano
1
Posters
279
P4:38
VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA AL TRATTAMENTO CON ANTI-TNF IN PAZIENTI NAÏVE
AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE MODERATA: STUDIO MULTICENTRICO PROSPETTICO
IN UNA COORTE ITALIANA (STUDIO MODERATE)
F. Ceccarelli1, U. Massafra1, C. Perricone1, S. Adami2, R. Giacomelli3, G. Valentini4, R. Russo4, G. Pistone5, A. Zullo6,
V. Marino1, A. Migliore1, G. Valesini1
1
Roma, 2Verona, 3L’aquila, 4Napoli, 5Palermo, 6Modena
P4:39
STUDIO GO.A.RE.L. (GOLIMUMAB IN APULIAN REAL-LIFE): DATI PRELIMINARI.
ESPERIENZA MULTICENTRICA PUGLIESE IN PAZIENTI AFFETTI DA POLIARTRITE
TRATTATI CON GOLIMUMAB.
A. Semeraro1, L. Santo2, C. Zuccaro3, M.G. Anelli4, R. Bucci5, G. D’Alessandro5, G. Carlino6, O. Casilli7, F. Cacciapaglia8,
L. Quarta7, P.C.F. Falappone9, L. Serafino4, F. Iannone4
1
Martina Franca, TA, 2Barletta, BT, 3Brindisi, 4Bari, 5Foggia, 6Casarano, LE, 7Lecce, 8San Pietro Vernotico, BR, 9Mesagne, BR
P4:40
EFFICACIA E RAPIDITÀ D’AZIONE DI CERTOLIZUMAB PEGOL IN UNA POPOLAZIONE
ETEROGENEA AFFETTA DA ARTRITE REUMATOIDE
A. Semeraro1, L. Santo2
1
Martina Franca, TA, 2Barletta, BT
P4:41
ERI (EARLY RESPONSE INDICATOR) È IN GRADO DI PREDIRE PRECOCEMENTE LA RISPOSTA
CLINICA A CERTOLIZUMAB IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE
M. Cazzato, L. Bazzichi, C. Giacomelli, C. Stagnaro, C. Ferrari, S. Bombardieri
Pisa
P4:42
USO DEL CERTOLIZUMAB PEGOL IN PRIMA LINEA IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE:
ESPERIENZA PUGLIESE
G. Carlino1, C. Scioscia2, L. Santo3, A. Cozzolongo1, A. Semeraro4, F. Cacciapaglia5, L. Quarta6, A. Marsico7, A.M. Gaudio8,
C. Zuccaro9, F. Iannone2, G. Lapadula2
1
Casarano, LE, 2Bari, 3Barletta, BT, 4Martina Franca, TA, 5San Pietro Vernotico, BR, 6Lecce, 7Taranto, 8Foggia, 9Brindisi
P4:43
BARICITINIB, UN INIBITORE ORALE DELLA JANUS CHINASI, NEL TRATTAMENTO DELL’ARTRITE
REUMATOIDE: SICUREZZA ED EFFICACIA IN UNO STUDIO IN APERTO, DI ESTENSIONE
A LUNGO TERMINE
V. Rogai1, P. Taylor2, M. Genovese3, E. Keystone4, D. Schlichting5, S. Beattie5, W. Macias5
Sesto Fiorentino, FI, 2Oxford - UK, 3Palo Alto - CA, 4Toronto - CA, 5Indianapolis - IN
1
P4:44
STUDIO MULTICENTRICO SU UNA COORTE DI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE
IN TRATTAMENTO CON RITUXIMAB: SOPRAVVIVENZA IN TERAPIA
A. Batticciotto1, M. Covelli2, A. Rinaldi2, S. Giacuzzo3, M. Govoni3, D. Biasi4, I. Dal Forno4, M. Benucci5, F. Li Gobbi5,
R. Caporali6, M. Todoerti6, M.A. Cimmino7, G. Zampogna7, A. Marchesoni1, P. Gibertini1, R. Pellerito8, R. Vitetta1, S. De Vita9,
L. Quartuccio9, G. Paolazzi10, P. Sarzi-Puttini1
1
Milano, 2Bari, 3Ferrara, 4Verona, 5Firenze, 6Pavia, 7Genova, 8Torino, 9Udine, 10Trento
P4:45
VALUTAZIONE DEL RISCHIO DI SIEROREVERSIONE INVERSA IN PAZIENTI CON EPATITE B
OCCULTA AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE IN CORSO DI TERAPIA CON RITUXIMAB
V. Varisco1, M. Viganò1, A. Batticciotto1, P. Lampertico1, A. Marchesoni1, P. Gibertini1, R. Pellerito2, G. Rovera2, R. Caporali3,
M. Todoerti3, M. Covelli4, A. Notarnicola4
1
Milano, 2Torino, 3Pavia, 4Bari
P4:46
RIDUZIONE DELLE CELLULE T CD3+CD4+ CIRCOLANTI IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE
RESPONSIVI A RITUXIMAB
S. Piantoni1,2, M. Scarsi2, A. Tincani2, P. Airò2
Pavia, 2Brescia
1
280
Posters
 
P5:47
IL NUMERO DI CELLULE T CD8+ EFFETTRICI-MEMORIA AL BASALE PUÒ PREDIRE LA RISPOSTA
CLINICA E LA DURATA DI EFFICACIA AD ABATACEPT IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE
M. Scarsi, E. Colombo, S. Piantoni, A. Tincani, P. Airò
Brescia
P5:48
EFFICACIA DELLA FORMULAZIONE SOTTOCUTANEA DI ABATACEPT/ORENCIA
R. Reggia1,2, F. Franceschini2, A. Tincani2, I. Cavazzana2
1
Pavia, 2Brescia
P5:49
SICUREZZA ED EFFICACIA DI ABATACEPT IN ARTRITE REUMATOIDE CON INFEZIONE
CRONICA DA VIRUS DELL’EPATITE B
M. Padovan1, E. Lanciano2, E. Bruschi3, O.M. Epis3, P. Garau4, A. Mathieu4, E. Celletti5, L. Giani6, G. Erba7, P. Tomietto8,
3
3
1
F. Atzeni , S. Bongiovanni , M. Govoni
1
Ferrara, 2Bari, 3Milano, 4Cagliari, 5Chieti, 6Legnano, MI, 7Monza, 8Trieste
P5:50
ABATACEPT IN PAZIENTI CON ELDERLY-ONSET RHEUMATOID ARTHRITIS:
ESPERIENZA DI UN CENTRO
R. Minonne, M. Inglese, F. Molinaro, M. Bernal, P. Piscitelli, S. De Cosmo, A. De Cata
San Giovanni Rotondo, FG
P5:51
DATI PRELIMINARI SU ABATACEPT SOTTOCUTE IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE:
ESPERIENZA MONOCENTRICA
S. Breda, S. Monti, M. Todoerti, V. Grosso, F. De Nard, S. Rossi, C. Montecucco, R. Caporali
Pavia
P5:52
RISCHIO DI RIATTIVAZIONE DI HBV IN PAZIENTI POTENZIALI PORTATORI OCCULTI
TRATTATI CON ABATACEPT
M. Filippini, E. Colombo, P. Airò, M. Scarsi, A. Tincani
Brescia
P5:53
EFFICACIA E SICUREZZA DI ABATACEPT E TOCILIZUMAB NELL’ARTRITE REUMATOIDE SEVERA
NON RESPONSIVA ALLA TERAPIA CON FARMACI ANTI-TNF-ALFA.
ESPERIENZA SU 74 PAZIENTI.
F. Ometto, L. Veclani, K. Botsios, L. Bernardi, B. Raffeiner, L. Punzi
Padova
P5:54
PERSISTENZA DELLA TERAPIA CON FARMACI BIOLOGICI DOPO FALLIMENTO DEL PRIMO INIBITORE
DEL TNF: COMPARAZIONE DI TOCILIZUMAB, ABATACEPT E INIBITORI DEL TNF
V. Grosso, M. Todoerti, F. De Nard, S. Rossi, R. Caporali, C. Montecucco
Pavia
P5:55
RISCHIO DI RIATTIVAZIONE DEL VIRUS DELL’EPATITE B IN PAZIENTI AFFETTI
DA ARTRITE REUMATOIDE TRATTATI CON TOCILIZUMAB E ABATACEPT:
ANALISI RETROSPETTIVA MONOCENTRICA NELLA ‘REAL-LIFE’
F. De Nard, M. Todoerti, V. Grosso, S. Rossi, R. Caporali, C. Montecucco
Pavia
P5:56
INTOLLERANZA DI TIPO ALLERGICO A TOCILIZUMAB: REALIZZAZIONE TEST DIAGNOSTICO
CUTANEO E TERAPIA DESENSIBILIZZANTE
G. Cortellini, M.C. Focherini, F. Mascella, B. Alessandra, A. Santucci, M. Simoncelli, A. Tarroni, A. Corvetta
Rimini
Posters
P5:57
TOCILIZUMAB A DOSAGGIO RIDOTTO IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE
IN PERSISTENTE REMISSIONE: VALUTAZIONE CLINICA ED ECOGRAFICA
E. Bruschi, L. Belloli, C. Casu, D. Filippini, M. Muscara, E. Paresce, L. Pisoni, E. Schito, O.M. Epis
Milano
P5:58
BASELINE CHARACTERISTICS AND PATTERN OF TOCILIZUMAB USE IN PATIENTS
WITH RHEUMATOID ARTHRITIS: INTERIM RESULTS FROM THE MULTINATIONAL,
OBSERVATIONAL ACT-UP STUDY
R. Caporali1, G. Casado2, E. Theander3, L. Czirjak4, A. Taylor5, P. Button6, L. Hinsch Gylvin6, B. Haraoui7
1
Pavia, 2Buenos Aires - AR, 3Lund - SE, 4Pecs - HU, 5Perth - AU, 6Basel - CH, 7Montreal - CA
P5:59
CORRELAZIONE FRA LA VALUTAZIONE CLINIMETRICA E IL GERMAN US 7 SCORE
NEI PAZIENTI AR IN TERAPIA CON TOCILIZUMAB
G. Santoboni, R. Terenzi, A. Alunno, F. Luccioli, E. Bartoloni Bocci, G. Mirabelli, F. Cannarile, V. Valentini, G. La Paglia,
E. Valentini, R. Gerli
Perugia
 
P6:60
ANALISI DEL PROFILO METABOLOMICO PER IDENTIFICARE BIOMARCATORI PREDITTIVI
DI RISPOSTA A FARMACI BIOLOGICI NEL SIERO DI PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE
R. Scrivo, R. Priori, M. Valerio, L. Casadei, C. Manetti, G. Valesini
Roma
P6:61
PHARMACOLOGICAL MODULATION IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS REVEALS
A ROLE OF HUMAN TNFA IN THE ACTIVATION OF PLATELETS
N. Maugeri, M. Baldini, E. Baldisera, G. Peretti, A. Maseri, M.G. Sabbadini, A.A. Manfredi
Milano
P6:62
CXCL13 COME BIOMARCATORE DI ATTIVITÀ E SEVERITÀ DI MALATTIA NELL’ARTRITE
REUMATOIDE: CONFRONTO CON GLI INDICI DI FLOGOSI TRADIZIONALI
E IL PROFILO AUTOANTICORPALE
S. Bugatti, B. Vitolo, F. Benaglio, E. Binda, M. Scarabelli, R. Caporali, A. Manzo, C. Montecucco
Pavia
P6:63
ASSOCIAZIONE GENERE-DIPENDENTE TRA IL POLIMORFISMO 14BP INSERZIONE/DELEZIONE
DEL GENE HLA-G E LO SVILUPPO DI ARTRITE REUMATOIDE IN PAZIENTI ITALIANI
M. Rubini, E. Bonomo Roversi, V. Aiello, E. Galuppi, I. Farina, M. Govoni
Ferrara
P6:64
LOCALIZZAZIONE SPECIFICA E STABILE IN SEDE INTRA-ARTICOLARE DI UN BIOPOLIMERO
A BASE DI CHITOSANO E LATTILOLO IN CORSO DI ARTRITE SPERIMENTALE.
DIMOSTRAZIONE IN VIVO DELLA DURATA DEL LEGAME E DELL’ASSENZA DI EFFETTI
MODIFICANTI IL DECORSO DELLA MALATTIA.
F. Fischetti, P. Macor, P. Durigutto, E. Marsich, S. Biffi, D. De Nardo, R. Marzari
Trieste
P6:65
RISPOSTE DEI LINFOCITI T CD8+ CONTRO GLI ANTIGENI SELF-APOPTOTICI
A. Citro, I. Prevete, H. Martini, C. Martire, A. Iuliano, G.D. Sebastiani, G. Minisola, V. Barnaba
Roma
281
282
Posters
P6:66
MODULAZIONE DEL FENOTIPO E DELLA FUNZIONALITÀ DEI MONOCITI DA PARTE DEL LIQUIDO
SINOVIALE DI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE
M.S. Chimenti, A. Bergamini, E. Baffari, E. Ballanti, P. Conigliaro, G. Gigliucci, R. Perricone
Roma
P6:67
VARIAZIONI DEI LIVELLI SIERICI DI NPY IN PAZIENTI AFFETTI DA “EARLY RHEUMATOID ARTHRITIS”:
POSSIBILE RUOLO NELLA MODULAZIONE DEL DOLORE E DELL’INFIAMMAZIONE
A. Di Lollo, M.P. Guzzo, M.C. Gerardi, C. Iannuccelli, C. Alessandri, G. Valesini, M. Di Franco
Roma
P6:68
FOCUS SULL’ARTRITE ALL’ESORDIO: CARATTERISTICHE CLINICO-IMMUNOLOGICHE
DELLE UPIA E DELLE VERA
L. Petricca, A.L. Fedele, S. Alivernini, E. Gremese, S. Canestri, C. Di Mario, B. Tolusso, G. Ferraccioli
Roma
P6:69
CARATTERISTICHE DI MALATTIA, RISPOSTA AL TRATTAMENTO E REMISSIONE
IN UNA COORTE PROSPETTICA DI EARLY RHEUMATOID ARTHRITIS:
QUANTO SONO INFLUENZATE DALLA POSITIVITÀ AUTOANTICORPALE?
A.L. Fedele, E. Gremese, S.L. Bosello, F. Cianci, A. Carbonella, M.R. Gigante, S. Canestri, B. Tolusso, G. Ferraccioli
Roma
P6:70
INCREMENTO DEL NUMERO DI NUOVE DIAGNOSI E MIGLIORAMENTO NELLA PRECOCITÀ
DELLA DIAGNOSI IN UNA COORTE DI PAZIENTI CON “EARLY INFLAMMATORY ARTHRITIS” (EIA):
ESPERIENZA DI SETTE ANNI DI FOLLOW-UP
M.G. Anelli, C. Scioscia, C. Rotondo, N. Lascaro, S. Perniola, E. Praino, L. Coladonato, M. Nivuori, G. Laselva,
L. Serafino, F. Iannone, M. Covelli, G. Lapadula
Bari
P6:71
SETTE ANNI DI FOLLOW-UP IN UNA COORTE DI PAZIENTI CON “EARLY INFLAMMATORY
POLYARTHRITIS”: L’ESPERIENZA DI BARI
M.G. Anelli, C. Rotondo, C. Scioscia, S. Lopriore, N. Lascaro, A. Rinaldi, M. Giannini, L. Serafino, M. Covelli, F. Iannone,
G. Lapadula
Bari
P6:72
UTILIZZO DEI CRITERI CLASSIFICATIVI PER ARTRITE REUMATOIDE COME GUIDA
PER IL TRATTAMENTO DI PAZIENTI CON ‘EARLY ARTHRITIS’:
I CRITERI ACR/EULAR 2010 CONDUCONO PIÙ SPESSO ALLA REMISSIONE CLINICA
S. Balduzzi, C.A. Sciré, G. Sakellariou, C. Fusetti, S. Bugatti, F. Benaglio, C. Montecucco, R. Caporali
Pavia
 
P7:73
DRUG SURVIVAL E FATTORI PREDITTIVI DI SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO IN UNA COORTE DI
363 PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE. 13 ANNI DI ESPERIENZA
M. Romano, I. Pontikaki, I. Ardoino, S. Lodi-Rizzini, M. Gattinara, P. Boracchi, P.L. Meroni, V. Gerloni
Milano
P7:74
FATTORI PREDITTIVI DI REMISSIONE CLINICA IN UNA COORTE DI 363 PAZIENTI AFFETTI DA
ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE. TREDICI ANNI DI ESPERIENZA
M. Romano, I. Pontikaki, I. Ardoino, S. Lodi-Rizzini, M. Gattinara, P. Boracchi, P.L. Meroni, V. Gerloni
Milano
Posters
283
P7:75
QUALI EVENTI AVVERSI IN CORSO DI TERAPIA CON FARMACI BIOLOGICI HANNO PORTATO
ALL’INTERRUZIONE DEL TRATTAMENTO IN UNA COORTE DI 377 PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE
IDIOPATICA GIOVANILE RISPETTO A 1115 AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE, SPONDILITE
ANCHILOSANTE ED ARTRITE PSORIASICA
I. Pontikaki, E.G. Favalli, M. Biggioggero, M. Romano, M. Gattinara, P.L. Meroni, V. Gerloni
Milano
P7:76
FATTORI DI RISCHIO DI SVILUPPO DI UVEITE IN UNA CASISTICA DI 108 BAMBINI AFFETTI
DA ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE
G. Conti, F. Porcaro, I. Castagna, A. Vitale, C. Fede, A. La Mazza, M. Cirillo, D. De Vivo, A. Alibrandi, F. Carmelo
Messina
P7:77
TRANSITION CARE: IL LINK TRA REUMATOLOGIA PEDIATRICA E REUMATOLOGIA DELL’ADULTO:
DATI DALL’ESPERIENZA DELL’AMBULATORIO GIOVANI ADULTI DELLA REUMATOLOGIA DI FIRENZE
F. Falcini, F. Bertini, G. Lepri, A. Radicati, M. Matucci Cerinic
Firenze
P7:78
ORMONE ANTI-MULLERIANO E RISERVA OVARICA IN UNA COORTE DI PAZIENTI ADULTE
AFFETTE DA ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE
M.C. Miceli, L. Messuti, A. Barini, S. Canestri, M.R. Gigante, B. Tolusso, E. Gremese, G. Ferraccioli
Roma
P7:79
ANSIA E DEPRESSIONE IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE TRATTATI CON FARMACI
BIOLOGICI: FREQUENZA E RELAZIONE CON L’ATTIVITÀ DI MALATTIA
V. Grosso, F. De Nard, M. Todoerti, S. Breda, S. Monti, S. Rossi, R. Caporali, C. Montecucco
Pavia
P7:80
LA FATIGUE IN UNA COORTE DI PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE:
CORRELAZIONE CON ATTIVITÀ DI MALATTIA E ALTRE VARIABILI
F. Iebba, W. Leti, F. Di Sora, F. Corea, T. Montella, F. Montella
Roma
P7:81
COINVOLGIMENTO POLMONARE IN CORSO DI ARTRITE REUMATOIDE VALUTATO
MEDIANTE TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA
F. Cianci, A.L. Fedele, E. Gremese, A. Carbonella, G. Marino, B. Tolusso, S. Canestri, G. Ferraccioli
Roma
P7:82
VALUTAZIONE DELLO STATO DI SALUTE NELL’ ARTRITE REUMATOIDE:
DIFFERENZA FRA PAZIENTI E LORO CONVIVENTI
M.C. Ditto1, M. Antivalle1, S. Parisi2, V. Varisco1, D. Ventura1, R. Talotta1, M. Battellino1, A. Batticciotto1, E. Fusaro2,
P. Sarzi-Puttini1
1
Milano, 2Torino
P7:83
SHORT-LASTING MINOR FLARES E QUALITÀ DI VITA IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE
IN REMISSIONE SECONDO I NUOVI CRITERI ACR/EULAR
L. Bernardi1, F. Ometto1, K. Botsios1, B. Raffeiner1,2, L. Punzi1, A. Doria1
Padova, 2Bolzano
1
P7:84
PARAMETRI VASCOLARI IN UOMINI E DONNE AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE
DI NUOVA DIAGNOSI
A. Lo Gullo, G. Mandraffino, E. Imbalzano, F. Mamone, M.A. Sardo, R. Lo Gullo, G. Bagnato, A. Saitta
Messina
284
Posters
P7:85
ASSOCIAZIONE TRA TITOLO ANTICORPALE E VOLUME PIASTRINICO MEDIO
C. Bruno, C. Tripolino, M. Calabria, F. Ursini, S. Naty, R.D. Grembiale
Catanzaro
 
P8:86
POLMONITE EOSINOFILA E ARTRITE REUMATOIDE: UN CASO CLINICO
M. Priora, S. Parisi, M. Scarati, C. Centanaro Di Vittorio, E. Fusaro
Torino
P8:87
UN CASO DI ARTRITE REUMATOIDE IN PAZIENTE CON IMMUNODEFICIENZA COMUNE VARIABILE
R. Minonne, M. Inglese, F. Molinaro, M. Bernal, P. Piscitelli, S. De Cosmo, A. De Cata
P8:88
ARTRITE REUMATOIDE ASSOCIATA A NEUTROPENIA. DIAGNOSI DIFFERENZIALE
FRA SINDROME DI FELTY E LARGE GRANULARE LYMPHOCYTE LEUKAEMIA: SERIE DI CASI
F. Mascella, A. Bezzi, M.C. Focherini, C. Pari, A. Corvetta
Rimini
P8:89
CASE REPORT: LEPTOMENINGITE QUALE LOCALIZZAZIONE NEUROLOGICA CENTRALE
DI ARTRITE REUMATOIDE
L. Paolini, C. Gelardi, V. Ramazzotti, P. Di Bella, F. Logullo, M.G. Danieli
Ancona
P8:90
DUE CASI DI MALATTIA DI STILL DELL’ADULTO TRATTATI CON TOCILIZUMAB.
LA NOSTRA ESPERIENZA CLINICA
I. Savore, S. Gambini, V. Pedini, R. Morariu, M.G. Danieli
Ancona
P8:91
L’ETANERCEPT RAPPRESENTA UNA STRATEGIA TERAPEUTICA BEN TOLLERATA
PER IL CONTROLLO DEL’ATTIVITÀ DI MALATTIA NELLE PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE
DURANTE LA GRAVIDANZA: UN CASO CLINICO E LA RIVISITAZIONE DELLA LETTERATURA
V. Canti, E. Baldissera, A. Guarano, M.G. Sabbadini, M.T. Castiglioni, P. Rovere-Querini
Milano
P8:92
EFFICACIA E SAFETY DELLA TERAPIA B DEPLETIVA SELETTIVA CON ANTICORPO
MONOCLONALE ANTI CD 20 (RITUXIMAB) IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE (AR)
IN OVERLAP CON LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES) E SINDROME DI SJÖGREN (SS):
CASE SERIES DI 5 PAZIENTI
D. Lubrano, S. Montalbano, E. Tirri, S.M. Corsaro
Napoli
P8:93
UTILIZZO DEL RITUXIMAB IN UN CASO DI AR E PROTEINOSI ALVEOLARE:
INTEGRAZIONE TERAPEUTICA DI DUE DIVERSE ENTITÀ CLINICHE
M. Muratore, E. Quarta, L. Quarta, D. Costanza, A. Grimaldi
Lecce
P8:94
COME RACCOGLIERE I PATIENT-REPORTED OUTCOMES (PROS) IN AR: CONFRONTO TRA UN
INNOVATIVO ED INTERATTIVO SISTEMA COMPUTERIZZATO TOUCH-SCREEN ED IL TRADIZIONALE
SISTEMA CARTACEO, ALL’INTERNO DELLO STUDIO MULTICENTRICO OSSERVAZIONALE ACTION
F. Salaffi1, A. Ciapetti1, S. Gasparini1, M. Galeazzi2, M. Le Bars3, A. Bellatreccia4
Jesi, AN, 2Siena, 3Rueil-Malmaison - FR, 4Roma
1
Posters
P8:95
IL CASE MANAGER IN REUMATOLOGIA, FIGURA STRATEGICA PER L’APPROCCIO INTEGRATO
AL PAZIENTE REUMATICO IN TRATTAMENTO CON “FARMACI BIOLOGICI”
A. Bezzi, N. Volanti, F. Mascella, M.C. Focherini, A. Corvetta
Rimini
P8:96
TRE ANNI DI ESPERIENZA CON IL PROGRAMMA SUSTAIN, UN SERVIZIO
DI SOMMINISTRAZIONE EXTRA-OSPEDALIERO PER PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE (AR)
IN TRATTAMENTO CON ABATACEPT
U. Massafra1, G. Vicario1, L. Quarta2, B. Capuano3, C. Scioscia4, F. Sensi1, A. Gattamelata1, B. Kroegler1, A. Afeltra1,
1
G. Minisola
2
1
Roma, Lecce, 3Foggia, 4Bari
P8:97
APPROCCIO DI TERAPIA OCCUPAZIONALE- ANALISI DEL SELF CARE NEL PAZIENTE
CON ARTRITE REUMATOIDE LONG-STANDING
F. Casalgrande, A. Spinella, V. Cestelli, S. Andreani, G. Sandri, M.T. Mascia
Modena
P8:98
COSTI TERAPIA IN 152 CASI CON ARTRITE REUMATOIDE, SPONDILITE ANCHILOSANTE
E ARTRITE PSORIASICA TRATTATI CON FARMACI BIOLOGICI APPLICANDO UNA STRATEGIA
TREAT TO TARGET E TIGHT CONTROL
K. Botsios, A. Lo Nigro, V. Modesti, M.P. Agostinetto, M. Ragazzi, E. De Menis
Montebelluna, TV
  

P9:99
LA SINDROME METABOLICA NEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO:
UNA PERICOLOSA EPIDEMIA
M. Zen, M. Gatto, L. Palma, E. Borella, L. Iaccarino, L. Punzi, A. Doria
Padova
P9:100
IL DANNO D’ORGANO CARDIOVASCOLARE NON DIFFERISCE TRA DONNE CON LES
IN ETÀ PREMENOPAUSALE E CONTROLLI
C. Donini, L. Andreoli, M. Salvetti, F. Dall’Ara, S. Piantoni, A. Paini, D. Stassaldi, C. Agabiti Rosei, F. Bertacchini,
E. Agabiti Rosei, A. Tincani, M.L. Muiesan
Brescia
P9:101
PROLONGED REMISSION AND DAMAGE ACCRUAL IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS:
RESULTS FROM A COHORT OF 224 CAUCASIAN PATIENTS
M. Zen, E. Borella, L. Palma, S. Bettio, L. Nalotto, M. Gatto, L. Iaccarino, L. Punzi, A. Doria
Padova
P9:102
VALUTAZIONE DELLA FATICA IN UNA COORTE DI PAZIENTI AFFETTI DA LUPUS ERITEMATOSO
SISTEMICO: CORRELAZIONE CON LO STATO DI SALUTE GENERALE
V. Pacucci, F. Ceccarelli, F.R. Spinelli, C. Perricone, F. Miranda, S. Truglia, C. Alessandri, G. Valesini, F. Conti
Roma
P9:103
COLONIZZAZIONE NASALE DA STAPHYLOCOCCUS AUREUS IN PAZIENTI AFFETTI DA LUPUS
ERITEMATOSO SISTEMICO E ATTIVITÀ DI MALATTIA: CAUSA O EFFETTO?
F. Ceccarelli, G. Iaiani, F. Miranda, A. Giordano, F.R. Spinelli, C. Perricone, S. Truglia, C. Alessandri, F. Conti, G. Valesini
Roma
285
286
Posters
P9:104
ANALISI COMBINATA IMMUNOLOGICA E VIROLOGICA IN 2 GRUPPI DI PAZIENTI
IMMUNOCOMPROMESSI: CONFRONTO TRA LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO E TRAPIANTO DI RENE
L. Cavagna, R. Caporali, A. Chiesa, G. Comolli, P. Esposito, F. Locatelli, F. Baldanti, C. Montecucco
Pavia
P9:105
RECETTORI A2A DELL’ADENOSINA: STUDIO PILOTA SUL RUOLO NEL LUPUS
ERITEMATOSO SISTEMICO
A. Bortoluzzi, M. Padovan, F. Vincenzi, M. Targa, K. Varani, M. Govoni
Ferrara
P9:106
L’ULTRASONOGRAFIA AD ALTA FREQUENZA È UTILE NELLA VALUTAZIONE DEI TOPI MRL/LPR
R. Luisetto, S. Brocco, N. Bassi, A. Ghirardello, M. Gatto, D. Sacerdoti, L. Punzi, A. Doria
Padova
P9:107
MANIFESTAZIONI MUSCOLOSCHELETRICHE IN PAZIENTI AFFETTI DA LES:
STUDIO PROSPETTICO CLINICO ED ULTRASONOGRAFICO A 50 MESI
F. Figus, M. Piga, A. Gabba, M. Congia, V. Ibba, P. Garau, A. Vacca, A. Cauli, A. Mathieu
Cagliari
P9:108
GENDER BIAS E LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO: RUOLO DEI RECETTORI DEGLI ESTROGENI
COME POSSIBILI BIOMARCATORI DI MALATTIA
F. Spinelli, C. Alessandri, M. Pierdominici, E. Ortona, A. Maselli, M. Vomero, F. Ceccarelli, G. Valesini, F. Conti
Roma
P9:109
CARATTERISTICHE CLINICHE E SIEROLOGICHE DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
AD ESORDIO GIOVANILE IN UN CENTRO TERZIARIO DI REUMATOLOGIA DELL’ETÀ EVOLUTIVA
I. Pontikaki, A. Becciolini, M. Gattinara, M. Gerosa, S. Zeni, P.L. Meroni, V. Gerloni
Milano
P9:110
CONFRONTO TRA I VALORI DI MASSA E QUALITÀ OSSEA IN ADOLESCENTI E GIOVANI ADULTI
AFFETTI DA ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE (AIG) E LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES)
F. Falcini, L. Cavalli, F. Bertini, M. Matucci Cerinic, M. De Martino, M.L. Brandi, S. Stagi
Firenze
  

P10:111
PREOGENITORI ENDOTELIALI CIRCOLANTI NEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO:
STUDIO PILOTA SULL’EFFETTO DELLA TERAPIA CON BELIMUMAB
F.R. Spinelli, C. Barbati, L. Massaro, F. Ceccarelli, F. Morello, F. Miranda, S. Truglia, C. Perricone, V. Orefice,
C. Alessandri, F. Conti, G. Valesini
Roma
P10:112
EFFETTO A BREVE TERMINE DELLA TERAPIA CON BELIMUMAB SULLA QUALITÀ DELLA VITA,
VALUTATA MEDIANTE LUPUSQOL, IN PAZIENTI AFFETTI DA LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
F. Morello, F. Ceccarelli, F.R. Spinelli, L. Massaro, C. Perricone, S. Truglia, F. Miranda, C. Alessandri, F. Conti, G. Valesini
Roma
P10:113
DESCRIZIONE DI UNA CASISTICA DI PAZIENTI AFFETTI DA LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
TRATTATI CON BELIMUMAB NELLA REAL LIFE
G. De Marchi1, L. Quartuccio1, F. Zuliani1, L. Corazza1, E. Mansutti2, S. De Vita1
Udine, 2Latisana, UD
1
Posters
287
P10:114
SICUREZZA ED EFFICACIA DEL RITUXIMAB NELLA TERAPIA DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
A. Iuliano, I. Prevete, G.D. Sebastiani, G. Minisola
Roma
P10:115
SICUREZZA E SOPRAVVIVENZA DEL TRATTAMENTO CON RITUXIMAB IN UN PERIODO DI
OSSERVAZIONE DI 10 ANNI: LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO VERSUS ARTRITE REUMATOIDE
F. Ceccarelli, F.R. Spinelli, C. Alessandri, F. Morello, L. Massaro, F. Martinelli, C. Perricone, A. Spadaro, G. Valesini, F. Conti
Roma
P10:116
THE EFFECT S OF DRUG REGIMEN ON SURVIVAL IN SLE
M. Fredi1,2, Y. El Masri2, N. Martinazzi2, I. Cavazzana2, A. Tincani2, F. Franceschini2
1
Pavia, 2Brescia
P10:117
STUDIO PROSPETTICO DEGLI EFFETTI DELLA VITAMINA D SUL FENOTIPO DELLE CELLULE T
CIRCOLANTI IN PAZIENTI CON LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO TRATTATE CON DUE DIFFERENTI
REGIMI DI SUPPLEMENTAZIONE. VALUTAZIONE DOPO 12 E 24 MESI DI TERAPIA.
S. Piantoni1,2, L. Andreoli2, F. Dall’Ara1,2, M. Scarsi2, A. Tincani2
Pavia, 2Brescia
1
P10:118
EFFICACY AND SAFETY OF TWO DIFFERENT REGIMENS OF VITAMIN D SUPPLEMENTATION
IN PRE-MENOPAUSAL WOMEN WITH SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS: A 24-MONTHS
PROSPECTIVE STUDY
L. Andreoli, F. Dall’Ara, S. Piantoni, N. Piva, A. Zanola, A. Tincani
Brescia
P10:119
SOSPENSIONE DEI GLUCOCORTICOIDI IN PAZIENTI AFFETTI DA LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO:
DESCRIZIONE DI UNA COORTE MONOCENTRICA
F.R. Spinelli, F. Ceccarelli, F. Miranda, C. Perricone, S. Truglia, F. Martinelli, C. Mazzuca, L. Massaro, C. Alessandri,
Roma
P10:120
FLARES IN UNA CASISTICA MONOCENTRICA DI PAZIENTI CON LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO:
INCIDENZA, CARATTERISTICHE CLINICHE, FATTORI ASSOCIATI E APPROCCIO TERAPEUTICO
A. Floris, M. Piga, L. Massa, S. Vacca, M. Dessì, A. Vacca, V. Ibba, P. Garau, A. Cauli, A. Mathieu
Cagliari
P10:121
FATTORI DI RISCHIO PER IL DETERMINARSI DI FLARES A CARICO DELL’APPARATO
MUSCOLOSCHELETRICO IN PAZIENTI AFFETTI DA LES: STUDIO PROSPETTICO A 6 MESI
M. Congia, M. Piga, A. Gabba, F. Figus, V. Ibba, P. Garau, A. Vacca, A. Cauli, A. Mathieu
Cagliari
P10:122
OSPEDALIZZAZIONE IN PAZIENTI AFFETTI DA LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO:
CAUSE, FREQUENZA E STAGIONALITÀ
L. Massaro, F. Ceccarelli, F.R. Spinelli, C. Alessandri, F. Conti, G. Valesini
Roma
  

P11:123
OUTCOME A LUNGO TERMINE DEI FIGLI DI DONNE AFFETTE DA LUPUS ERITEMATOSO
SISTEMICO E SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI
C. Nalli, A. Iodice, L. Andreoli, A. Lojacono, M. Motta, E. Fazzi, A. Tincani
Brescia
288
Posters
P11:124
EFFETTI DELLA TERAPIA DI PROFILASSI ANTITROMBOTICA SU ETÀ GESTAZIONALE AL PARTO
E SUI PARAMETRI DI FUNZIONALITÀ E CRESCITA DEL NEONATO IN DONNE AFFETTE DA STATO
TROMBOFILICO ACQUISITO SU BASE AUTOIMMUNE. ANALISI RETROSPETTIVA OSSERVAZIONALE
PRESSO CENTRO DI RIFERIMENTO SPECIALISTICO.
F. Fischetti, S. Cecco, G. Maso, M. Tropea, D. De Nardo, S. Alberico
Trieste
P11:125
EFFICACIA DELLA PLASMAFERESI NELLA RIMOZIONE DEGLI ANTICORPI MATERNI ANTI-SSA/RO
ANTI-SSB/LA NEL BLOCCO CARDIACO CONGENITO AUTOIMMUNE
M. Tonello, M. Favaro, A. Calligaro, T. Del Ross, P. Marson, T. Tison, A. Hoxha, A. Ruffatti, L. Punzi
Padova
P11:126
GRAVIDANZA IN PAZIENTI CON NEFRITE LUPICA: STUDIO PROSPETTICO OSSERVAZIONALE
MULTICENTRICO DI 62 GRAVIDANZE
C. Tani1, A. Doria2, A. Tincani3, E. Giglio4, M. Zen2, P. Ravani5, G. Cabiddu6, M. Limardo7, M. Castellana4, C. Izzo8,
F. Catapano9, F. Strigini10, A. Del Giudice11, E. Imbasciati4, P. Messa1, M. Mosca1, G. Moroni4
1
Pisa, 2Padova, 3Brescia, 4Milano, 5Calgary - CA, 6Cagliari, 7Lecco, 8Alessandria, 9Bologna, 10Pisa, 11San Giovanni Rotondo, FG
P11:127
IMPATTO DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO SULLA PIANIFICAZIONE FAMILIARE:
REPORT DI UNA INDAGINE CONDOTTA SU 93 PAZIENTI
E. Caltavuturo, C. Tani, L. Carli, S. Vagnani, G. Gallo, C. Stagnaro, C. Ferrari, S. Bombardieri, M. Mosca
Pisa
P11:128
STUDIO DI UNA COORTE MONOCENTRICA DI PAZIENTI AFFETTI DA SINDROME DA ANTICORPI
ANTIFOSFOLIPIDI SIERONEGATIVA
S. Truglia, C. Alessandri, A. Capozzi, A. Longo, R. Misasi, F.R. Spinelli, F. Ceccarelli, C. Perricone, F. Miranda,
M. Sorice, G. Valesini, F. Conti
Roma
P11:129
THE EFFECT OF CLINICALLY SIGNIFICANT ANTIPHOSPHOLIPID ANTIBODY POSITIVITY
ON ORGAN DAMAGE IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
M. Taraborelli1, L. Leuenberger2, W. Zhang2, A. Tincani1, J. Salmon2, D. Erkan2
1
Brescia, 2New York City - US
P11:130
PERFORMANCE DI UN TEST IMMUNOENZIMATICO BASATO SULLA CHEMILUMINESCENZA
NEL RILEVAMENTO DEGLI ANTICORPI ANTI-CARDIOLIPINA ED ANTI-BETA2 GLICOPROTEINA I.
CONFRONTO CON UN ELISA HOME-MADE.
L. Meneghel, A. Ruffatti, S. Gavasso, M. Tonello, E. Mattia, A. Hoxha, M. Fedrigo, P. Simioni, L. Punzi
Padova
P11:131
CONFRONTO TRA FLUORESCENCE ENZYME IMMUNOASSAY ED ELISA NELLA DETERMINAZIONE
DEGLI ANTICORPI ANTI-CARDIOLIPINA ED ANTI-BETA2 GLICOPROTEINA I
E. Mattia, A. Ruffatti, L. Meneghel, M. Tonello, D. Faggian, A. Hoxha, M. Fedrigo, M. Plebani, L. Punzi
Padova
P11:132
SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI SIERONEGATIVA: UTILITÀ DIAGNOSTICA
DEGLI ANTICORPI ANTIVIMENTINA/CARDIOLIPINA IN CORSO DI EVENTO ACUTO
S. Gandolfo, L. Quartuccio, G. De Marchi, F. Zuliani, S. De Vita
Udine
P11:133
PERCORSI DIAGNOSTICI RIPARTITI PER SESSO IN MALATTIE CARDIOVASCOLARI:
NUOVI BIOMARCATORI ESOTERICI
P. Sabatini, R. Cafiero, N. D’Amato, C. Bruno, A. Sorrentino, A. Vitagliano, P. Amato
Salerno
Posters
289
P11:134
UN RARO CASO DI SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI NEONATALE IN PRESENZA
DI MUTAZIONE OMOZIGOTE PER METILTETRAIDROFOLATO REDUTTASI 677C>T
F. Miranda, E. Marocchi, M. Perlal, C. Alessandri, F. Ceccarelli, F.R. Spinelli, C. Perricone, S. Truglia, G. Valesini, F. Conti
Roma
  

P12:135
SINDROME EXTRAPIRAMIDALE DI TIPO ATETOSICO IN RECIDIVA DI LUPUS
S. Simeoni, S. Lombardi, C. Bonetti, G. Tositti, L. Gammaro, C. Capra
San Bonifacio, VR
P12:136
UN CASO DI LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES) E MYASTHENIA GRAVIS (MG)
F. Scanzi, A. Massone, C. Esposito, L. Ricevuti, E.M. Merlo, C.M.V. Colla, M. Mendozza, E. Vetrugno, G. Speroni,
L. Capretti, G.A. Scanzi
Codogno, LO
P12:137
POLINEUROPATIA INFIAMMATORIA CRONICA DEMIELINIZZANTE (CIDP) ALL’ESORDIO DI LUPUS
ERITEMATOSO SISTEMICO: DESCRIZIONE DI UN CASO E REVISIONE DELLA LETTERATURA
G.A. Ramirez, C. Salmaggi, J. Olivetti, G. Pagliula, M. Tresoldi, L. Praderio, M.G. Sabbadini
Milano
P12:138
BATTERIEMIA PERSISTENTE DA STAPHYLOCOCCUS AUREUS IN PAZIENTE AFFETTO DA LUPUS
M.E. Pipita, B. Marigliano, F. Basta, P. Alemanno, D. Margiotta, E.M. Zardi, A. Afeltra
Roma
P12:139
L’ALVEOLITE DIFFUSA POLMONARE: UNA SINDROME SEVERA CHE RICHIEDE UN APPROCCIO
TERAPEUTICO COMBINATO
B. Marigliano, F. Basta, M.E. Pipita, P. Alemanno, D. Margiotta, E.M. Zardi, A. Afeltra
Roma
P12:140
UN CASO DI VASCULITE INTESTINALE IN UNA PAZIENTE CON SINDROME RHUPUS
S. Lopriore, N. Lascaro, G. Laselva, S. Perniola, M. Covelli, G. Lapadula, F. Iannone
Bari
P12:141
UN CASO DI LES CON FLARE NEFRITICO SEVERO E ALVEOLITE EMORRAGICA TRATTATO
CON SUCCESSO CON RITUXIMAB
L. Messuti, L. Petricca, E. Gremese, G. Ferraccioli
Roma
P12:142
MUTAZIONE DNASE1L3: IL PRIMO CASO ITALIANO DI LES/HUVS
(HYPOCOMPLEMENTEMIC URTICARIAL VASCULITIS SYNDROME) FAMILIARE
A. Carbonella1, G. Mancano1, G. Marino1, F. Cianci1, E. Gremese1, F.S. Alkuraya2, N. Patel2, F. Gurrieri1, G. Ferraccioli1
1
Roma, 2Riyadh - SA
P12:143
EFFICACE APPROCCIO TERAPEUTICO IN UN CASO SEVERO DI SHRINKING LUNG SYNDROME,
RARA COMPLICANZA DEL LES
M. Muratore, E. Quarta, L. Quarta, D. Costanza, L. Raho, A. Grimaldi
Lecce
290
Posters
P12:144
ALVEOLITE EMORRAGICA E IMPEGNO DEL MICROCIRCOLO CUTANEO IN UN PAZIENTE
CON SINDROME DA ANTIFOSFOLIPIDI
S. Cuffaro, T. Del Ross, M. Facchinetti, A. Calligaro, E. Zanatta, A. Ruffatti, L. Punzi
Padova
P12:145
LES E MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE: UN DIFFICILE CASO CLINICO
P. Volpe1, M. Di Penta2, C. Lauriti2, L. Di Battista2, R. Zicolella2, M. Gabini2, L. Di Matteo2
Chieti, 2Pescara
1
P12:146
DISPNEA IN PAZIENTI CON LES: QUANDO SOSPETTARE L’ATTIVITÀ DI MALATTIA?
DAL LETTO DEL MALATO ALLA LETTERATURA
R. Vagelli, C. Lodato, C. Tani, L. Carli, R. Talarico, S. Bombardieri, M. Mosca
Pisa

P13:147
MALATTIE AUTOIMMUNI E CANCRO: RISULTATI DA UNA COORTE RETROSPETTIVA
D. Sola, M. Bellan, E. Boggio, L. Rossi, M. Gentile, E. Merlotti, M. Pirisi, P.P. Sainaghi
Novara
P13:148
SURVEY SU MALATTIE REUMATICHE E CONTRACCEZIONE. RISULTATI PRELIMINARI
M. Padovan, S. Giacuzzo, V. Foschi, A. Bortoluzzi, I. Farina, V. Bagnari, F. Furini, M. Govoni
Ferrara
P13:149
ANTICORPI ANTINUCLEO E INFERTILITÀ: UNA ASSOCIAZIONE POCO NOTA
L. Nobili, G.P. Martino, L. Albani, A. Gabrielli, A. Ciavattini, N. Montik, G. Moroncini
Ancona
P13:150
OUTCOME OSTETRICO IN GRAVIDANZE ESPOSTE A FARMACI BIOTECNOLOGICI:
STUDIO MONOCENTRICO
S. Giacuzzo, M. Padovan, R. Capucci, M.G. Barbieri, M. Govoni
Ferrara
P13:151
RUOLO DEL VACCINO ANTI-INFLUENZALE STAGIONALE IN CORSO DI TERAPIA CON ANTI-TNF:
UNA REALE NECESSITÀ?
A. Spinella, V. Cestelli, F. Campomori, F. Lumetti, G. Sandri, C. Ferri
Modena
P13:152
TERAPIA CON FARMACI BIOLOGICI E REMISSIONE CLINICA: QUALI OPZIONI?
E. Celletti, E. Sabatini, M. Donio, M. Toscano, F. Cipollone
Chieti
P13:153
MONOTERAPIA CON FARMACO BIOLOGICO IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTROPATIA INFIAMMATORIA:
L’ESPERIENZA DEL NOSTRO CENTRO
E. Sabatini, E. Celletti, M. Toscano, F. Cipollone
Chieti
P13:154
VALUTAZIONE DEL PROFILO DI IMMUNOGENICITÀ DI ADALIMUMAB IN FUNZIONE DELLE RISPOSTE
CLINICA E BIOCHIMICA AL TRATTAMENTO
G. Lombardi, S. Perego, V. Sansoni, M. Diani, G. Altomare
Milano
Posters
291
P13:155
SINDROMI MUSCOLO-SCHELETRICHE IN CORSO DI TERAPIA CON INIBITORI DELL’AROMATASI:
VALUTAZIONE CLINICA E LABORATORISTICA
M. Lo Vullo, M. Vadacca, A. Rigon, L. Arcarese, G. Sambataro, L. Navarini, F. Pignataro, L. D’Onofrio, D. Santini, A. Afeltra
Roma
P13:156
IMPIEGO DELL’ECOGRAFIA MUSCOLOSCHELETRICA REUMATOLOGICA IN UNA STRUTTURA
UNIVERSITARIA SPECIALISTICA
F. Ceccarelli, A. Finucci, A. Gattamelata, C. Perricone, V. Iorgoveanu, E. Ricci, I.M. Rutigliano, C. Scirocco, G. Valesini,
I. Iagnocco
Roma
P13:157
INSUFFICIENZA E DEFICIT DI VITAMINA D IN DUE COORTI EUROPEE DI PAZIENTI
AFFETTI DA REUMATISMI INFIAMMATORI ARTICOLARI
A. Vacca1, G. Porru1, G. Desole1, A. Floris1, A. Mathieu1, C. Cormier2, Y. Fulla2, A. Kahan2, Y. Allanore2
Cagliari, 2Paris - FR
1

P14:158
ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE O PROGRESSIVE PSEUDORHEUMATOID DYSPLASIA (PPRD)?
M. Romano, S. Lodi-Rizzini, R. Andracco, M. Gattinara, I. Pontikaki, P.L. Meroni, V. Gerloni
Milano
P14:159
VERSAMENTO PLEURO-PERICARDICO FEBBRILE COME MANIFESTAZIONE DI FEBBRE
MEDITERRANEA FAMILIARE
A. Mele, A. Marucci, V. Di Bello, A. Tiso, F.P. Cantatore
Foggia
P14:160
DA PANDAS A PANS: UN’ENTITÀ NOSOGRAFICA IN EVOLUZIONE ATTRAVERSO L’ANALISI
DESCRITTIVA DI UNA COORTE DI 103 BAMBINI E ADOLESCENTI ITALIANI
F. Falcini1, G. Lepri1, F. Bertini1, M. Matucci Cerinic1, D. Rigante2
1
Firenze, 2Roma
P14:161
ANALISI DEI LIVELLI DI VITAMINA D ED EFFETTI DELLA SUPPLEMENTAZIONE VITAMINICA
NEI BAMBINI CON FEBBRE PERIODICA, STOMATITE AFTOSA, FARINGITE
E ADENITE CERVICALE (PFAPA)
F. Falcini1, S. Stagi1, F. Bertini1, D. Rigante2
Firenze, 2Roma
1
P14:162
MIOPATIA ASSOCIATA A FEBBRE MEDITERRANEA FAMILIARE
P. Rossini, S. Canazza, M. Corradini, N. Farinato, M. Manfredini, G. Bernardi, G. Arioli
Mantova
P14:163
INIBIZIONE DELL’IL-1 NEI PAZIENTI AFFETTI DA MALATTIA DI BEHÇET NON RESPONSIVA
ALLA TERAPIA CONVENZIONALE
A. Vitale1, P. Scalini2, C.A. Dinarello3, D. Rigante4, R. Franceschini1, G. Simonini2, G. Borsari1, F. Caso1,5, O.M. Lucherini1,
B. Frediani1, I. Bertoldi1, L. Punzi5, M. Galeazzi1, R. Cimaz2, L. Cantarini1
1
Siena, 2Firenze, 3Denver - CO, 4Roma, 5Padova
P14:164
POLMONITE CRIPTOGENETICA IN VIA DI ORGANIZZAZIONE E POLIMIALGIA REUMATICA: UNA RARA
ASSOCIAZIONE
E. Sabatini, E. Celletti, D. Cicolini, M. Toscano, F. Cipollone
Chieti
292
Posters
P14:165
VARIAZIONI DI PATIENT REPORTED OUTCOMES E INDICI DI FLOGOSI IN PAZIENTI
AFFETTI DA POLIMIALGIA REUMATICA TRATTATI CON PREDNISONE E PREDNISONE
A RILASCIO MODIFICATO
M. Betelli, E. Allevi, S. Barbarossa, F. Bonomi, G. Erba, G. Grosso, M. Ricci, M. Riva, C. Valena, M.R. Pozzi
Monza
P14:166
PERSISTE REMISSIONE CLINICA IN 3 PAZIENTI CON MALATTIA DI STILL DELL’ADULTO
TRATTATI CON TOCILIZUMAB
A. Piscitelli, M. Inglese, F. Molinaro, M. Bernal, R. Minonne, S. De Cosmo, A. De Cata
P14:167
POSSIBILE COINVOLGIMENTO MIOCARDICO VALUTATO MEDIANTE DOSAGGIO DELLA TROPONINA
NELLA MALATTIA DI STILL DELL’ADULTO
C. Manzini, A. Spinella, L. Brugioni, C. Ferri
Modena
P14:168
MIOCARDITE FULMINANTE IN MALATTIA DI STILL DELL’ADULTO INSORTA DOPO TRAUMA
CHIRUGICO
M. Facchinetti, I. Pivetta Botta, M. Favaro, M. Ciprian, M. Rampudda, S. Cuffaro, A. Ruffatti, L. Punzi
Padova

P15:169
SINDROME POLIMIALGICA E AORTITE COME MANIFESTAZIONE CLINICA D’ESORDIO
DELLA MALATTIA DI ERDHEIM CHESTER
L. Picco, S. Sacco, C. Avellini, F. Giacomuzzi, L. Quartuccio, S. De Vita
Udine
P15:170
PACHIDERMODATTILIA, UNA RARA FIBROMATOSI CUTANEA: CASO CLINICO
M.C. Gerardi, M. Montepaone, F.M. Perrotta, F. Cantoresi, G. Valesini, A. Spadaro
Roma
P15:171
EFFICACY AND SAFETY OF COLCHICINE IN PATIENTS WITH MULTIPLE RECURRENCES
OF PERICARDITIS: RESULTS OF A MULTICENTER, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED,
RANDOMIZED STUDY (CORP-2 TRIAL)
S. Maestroni1, D. Cumetti1, A. Valenti1, P.R. Di Corato1, A.L. Brucato1, M. Imazio2
1
Bergamo, 2Torino
P15:172
LA SINDROME DI SHARP: DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICO
A. Lo Gullo, A. Fortiguerra, C. De Leo, T. Crea, A.G. Versace, M. Cinquegrani, A. Saitta
Messina
P15:173
FENOMENO DI RAYNAUD NELLA SINDROME RETT: UN’ANALISI CAPILLAROSCOPICA
M. Bardelli, G.M. Guidelli, C. De Felice, J. Hayek, S. Tenti, M. Galeazzi, A. Fioravanti
Siena
P15:174
ARTRITE CRONICA EROSIVA SIMIL-REUMATOIDE IN CORSO DI NEUROFIBROMATOSI TIPO I.
LA NOSTRA ESPERIENZA CLINICA
L. Paolini, V. Pedini, P. Cardinaletti, L. Marinangeli, M.G. Danieli
Ancona
Posters
P15:175
BLAU SYNDROME AND INFLAMMATORY PATHWAYS OTHER THAN NF-KB PATHWAY
P. Galozzi1, O. Negm2, P. Tighe2, P. Sfriso1, F. Caso1, I. Todd2, L. Punzi1
1
Padova, 2Nottingham - UK
P15:176
KIKUCHI FUJIMOTO DISEASE: CASO CLINICO A PRESENTAZIONE CUTANEA
E LINFONODALE IN PAZIENTE CON TIROIDITE AUTOIMMUNE
P.L. Colombelli, A. Belotti Masserini, V. Galimberti, P.F. Della Mussia, D. Corti, E. Pezzica, C. Ercole, M. Destro
Treviglio, BG
P15:177
SACROILEITE SETTICA DA ROTHIA MUCILAGINOSA: CASE REPORT
R. Fanizzi, S. Bello, C. Bonali, L. Serafino, L. Dinoia, F. Iannone, G. Lapadula
Bari
P15:178
ULCERE ACRALI E OSTEOLISI DELLE FALANGI DISTALI IN PAZIENTE CON BLOCCO
TOTALE DI CONDUZIONE DEL NERVO MEDIANO
F. Mozzani
Parma
P15:179
MIOPATIA IMMUNO-MEDIATA INDOTTA DA ATORVASTATINA:
ESPERIENZA DI UN CASO
A. Soriano1, A. Watad2, H. Vaknine3, Y. Shoenfeld2, H. Amital2
Roma, 2Tel Hashomer - IL, 3Holon - IL
1

P16:180
VALUTAZIONE DELLO STATO NUTRIZIONALE IN PAZIENTI AFFETTI DA LUPUS ERITEMATOSO
SISTEMICO (LES) E SCLEROSI SISTEMICA (SSC)
S. Vagnani1, C. Tani1, L. Carli1, F. Querci1, A. Della Rossa1, A. D’Ascanio1, I. Ermini2, M. Ceroti2, D. Palli2, S. Bombardieri2,
M. Mosca1
1
Pisa, 2Firenze
P16:181
DANNO ENDOTELIALE IN PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICA VALUTATO ATTRAVERSO
LA DILATAZIONE FLUSSO MEDIATA
S. Tropea, M.I. De Andres, A. Russo, P. Santonocito, E. Battaglia
Catania
P16:182
UTILIZZO DELLA MELATONINA 2 MG COME ADD ON AL TRATTAMENTO RIABILITATIVO
IN 30 PAZIENTI AFFETTE DA CONNETTIVITE INDIFFERENZIATA:
NOSTRI RISULTATI PRELIMINARI
C. Marrese, P. Scolieri, E. Grimaldi, E. Bove, G. Sanseverino, V. Bruzzese
Roma
P16:183
METHOTREXATE PER IL MANTENIMENTO DELLA REMISSIONE INDOTTA DA STEROIDI
NELLA MALATTIA IgG4-CORRELATA
E. Della Torre, C. Campochiaro, A. Berti, G. Cavalli, G.A. Ramirez, V. Canti, E. Bozzolo, L. Dagna,
P. Rovere Querini, M.G. Sabbadini
Milano
P16:184
PANCREATITE IN MALATTIA DA IPER IgG4
M. Cannata, M. Rossi, C. Nalli, M. Lazzaroni, G.P. Damiani, G. Montani, P. Airò, A. Salvi
Brescia
293
294
Posters
P16:185
QUALITÀ DELLA VITA E CONNETTIVITI IN RAPPORTO ALLE CARATTERISTICHE
CLINICHE E BIOLOGICHE
R. Colia, A. Corrado, F.P. Cantatore
Foggia
P16:186
MONOPARESI DELL’IPOGLOSSO IN UNA PAZIENTE CON SINDROME DI SJÖGREN
E SCLEROSI SISTEMICA
M. De Santis1,2, S. Sperber3, E. Generali1, C. Mandelli2, G. Colturani3, M. Riva3, M. Massarotti1
1
Rozzano, MI, 2Milano, 3Lodi
P16:187
INFONDERE ILOPROST CON UN NUOVO DEVICE: SICUREZZA E TOLLERABILITÀ
G. Italiano
Caserta
P16:188
EFFETTO DEL TRATTAMENTO CON BUTIRRATO DI SODIO SU PROLIFERAZIONE,
DIFFERENZIAMENTO ED ESPRESSIONE DEL FENOTIPO PRO-INFIAMMATORIO IN LINEE CELLULARI
DI OSTEOSARCOMA: POSSIBILE RUOLO NELLA REGOLAZIONE DELL’OSTEOLISI
V. Sansoni, S. Perego, G. Banfi, G. Lombardi
Milano
P16:189
TRATTAMENTO INTRARTICOLARE CON ACIDO IALURONICO PER LA LIGAMENTIZZAZIONE
IN TRAPIANTO OMOLOGO IN CHIRURGIA SOSTITUTIVA DELLO LCA
I. Capparucci1, C. Bartolucci1, I. Testa2, V. Vita1
1
Urbino, 2Aquila
P16:190
INDUZIONE DI MALATTIA REUMATICA CARDIACA MEDIANTE IL TRASFERIMENTO PASSIVO
DI ANTICORPI REATTIVI CROSS-REATTIVI ANTI-STREPTOCCOCO/VIMENTINA
IN UN MODELLO SPERIMENTALE MURINO
C. Perricone1, C. Alessandri1, S. Rinkevich-Shop2, M. Blank2, F. Delunardo1, V. Scalzi1, N. Landa-Rouben2, F. Conti1,
Y. Shoenfeld2, E. Ortona1, J. Leor2, G. Valesini2
1
Roma, 2Tel-Hashomer - IL

P17:191
PREVALENZA, COMORBIDITÀ E DETERMINANTI DI ANSIA E DEPRESSIONE
IN PAZIENTI FIBROMIALGICI
S. Mikhaylova, A. Del Rosso, S. Maddali Bongi, M. Matucci Cerinic
Firenze
P17:192
LA SINDROME FIBROMIALGICA: IL RUOLO DELLE VARIABILI PSICOLOGICHE ANSIA,
DEPRESSIONE, RIMUGINIO E RUMINAZIONE RABBIOSA
A. Ricci1, S. Bonini1, M. Continanza1, M.T. Turano1, E.M. Puliti, A. Finocchietti1,2, D. Bertolucci3
1
Firenze, 2Milano, 3Lido di Camaiore, LU
P17:193
DISTURBI DEL SONNO E SINDROME FIBROMIALGICA: QUALI CORRELAZIONI?
V. Di Sabatino, G. Biasi, N. Belardinelli, S. Visconti, M. Galeazzi
Siena
P17:194
IL GRUPPO DI AUTO-AIUTO COME TERAPIA NON-FARMACOLOGICA AGGIUNTIVA
NEL TRATTAMENTO DELLA FIBROMIALGIA. ESPERIENZA CLINICA IN 12 CASI.
G. Cassisi, L. Sperandio, A. Casagrande
Belluno
Posters
295
P17:195
UTILIZZO DI TAPE NEUROMUSCOLARE IN PAZIENTI AFFETTI DA FIBROMIALGIA
C. Giacomelli, A. Santagati, A. Consensi, S. Bombardieri, L. Bazzichi
Pisa
P17:196
SICUREZZA E EFFICACIA DELLA COMBINAZIONE TERIPARATIDE + ANTITNFA IN UNA POPOLAZIONE
ANZIANA DI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE: PROOF OF CONCEPT
I. Bertoldi, A. Adinolfi, B.M. Bocci, V. Picerno, V. Di Sabatino, S. Pierguidi, A. Nicosia, G. Filippou, M. Galeazzi, B. Frediani
Siena
P17:197
PAZIENTI AD ELEVATO RISCHIO DI FRATTURE DA FRAGILITÀ E TERIPARATIDE: PERCORSO
DIAGNOSTICO-TERAPEUTICO IN UN CENTRO REUMATOLOGICO DI TERZO LIVELLO
V. Bagnari, A. Bortoluzzi, R. La Corte, M. Govoni
Ferrara
P17:198
INTRAVENOUS NERIDRONATE IN PATIENTS WITH OSTEOGENESIS IMPERFECTA
G. Orsolini, O. Viapiana, E. Fracassi, I. Piazza, S. Troplini, L. Idolazzi, D. Gatti, M. Rossini, S. Adami
Verona
P17:199
DXA BONE MINERAL DENSITY IN MALES: RETROSPECTIVE STUDY IN REAL LIFE
C. Caimmi, D. Gatti, O. Viapiana, L. Idolazzi, E. Fracassi, M. Rossini, S. Adami
Verona
P17:200
QUS FRAGILITY SCORE (FS) VS DXA: UN PARAMETRO INNOVATIVO OTTENUTO
CON LA QUS VERTEBRALE PER L’IDENTIFICAZIONE DEI PAZIENTI OSTEOPOROTICI
AD ALTO RISCHIO FRATTURATIVO
M. Muratore, P. Pisani, A. Greco, F. Chiriacò, M.D. Renna, F. Conversano, E. Casciaro, L. Quarta, D. Costanza,
A. Grimaldi, E. Quarta, S. Casciaro
Lecce
P17:201
ESPERIENZA SULL’UTILIZZO DELL’ULTRASONOGRAFIA FALANGEA NELL’ESECUZIONE
DELL’ALGORITMO DEFRA
L. Wolenski
Cesena, FC
P17:202
STUDIO EPIDEMIOLOGICO RETROSPETTIVO SUI VALORI SIERICI DELLA VITAMINA D IN LOMBARDIA,
IN PARTICOLARE NELLA AZIENDA SANITARIA LOCALE DELLA PROVINCIA DI MILANO1 (A.S.L. MI1)
A. Lurati, A. Laria, K.A. Re, M.G. Marrazza, D. Mazzocchi, M. Scarpellini
Magenta, MI
P17:203
CORRELAZIONE TRA LIVELLI DI 25OHVITAMINA D E ARTROMIALGIE IN DONNE CON CARCINOMA
DELLA MAMMELLA IN TERAPIA CON INIBITORI DELLE AROMATASI
E. Bruschi, L. Belloli, C. Casu, O.M. Epis
Milano
P17:204
PRESENTAZIONE ATIPICA DI ARTROPATIA OCRONOTICA: DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICO
N. Romeo, C. Serraino, F. Serale, G. Seminara, G. Pettiti, G. Gollé
Cuneo
P17:205
OSTEOMALACIA IPOFOSFATEMICA CAUSATA DA SINDROME DI FANCONI INDOTTA
DA ADEFOVIR DIPIVOXIL
G. Cassisi
Belluno
296
Posters
P17:206
RARA COMPLICANZA DELLA GRAVIDANZA AD EZIOLOGIA SCONOSCIUTA: CASO CLINICO
W. Capeci, L. Albani, A. Balloni, M. Rossini, D. Benfaremo, G.P. Martino, L. Nobili, M.M. Luchetti
Ancona
P17:207
OSTEONECROSI DELLE TESTE FEMORALI ED OMERALI TRATTATA CON ALENDRONATO E
COLECALCIFEROLO: DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICO
F. Cannarile, G. Mirabelli, G. Santoboni, A. Alunno, R. Terenzi, V. Valentini, E. Bartoloni Bocci, R. Gerli
Perugia
P17:208
UN RARO CASO DI OSTEOPECILIA
M. Di Penta1, P. Volpe2, L. Di Battista1, C. Lauriti1, M. Gabini1, L. Di Matteo1
Pescara, 2Chieti-Pescara
1

P18:209
ANAKINRA IN PAZIENTI CON GOTTA E DIABETE MELLITO DI TIPO 2
A. Vitale1, D. Rigante2, M. Bardelli1, M. Galeazzi1, L. Cantarini1
1
Siena, 2Roma
P18:210
EFFETTO DEI MICROCRISTALLI SULLA PRODUZIONE DI CITOCHINE PRO- E ANTI-INFIAMMATORIE
NELLE DIVERSE POPOLAZIONI LEUCOCITARIE
A. Scanu1, F. Oliviero1, R. Luisetto1, P. Frallonardo1, R. Ramonda1, J.M. Dayer2, L. Punzi1
Padova, 2Ginevra - CH
1
P18:211
L’EPIGALLOCATECHINA-3-GALLATO INIBISCE LA RISPOSTA INFIAMMATORIA INDOTTA
DAI CRISTALLI DI URATO NEL MODELLO MURINO DI PERITONITE
F. Oliviero, R. Luisetto, A. Scanu, P. Sfriso, M. Facco, C. Agostini, P. Spinella, L. Punzi
Padova
P18:212
INTERNATIONAL CONSENSUS FOR ULTRASOUND LESIONS IN GOUT.
RESULTS OF DELPHI PROCESS AND WEB-RELIABILITY EXERCISE
M. Gutierrez1, W.A. Schmidt2, R. Thiele3, H. Keen4, G. Kaeley5, E. Naredo6, A. Iagnocco7, G. Bruyn8, P. Balint9, E. Filippucci1,
10
11
12
13
14
1
1
15
P. Mandl , D. Kane , C. Pineda , A. Delle Sedie , H. Berner Hammer , E. Di Donato , A. Di Matteo , M.A. D’Agostino ,
16
L. Terslev
1
Jesi - AN, 2Berlin - DE, 3Rochester - NY, 4Perth - AU, 5Florida - FL, 6Madrid - ES, 7Roma, 8Lelystad - NL, 9Budapest - HU,
10
Vienna - AT, 11Dublin - IE, 12Mexico City - MX, 13Pisa, 14Oslo - NO, 15Paris - FR, 16Copenhagen DK
P18:213
MRI BONE MARROW OEDEMA IS A COMMON FEATURE OF GOUT
C. Cosso, F. Barbieri, A. Fraconeri, R. Piccazzo, E. Fabbro, B. Seriolo, G. Garlaschi, M. Cutolo, M.A. Cimmino
Genova
P18:214
CORRELAZIONE TRA ACIDO URICO SIERICO E IPERTROFIA VENTRICOLARE SINISTRA
C. Bentivenga, E.R. Rinaldi, E.R. Cosentino, M. Rosticci, A.F.G. Cicero, G. Gardini, N. Malavolta, I. Ricci Iamino,
C. Marulli, C. Borghi
Bologna
P18:215
POSSIBILE EFFETTO CONDROPROTETTIVO DEL CANAKINUMAB:
UNO STUDIO IN VITRO SU CONDROCITI UMANI OSTEOARTROSICI
S. Cheleschi, L. Cantarini, N.A. Pascarelli, G. Collodel, S. Tenti, O.M. Lucherini, G.M. Guidelli, M. Galeazzi, A. Fioravanti
Siena
Posters
297
P18:216
PATTERN DI ALCUNE ADIPOCITOCHINE NELLA POLIENTESOPATIA
IPEROSTOSANTE DISMETABOLICA
S. Tenti, S. Cheleschi, N.A. Pascarelli, G.M. Guidelli, A. Simpatico, N. Giordano, M. Galeazzi, A. Fioravanti
Siena
P18:217
MECCANISMI COINVOLTI NELL’INIBIZIONE DELL’INFIAMMAZIONE IN CELLULE THP-1
DA PARTE DEL DERIVATO ESADECILAMMIDICO DELL’ACIDO IALURONICO
F. Oliviero1, A. Scanu1, R. Ramonda1, P. Frallonardo1, P. Sfriso1, J.M. Dayer2, L. Punzi1
1
Padova, 2Geneva - CH
P18:218
CARATTERISTICHE DELL’INFIAMMAZIONE SINOVIALE E DELLA PATOLOGIA
INTRA-ARTICOLARE ASSOCIATA IN UNA COORTE DI PAZIENTI SOTTOPOSTI A MENISCECTOMIA
PER LESIONE MENISCALE
M. Favero1, G. Trisolino2, A. Lazzaro1, M.B. Goldring3, S.R. Goldring3, E. Assirelli2, C. Iacobellis1, A. Cigolotti1, A. Pozzuoli1,
A. Fassina1, E. Martucci2, L. Punzi1, A. Facchini2, E. Olivotto2
1
Padova, 2Bologna, 3New York - US
P18:219
EFFICACIA TERAPIA SEQUENZIALE DI INFILTRAZIONE INTRARTICOLARE DI GEL PIASTRINICO
E AC. IALURONICO SOTTO GUIDA ECOGRAFICA IN COXOARTROSI SINTOMATICA
RISPETTO AI SINGOLI TRATTAMENTI
G.M. D’Avola, S. Tropea, M. Bentivegna, A. Petralia
Catania
P18:220
STUDIO OSSERVAZIONALE RETROSPETTIVO SULL’EFFICACIA DELLA FANGOTERAPIA TERMALE
SULFUREA IN CORSO DI OSTEOARTROSI EROSIVA DELLE MANI
C. Marrese, D. Baroni, P. Scolieri, E. Grimaldi, V. Bruzzese
Roma
P18:221
EFFICACIA DELLE INFILTRAZIONI IA DELLE ARTICOLAZIONI TRAPEZIO-METACARPALI IN PAZIENTI
CON ARTROSI: UNO STUDIO ECOGRAFICO
A. Adinolfi, G. Filippou, I. Bertoldi, B.M. Bocci, V. Di Sabatino, V. Picerno, M. Galeazzi, B. Frediani
Siena
P18:222
TRATTAMENTO TOPICO CON ACIDI GRASSI CETILATI IN SOGGETTI AFFETTI DA GONARTROSI:
ESPERIENZA DI UN SINGOLO CENTRO
A. Ariani, F. Magalini, M. Basagliia, G. Lucchini
Parma
P18:223
TRATTAMENTO DELLA GONARTROSI CON N-ACETILGLUCOSAMINA PER VIA INTRAARTICOLARE:
STUDIO PRELIMINARE
E. Battisti, A. Albanese, L. Bianciardi, C. Corallo, N. Giordano
Siena
P18:224
ESISTONO DIFFERENZE DI GENERE NELLA COXARTROSI SINTOMATICA?
E. Bizzi, U. Massafra, F. Vacca, F. Giovannangeli, M. Cassol, A. Migliore
Roma
P18:225
OCRONOSI: QUALI SONO LE ALTERAZIONI ECOGRAFICHE PIÙ FREQUENTI?
V. Di Sabatino, G. Filippou, A. Adinolfi, V. Picerno, I. Bertoldi, B. Frediani, M. Galeazzi
Siena
298
Posters

P19:226
STRESS ACUTO: FATTORE DI RISCHIO NELLA PATOGENESI DELLA SCLEROSI SISTEMICA?
M. Vasile, I. Sciarra, K. Stefanantoni, N. Iannace, V. Riccieri
Roma
P19:227
DOLORE CRONICO E SCLEROSI SISTEMICA. IL RUOLO DELL’ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-SURRENE
R. Talotta1, A. Matucci2, F. Li Gobbi2, M. Benucci2, M. Manfredi2, M. Infantino2, F. Meacci2, T. Vago1, D. Dell’Acqua1,
G. Baldi1, S. Stisi3, P. Sarzi-Puttini1, F. Atzeni1
1
Milano, 2Firenze, 3Benevento
P19:228
RNA POLIMERASI III: NON SOLO UN MARKER DI CRISI RENALE
M. Lazzaroni1,2, I. Cavazzana2, F. Franceschini2, A. Tincani2, P. Airò2
1
Pavia, 2Brescia
P19:229
VALIDAZIONE DELLA PREALBUMINA SIERICA COME MARCATORE PROGNOSTICO
NELLA SCLEROSI SISTEMICA
V. Codullo, E. Cereda, C. Klersy, R. Caccialanza, I. Cavazzana, C. Alpini, R. Caporali, C. Montecucco
Pavia
P19:230
ASSOCIAZIONE TRA ISPESSIMENTO CUTANEO E DANNO RENALE NELLA SCLERODERMIA
C. Bruni, C. Tripolino, S. Mazzuca, M. Calabria, F. Ursini, S. Naty, R.D. Grembiale
Catanzaro
P19:231
SKIN OXIDATIVE STRESS IN SYSTEMIC SCLEROSIS: A PRELIMINARY STUDY
K. Bourji1, A. Meyer2, E. Chatelus2, E. Pigatto1, B. Geny2, J.E. Gottenberg2, L. Punzi1, F. Cozzi1, J. Sibilia2
Padova, 2Strasbourg - FR
1
P19:232
CORRELAZIONE TRA CONCENTRAZIONE SERICA DI PEPTIDE NATRIURETICO DI TIPO B (NT-PROBNP)
E PRESSIONE ARTERIOSA POLMONARE IN PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA
ANTICENTROMERO POSITIVA. OSSERVAZIONE DELLA CASISTICA PERSONALE.
A. Belotti Masserini, P.L. Colombelli, G. Dognini, F. Cagnoni, C. Ercole, M. Destro
Treviglio
P19:233
ASSOCIATION OF ANTI-PM/SCL ANTIBODY WITH RISK OF MALIGNANCY IN SCLERODERMA
C. Bruni1, A. Lages2, H. Patel3, J. Harvey3, V. Ong3, M. Matucci Cerinic1, E.C. Derrett-Smith3, C.P. Denton3
1
Firenze, 2Braga - PT, 3London - UK
P19:234
IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONARE NELLA SCLEROSI SISTEMICA: È POSSIBILE EFFETTUARE
UNA DIAGNOSI TEMPESTIVA E MANTENERE IL PAZIENTE IN CLASSE FUNZIONALE II WHO?
F. Dall’Ara1,2, M. Scarsi2, S. Zingarelli2, M. Rossi2, A. Tincani2, P. Airò2
1
Pavia, 2Brescia
P19:235
LA VALUTAZIONE DELLA QUALITÀ DELLA VITA NEI PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICA:
CONFRONTO CON SOGGETTI AFFETTI DA FENOMENO DI RAYNAUD PRIMARIO
ED UN CAMPIONE SELEZIONATO DI CONTROLLI SANI
R. De Angelis1, F. Salaffi1, R. Gualtierotti2, A. Ciapetti1, F. Ingegnoli2
Ancona, 2Milano
1
P19:236
DISTURBI DEL SONNO IN PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA:
STUDIO COMPARATIVO CON L’ARTRITE REUMATOIDE
E. Visalli, M. Atteritano, G. Bagnato, S. Sorbara, D. Sangari, C. Arcuri, A. Russo, E. Verduci, N. Marino, G. Corallo,
D. Sciortino, A. Fiorenza, G. Bagnato
Messina
Posters
299
P19:237
DUE CASE REPORT DI ASSOCIAZIONE SCLEROSI SISTEMICA-M. DI CROHN
A. Iuliano, F. Ceralli, G. Minisola
Roma
P19:238
ESUBERANTE CALCINOSI DELLE SPALLE IN PAZIENTE CON SCLEROSI SISTEMICA MISCONOSCIUTA
FINO A 80 ANNI
M. Frigato, V. Ravagnani, R. Frizzelli
Mantova
P19:239
CORRELAZIONE TRA TRE DIVERSE METODICHE PER VALUTARE LO SPESSORE CUTANEO
NEI PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICA
E. Alessandri, A. Sulli, B. Ruaro, E. Bernero, M. Cutolo
Genova

P20:240
DETERMINAZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA DEL COINVOLGIMENTO POLMONARE
NELLA SCLEROSI SISTEMICA MEDIANTE SCORE RADIOLOGICO DI WELLS
E SUOI RAPPORTI CON ATTIVITÀ DI MALATTIA
G. Sambataro1, D. Sambataro1, V. Rossi3, M. Gallazzi1, W. Maglione1, E. Zaccara1, A. Afeltra2, C. Vitali3, N. Del Papa1
1
Milano, 2Roma, 3Anzano Del Parco, CO
P20:241
ECOGRAFIA TORACICA NELLA VALUTAZIONE DELL’INTERSTIZIOPATIA POLMONARE
IN PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICA: CONFRONTO TRA QUADRI TC
DI HONEYCOMBING E GROUND GLASS
C. Rotondo, C. Bonali, M. Nivuori, E. Praino, S. Bello, L. Serafino, M. Giannini, S. Perniola, S. Lopriore, R. Fanizzi,
M. Covelli, F. Iannone, G. Lapadula
Bari
P20:242
VALUTAZIONE NON INVASIVA DELLA FIBROSI EPATICA IN PAZIENTI AFFETTI
DA SCLEROSI SISTEMICA
A.M. Devigus, A. Vacca, A. Civolani, L. Fadda, A. Floris, G. Porru, P. Garau, V. Ibba, O. Sorbello, L. Demelia, A. Mathieu
Cagliari
P20:243
INDICAZIONE AL CATETERISMO CARDIACO DESTRO IN PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICA:
CONFRONTO TRA L’ALGORITMO DETECT, LE LINEE GUIDA ESC/ERS ED IL PUNTEGGIO
DEL COCHIN PER LA PREDIZIONE DEL RISCHIO
A. Ariani, V. Serra, G. Lucchini
Parma
P20:244
VALUTAZIONE DEL COINVOLGIMENTO DELLE VIE AEREE PERIFERICHE MEDIANTE
OSCILLOMETRIA IN SOGGETTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA
A. Kafyeke, P. Fraticelli, M. Bonifazi, S. Gasparini, A. Gabrielli
Ancona
P20:245
CORRELAZIONE TRA VASCULAR DELETION SCORE, RIGIDITÀ CUTANEA
E PRESSIONE ARTERIOSA POLMONARE NEI PAZIENTI AFFETTI DA SCLERODERMIA
C. Bruno, C. Tripolino, S. Mazzuca, M. Calabria, F. Ursini, S. Naty, R.D. Grembiale
Catanzaro
300
Posters
P20:246
LA RIDOTTA CAPACITÀ DI DIFFUSIONE POLMONARE PUO’ ESSERE INDICATORE
DI DESATURAZIONE OSSIEMOGLOBINICA IN PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA
CON INTERESSAMENTO INTERSTIZIALEPOLMONARE?
M. Rizzi, F. Atzeni, M. Battellino, L. Boccassini, M. Antivalle, P. Sarzi-Puttini
Milano
P20:247
FOLLOW-UP OF DIGITAL ULCERS PERFUSION WITH LASER SPECKLE CONTRAST ANALYSIS
TECHNIQUE IN SYSTEMIC SCLEROSIS PATIENTS
G. Ferrari, B. Ruaro, T. Cannavale, A. Sulli, E. Alessandri, B. Seriolo, M.A. Cimmino, M. Cutolo
Genova
P20:248
CONFRONTO TRA LE ANOMALIE CAPILLAROSCOPICHE ED IL FLUSSO MISURATO CON LASER
DOPPLER IMAGING (LDI) IN CORSO DI ULCERE DIGITALI TRATTATE CON BOSENTAN
C. Pintaudi, R. Cimino, S. Giancotti, E. Falbo, M. Conte, G. Muccari, A. Costantino, S. Mazzuca
Catanzaro
P20:249
REALIZZAZIONE DI UN PROTOCOLLO AZIENDALE PER PREVENZIONE E CURA DELLE ULCERE
SCLERODERMICHE
N. Romeo, G. Seminara, F. Serale, E. Priola, E. Bistolfi, S. Kolmorgen, G. Erica, P. Rachino
Cuneo
P20:250
ULCERE DIGITALI SCLERODERMICHE: ESPERIENZA DELL’AMBULATORIO DEDICATO
M. Priora, M. Scarati, S. Parisi, C.L. Peroni, G. Marincheva, F. Lo Bue, E. Fusaro
Torino
P20:251
GUARIGIONE DELLE ULCERE DIGITALI SCLERODERMICHE: RUOLO FAVORENTE DEL BOSENTAN
E OPPONENTE DELLA FIBROSI CUTANEA DIGITALE
A. Piscitelli, M. Inglese, F. Molinaro, M. Bernal, R. Minonne, S. De Cosmo, A. De Cata

P21:252
FENOMENO DI RAYNAUD PRIMARIO E VIDEOCAPILLAROSCOPIA PERIUNGUEALE:
ALTERAZIONI ETÀ CORRELATE NELLA MORFOLOGIA CAPILLARE
C. Pizzorni1, F. Ravera1, V. Smith2, A. Sulli1, G. Ferrari1, M. Cutolo1
Genova, 2Ghent - BE
1
P21:253
ANALISI DI CONCORDANZA TRA CAPILLAROSCOPIA E PATTERN ANTICORPALE
IN UNA MINICOORTE DI PAZIENTI CON FENOMENO DI RAYNAUD
G. Italiano, M. Raimondo
Caserta
P21:254
SCLEROSI SISTEMICA CON CAPILLAROSCOPIA PERIUNGUEALE NON SPECIFICA PER
SCLERODERMA PATTERN. PREVALENZA E CARATTERISTICHE CLINICHE E DEMOGRAFICHE
DELLA MALATTIA IN RELAZIONE AL QUADRO CAPILLAROSCOPICO.
C. Ghizzoni, M. Sebastiani, A. Manfredi, M. Colaci, C.U. Manzini, V. Cestelli, D. Giuggioli, A. Spinella, C. Ferri
Modena
P21:255
LE ANOMALIE DELLA CAPILLAROSCOPIA PERIUNGUEALE PREDITTIVE DELLA MORTALITÀ
NEI PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICA
R. Cimino, S. Giancotti, C. Pintaudi, E. Falbo, S. Riccio, G. Muccari, G. Clericò, S. Mazzuca
Catanzaro
Posters
P21:256
VIDEOCAPILLAROSCOPIA PERIUNGUEALE QUANTITATIVA IN PAZIENTI CON FIBROSI POLMONARE
SECONDARIA A SCLEROSI SISTEMICA
G. Lucchini1, M. Saracco2, E. Bravi3, M. Silva1, N. Sverzallati1, R. Pellerito2, D. Imberti3, G. Delsante1, A. Ariani1
Parma, 2Torino, 3Piacenza
1
P21:257
ASSOCIAZIONE TRA PEGGIORAMENTO MICROVASCOLARE E SODDISFAZIONE DEI CRITERI
CLASSIFICATIVI ACR/EULAR 2013 PER LA SCLEROSI SISTEMICA IN PAZIENTI CON VERY EARLY
SYSTEMIC SCLEROSIS (VEDOSS)
C. Bruni, S. Guiducci, S. Bellando Randone, G. Lepri, J. Blagojevic, M. Manetti, A. Radicati, M. Matucci Cerinic
Careggi, FI
P21:258
I NUOVI CRITERI CLASSIFICATIVI EULAR/ACR 2013 PER LA SCLEROSI SISTEMICA:
APPLICAZIONE NELLA PRATICA CLINICA
K. Stefanantoni, N. Iannace, I. Sciarra, M. Vasile, M. Caucci, M.C. Saturno, G. Valesini, V. Riccieri
Roma
P21:259
APPLICAZIONE DELL’ALGORITMO DETECT IN UNA CASISTICA MONOCENTRICA
DI PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA
L. Fadda, A. Vacca, M. Piga, P. Garau, G. Decandia, R. Pirisi, G. Lai, A.M. Devigus, A. Floris, A. Mathieu
Cagliari
P21:260
DETECT VS ESC/ERS: STUDIO RETROSPETTIVO DI UNA COORTE DI PAZIENTI AFFETTI
DA SCLEROSI SISTEMICA
S. Parisi, M. Scarati, M. Priora, C.L. Peroni, W. Grosso Marra, D. Libertucci, E. Fusaro
Torino
P21:261
ATEROSCLEROSI SUBCLINICA IN PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA:
STUDIO CASO-CONTROLLO
I. Sciarra, M. Caucci, A. Carboni, F. Cardini, G.M. Annibali, M. Vasile, K. Stefanantoni, M.C. Saturno, A.G. Scarno,
G. Valesini, V. Riccieri
Roma
P21:262
PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICA: FREQUENZA DI TUMORI IN UN CENTRO DEL NORD ITALIA
E. De Stefani, S. Bonazzi, V. Bagnari, F. Furini, R. La Corte, A. Lo Monaco, M. Govoni
Cona, FE
P21:263
ONCOMARKERS IN PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICA ED IMPEGNO POLMONARE:
CORRELAZIONE CON FUNZIONALITÀ POLMONARE E RISCHIO ONCOLOGICO
F. Parisi, G. De Luca, S.L. Bosello, G. Berardi, M. Rucco, G. Canestrari, M. Correra, F. Forni, C. Di Mario, G. Ferraccioli
Roma
P21:264
SCLEROSI SISTEMICA E POLIABORTIVITÀ: POSSIBILE RUOLO DEL PROFILO AUTOANTICORPALE
E DEL DANNO MICROVASCOLARE
A. Corrado, A. Neve, A. Marucci, R. Colia, V. Di Bello, F.P. Cantatore
Foggia
301
302
Posters

P22:265
TERAPIA CON MICOFENOLATO DELL’INTERSTIZIOPATIA POLMONARE ASSOCIATA A SCLEROSI
SISTEMICA. ESPERIENZA MONOCENTRICA.
E. Pigatto, P. Polito, P. Miatton, S. Cardarelli, E. Zanatta, M. Tonello, K. Bourji, L. Punzi, F. Cozzi
Padova
P22:266
ESPERIENZA DI TRATTAMENTO CON MICOFENOLATO MOFETILE IN UNA COORTE MONOCENTRICA
DI 19 PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA
F. Furini, V. Bagnari, E. De Stefani, A. Lo Monaco, R. La Corte, M. Govoni
Ferrara
P22:267
TERAPIA CON TOCILIZUMAB NELLA SCLEROSI SISTEMICA
C. Pintaudi, R. Cimino, S. Giancotti, E. Falbo, G. Muccari, D. Frontera, S. Mazzuca
Catanzaro
P22:268
EFFICACIA E SICUREZZA DEI BOLI DI STEROIDE NEL TRATTAMENTO DELLA SCLEROSI SISTEMICA
DI RECENTE INSORGENZA: IL RISCHIO DI CRISI RENALE NEL PAZIENTE SCLERODERMICO
G. Berardi, M. Rucco, G. De Luca, F. Parisi, G. Canestrari, S.L. Bosello, G. Ferraccioli
Roma
P22:269
GESTIONE FARMACOLOGICA DELLA CRISI RENALE SCLERODERMICA:
SVILUPPO DI RARI EVENTI AVVERSI ALLA TERAPIA TRADIZIONALE
G. Crepaldi, V. Codullo, F. Mangione, S. Breda, C. Montecucco, R. Caporali
Pavia
P22:270
IMATINIB E SCLEROSI SISTEMICA A COINVOLGIMENTO CUTANEO DIFFUSO:
ESPERIENZA SU TRE PAZIENTI
S. Bonazzi, E. De Stefani, R. La Corte, M. Govoni
Ferrara
P22:271
MICOFENOLATO (MMF) VERSUS AZATIOPRINA (AZA) DOPO CICLOFOSFAMIDE (CYC)
NELLA TERAPIA DI MANTENIMENTO DELL’INTERSTIZIOPATIA POLMONARE (ILD)
ASSOCIATA A SCLEROSI SISTEMICA (SSC)
S. Cappelli1, S. Bellando Randone1, J. Blagojevic1, S. Guiducci1, S. Cardarelli2, F. Cozzi2, M.O. Becker3, G. Riemekasten2,
1
M. Matucci Cerinic
1
Firenze, 2Padova, 3Berlin - DE
P22:272
TAPING NEUROMUSCOLARE NELLA SCLEROSI SISTEMICA: CONFERME DI EFFICACIA
S. Parisi, M. Scarati, M. Priora, A. Laganà, E. Fusaro
Torino
P22:273
LA TERAPIA OCCUPAZIONALE NELLA SCLEROSI SISTEMICA
RISULTATI DI UNO STUDIO PRELIMINARE
E. Zanatta, M. Rizzo, F. Rodeghiero, I. Benetton, P. Miatton, P. Polito, M. Favaro, L. Punzi, F. Cozzi
Padova
P22:274
VALUTAZIONE DELL’EFFICACIA DEL TRATTAMENTO RIABILITATIVO DELL’ARTICOLAZIONE
TEMPOROMANDIBOLARE (ATM) IN PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICA (SSC) MEDIANTE ESAME
ECOGRAFICO (EE). DATI PRELIMINARI.
D. Melchiorre, S. Maddali Bongi, A. Del Rosso, M. Passalacqua, G. Landi, C. Defraia, M. Maresca, M. Matucci Cerinic
Firenze
Posters
303
P22:275
RIABILITAZIONE DELL’ARTICOLAZIONE TEMPOROMANDIBOLARE (ATM) IN PAZIENTI CON SCLEROSI
SISTEMICA (SSC): CONFRONTO TRA DUE PROTOCOLLI. RISULTATI PRELIMINARI
A. Del Rosso, S. Maddali Bongi, M. Passalacqua, G. Landi, C. Defraia, D. Melchiorre, M. Matucci Cerinic
Firenze
P22:276
PROGRAMMA RIABILITATIVO PER IL VISO BASATO SU ESERCIZI DI MIMICA FACCIALE
DEDICATO A PAZIENTI SCLERODERMICI
F. Campomori, A. Veratti, A. Spinella, F. Lumetti, V. Cestelli, D. Giuggioli, C. Ferri, M.T. Mascia
Modena
P22:277
EFFETTI DELLA PET-THERAPY SUL BENESSERE PSICO-FISICO IN PAZIENTI
AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA (SSC)
G. Fiori1, F. Bartoli1, F. Peruzzi1, T. Marzi1, E. Corsi1, M. Zolferino1, M. Palomba1, M. Galimberti2, M. Matucci Cerinic1
Firenze, 2Sasso Marconi, BO
1

P23:278
MIGLIORAMENTO DELLA DISFAGIA REFRATTARIA DI PAZIENTI CON MIOPATIE INFIAMMATORIE
IDIOPATICHE IN TERAPIA CON IMMUNOGLOBULINE ENDOVENA AD ALTO DOSAGGIO
M. Giannini, M.L. Fiorella, S. Perniola, A. Notarnicola, C. Rotondo, G. Lapadula, F. Iannone
Bari
P23:279
®
IMMUNOGLOBULINE SOTTOCUTE AL 20% (HIZENTRA ) E DISFAGIA: LA NOSTRA ESPERIENZA IN 51
PAZIENTI CON MIOPATIE INFIAMMATORIE
C. Gelardi, P. Cardinaletti, L. Paolini, I. Savore, A. Gabrielli, M.G. Danieli
Ancona
P23:280
MIOPATIE INFIAMMATORIE IDIOPATICHE E ALTERAZIONI ELETTROCARDIOGRAFICHE: ANALISI DI
UNA COORTE MONOCENTRICA
S. Barsotti, M.A. Morales, A. Tripoli, A.G. Tavoni, A. D’Ascanio, S. Bombardieri, R. Neri
Pisa
P23:281
ANTICORPI MIOSITE SPECIFICI E MIOSITE ASSOCIATI: CONFRONTO FRA 2 KIT COMMERCIALI E
CORRELAZIONE CON CARATTERISTICHE CLINICHE IN UN CAMPIONE DI 43 PAZIENTI DI UNA
CASISTICA MONOCENTRICA
V. Foschi, F. Furini, A. Giuliani, A. Lo Monaco, R. La Corte, F. Di Virgilio, G. Marcello
Ferrara
P23:282
CALCINOSIS CUTIS IN POLY-DERMATOMYOSITIS: CLINICAL AND THERAPEUTIC STUDY
F. Bartoli2, M. Fredi1,2, I. Cavazzana2, N. Carabellese2, A. Tincani2, F. Franceschini2
1
Pavia, 2Brescia
P23:283
POSSIBILE RUOLO DELL’IMAGING IN PET/CT NELLE MIOPATIE INFIAMMATORIE IDIOPATICHE:
DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICO
M. Corraine, M. Piga, M. Congia, P. Garau, V. Ibba, A. Vacca, A. Cauli, A. Mathieu
Cagliari
P23:284
DERMATOMIOSITE GIOVANILE CON CREATININFOSFOCHINASI NORMALE
F. Orlando, L. Timpone, F. Fontana, M. Alessio
Napoli
304
Posters
P23:285
MORTE CARDIACA IMPROVVISA IN PAZIENTE CON DERMATOMIOSITE TRATTATO CON RITUXIMAB:
DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICO
A. Tripoli, S. Barsotti, S. Bombardieri, A. d’Ascanio, R. Neri
Pisa
P23:286
RIDOTTI LIVELLI DI MASSA OSSEA IN PAZIENTI AFFETTE DA SCLEROSI SISTEMICA: CORRELAZIONE
CON LE CONCENTRAZIONI SIERICHE DI DICKKOPF-1 L(DKK-1) E 25-IDROSSIVITAMINA D
B. Seriolo, R. Brizzolara, S. Soldano, A. Casabella, L. Molfetta, S. Paolino, G. Botticella, M. Cutolo
Genova
P23:287
CORRELAZIONE TRA LE CONCENTRAZIONI DI VITAMINA D E LA DENSITÀ MINERALE OSSEA
IN PAZIENTI AFFETTE DA SCLEROSI SISTEMICA
S. Paolino, B. Seriolo, L. Molfetta, A. Casabella, A. Sulli, C. Pizzorni, G. Botticella, E. Alessandri, M. Cutolo
Genova
P23:288
VITAMINA D E COLESTEROLO HDL: NUOVI MODULATORI IMMUNO-VASCOLARI
NELLA SCLEROSI SISTEMICA?
E. Montabone
Orbassano, TO
P23:289
L’INSUFFICIENZA DI VITAMINA D3 È CORRELATA CON I PARAMETRI DI MALATTIA
IN PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA
N. Marino, M. Atteritano, G. Bagnato, E. Visalli, D. Sangari, A. Russo, C. Arcuri, D. Sciortino, G. Corallo, E. Verduci,
G. Bagnato
Messina

P24:290
ASSENZA DI ASSOCIAZIONE TRA I POLIMORFISMI DEL GENE DELLA FIBRONECTINA
E LO SVILUPPO DI LINFOMA MALT IN PAZIENTI CON SINDROME DI SJÖGREN PRIMARIA
M. Fabris, L. Quartuccio, C. Pistis, M. Bertolo, S. Gandolfo, F. Curcio, S. De Vita
Udine
P24:291
SERUM INTERLEUKIN-17 IN PRIMARY SJÖGREN’S SYNDROME: ASSOCIATION WITH DISEASE
DURATION AND PAROTID GLAND SWELLING
A. Alunno, O. Bistoni, S. Caterbi, E. Bartoloni Bocci, G. Mirabelli, F. Cannarile, V. Valentini, R. Gerli
Perugia
P24:292
IL RUOLO DELLA CITOLOGIA NASALE NELLA DIAGNOSI DELLA SINDROME DI SJÖGREN PRIMARIA
S. Bonazza, N. Malagutti, A. Faita, V. Iannini, C. Fabbris, F. Morolli, S. Giacuzzo, S. Pelucchi, A. Pastore, M. Govoni
Ferrara
P24:293
PREVALENZA DEI FATTORI DI RISCHIO TRADIZIONALI E DEGLI EVENTI CARDIOVASCOLARI
IN CORSO DI SINDROME DI SJÖGREN PRIMARIA: RISULTATI DI UNO STUDIO MULTICENTRICO
E. Bartoloni Bocci1, C. Baldini2, L. Quartuccio3, R. Priori4, F. Carubbi5, V. Bini1, A. Alunno1, S. Sacco3, G. Picarelli4,
S. Bombardieri2, S. De Vita3, G. Valesini4, R. Gerli1
1
Perugia, 2Pisa, 3Udine, 4Roma, 5L’Aquila
P24:294
SINDROME DI SJÖGREN PRIMITIVA: L’IMPATTO DELLA MALATTIA SULLE STRUTTURE ORO-DENTALI
E SULLA QUALITÀ DELLA VITA DEI PAZIENTI
C. Baldini, G. Marchi, F. Sernissi, D. Martini, N. Luciano, F. Ferro, C. Tani, M. Miceli, M.R. Giuca, S. Bombardieri
Pisa
Posters
305
P24:295
SINDROME DI SJÖGREN E MALATTIE AUTOIMMUNI SISTEMICHE:
A PROPOSITO DI UN CASO CLINICO COMPLESSO
C. Manzo, L. Improta, A. Bizzarro
Napoli
P24:296
TRATTAMENTO DELLA DISPAREUNIA IN DONNE AFFETTE DA SINDROME DI SJÖGREN
M. Muratore, L. Quarta, D. Carati, A. Grimaldi, G. Conversano, D. Costanza, E. Quarta, A. Tinelli
Lecce
P24:297
UTILIZZO DI UN DISPOSITIVO MEDICO AD USO TOPICO A BASE DI LATTOFERRINA
NELLA GESTIONE DEL DISCOMFORT DELLA CUTE DELLE LABBRA IN PAZIENTI AFFETTE
DA SINDROME DI SJÖGREN PRIMITIVA: NOSTRI RISULTATI PRELIMINARI
C. Marrese, D. Baroni, M. D’Arienzo, A. Rosati, P. Scolieri, V. Bruzzese
Roma
P24:298
NEUROPATIA PERIFERICA A GENESI VASCULITICA IN CORSO DI SINDORME DI SJÖGREN
G. Rovera, C. Lomater, R. Vitetta, A. Russo, R. Pellerito
Torino
P24:299
LA SINDROME DI SJÖGREN NELLA SCLEROSI SISTEMICA
R. Cimino, S. Giancotti, C. Pintaudi, E. Falbo, G. Muccari, G. Clericò, V. Nesticò, D. Frontera, S. Mazzuca
Catanzaro
P24:300
RUOLO DIAGNOSTICO DELL’ECOGRAFIA DELLE GHIANDOLE SALIVARI MAGGIORI
NELLA SINDROME DI SJÖGREN ASSOCIATA ALLA SCLEROSI SISTEMICA
N. Luciano, C. Baldini, F. Ferro, E. Elefante, R. Talarico, A. Della Rossa, A. D’ascanio, F. Sernissi, D. Martini, S. Bombardieri
Pisa
P24:301
FREQUENZA DI ASSOCIAZIONE TRA SCLEROSI SISTEMICA ED ALTRE PATOLOGIE
AUTOIMMUNI SU CASISTICA MONOCENTRICA
E. De Stefani, S. Bonazzi, V. Bagnari, F. Furini, R. La Corte, A. Lo Monaco, M. Govoni
Ferrara
 
P25:302
RIACUTIZZAZIONE DI MALATTIA E PERSISTENT-LOW LEVEL OF DISEASE:
OUTCOME A LUNGO TERMINE IN UNA COORTE DI PAZIENTI CON MORBO DI BEHÇET
C. Stagnaro, R. Talarico, A. D’Ascanio, E. Elefante, C. Baldini, C. Tani, M. Mosca, S. Bombardieri
Pisa
P25:303
DISEASE ACTIVITY AND QUALITY OF LIFE IN BEHÇET’S DISEASE:
THE ROLE OF PATIENTS REPORTED OUTCOMES
E. Elefante, R. Talarico, A. D’Ascanio, C. Stagnaro, C. Baldini, C. Tani, M. Mosca, S. Bombardieri
Pisa
P25:304
PREVALENZA DELLA SINDROME DI BEHÇET NELLA PROVINCIA DI BRESCIA IN PAZIENTI
DI DIVERSA PROVENIENZA GEOGRAFICA
S. Cartella, M. Filippini, A. Tincani, P. Airò
Brescia
306
Posters
P25:305
I SINTOMI A CARICO DEI CINGOLI DEI PAZIENTI CON POLIMIALGIA REUMATICA CORRELANO
CON L’INTENSITÀ DELLA CAPTAZIONE DI FDG ALLA PET/TC?
D. Camellino, F. Paparo, S. Morbelli, M. Cutolo, G. Sambuceti, M.A. Cimmino
Genova
P25:306
IDENTIFICAZIONE DI FATTORI PREDITTIVI DI POLIMIALGIA REUMATICA PARANEOPLASTICA
M. Bellan, E. Boggio, D. Sola, L. Rossi, M. Gentile, E. Merlotti, F. Nicosia, M. Pirisi, P.P. Sainaghi
Novara
P25:307
PREDNISONE COMPARED TO METHYL-PREDNISOLONE IN THE POLYMYALGIA
RHEUMATICA TREATMENT
A. Fassio, O. Viapiana, S. Troplini, E. Fracassi, D. Gatti, L. Idolazzi, V. Kunnathully, M. Rossini, S. Adami
Verona
P25:308
EFFICACIA DEL METHOTREXATE COME AGENTE STEROID-SPARING NELLA POLIMIALGIA
REUMATICA STEROIDO-DIPENDENTE: STUDIO RETROSPETTIVO MONOCENTRICO CONTROLLATO
L. Quartuccio, L. Corazza, P. Masolini, S. Sacco, G. De Marchi, E. Di Poi, S. De Vita
Udine
P25:309
PROTOCOLLO DI ESECUZIONE DELLA BIOPSIA DELL’ARTERIA TEMPORALE CON L’AUSILIO
DELL’ESAME ECO-DOPPLER NEI PAZIENTI CON ARTERITE GIGANTO-CELLULARE
M. Limonta, E. Lupi, P. Rossi, L. Musaio, V.A. Rossi, F. Ruscitti, A. Cassisi
Bergamo
P25:310
CHRONIC NECROTISING ASPERGILLOSIS (CNA) IN A CASE OF TEMPORAL ARTERITIS
F. Delle Monache, D. Carnevale, M.V. Cesta, S. Di Carlo, F. Narcisi, M. Di Giamberardino, L. De Berardis
Teramo
P25:311
GRANULOMATOSI CON POLIANGIOITE E TERAPIA CON IMMUNOGLOBULINE EV:
ESPERIENZA DI UN SINGOLO CENTRO
G. Guidelli, S. Tenti, F. Bellisai, S. Cheleschi, A. Fioravanti, M. Galeazzi
Siena
P25:312
GRANULOMATOSI CON POLIANGIOITE SIMULANTE PSEUDOTUMORE POLMONARE
F. Basta, B. Marigliano, P. Alemanno, M.E. Pipita, D. Margiotta, E.M. Zardi, A. Afeltra
Roma
P25:313
PNEUMOENCEFALO IN CORSO DI GRANULOMATOSI CON POLIANGIOITE:
UN’INEDITA COMPLICANZA DI MALATTIA
S. Monti, G. Crepaldi, M. Romano, N. Boffini, L. Magrassi, C. Montecucco, R. Caporali
Pavia
P25:314
COMPLEMENTARY ROLES OF FDG PET/CT AND MRA IN THE ASSESSMENT
OF DISEASE ACTIVITY IN TAKAYASU ARTERITIS
E. Tombetti, E. Incerti, A. Salerno, S. Sartorelli, M.C. Di Chio, P. Alongi, F. Fallanca, M. Papa, L. Gianolli, M.G. Sabbadini,
A.A. Manfredi, M. Picchio, F. De Cobelli, E. Baldissera
Milano
P25:315
MALATTIA DI BERGER E PORPORA DI SCHONLEIN HENOCH: VARIANTE BENIGNA
E MALIGNA DI GLOMERULOPATIA VASCULITICA
B. Marigliano, P. Alemanno, M.E. Pipita, F. Basta, D. Margiotta, E.M. Zardi, A. Afeltra
Roma
Posters
P25:316
UN CASO DI “TROPONINITE” IN UNA PAZIENTE AFFETTA DA VASCULITE CRIOGLOBULINEMICA
M. Bellan, D. Sola, L. Rossi, M. Gentile, E. Merlotti, F. Nicosia, M. Pirisi, P.P. Sainaghi
Novara
P25:317
UN CASO DI ARTERIOPATIA PERIFERICA DI DIFFICILE INTERPRETAZIONE
V. Borretta, G. Pettiti, V. Olocco, C. Serraino, G. Gollé, F. Pomero, R. Melchio, F. Serale, G. Seminara, N. Romeo,
L. Fenoglio
Cuneo
P25:318
RITUXIMAB IN EMOFILIA ACQUISITA E SINDROME DI CHURG STRAUSS
E. Generali1, F. Meda1, M. De Santis1,2, F. Cavaciocchi1,2, A. Ceribelli1,2, M. Massarotti1, C. Lodigiani1, C. Angelini1, C. Selmi1,2
1
307
INDICE AUTORI
310
Indice autori
A
ALTOMARE G., 290
ABATE F., 275, 278
ALUNNO A., 54, 88, 106, 156,
281, 296, 304
ABDI ALI L., 277
BAGNATO G., 24, 52, 55, 277,
283, 298, 304
BALDANTI F., 286
ACCORDI B., 62, 153
AMATO P., 288
BALDI G., 298
ADAMI S., 53, 158, 184, 275, 279,
AMITAL H., 293
BALDINI C., 54, 74, 157, 304, 305
AMMIRAGLIO E., 54
BALDINI M., 281
ADEBAJO A.O., 275
ANDRACCO R., 291
BALDISSERA E., 52, 281, 284,
ADINOLFI A., 30, 134, 157, 255,
ANDREANI S., 278, 285
295, 306
277, 295, 297
ANDREOLI L., 135, 137, 285, 287
306
BALDUZZI, S., 53, 282
ANELLI M.G., 135, 156, 279, 282
BALINT P., 296
ANGELINI C., 307
BALLANTI E., 53, 61, 171, 258, 282
AGABITI ROSEI C., 285
ANGELINI F., 156, 276
BALLONI A., 296
AGABITI ROSEI E., 285
ANGIUS A., 166
BANDINELLI F., 153, 275
AGMON-LEVIN N., 51
ANNALORO C., 136
BANFI G., 294
AGOSTI M., 135
ANNIBALI G.M., 301
BARATTONI M.C., 133
AGOSTINETTO M.P., 285
ANTIVALLE M., 277, 278, 283,
BARAUSSE G., 55
AFELTRA A., 136, 285, 289, 291,
299, 306
300
AGOSTINI C., 296
BARAUSSE R., 55
AIELLO V., 281
ANZIVINO E., 157
BARBAROSSA S., 292
AIRÒ P., 55, 279, 280, 293, 298,
ARCANGELI A., 153
BARBATI C., 52, 286
ARCARESE L., 291
BARBIERI F., 277, 296
AKKOC N., 135, 160
ARCUDI G., 269
BARBIERI M.G., 290
ALBANESE A., 297
ARCURI C., 298, 304
BARDELLI M., 292, 296
ALBANI L., 277, 290, 296
ARDOINO I., 282
BARDIN T., 21
ALBERICO S., 288
ARENA V., 156
BARINI A., 103, 283
ALEMANNO P., 289, 306
ARIANI A., 52, 275, 278, 297,
BARNABA V., 281
305
299, 301
BARONE F., 54
ALESSANDRA B., 280
ARIOLI G., 291
BARONE L., 278
ALESSANDRI C., 52, 95, 137,
ARRIGONI E., 52
BARONI D., 297, 305
157, 282, 285, 286, 287, 288,
ASCOLANI M., 53, 61
BARS M., LE 284
289, 294
ASSIRELLI E., 297
BARSKOVA V., 21
ASTORRI E., 54
BARSOTTI S., 157, 303, 304
ATTERITANO, M., 277, 298, 304
BARTOLI F., 303
ATZENI F., 53, 125, 156, 239,
BARTOLONI BOCCI E., 54, 55,
ALEO E., 277
ALESSANDRI E., 50, 299, 300,
304
ALESSIO M., 303
ALFIERI C., 278
277, 278, 280, 298, 300
88, 106, 156, 281, 296, 304
ALIBRANDI A., 283
AVELLINI C., 292
BARTOLUCCI C., 294
ALIVERNINI S., 9, 52, 53, 282
AVITABILE A., 278
BASAGLIA M., 297
ALLANORE Y., 291
B
BASTA F., 289, 306
ALLEVI E., 292
BAFFARI E., 282
BATTAFARANO N., 275
ALONGI P., 306
BAGNARI V., 290, 295, 301, 302,
BATTAGLIA E., 293
ALKURAYA F.S., 289
ALPINI C., 298
ALTAVILLA D., 52
BASSI N., 78, 102, 286
305
BAGNATI R., 277
BATTELLINO M., 277, 278, 283,
300
311
Indice autori
BATTICCIOTTO A., 125, 156,
277, 278, 279, 283
BERTOLDI I., 30, 134, 157, 255,
277, 291, 295, 297
BONALI C., 277, 293, 299
BONAZZA S., 304
BATTISTI E., 297
BERTOLO M., 304
BONAZZI S., 301, 302, 305
BAZZANI C., 135
BERTOLUCCI D., 294
BONETTI C., 289
BAZZICHI L., 122, 158, 279, 295
BERZI A., 156
BONGIOVANNI S., 53, 278, 280
BEATTIE S., 279
BETELLI M., 292
BONIFAZI M., 299
BECCE F., 21
BETTIO S., 78, 101, 137, 285
BONINI S., 294
BECCIOLINI A., 53, 191, 286
BEZZI A., 284, 285
BONOMI F., 292
BECKER M.O., 302
BIANCHI G., 153, 190, 277
BONOMO ROVERSI E., 281
BEGGIO M., 78
BIANCHINI E., 157
BORACCHI P., 282
BELARDINELLI N., 294
BIANCHINO L., 278
BORELLA E., 78, 285
BELLAN M., 290, 306, 307
BIANCIARDI L., 297
BORGHI C., 296
BELLANDO RANDONE, S., 50,
BIANCONE L., 53, 61
BORGHI M.O., 52
BIASI D., 279
BORGIANI P., 52
BELLATRECCIA, A., 284
BIASI G., 127, 134, 294
BORRETTA V., 307
BELLISAI F., 276, 306
BIAVASCO R., 135
BORSARI G., 291
BELLIZZI A., 157
BIFFI S., 281
BORTOLOTTI R., 53
BELLO S., 276, 277, 293, 299
BIFULCO M.A., 276
BORTOLUZZI A., 137, 286, 290, 295
BELLOLI L., 281, 295
BIGGIOGGERO, M., 49, 53, 283
BOSELLO, S.L., 50, 52, 136, 282,
BELOTTI MASSERINI A., 293,
BINDA E., 49, 156, 281
136, 301, 302
301, 302
BINI V., 304
BOSO D., 62, 153
BELTRAMINI S., 278
BIRBARA C.A., 275
BOTSIOS K., 280, 283, 285
BENAGLIO F., 49, 156, 281,
BISCETTI F., 156
BOTTICELLA G., 304
BISTOLFI E., 300
BOURJI K., 298, 302
BENETTON I., 302
BISTONI O., 54, 88, 156, 304
BOVE E., 293
BENFAREMO D., 296
BITTO A., 52
BOZZOLO E., 52, 293
BENINI C., 52, 53
BIZZARRO A., 305
BRANDI M.L., 286
BENTIVEGNA M., 207, 297
BIZZI E., 297
BRAVI E., 52, 55, 301
BENTIVENGA C., 296
BLAGOJEVIC J., 50, 136, 301, 302
BREDA, S., 49, 53, 280, 283, 302
BENUCCI M., 279, 298
BLANK M., 294
BREGA A., 278
BERARDI G., 50, 136, 301, 302
BOCCASSINI, L., 156, 239, 300
BRIZZOLARA R., 50, 156, 304
BERENBAUM F., 70
BOCCI B.M., 30, 157, 255, 277,
BROCCO S., 286
298
282
BERGAMINI A., 282
295, 297
BRUCATO A.L., 292
BERGOSSI F., 278
BOCCI M., 50
BRUGIONI L., 292
BERNAL M., 280, 284, 292, 300
BODINI F.C., 52
BRUNI C., 50, 298, 301
BERNARDI G., 291
BOFFINI N., 306
BRUNO A., 276
BERNARDI L., 280, 283
BOGGIO E., 290, 306
BRUNO C., 284, 288, 299
BERNER HAMMER H., 296
BOGLIOLO L., 277
BRUSCHI E., 153, 280, 281, 295
BERNERO E., 50, 299
BOMBARDIERI M., 54, 156
BRUYN G., 296
BERTACCHINI F., 285
BOMBARDIERI S., 50, 54, 157,
BRUZZESE V., 293, 297, 305
BERTI A., 52, 135, 293
158, 279, 288, 290, 293, 295,
BRUZZONE M., 54
BERTINI F., 283, 286, 291
303, 304, 305
BUCCI R., 279
312
Indice autori
BUGATTI L., 276
CANTORESI F., 292
CASCIARO E., 295
BUGATTI S., 49, 156, 281, 282
CAPACCI A., 50
CASCIARO S., 295
BUTTON P., 281
CAPECI W., 296
CASELLAS J., 278
CAPORALI R., 14, 49, 53, 55,
CASILLI O., 279
156, 278, 279, 280, 281, 282,
C
CABIDDU G., 288
283, 286, 298, 302, 306
CASO F., 51, 62, 152, 153, 275,
291, 293
CACCIALANZA R., 298
CAPOZZI A., 288
CASSISI A., 306
CACCIAPAGLIA F., 135, 156,
CAPPARUCCI I., 294
CASSISI G., 294, 295
CAPPELLI S., 302
CASSOL M., 297
CADDEO M.D., 166
CAPRA C., 289
CASSONE G., 52
CAFIERO R., 288
CAPRETTI L., 289
CASSOTTA A., 63
CAGNONI F., 298
CAPRIOLI M., 49
CASTAGNA I., 283
CAGNOTTO G., 17
CAPUANO B., 285
CASTALDO S., 196
CAIMMI C., 295
CAPUCCI R., 290
CASTANEDA S., 55
CALABRESE E., 53, 61
CARABELLESE N., 303
CASTELLANA M., 288
CALABRIA M., 284, 298, 299
CARAMASCHI P., 52
CASTIGLIONI M.T., 284
CALIFANO E., 206, 277
CARATI D., 305
CASU C., 281, 295
CALLIGARO A., 278, 288, 290
CARBONELLA A., 282, 283, 289
CATAPANO F., 288
CALTAVUTURO E., 288
CARBONI A., 276, 301
CATERBI S., 54, 88, 156, 304
CALVISI S., 276
CARCANGIU L., 166
CATTANEO A., 275
CAMELLINO D., 306
CARDARELLI S., 302
CAUCCI M., 301
CAMINITI M., 277
CARDINALETTI P., 292, 303
CAULI A., 51, 63, 286, 287, 303
CAMPOCHIARO C., 52, 135, 293
CARDINI F., 301
CAVACIOCCHI F., 18, 307
CAMPOMORI F., 135, 278, 290,
CARLI L., 50, 288, 290, 293
CAVAGNA L., 55, 286
CARLINO G., 278, 279
CAVALIERI S., 136
CAMPOS J., 54
CARMELO F., 283
CAVALLI G., 52, 135, 293
CANAZZA S., 291
CARNEVALE D., 306
CAVALLI L., 286
CANEPARO V., 54, 156
CAROTTI M., 276
CAVAZZANA I., 55, 137, 280,
CANESTRARI G., 50, 136, 301,
CARRARA G., 17, 49, 54, 278
279
303
302
287, 298, 303
CARRERA C.G., 275
CAZZATO M., 279
CARRIERO A., 135
CAZZATO S., 200
CARRU C., 166
CAZZOLA M., 219
CANGEMI I., 87
CARRUTHERS M., 51
CECCARELLI F., 52, 95, 137, 254,
CANNARILE F., 88, 281, 296, 304
CARTA S., 30
256, 279, 285, 286, 287, 288,
CANNATA M., 293
CARTELLA S., 137, 305
289, 291
CANNAVALE T., 300
CARUBBI F., 54; 304
CECCO S., 288
CANTARINI L., 51, 152, 275, 291,
CASABELLA, A., 304
CELEBRANO M., 275
CASADEI L., 281
CELLETTI E., 280, 290, 291
CASADIO B., 133
CENTANARO DI VITTORIO C.,
CANESTRI S., 49, 52, 87, 103,
153, 282, 283
296
CANTATORE F.P., 277, 291, 294,
301
CASADO G., 281
54, 284
CANTI V., 52, 284, 293
CASAGRANDE A., 294
CERALLI F., 299
CANTINI F., 142
CASALGRANDE F., 285
CEREDA E., 298
313
Indice autori
CERIBELLI, A., 18, 307
CLERICO G., 300, 305
CORTI D., 293
CEROTI M., 293
COBELLI F., DE 306
CORVETTA A., 280, 284, 285
CERRI S., 135, 200
COCCONCELLI E., 135
COSENTINO E.R., 296
CESANA L., 52
CODULLO V., 298, 302
COSSO C., 277, 296
CESTA M.V., 306
COLACI M., 52, 135, 300
COSTA L., 62, 153, 275
CESTELLI V., 276, 278, 285, 290,
COLADONATO L., 136, 137, 282
COSTANTINO A., 300
COLIA R., 294, 301
COSTANZA D., 284, 289, 295,
300, 303
CHANROUX L., 278
COLINA M., 133
CHATELUS E., 298
COLLA C.M.V., 289
COSTANZO A., 150
CHELESCHI S., 296, 297, 306
COLLALTI G., 53, 61
COVELLI M., 14, 136, 156, 279,
CHESSA D., 276
COLLODEL G., 296
CHESSA E., 51
COLOMBELLI P.L., 293, 298
COYFISH M., 21
CHIESA A., 286
COLOMBO E., 280
COZZI F., 298, 302
CHIGHIZOLA C., 52
COLTURANI G., 294
COZZOLONGO A.C., 277, 279
CHIMENTI M.S., 53, 61, 282
COMOLLI G., 286
CREA T., 292
CHIRIACO F., 295
CONGIA M., 286, 287, 303
CREPALDI G., 49, 302, 306
CHUNG R., 51
CONIGLIARO, P., 53, 61, 282
CROIA C., 54
CIAFFI J., 53
CONSENSI A., 158, 295
CUFFARO S., 290, 292
CIANCI F., 282, 283, 289
CONTE M., 300
CUMETTI D., 292
CIAPETTI A., 276, 284, 298
CONTI F., 14, 52, 95, 137, 157,
CURCIO F., 304
CIAVATTINI A., 290
285, 286, 287, 288, 289, 294
305
282, 289, 299
CUTOLO M., 50, 136, 156, 244,
CICCACCI C., 52
CONTI G., 276, 283
275, 277, 278, 296, 299, 300,
CICCIA F., 154
CONTI M., 133
304, 306
CICERO A.F.G., 296
CONTINANZA M., 294
CICOLINI D., 291
CONTINI P., 156
CIGOLOTTI A., 297
CONVERSANO F., 295
D
CIMAROSTI R., 165
CONVERSANO G., 305
D’AGOSTINO M.A., 296
CIMAZ, R., 51, 291
CORALLO C., 297
D’ALESSANDRO G., 279
CIMINO C., 277
CORALLO G., 24, 298, 304
D’AMATO N., 288
CIMINO R., 300, 302, 305
CORAZZA L., 157, 165, 286, 306
D’ANGELO S., 135, 160, 213
CIMMINO M.A., 30, 255277, 278,
COREA F., 283
D’ARIENZO M., 305
CORMIER C., 291
D’ASCANIO A., 157, 293, 303,
279, 296, 300, 306
CZIRJAK L., 48, 281
CINQUEGRANI M., 292
CORRADINI M., 291
CIOFFI E., 50
CORRADO A., 294, 301
D’AVOLA G.M., 277, 297
CIPOLLONE F., 290, 291
CORRAINE M., 303
DA VALLE Y., 158
CIPRIAN M., 292
CORRERA M., 50, 53, 301
DAGNA L., 52, 135, 293
CIPRIANO E., 52, 137
CORSARO S.M., 284
DAL FORNO I., 279
CIREGIA F., 158
CORSI E., 303
DALL’ARA F., 285, 287, 298
CIRILLO M., 283
CORTE R., LA 295, 301, 302, 303,
DAMIANI G.P., 293
CITERA G., 276
305
304, 305
DANIELI M.G., 284, 292, 303
CITRO A., 281
CORTELEZZI A., 136
DARTIZIO C., 53
CIVOLANI A., 299
CORTELLINI G., 280
DAYER J.M., 62, 153, 296, 297
314
Indice autori
DE ANDRES M.I., 293
DELUNARDO F., 294
DOHERTY M., 21
DE ANGELIS R., 298
DEMELIA L., 299
DOMENEGHETTI M., 101
DE BERARDIS L., 306
DENTON C.P., 298
DONATI V., 54
DE CATA A., 280, 284, 292, 300
DERRETT-SMITH E.C., 298
DONG X., 170
DE COSMO S., 280, 284, 292, 300
DESHPANDE V., 51
DONINI C., 114, 285
DE FELICE C., 292
DESOLE G., 291
DONIO M., 290
DE GIOVANNI R., 54
DESSI M., 287
DORIA A., 78, 101, 102, 137, 169,
DE HOOGE M., 276
DESSOLE G., 63
DE LEO C., 292
DESTRO M., 293, 298
DOUGADOS M., 49
DE LUCA BOSSA R., 277
DEVIGUS A.M., 299, 301
DURIGUTTO P., 281
DE LUCA G., 50, 52. 136, 301,
DI BATTISTA L., 290, 296
283, 285, 286, 288
DI BELLA P., 284
E
DE LUCA R., 275
DI BELLO S., 135, 160
EDWARDS C.J., 275
DE MARCHI G., 286, 288, 306
DI BELLO V., 291, 301
EL MASRI Y., 137, 287
DE MARTINO M., 286
DI BERNARDO A., 54
ELEFANTE E., 305
DE MENIS E., 285
DI CARLO M., 276
EMMI G., 51
DE NARD F., 49, 53, 280, 283
DI CARLO S., 306
EPIS O.M., 153, 278, 280, 281,
DE NARDO D., 281, 288
DI CHIO M.C., 306
DE SANTIS M., 18, 294, 307
DI CICCO M., 156
ERBA G., 280, 292
DE STEFANI E., 301, 302, 305
DI CORATO P.R., 292
ERCOLE C., 293, 298
DE VITA S., 153, 157, 137, 279,
DI DONATO E., 296
ERICA G., 300
286, 288, 292, 304, 306
302
295
DI FRANCO M., 157
ERKAN D., 288
DE VIVO D., 283
DI FUSCO D., 52
ERMINI I., 293
DECANDIA G., 301
DI GIAMBERARDINO M., 306
ERRE G., 166
DEFRAIA C., 302, 303
DI LASCIO N., 157
ESPOSITO C., 289
DEGENNARO F., 52
DI MARIO C., 49, 52, 87, 282,
ESPOSITO P., 286
DEL GIUDICE A., 288
301
DEL PAPA N., 54, 82, 136, 299
DI MATTEO A., 296
F
DEL PRETE D., 102
DI MATTEO L., 277, 290, 296
FABBRIS C., 304
DEL PUENTE A., 277
DI MUNNO O., 277
FABBRO E., 296
DEL ROSS T., 278, 288, 290
DI PENTA M., 290, 296
FABBRONI M., 275
DEL ROSSO A., 294, 302, 303
DI POI E., 278, 306
FABRIS M., 304
DELIAS R., 276
DI SABATINO V., 30, 127, 134,
FACCHINETTI M., 290, 292
DELL’ACQUA D., 298
157, 255, 277, 294, 295, 297
FACCHINI A., 297
DELLA CASA G., 135
DI SORA F., 283
FACCO M., 62, 153, 296
DELLA MUSSIA P.F., 293
DI VIRGILIO F., 303
FADDA L., 299, 301
DELLA ROSSA A., 293, 305
DIANI M., 290
FAGGIAN D., 288
DELLA TORRE E., 51, 52, 293
DIAZ-GONZALEZ F., 275
FAITA A., 304
DELLE MONACHE F., 306
DINARELLO C.A., 291
FALAPPONE P.C.F., 279
DELLE SEDIE A., 50, 157, 255,
DINOIA L., 276, 293
FALBO E., 300, 302, 305
DITTO M.C., 277, 278, 283
FALCINI F., 283, 286, 291
DOGNINI G., 298
FALLANCA F., 306
296
DELSANTE G., 52, 275, 278, 301
315
Indice autori
FANIZZI R., 276, 293, 299
FARINA I., 133, 281, 290
FIORAVANTI A., 232, 292, 296,
297, 306
G
GABBA A., 286, 287
FARINATO N., 291
FIORELLA M.L., 303
GABINI M., 290, 296
FASSINA A., 297
FIORENZA A., 298
GABRIELLI A., 157, 277, 278,
FASSIO A., 306
FIORI G., 303
FAVALLI E.G., 49, 53, 283
FIORILLO M.T., 63
FAVARO M., 278, 288, 292, 302
FISCHETTI F., 281, 288
137, 152, 157, 232, 255, 275,
FAVERO M., 297
FLEISHMANN R., 275
276, 277, 278, 284, 291, 292,
FAZZI E., 287
FLEX A., 156
294, 295, 296, 297, 306
FEDE A., 276
FLORIS A., 51, 287, 291, 299, 301
GALIMBERTI M., 303
FEDE C., 276, 283
FLUMENE F., 276
GALIMBERTI V., 293
FEDELE A.L., 49, 282, 283
FOCHERINI M.C., 280, 284, 285
GALLAZZI M., 299
FEDRIGO M., 137, 288
FONTANA F., 303
GALLI M., 157, 165, 238
FEENEY E., 51
FORNI F., 301
GALLO G., 288
FEIST E., 275
FORTIGUERRA A., 292
GALOZZI P., 51, 293
FELICETTI M., 62, 153
FOSCHI V., 278, 290, 303
GALUPPI E., 281
FENOGLIO L., 307
FOTI R., 277
GAMBINI S., 284
FERRACCIOLI G., 9, 49, 50, 52,
FRACASSI E., 53, 158, 184, 295,
GAMMARO L., 289
53, 87, 103, 104, 136, 137,
306
146, 153, 156, 282, 283, 289,
FRACONERI A., 296
301, 302
FRALLONARDO P., 29, 276, 296,
FERRARA N., 135, 160
FERRARI G., 50, 156, 157, 279,
288, 300
297
FRANCESCHINI F., 51, 55, 137,
280, 287, 298, 303
290, 299, 303
GALEAZZI M., 30, 51, 127, 134,
GANDOLFO S., 288, 304
GARAU P., 51, 280, 286, 287,
299, 301, 303
GARDINI G., 296
GARIGLIO M., 54, 156
GARLASCHI G., 296
FERRARINI M., 135
FRANCESCHINI R., 51, 291
GASPARINI S., 276, 284, 299
FERRATA P., 30
FRANCO M., DI 282
GATTAMELATA A., 54, 254, 285,
FERRETTI L., 277
FRASSI M., 137
FERRI C., 52, 135, 157, 165, 278,
FRATICELLI P., 157, 165, 299
290, 292, 300, 303
FERRIANI A., 276
FERRO F., 54, 157, 304, 305
FREDI M., 137, 287, 303
FREDIANI B., 30, 51, 134, 157,
255, 275, 277, 291, 295, 297
291
GATTI D., 53. 158, 184, 275, 295,
306
GATTINARA M., 282, 283, 286,
291
FERRONE C., 278
FRIGATO M., 299
GATTO M., 101, 285, 286
FIGUS F., 137, 286, 287
FRIZZELLI R., 299
GAUDIO A.M., 279
FILIPPINI D., 157, 165, 281
FRONTERA D., 302, 305
GAVA A., 51
FILIPPINI M., 53, 280, 305
FRUNZIO L., 273
GAVASSO S., 137, 288
FILIPPOU G., 30, 134, 157, 255,
FULLA Y., 291
GELARDI C., 284, 303
FURINI F., 290, 301, 302, 303,
GELPI M., 135
277, 295, 297
FILIPPUCCI E., 157, 255, 296
FINESCHI I., 137
FINOCCHIETTI A., 294
FINUCCI A., 54, 254, 291
FIOCCO U., 62, 153
305
FUSARO E., 52, 53, 54, 55, 157,
GENERALI E., 18, 64, 294, 307
GENOVESE M., 279
275, 278, 283, 284, 300, 301,
GENTILE M., 290, 306, 307
302
GENY B., 298
FUSETTI C., 53, 282
GERARDI M.C., 157, 256, 282, 292
316
GERLI R., 54, 88, 106, 137, 156,
281, 296, 304
Indice autori
GONZALEZ-GAY M.A., 55
I
GORLA R., 53, 135, 143
IACCARINO L., 78, 101, 102,
GERLONI V., 282, 283, 286, 291
GOTTENBERG J.E., 298
GEROSA M., 286
GOVONI M., 14, 55, 133, 137,
278, 279, 280, 281, 286, 290,
GHIADONI L., 111
137, 285
IACOBELLIS C., 297
IAGNOCCO A., 54, 157, 254, 255,
295, 301, 302, 304, 305
GHIO M., 244
256, 277, 291, 296
GRASSI M.A., 278
IAIANI G., 285
GRECO A., 295
IANNACE N., 298, 301
GHIZZONI C., 300
GRECO E., 51
IANNINI V., 304
GIACOMELLI C., 122, 158, 279,
GREMBIALE R.D., 284, 298, 299
IANNONE F., 51, 135, 136, 156,
GREMESE E., 9, 49, 53, 87, 103,
276, 279, 282, 289, 293, 299,
GHIRARDELLO A., 78, 101, 102,
286
295
104, 146, 153, 156, 165, 282,
GIACOMELLI R., 279
283, 289,
GIACOMUZZI F., 292
303
IANNUCCELLI C., 282
GIACUZZO S., 279, 290, 304
GRIFONI F., 136
IBBA MANNESCHI L., 153
GIANCOTTI S., 300, 302, 305
GRILLO E., 277
IBBA V., 51, 63, 286, 287, 299,
GIANI L., 280
GRIMALDI A., 284, 289, 295,
305
GIANNINI M., 282, 299, 303
303
IDOLAZZI L., 52, 53, 158, 184,
GIANNITTI C., 276
GRIMALDI E., 293, 297
GIANOLLI L., 306
GROSSO G., 292
IEBBA F., 283
GIBERTINI P., 279
GROSSO MARRA W., 301
IERVOLINO S., 135
GIGANTE M.R., 49, 52, 103, 104,
GROSSO V., 49, 53, 280, 283
IMAZIO M., 292
GUALTIEROTTI R., 298
IMBALZANO E., 283, 288
GIGLIO E., 288
GUARANO A., 284
IMBERTI D., 52, 301
GIGLIUCCI G., 282
GUGLIELMI B., 135
IMPROTA L., 305
GILIO M., 135, 160
GUIDELLI G.M., 232, 292, 296,
INCERTI E., 306
282, 283
297, 306
GINANNESCHI F., 134
295, 306
INFANTINO M., 298
GIOLLO A., 53
GUIDI F., 275
INGEGNOLI F., 298
GIORDANO A., 285
GUIDUCCI S., 50, 136, 275, 301,
INGLESE M., 280, 284, 292, 300
302
GIORDANO N., 297
IODICE A., 287
GIORDANO R., 136
GURRIERI F., 289
IORGOVEANU, V., 54, 254, 291
GIORGIO A., DI 50
GUTIERREZ M., 276, 296
IRRERA N., 52
GIOVANNANGELI F., 297
GUZZO M.P., 282
ITALIANO G., 294, 300
GISONDI F., 276
GYLVIN L., HINSCH 281
IULIANO A., 137, 281, 287, 299
GIUCA M.R., 304
IZZO C., 288
GIUGGIOLI D., 52, 300, 303
H
GIULIANI A., 303
HANDS R.E., 156
J
GIUSTI L., 158
HARAOUI B., 281
JANSEN T., 21
GLADMAN D., 275
HAYEK J., 292, 298
JANSSENS H., 21
GOLDRING M.B., 297
HMAMOUCHI I., 49
JAWAD A.S.M., 20
GOLDRING S.R., 297
HOXHA A., 137, 278, 288
GOLLE G., 295, 307
HU C., 275
K
GOMEZ-REINO J.J., 275
HUMBY F., 156
KAELEY G., 296
317
Indice autori
KAFYEKE A., 299
LENZI M., 157
KAHAN A., 291
LEOR J., 294
KANE D., 296
LEPRI, G., 50, 283, 291, 301
LUISETTO R., 102, 286, 296
KAVANAUGH A., 275
LESPESSAILLES E., 275
LUMETTI F., 52, 275, 278, 290,
KEEN H., 296
LETI W., 283
LUCIANO N., 54, 157, 304,
305
303
KELLY S., 156
LEUENBERGER L., 288
LUPI E., 306
KEYSTONE E., 279
LI GOBBI F., 279, 298
LUPPI F., 135
KLERSY C., 298
LIBERTUCCI D., 301
LURATI A., 192, 295
KOLMORGEN S., 300
LIMARDO M., 288
KROEGLER B., 285
LIMONTA M., 306
M
KULIKOVA M., 51
LIOTE F., 21, 275
MACGREGOR A., 8
KUNNATHULLY V., 306
LO BUE F., 300
MACIAS W., 279
LO GULLO A., 283, 292
MACINO G., 4
L
LO GULLO R., 283
MACOR P., 281
LA MAZZA A., 283
LO MONACO A., 278, 301, 302,
MADDALI BONGI S., 225, 277,
LA MONTAGNA G., 278
303, 305
LA PAGLIA G., 281
LO NIGRO A., 285
L'ABBATE S., 157
LO VULLO M., 291
LAGANÀ A., 157, 302
LOCATELLI F., 55, 286
LAGES A., 298
LODATO C., 50, 290
LAGNI M., 275
LODIGIANI C., 307
LAI G., 301
LODI-RIZZINI S., 282, 291
LAMPERTICO P., 279
LOGULLO F., 284
LANATA L., 277
LOJACONO A., 135, 287
LANCIANO E., 280
LOLLO A., DI 282
LANDA-ROUBEN N., 294
LOMATER C., 305
LANDI G., 302, 303
LOMBARDI G., 290, 294
LANDOLFO,S., 54, 156
LOMBARDI S., 289
LAPADULA G., 51, 135, 136, 156,
LONGO A., 288
276, 277, 279, 282, 289, 293,
LOPALCO G., 51, 152
299, 303
LOPEZ-LONGO F.J., 55
LARIA A., 192, 295
LOPRIORE S., 282, 289, 299
LASAGNI C., 276
LORENZIN M., 29, 276
LASCARO N., 282, 289
LORENZINI S., 30
LASELVA G., 282, 289
LUBRANO D., 284
LASTRAIOLI E., 153
LUBRANO DI SCORPANIELLO E.,
LAURA B., 275
216, 276
294, 302, 303
MAESTRONI S., 292
MAGALINI F., 297
MAGLIONE, W., 82, 136, 299
MAGNOTTI F., 51
MAGRASSI L., 306
MAHAJAN V., 51
MAIER A., 153
MALAGUTTI N., 304
MALAVOLTA N., 277, 296
MALLEN C., 21
MAMONE F., 283
MANARA M., 191
MANCANO G., 289
MANDELLI C., 294
MANDL P., 296
MANDRAFFINO G., 283
MANETTI C., 281, 301
MANETTI M., 50, 153, 301
MANFREDI A., 52, 135, 281, 300,
306
MANFREDI M., 298
MANFREDINI M., 291
LAURITI C., 290, 296
LUCACCHINI A., 158
MANGANELLI S., 275, 276
LAZZARIN P., 210
LUCCHINI G., 52, 297, 299, 301
MANGIONE F., 302
LAZZARO A., 297
LUCCIOLI F., 88, 281
MANSUTTI E., 286
LAZZARONI, M.G., 137, 293, 298
LUCHERINI O.M., 51, 291, 296
MANZINI C.U., 292, 300
LECCESE P., 160, 161, 135, 150
LUCHETTI M.M., 296
MANZO C., 305
318
Indice autori
MESSUTI L., 53, 103, 104, 153,
MANZO A., 11, 49, 156, 281
MASCIA M.T., 276, 285, 303
MARCELLO G., 303
MASELLI A., 286
283, 289
MARCHESINI G., 153
MASERI A., 281
MEYER A., 298
MARCHESONI A., 49, 53, 275,
MASO G., 288
MIATTON P., 302
MASOLINI P., 306
MICELI M.C., 53, 153, 28, 304
MARCHI G., 304
MASSA L., 287
MIGLIARETTI G., 277
MARCHIONE M., 263
MASSAFRA U., 279, 285, 297
MIGLIORE A., 23, 277, 279, 297
MARCO G., DE 275
MASSARO L., 286, 287
MIGONE S., 277
MARESCA M., 302
MASSAROTTI M., 18, 294,
MIKHAYLOVA, S., 294
279
MARGIOTTA D., 289, 306
307
MARIANI A., 52
MASSONE A., 289
MARIANO PAGANO G., 278
MATHIEU, A., 51, 63, 166, 280,
MARIGLIANO B., 289, 306
286, 287, 291, 299, 301, 303
MILIA A.F., 153
MINISOLA G., 277, 281, 285,
287, 299
MINONNE R., 280, 284, 292, 300
MARINANGELI L., 292
MATTIA E., 137, 288
MIRABELLI G., 88, 281, 296, 304
MARINCHEVA G., 300
MATTII L., 54
MIRANDA F., 52, 137, 285, 286,
MARINO G., 103, 104, 283, 289
MATTOO H., 51
MARINO N., 24, 298, 304
MATUCCI A., 298
MISASI R., 288
MARINO V., 279
MATUCCI CERINIC M., 50, 136,
MODENA V., 277, 285
287, 288, 289
MAROCCHI E., 137, 289
153, 275, 283, 286, 291, 294,
MOLFETTA L., 304
MARRANI E., 51
298, 301, 302, 303
MOLINARO F., 280, 284, 292,
MARRAZZA M.G., 192, 295
MAUGERI N., 281
300
MARRESE C., 293, 297, 305
MAZZOCCHI D., 192, 295
MONGUZZI A., 277
MARRUCHELLA A., 199
MAZZOTTA C., 50, 136
MONTABONE E., 304
MARSICH E., 281
MAZZOTTA D., 135
MONTAGNA P., 50, 156
MARSICO A., 212, 279
MAZZUCA C., 137, 287
MONTALBANO S., 284
MARSON P., 288
MAZZUCA S., 298, 299, 300, 302,
MONTANI G., 293
MARTINAZZI N., 137, 287
305
MONTECUCCO C., 11, 49, 53, 55,
MARTINELLI F., 287
MEACCI, F., 298
156, 280, 281, 282, 283, 286,
MARTINELLI M., 51
MEASE P.J., 275
298, 302, 306
MARTINI D., 54, 157, 304, 305
MEDA F., 18, 307
MONTELLA F., 283
MARTINI H., 281
MELA Q., 277
MONTELLA T., 283
MARTINI V., 62, 153
MELCHIO R., 307
MONTEPAONE M., 276, 292
MARTINO G.P., 290, 296
MELCHIORRE D., 302, 303
MONTI G., 157, 165
MARTIRE C., 281
MELE A., 291
MONTI S., 49, 53, 280, 283, 306
MARTUCCI E., 297
MENDOZZA M., 289
MONTIK N., 290
MARUCCI A., 291, 301
MENEGHEL L., 137, 288
MORALES M.A., 157, 303
MARULLI C., 296
MENNELLA M., 277
MORARIU R., 284
MARZARI R., 281
MERLO E.M., 289
MORBELLI S., 306
MARZI T., 303
MERLOTTI E., 290, 306, 307
MORELLI E., 156
MARZOCCHI R., 153
MERONI P.L., 46, 49, 52, 53, 282,
MORELLO F., 286, 287
MARZO-ORTEGA H., 275
MASCELLA F., 280, 284, 285
283, 286, 291
MESSA P., 288
MOROLLI F., 304
MORONCINI G., 277, 290
319
Indice autori
MORONI G., 137, 288
OLIVIERI I., 60, 135, 160, 213
PASANISI E., 157
MOSCA M., 54, 137, 157, 288,
OLIVIERO F., 29, 51, 62, 153,
PASCARELLI N.A., 296, 297
296, 297
290, 293, 305
PASCUAL E., 21
MOTTA M., 135, 287
OLIVOTTO E., 297
PASSALACQUA M., 302, 303
MOZZANI F., 52, 275, 293
OLOCCO V., 307
PASSIU G., 166
MUCCARI G., 300, 302, 305
OMETTO F., 280, 283
PASTORE A., 304
MUIESAN M.L., 114, 285
ONALI S., 53, 61
PATEL H., 298
MULLER-LADNER U., 71
ONG V., 298
PATEL N., 289
MURA V., 51
ONIDA F., 82, 136
PAZZOLA G., 140
MURATORE F., 140, 162
ONORATI P., 276
PECORINI G., 156
MURATORE M., 277, 284, 289,
ORANGES G., 153
PEDINI V., 284, 292
OREFICE V., 286
PEDROCCO L., 54
MUSAIO L., 306
ORLANDO F., 303
PELLACANI G., 276
MUSCARA M., 281
ORSOLINI G., 295
PELLERITO R., 52, 53, 55, 153,
MYERSON G.E., 275
ORTEGO-CENTENO N., 55
295, 305
N
279, 301, 305
ORTOLAN A., 29, 276
PELUCCHI S., 304
ORTONA E., 286, 294
PELUSO A., 87
NALLI C., 135, 287, 293
PELUSO G., 53, 87
NALOTTO L., 101, 285
P
PENATTI A.E., 49
NAPODANO C., 276
PACUCCI V., 285, 137
PEREGO S., 290, 294
NARCISI F., 306
PADOVAN M., 280, 286, 290
PERETTI G., 281
NAREDO E., 296
PADULA A., 135, 160
PEREZ P., 153
NATY S., 284, 298, 299
PAGANO V.A., 275
PEREZ-RUIZ F., 21
NAVARINI L., 291
PAGLIULA G., 289
PERLAL M., 289
NEGM O., 293
PAINI A., 114, 285
PERNIOLA S., 282, 289, 299, 303
NERI R., 55, 157, 303, 304
PALAZZI C., 135, 160, 213
PERONI C.L., 157, 275, 278, 300,
NESTICÒ V., 305
PALLI D., 293
NEVE A., 301
PALLONE F., 53, 61
NG N., 156
PALMA L., 137, 285
NICOSIA A., 295
PALOMBA M., 303
NICOSIA F., 306, 307
PAOLAZZI G., 53, 55, 279
NIVUORI M., 136, 282, 299
PAOLINI L., 284, 292, 303
NOBILI L., 277, 290, 296
PAOLINO S., 156, 304
PERROTTA F.M., 276, 292
NOTARNICOLA A., 279, 303
PAPA M., 306
PERUZZI F., 303
NOVELLI G., 52, 277
PAPARO F., 306
PERUZZO L., 29
NOWIK M., 53, 87, 104, 153
PAPPONE N., 135
PESCATORI M., 166
NUKI G., 21
PARAFIORITI A., 54
PETRALIA A., 297
NUNO L., 55
PARESCE E., 281
PETRICCA L., 104, 282, 289
PARI C., 284
PETRUZZIELLO C., 53, 61
O
PARISI F., 50, 136, 301, 302
PETTITI G., 295, 307
OLIVERI E., 153
PARISI S., 52, 54, 55, 275, 278,
PEZZICA E., 293
OLIVETTI J., 289
283, 284, 300, 301, 302
301
PERRICONE C., 52, 137, 254,
279, 285, 286, 287, 288, 289,
291, 294
PERRICONE R., 53, 61, 171, 258,
282
PIANTONI S., 279, 280, 285, 287
320
Indice autori
PIAZZA I., 295
PLEBANI M., 288
RAMAZZOTTI V., 284
PICARELLI G., 54, 304
PODER A., 275
RAMIREZ G.A., 52, 289, 293
PICCAZZO R., 296
POLITO P., 302
RAMONDA R., 29, 276, 277, 278,
PICCHIO M., 306
POLOSA R., 136
PICCO L., 292
POMERO F., 307
RAMPUDDA M., 292
PICERNO V., 30, 134, 157, 255,
PONTIKAKI I., 282, 283, 286, 291
RASCHI E., 52
PORCARO F., 283
RAVAGNANI V., 277, 299
PIEMONTE G., 275
PORRU G., 63, 291, 299
RAVANI P., 288
PIERDOMINICI M., 286
POVINO M.R., 158
RAVERA, F., 136, 300
PIERGUIDI S., 295
POZZI M.R., 292
RE K.A., 192, 295
PIETROGRANDE M., 157, 165
POZZUOLI A., 297
REGGIA R., 280
PIETROPAOLO V., 157
PRADERIO L., 289
RENNA M.D., 295
PIGA M., 51, 63, 137, 166, 286,
PRAINO E., 136, 282, 299
RICCI A., 294
PREGNOLATO F., 49, 53
RICCI C., 53
PIGATTO E., 298, 302
PREVETE, I., 137, 281, 287
RICCI E., 291
PIGNATARO F., 291
PRIOLA E., 300
RICCI IAMINO I., 296
PILLAI S., 51
PRIORA M., 54, 157, 275, 278,
RICCI M., 292
277, 295, 297
287, 301, 303
284, 300, 301, 302
PIMENTA DE FONSECA E., 275
296, 297
RICCIERI V., 157, 298, 301
PIMENTAO J., 21
PRIORI R., 54, 157, 281, 304
RICCIO S., 300
PINA T., 55
PRONO V., 277
RICHELDI, L., 135, 289
PINEDA C., 296
PULITI E.M., 294
RICHETTE P., 21
PINNA M.A., 276
PUNZI L., 21, 29, 51, 62, 78, 101,
RIEMEKASTEN G., 302
PINTAUDI C., 300, 302, 305
102, 137, 153, 275, 276, 278,
RIENTE L., 50
PIOLTELLI P., 157
280, 283, 285, 286, 288, 290,
RIGAMONTI F., 277, 278
PIPITA M.E., 289, 306
291, 292, 293, 296, 297, 298,
RIGANTE, D., 51, 152, 291, 296
PIPITONE, N., 52, 140, 163, 165
302
RIGON A., 291
PIRAS M., 166
PIRAS S., 276
PIRISI M., 290, 306, 307
PIRISI R., 301
PISANI P., 295
PISCITELLI A.P., 280, 284, 292,
QUARTA E., 284, 289, 295, 305
QUARTA L., 279, 284, 285, 289,
295, 305
QUARTUCCIO L., 55, 153, 157,
165, 279, 286, 288, 292, 304,
300
PISONI L., 281
PISTIS C., 304
RIGON C., 277
Q
306
QUERCI F., 293
RINALDI A., 156, 279, 282
RINALDI E.R., 296
RINKEVICH-SHOP, S., 294
RIVA M., 292, 294, 300
RIZZO D., 156
RIZZO M., 302
ROBERTS W.N., 52
ROCCATELLO D., 137, 157
PISTONE G., 279
R
ROCHER V., 156
PITZALIS C., 156
RACHINO P., 300
RODEGHIERO F., 302
PIVA N., 287
RADICATI A., 50, 283, 301
ROGAI V., 279
PIVETTA BOTTA I., 292
RAFFEINER B., 278, 280, 283
ROMANO E., 50, 136
PIWELL T., 21
RAGAZZI M., 285
ROMANO M., 282, 283, 291, 306
PIZZINO G., 52
RAHO L., 289
ROMEO N., 295, 300, 307
PIZZORNI C., 136, 278, 300, 304
RAIMONDO M., 300
ROSATI A., 305
321
Indice autori
SCANZI G.A., 289
ROSSI A., 134, 158
SALVARANI C., 52, 140
ROSSI L., 290, 306, 307
SALVETTI, M., 285
SCARABELLI M., 49, 156, 281
ROSSI M., 293, 298
SALVI A., 293
SCARATI M., 54, 157, 275, 278,
ROSSI P., 306, 280, 283
SALVIN S., 153
ROSSI S., 49
SAMBATARO D., 54, 136, 299
SCARNO A.G., 276, 301
ROSSI V.A., 299, 306
SAMBATARO G., 136, 291, 299,
SCARPA R., 58
ROSSINI M., 53, 158, 184, 275,
277, 295, 296, 306
ROSSINI P., 291
ROSTICCI M., 296
ROTONDO, C., 136, 156, 282,
306
SANDRI G., 135, 276, 278, 285,
290
SANDUZZI ZAMPARELLI A.,
196
284, 300, 301, 302
SCARPATO S., 165
SCARPELLINI M., 192, 295
SCARSI M., 279, 280, 287, 298
SCAZZARIELLO F., 275
SCHETT G., 275
299, 303
SANGARI D., 298, 304
SCHITO E., 281
ROVELLI F., 191
SANSEVERINO G., 293
SCHLICHTING D., 279
ROVERA G., 279, 305
SANSONI V., 290, 294
SCHMIDT W.A., 296
ROVERE QUERINI, P., 284, 293
SANSONNO D., 165
SCHNEIDER, M., 66
RUARO B., 50, 136, 299, 300
SANTAGATI A., 295
SCIARRA I., 298, 301
RUBINI, M., 281
SANTIAGO M.B., 275
SCIORTINO D., 298, 304
RUCCO, M., 50, 136, 301, 302
SANTILLI D., 52, 278
SCIOSCIA C., 279, 282, 285
RUFFATTI, A., 137, 278, 288,
SANTINI L., D’ONOFRIO, D.,
SCIRÈ C.A., 17, 49, 53, 54, 55, 64,
290, 292
291
157, 255, 278, 282
RUSCITTI F., 306
SANTO L., 279
SCIROCCO C., 291
RUSSO A., 293, 298, 304, 305
SANTOBONI G., 88, 281, 296
SCOLIERI P., 293, 297, 305
RUSSO R., 279
SANTOLIQUIDO A., 50
SCONFIENZA L.M., 30, 157, 255
RUTIGLIANO I.M., 157, 256
SANTONOCITO P., 293
SCRIVO R., 157, 281
SANTORO P., 30
SEBASTIANI M., 52, 135, 300
S
SANTUCCI A., 280
SEBASTIANI G.D., 92, 137, 281,
SABATINI E., 290, 291
SAPORITI G., 136
SABATINI P., 288
SARACCO M., 52, 301
SELMI C., 18, 55, 64, 307
SABBADINI M.G., 52, 135, 281,
SARDO M.A., 283
SEMERARO A., 277, 279
SARTORELLI S., 306
SEMINARA G., 295, 300, 307
SARZI-PUTTINI P., 53, 125, 156,
SENSI F., 285
284, 289, 293, 306
SABBATINI A.R.M., 54
SACCARDO F., 157
239, 277, 278, 279, 283, 298,
SACCO S., 153, 292, 304, 306
300
287
SERAFINO L., 276, 277, 279, 282,
293, 299
SACERDOTI D., 286
SASDELLI A.S., 153
SERALE F., 295, 300, 307
SAINAGHI P.P., 290, 306, 307
SATURNO M.C., 301
SERIOLO B., 296, 300, 304
SAITTA A., 52, 283, 292
SAVORE I., 284, 303
SERNISSI F., 54, 157, 158, 304,
SAKELLARIOU G., 49, 53, 282
SBRANA F., 157
SAKETKOO L.A., 55
SCAINI P., 157, 165
SERRA V., 299
SALAFFI F., 14, 276, 284, 298
SCALINI P., 291
SERRAINO C., 295, 307
SALERNO A., 306
SCALZI V., 294
SFRISO P., 51, 293, 296, 297
SALMAGGI C., 289
SCANU A., 29, 62, 153, 296, 297
SHAH K., 275
SALMON J., 288
SCANZI F., 51, 289
SHOENFELD, Y., 51, 293, 294
305
322
Indice autori
SIBILIA J., 298
STISI S., 277, 298
TISON T., 288
SILVA M., 52, 301
STONE J.H., 51
TODD I., 293
SILVESTRI E., 51
STRIGINI F., 288
TODOERTI M., 11, 49, 53, 279,
SIMEONI S., 289
SULLI A., 50, 136, 156, 244, 278,
SIMIONI P., 137, 288
299, 300, 304
280, 283
TOLUSSO B., 9, 49, 52, 87, 103,
104, 153, 156, 282, 283
SIMONCELLI M., 280
SUTCLIFFE N., 54
SIMONE D., 53, 153
SVERZELLATI N., 52, 135, 301
TOMATIS V., 277
SIMPATICO A., 297
SZEKANECZ Z., 32
TOMBETTI E., 306
SINIGAGLIA L., 176, 191
SZUCS G., 39
TOMELLERI A., 135
SMITH V., 300
TOMIETTO P., 280
SO A., 21
T
TONELLI P., 153
SODDU A., 276
TAGLIAFERRI E., 136
TONELLI R., 135
SOLA D., 290, 306, 307
TAGLIETTI M., 135, 137
TONELLO M., 137, 288, 302
SOLDANO S., 50, 156, 304
TALARICO R., 157, 290, 305
TORRICELLI P., 135
SONNATI M., 153
TALOTTA R., 156, 239, 277, 278,
TOSCANO M., 290, 291
SORBARA S., 298
SORBELLO O., 299
SORIANO A., 293
283, 298
TANI C., 137, 288, 290, 293, 304,
305
TOSITTI G., 289
TRABATTONI D., 156
TRESOLDI M., 289
SORICE M., 288
TAPPUNI A., 54
TRIGGIANESE P., 53, 61
SORRENTINO A., 288
TARABORELLI M., 51, 137, 288
TRIPI G., 158
SORRENTINO R., 63
TARGA M., 286
TRIPOLI A., 303, 304
SOTGIA S., 166
TARRONI A., 280
TRIPOLINO C., 284, 298, 299
SPADARO A., 276, 287, 292
TASCHE A.K., 21
TRISOLINO G., 297
SPAGNOLO P., 135
TAVONI A.G., 157, 165, 303
TROPEA M., 288
SPECKER C., 69
TAYLOR A., 281
TROPEA S., 293, 297
SPERANDIO L., 294
TAYLOR P., 279
TROPLINI S., 295, 306
SPERBER S., 294
TENTI S., 232, 292, 296, 297,
TRUGLIA S., 52, 37, 285, 286,
SPERONI G., 289
SPINELLA A., 278, 285, 290, 292,
300, 303
287, 288, 289
306
TERENZI R., 88, 156, 281, 296
TUBACI F., 21
TERSLEV L., 296
TURANO M.T., 294
SPINELLA P., 296
TESTA I., 294
SPINELLI F.R., 52, 95, 137, 285,
THEANDER E., 281
U
THIELE R., 296
UHLIG T., 21
SQUADRITO F., 52
THIERRY T., 68
URSINI F., 284, 298, 299
STAGI S., 286, 291
TIGHE P., 293
STAGNARO C., 157, 279, 288,
TIMPONE L., 303
V
TINCANI A., 51, 135, 137, 279,
VACCA A., 51, 63, 286, 287, 291,
286, 287, 288, 289
305
STAGNI E., 153
280, 285, 287, 288, 298, 303,
STASSALDI D., 285
305
299, 301, 303
VACCA F., 297
STEFANANTONI K., 298, 301
TINELLI A., 305
VACCA S., 287
STEVENS R.M., 275
TIRRI E., 284
VACCHI C., 135
STIGLIANO E., 156
TISO A., 291
VADACCA M., 291
323
Indice autori
VAGELLI R., 290
VETRUGNO E., 289
Z
VAGNANI S., 288, 293
VIAPIANA O., 53, 158, 184, 275,
ZABOTTI A., 153
277, 295, 306
VAGO T., 298
ZACCARA E., 82, 136, 299
VAKNINE H., 293
VICARIO G., 285
ZAMBARDA C., 158
VALENA C., 292
VIGANO M., 279
ZAMPIERI R., 53
VALENTI A., 292
VILLAGGIO B., 50, 156
ZAMPOGNA G., 278, 279
VALENTINI E., 281
VILLANOVA N., 153
ZANATTA E., 290, 302
VALENTINI G., 279
VINCENZI F., 286
ZANOLA A., 287
VALENTINI V., 88, 281, 296, 304
VIO S., 276
ZARDI E.M., 289, 306
VALERIO M., 281
VISALLI E., 298, 304
ZAVADA J., 21
VALESINI G., 52, 54, 95, 137,
VISCONTI S., 294
ZEI S., 286
157, 254, 256, 279, 281, 282,
VITA S., DE 165
ZEN M., 101, 285, 288
285, 286, 287, 288, 289, 291,
VITA V., 294
ZENG X., 168
VITAGLIANO A., 288
ZENI S., 52
VITALE A., 51, 152, 276, 283,
ZHANG W., 21, 288
292, 294, 301, 304
VAN DEN BERG R., 276
VAN DEN BOSCH F., 275
291, 296
ZICOLELLA R., 290
VAN DER HEIJDE D., 276
VITALI C., 54, 136, 299
ZIGNEGO A.L., 157, 165
VANTAGGIATO E., 158
VITETTA R., 279, 305
ZINCARELLI C., 135
VARANI K., 286
VITOLO B., 49, 156, 281
ZINELLU A., 166
VARENNA M., 176, 191, 277
VOLANTI N., 285
ZINGARELLI S., 298
VARISCO V., 277, 278, 279, 283
VOLPE P., 290, 296
ZOLFERINO M., 303
VASILE M., 298, 301
VOMERO M., 286
ZOLI A., 104
ZUCCARO C., 279
VECLANI L., 280
VENERELLI C., 153
W
ZULIANI F., 157, 191, 286, 288
VENTURA D., 277, 283
WALLACE Z., 51
ZULLO A., 279
VERATTI A., 303
WATAD A., 293
VERDUCI E., 298, 304
WOLENSKI L., 295
VERSACE A.G., 292
WOLLENHAUPT J., 275

51° Congresso Nazionale SIR e 17° Congresso Nazionale CROI

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