Background Sublingual or subcutaneous immunotherapy for

George Dranitsaris and Anne K. Ellis
Sublingual or subcutaneous immunotherapy for seasonal allergic rhinitis: an indirect analysis
of efficacy, safety and cost
J Eval Clin Pract. 2014 Jun;20(3):225-38
Ringrazio Marcello Bergamini e Giovanni Simeone per le opportune osservazioni ed i preziosissimi consigli
Background
La rinite allergica stagionale (RA) interessa attualmente circa il 30-40% di adulti e bambini, con prevalenza in
aumento negli ultimi 20 anni. La RA scarsamente controllata è un fattore di rischio per asma bronchiale e
costituisce un importante problema di sanità pubblica, di notevole impatto economico.
Un’efficace prevenzione della RA comporterebbe quindi notevoli benefici socio-economici.
La terapia farmacologica (antistaminici, corticosteroidi e decongestionanti intranasali) non è sempre efficace e
più del 40% dei pazienti lamenta uno scarso controllo dei sintomi.
L’immunoterapia sottocutanea (SCIT) è l’attuale trattamento standard nei casi di RA scarsamente controllata e
consiste nella iniezione di estratti allergenici, in regime ambulatoriale, con frequenza dapprima settimanale
(fase di induzione 16-24 dosi), poi mensile (fase di mantenimento, 3-5 anni).
A fronte della sua efficacia, occorre tener conto di alcuni fattori che ne limitano la prescrizione e la compliance,
come l’aumentato rischio di reazioni avverse nei pazienti con asma non controllato, l’eventuale “ago-fobia”, i
costi indiretti in termini di perdita di giorni di lavoro o di scuola per la somministrazione in regime ambulatoriale.
L’immunoterapia sublinguale (SLIT) costituisce, per efficacia e sicurezza, un’utile alternativa.
Tra i vari prodotti in commercio per l’allergia alle graminacee, l’Oralair ed il Grazax si differenziano per
composizione (il primo contiene 5 allergeni - Dactylis glomerata L., Anthoxanthum odoratum L., Lolium
perenne L., Poa pratensis L., Phleum pratense L. – il secondo solo Phleum pratense L.), per titolazione (il
primo 300 IR Indice di Reattività – il secondo 75.000 SQ-T), modalità di somministrazione ( il primo: 1
tablet/die per 5-6 mesi/anno, il secondo: 1 tablet/die per 12 mesi/anno)
Finora non sono stati condotti studi di confronto diretto tra Oralair, Grazax e SCIT; in assenza di tali dati può
essere accettabile utilizzare metodi statistici indiretti.
Scopo dello studio è la valutazione comparativa indiretta di efficacia, sicurezza e costi tra Oralair,
Grazax e SCIT.
Box 1. Titolazione degli allergeni1.
Attualmente le metodiche biologiche per la titolazione, cioè per la determinazione della “potenza allergenica” degli
estratti, si basano sull’esecuzione di test cutanei, SPT (è il metodo usato per l’Oralair: l’estratto contiene 100 IR/ml
quando induce, allo SPT in pazienti sensibilizzati, un pomfo di 7 mm), test sierologici quantitativi (capacità di legare in
vitro IgE specifiche di un pool di sieri di almeno 20 pazienti monosensibilizzati all’allergene).
Sia in Italia che nelle altre Nazioni europee vengono utilizzate, per la titolazione, unità arbitrarie, diverse per ciascuna
ditta e relative ai rispettivi standard interni (IHR - In-House Standard): IR Indice di Reattività, SQ Standardized Quality,
AU Allergy Units, UT Unità Terapeutiche.
E’ attualmente possibile la determinazione quantitativa dei determinanti allergenici maggiori (identificati mediante
anticorpi monoclonali e dosati con tecniche immunoenzimatiche) in μg/ml
Metodi
Selezione e revisione degli studi randomizzati
Con una prima ricerca gli autori non hanno trovato RCT di confronto diretto tra Oralair, Grazax e SCIT, per cui
sono passati all’analisi di RCT in doppio cieco, su pazienti affetti da RA stagionale, tutti con un controllo
comune (per es. placebo) che potesse essere usato per l’analisi di confronto indiretto.
La ricerca è stata condotta su PubMed, EMBASE e Cochrane database, limiti temporali: gennaio 1980dicembre 2012, stringa di ricerca: ‘{seasonal AR}, and {Oralair™} or {Grazax™} or {SLIT} or {SC
immunotherapy} and {randomized clinical trial}’ .
Dagli studi sono stati estratti i seguenti dati: caratteristiche di base dei pazienti, metodi di raccolta dati,
definizione degli outcomes primari e secondari, durata dell’ITS, durata del trial, uso di farmaci, cambiamento
della qualità di vita del paziente, compliance, setting, regione geografica, n° di perdite al follow-up per eventi
avversi.
Le dimensioni dell’effetto per le variabili dipendenti continue (per es. RA Symptom Score) sono state espresse
come differenza delle medie standardizzate – standardized mean difference SMD (d di Cohen), misure
dell’effetto usate quando si confrontano dati espressi in scale diverse: se l’outcome è stato misurato adottando
sistemi diversi, i risultati sono «standardizzati» in un’unica scala.
Con la SMD la grandezza dell’effetto è così definita:
<0.2 insignificante
>0.2–0.5 piccola,
>0.5–0.8 moderata
>0.8–1.2 importante
Gli outcomes binari (interruzione della terapia sì/no) sono stati accorpati nelle metanalisi utilizzando il Fixed
Effect Model (FEM) oppure il Random Effect Model (REM) in caso di eterogeneità significativa, risultante sia
dal Q che dal I2 test
I bias di pubblicazione sono stati valutati con funnel plots (specifici grafici costruiti in base alla stima dell’effetto
ed alla numerosità campionaria degli studi) e con metodo di Egger, che esprime la presenza di bias con un
valore di p statisticamente significativo.
Commento
Il quesito clinico è stato definito compiutamente.
Non è riportato chi ha eseguito la ricerca e la selezione degli studi, non possiamo sapere se è stata effettuata
almeno in doppio, come previsto dai criteri del PRISMA2 (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and
Meta-Analyses), checklist validata per la redazione di revisioni sistematiche e metanalisi, e del Cochrane Handbook
for Systematic Reviews of Interventions 3.
E’ riportato l’elenco degli studi inclusi nella metanalisi, ma non quello degli studi esclusi.
La tab.1, che riporta le caratteristiche dei trials inclusi nella metanalisi, non contiene alcuna informazione
relativa ad eventuali bias ed, in generale, alla validità interna.
Sulla base della checklist AMSTAR 4, validata per la valutazione delle RS, al presente lavoro possiamo
attribuire un punteggio = 7/11: anche se il punteggio totale non è basso, dobbiamo tener conto del fatto che i
criteri che la revisione non soddisfa (2, 4, 5 e 7) sono particolarmente importanti.
Per quanto riguarda la dimensione dell’effetto, probabilmente la scala di riferimento utilizzata 5 non è
appropriata, poiché definisce come “piccole” anche SMD vicine al 50%
Più appropriata sarebbe stata la scala dell’Agency for Healthcare Research and Quality 6
weak :
<15 % difference in post-to-pre change comparing the SIT group and the comparator group,
moderate: 15 to 40 % difference
strong:
>40 % difference
Box 2. Le Revisioni Sistematiche
La qualità della RS può essere valutata utilizzando la checklist validata AMSTAR5, di seguito riportata.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
E’ stato descritto un disegno di studio “a priori”?
La selezione degli studi e l’estrazione dei dati sono state eseguite “in doppio”?
E’ stata sviluppata una ricerca esaustiva della letteratura?
Lo stato della pubblicazione (ad es. letteratura grigia) costituiva un criterio di inclusione?
E’ stato fornito un elenco degli studi inclusi ed esclusi?
Sono state descritte le caratteristiche degli studi inclusi?
E’ stata valutata e documentata la qualità scientifica degli studi inclusi?
La determinazione della qualità degli studi inclusi è stata usata in modo appropriato al fine di formulare le
conclusioni della RS?
9. Sono stati utilizzati metodi appropriati per l’accorpamento dei risultati dei vari studi?
10. E’ stata verificata la probabilità di bias di pubblicazione?
11. E’ stato dichiarato il conflitto di interessi?
Confronto statistico indiretto tra farmaci
La valutazione statistica indiretta su sicurezza ed efficacia tra Oralair, Grazax e SCIT è stata effettuata con 2
metodi: l’analisi di meta-regressione sugli outcomes clinici primari e sulla % di eventi avversi riportati negli
studi e l’analisi univariata di Bucher.
Nel modello di meta-regressione l’esito considerato è il Symptom Score (SS - variabile dipendente), i cui valori
sono valutati in rapporto ad una serie di fattori (variabili indipendenti): trattamento, anno di pubblicazione dello
studio, regione geografica in cui lo studio era condotto, durata del trial, durata della ITS, n° di pazienti asmatici
arruolati, n° di allergeni e tipo di paziente (adulti vs. bambini).
Occorre sottolineare le differenze tra i 2 metodi.
Nella meta-regressione la misura dell’effetto è espressa come differenza relativa tra i farmaci. (es. riduzione
del SS – Oralair vs Grazax = - 0.18 = - 18%)
Al contrario, il metodo di Bucher esprime l’esito come differenza assoluta tra Oralair versus SCIT e Grazax,
con associato p value per la significatività statistica.
Commento
I metodi statistici usati (meta-regressione, analisi univariata di Bucher) sono corretti.
Sono entrambi metodi di confronto indiretto usati quando non si dispone di studi di confronto diretto.
L’analisi univariata di Bucher ha il limite di considerare solo un’unica variabile (l’intervento: nel nostro caso
Oralair, Grazax e SCIT). I risultati sugli indicatori d’esito (gli scores clinici) sono espressi come SMD, senza
tener conto di altre variabili e della eterogeneità.
La meta-regressione tiene conto anche di possibili fattori confondenti e consente un’analisi multivariata,
prendendo in considerazione più variabili.
Un importante criterio da soddisfare in un’analisi di meta-regressione è di limitare il numero di variabili e di
definirle a priori. Più variabili s’inseriscono nel calcolo, più confronti si fanno, più false significatività statistiche
si possono trovare.
In questo studio sono state considerate ben 7 variabili, non poche.
Gli outcomes non sono correttamente definiti: si considerano i Symptom Scores - SS - e non i Medication
Scores – MS-, dato importante non solo come indicatore oggettivo dell’efficacia del trattamento, ma anche
come elemento per la valutazione economica
Box 3. I fattori di confondimento e la meta-regressione7
Le covariate sono variabili concomitanti che possono influire sia sull’intervento dello studio (variabile causale – le ITS) che
sull’esito (variabile dipendente – i SS) condizionando i risultati.
Per es. si osserva che i forti bevitori di caffè hanno un maggior rischio d’infarto dei non bevitori.
Può, però, sorgere il dubbio che la differenza osservata non sia dovuta al caffè, ma a qualche altro elemento legato al
consumo di caffè e non tenuto in considerazione nello studio. Si può ipotizzare che i forti bevitori di caffè conducano, in
generale, una vita meno regolare dei non bevitori, che siano, per es., anche fumatori. Il fumo di sigaretta è notoriamente un
determinante di infarto: in questo studio esso potrebbe aver rappresentato quello che viene detto un "confondente" (in
inglese: confounder) o "fattore di confondimento". E’ necessario quindi approfondire l'analisi, calcolando i tassi di
incidenza per ambedue le variabili.
Altri tipici esempi di covariata sono la gravità della malattia o l’età.
Le covariate costituiscono dei fattori di confondimento tra intervento ed esito e la stima dell’effetto si considera affetta da
distorsione (o bias).
L’analisi di regressione o della covarianza consente:
a. di valutare se la covariata ha un’influenza significativa (regressione) sulla variabile casuale in tutti i gruppi e se
questa relazione può essere adeguatamente rappresentata da un coefficiente di regressione comune
b. di scorporare gli effetti della covariata e di avere una stima non viziata.
Ai dati dei pazienti nel singolo studio (patient-level) si applica l’analisi di regressione
Nelle meta-regressioni l’unità dell’analisi non è il paziente, ma il singolo studio (study-level).
In generale, non inserire covariate importanti allo study- o al person-level può distorcere i risultati di una meta-analisi, ma,
nonostante l’importanza dell’inserimento delle covariate, anche un modello di analisi che le includa può produrre risultati
distorti.
A volte, infatti, è l’analisi degli studi a suggerire l’eventuale importanza di alcune covariate, per cui si operano confronti
multipli post-hoc, con alta probabilità di conclusioni falsamente positive per effetto del “data dredging”.
E’ quindi fondamentale che le covariate siano specificate a priori nel protocollo della meta-regressione e che siano in
numero limitato.
Come sempre, infine, un altro importante fattore è la numerosità campionaria: un numero di studi più grande, con un più
grande numero di pazienti per studio, può ridurre il rischio di bias e fornire evidenze più robuste.
Analisi economica
E’ stata condotta un’analisi economica con prospettiva sociale, che ha considerato sia i costi diretti che quelli
indiretti, come le ore di lavoro perse e quelle di viaggio.
Nell’analisi economica sono stati messi a confronto 4 regimi:
1. Oralair: 300 IR/die sublinguale. 4 mesi prestagionale + 2 mesi stagionale. Stesso regime al 2° e 3°
anno.
2. Grazax: 75.000 standardized quality index (SQ-T)/die sublinguale per tutto l’anno. Stesso regime al 2°
e 3° anno.
3. SCIT Regime 1 (annuale): 1 iniezione/settimana × 6 mesi, poi 1/mese per il resto dell’anno.
Somministrazioni mensili al 2° e 3° anno.
4. SCIT Regime 2 (stagionale): 1 iniezione/settimana × 3 mesi prestagionale, poi mensile per 4 mesi
durante la stagione pollinica.
Stesso regime al 2° e 3° anno.
L’analisi economica ha considerato: il costo per l’acquisto del farmaco, la quota per la dispensazione della
farmacia, eventuale rimborso per la prestazione medica (es. per l’iniezione della SCIT), eventuale terapia
secondaria quando la prima è stata interrotta per eventi avversi.
La % di interruzione della terapia è stata ottenuta dalle meta-analisi dei RCT, le terapie secondarie con
interviste da 2 allergologi canadesi.
Altri costi indiretti: prescrizione annuale di adrenalina e trattamento delle reazioni anafilattiche da SCIT - $
75*ora*0.13% (frequenza della reazione), viaggio del paziente per la SCIT ($3.00 con i mezzi pubblici), perdita
di ore di lavoro ($ 23.56 /ora per 2 ore/visita)
Il costo dei farmaci è stato ottenuto dalle ditte produttrici.
Al costo dell’Oralair sono state aggiunti il 10% di mark-up + $8.20 di pharmacy dispensing fee per il
farmacista.
Per il Grazax, non ancora licenziato in Canada al momento della stesura dell’articolo, è stato considerato il
costo del prodotto in UK, $4.83/die.
Gli onorari professionali dei medici sono stato ottenuti dai Physician Services under the Health Insurance Act,
Ontario Ministry of Health, 2012.
E’ stata condotta un’analisi economica di costo-minimizzazione.
Commento
L’analisi economica si riduce all’analisi di minimizzazione dei costi (o cost-minimization analysis o CMA) che
serve a determinare quale sia il trattamento più economico, selezionandolo tra più alternative di efficacia
equivalente ed aventi finalità terapeutiche simili.
Le analisi di minimizzazione dei costi confrontano due dati di costo l’uno con l’altro senza approfondire il dato
di efficacia, mentre le analisi costo/efficacia, costo/beneficio e costo/utilità valutano un rapporto il cui
numeratore è ugualmente costituito da un dato di costo ed il cui denominatore varia in funzione del tipo di
analisi (differenza di sopravvivenza tra i gruppi sottoposti ai diversi trattamenti oppure differenza di QALYs
ecc.)
L’analisi di minimizzazione condotta in questo studio è giustificata dalla sostanziale equi-efficacia dei 3
trattamenti, valutata preliminarmente con le analisi di Bucher e di meta-regressione.
Importante la prospettiva sociale dell’analisi, finalizzata non tanto ad identificare il trattamento più economico
per il Sistema Sanitario, ma quello più economico per il paziente, tenendo conto anche dei costi per gli
spostamenti e le ore di lavoro/scuola perse
Box 7. Valutazione economica degli interventi in campo sanitario
Sono riassunti, di seguito, i principali criteri che devono essere soddisfatti per la corretta valutazione economica e gli
standard di pubblicazione, definiti da specifiche linee-guida e check list8,9,10,11
1.
L’intervento deve essere economicamente rilevante e comparato con alternative realistiche, tra le quali
può essere incluso anche il “doing nothing”.
2.
La valutazione economica oggetto di studio deve essere definita a priori e può essere effettuata sulla
base di tre principali modelli di analisi:
a. Analisi costo-beneficio (cost-benefit analysis). I benefici sono monetizzati, espressi sia in termini di
capitale umano (giornate di lavoro perse o guadagnate), sia in termini di disponibilità a pagare.
b. Analisi costo-efficacia (cost-effectiveness analysis). È una tecnica di analisi completa che permette di
confrontare programmi ed interventi sanitari alternativi, utilizzando indicatori di beneficio eterogenei e
non monetizzati (giorni di ospedalizzazione, scores clinici, ecc.)
Fra i metodi di valutazione economica la CEA è quello che viene maggiormente impiegato nel settore
sanitario. La CEA ha un carattere essenzialmente pragmatico e, poichè applicata ad una specifica realtà,
i risultati possono risultare difficilmente trasferibili in altri contesti.
c. Analisi costo-utilità (cost-utility analysis). E’ un particolare tipo di analisi costo-efficacia in cui l’indicatore
di effetto utilizzato è il QALY (Quality Adjusted Life Years), una misura di incremento di aspettativa di vita
media corretto per la qualità della stessa.
Piuttosto limitata l’Analisi di minimizzazione dei costi (cost minimisation analysis). Confronta due dati di costo, l’uno con
l’altro, senza approfondire il dato di efficacia
3.
Occorre stabilire e giustificare il punto di vista della valutazione economica, in base ai diversi, possibili utilizzatori
(medici, pazienti, le istituzioni, le organizzazioni professionali, ecc)
4.
I costi devono essere stimati non solo dai dati dei trials, ma da più fonti statistiche ed economiche.
Devono essere, inoltre, valutati prospetticamente, operando i necessari aggiustamenti sulla base dell’inflazione,
del tasso di attualizzazione, delle diverse realtà socio-sanitarie.
5.
Negli studi clinici, i dati utilizzati per la valutazione economica devono essere disaggregati ed il follow-up
deve essere sufficientemente lungo. I risultati devono essere rapportati alla durata del trial ed eventualmente
proiettati oltre la conclusione del trial.
6.
Un certo margine di incertezza può essere accettato, se caratterizzato e giustificato, consentendo
comunque di trarre solide conclusioni.
Si pone il problema di stabilire quali costi vadano inclusi nei calcoli richiesti da queste analisi e quali invece ne debbono
restare esclusi.
Le fonti di costo candidate ad essere incluse in queste analisi corrispondono alle due seguenti tipologie:
1. Costi diretti: Comprendono tutti i costi dell’intervento sanitario in termini sia di diagnosi (es. esami di laboratorio) che
di terapia (medica e/o chirurgica inclusi tutti i farmaci e presidi medico-chirurgici, incluso l’eventuale utilizzo della sala
operatoria ed incluso il costo per la degenza in caso di ospedalizzazione e tutti i costi del personale sanitario).
Nel caso di terapie farmacologiche, questa voce comprende non solo il costo dei farmaci, ma anche il costo della loro
somministrazione, le spese per il monitoraggio clinico, strumentale e laboratoristico, gli eventuali costi causati dalla
terapia delle reazioni avverse causate dal farmaco in questione. I costi diretti sono in genere di natura esclusivamente
sanitaria.
2. Costi indiretti: Sono riconducibili ai costi derivanti dal mancato guadagno per perdita di giornate lavorative dovuta alla
malattia ed all’assistenza domiciliare non retribuita prestata dai familiari.
La maggioranza delle analisi finora pubblicate ha preso in esame esclusivamente i costi diretti. E’ perciò questa la tipica
prospettiva con la quale viene condotta una analisi farmaco economica (prospettiva del SSN).
Una seconda opzione, tuttora minoritaria alla luce della letteratura attuale, prende invece in esame sia i costi diretti che i
costi indiretti ed utilizza perciò una prospettiva di analisi considerevolmente diversa (prospettiva societaria)
Risultati
Identificazione degli RCTs vs. placebo
258 citazioni eligibili.
Criteri di esclusione: mancanza di confronto con placebo, numerosità campionaria < 25, pazienti in trattamento
per altre allergie, arruolamento di soli pazienti asmatici, duplicati di reports, studi che non includono, tra gli
outcomes, i SSs per la RA.
20 RCTs hanno soddisfatto i criteri d’inclusione: 5 per l’Oralair, 8 per il Grazax e 7 per la SCIT.
15/20 (75%) sono stati condotti su adulti, 2 solo su pazienti pediatrici e 3 su una popolazione mista.
15/20 (75%) sono stati condotti in Europa, 3 in Nord America e 2 in altri Paesi.
La durata mediana delle terapie pre/co-stagionali è di 2.1 + 3.2 mesi.
Il 17% dei pazienti era asmatico. La mediana degli allergeni contenuti nei prodotti era 5 (range 1-13)
Meta-analisi dei placebo-controlled trials
Dai 20 RCTs sono stati ottenuti 21 gruppi di trattamento confrontati con placebo.
Gli autori affermano che non è stato valutato il Medication Score (MS) perché i trials non riportavano l’errore
standard o la deviazione standard per questo outcome
Simptom score (SS – Fig. 1, 2, 3, 4)
ITS – dati cumulativi: riduzione statisticamente significativa versus placebo p< 0.001
Effetto del trattamento come differenza media standardizzata (SMD) dello SS = - 0.38 (95% CI, -0.45 to 0.32)
Test for heterogeneity: I2 = 38.2%
Nota 1 Grandezza dell’effetto definita con la SMD:
<0.2 insignificante
>0.2–0.5 piccola,
>0.5–0.8 moderata
>0.8–1.2 importante
Nota 2 Un certo grado di eterogeneità tra gli studi è quasi inevitabile. Il valore di I2 può quantificare la sua
rilevanza, secondo la seguente scala:
0 - 40% = non importante
30-60% = moderata
50-90% =sostanziale
75-100% = considerevole
Oralair: riduzione statisticamente significativa versus placebo p< 0.001
Effetto del trattamento come differenza media standardizzata (SMD) dello SS = - 0.47 (95% CI, -0.56 to 0.38)
Test for heterogeneity: I2 = 0.0%
Grazax: riduzione statisticamente significativa versus placebo p< 0.001
Effetto del trattamento come differenza media standardizzata (SMD) dello SS = - 0.34 (95% CI, -0.47 to 0.21)
Test for heterogeneity: I2 = 57.5%
SCIT: riduzione statisticamente significativa versus placebo p< 0.001
Effetto del trattamento come differenza media standardizzata (SMD) dello SS = - 0.29 (95% CI, -0.38 to 0.20)
Test for heterogeneity: I2 = 4.6%
Analisi comparativa indiretta
Meta-regressione
Le SMDs di confronto con placebo dimostrano che tutti e 3 gli interventi hanno effetti per lo più sovrapponibili
nella riduzione degli AR SSs.
L’analisi di meta-regressione fornisce i risultati delle SMDs comparative tra i 3 trattamenti, aggiustati per le
altre 7 variabili definite a priori (anno di pubblicazione dello studio, regione geografica in cui lo studio era
condotto, durata del trial, durata della ITS, n° di pazienti asmatici arruolati, n° di allergeni e tipo di paziente
(adulti vs. bambini)).
Di queste, l’unica associata all’outcome è risultata l’anno di pubblicazione: gli studi più vecchi riportano
un’efficacia maggiore rispetto ai più recenti.
Oralair vs. Grazax: riduzione statisticamente significativa p< 0.018
Effetto del trattamento come differenza media standardizzata (SMD) dello SS = - 0.18 (95% CI, -0.32 to 0.35)
Oralair vs. SCIT: riduzione statisticamente significativa p< 0.007
Effetto del trattamento come differenza media standardizzata (SMD) dello SS = - 0.21 (95% CI, -0.36 to 0.066)
Per quanto riguarda gli eventi avversi ed il correlato RR di discontinuità del trattamento (Rischio Relativo
– in questo studio, rapporto tra il rischio di interruzione della terapia nel gruppo in trattamento con il prodotto X,
e il rischio di interruzione della terapia nel gruppo in trattamento con il prodotto Y o che assumono placebo,) ,
per l’Oralair si è registrato quello più alto, anche se, nella comparazione tra farmaci, la differenza non è
statisticamente significativa.
(Oralair versus placebo) 4.86 (2.41 to 9.79) <0.001
(Grazax versus placebo) 1.90 (1.21 to 3.00) 0.006
(SCIT versus placebo)
3.16 (1.40 to 7.10) 0.005
(Oralair versus Grazax) P = 0.058
(Oralair versus SCIT)
P = 0.39
Analisi univariata di Bucher
L’analisi di comparazione tra Oralair, Grazax e SCIT con il metodo di Bucher dà risultati diversi rispetto alla
meta-regressione perché confronta i risultati degli studi senza operare gli aggiustamenti con le 7 variabili
definite a priori. I dati sono riportati nella tab. 3.
Oralair™ versus Grazax™
Symptom score −0.13 (−0.29 to 0.025)
N/S
Interruzione del trattamento (espresso come RR) 2.58 (1.14 to 5.80) p=0.035
Oralair™ versus SCIT
Symptom score −0.18 (−0.31 / −0.047)
Interruzione del trattamento (espresso come RR) 1.55 (0.54 - 4.44)
p=0.033
N/S
Valutazione economica
La valutazione economica di costo-minimizzazione è stata giustificata dalla sostanziale equivalenza di
efficacia e sicurezza dei tre trattamenti risultante dalle analisi di comparazione.
Il confronto è stato condotto per dosi giornaliere di Oralair 300 IR e SCIT 0.5 ml, differenziato per il 1° anno di
terapia e per il 2° e 3°.
Il Grazax è stato valutato con il costo in UK perché ancora non autorizzato in Canada.
Nella tabella seguente è riportato anche il costo in € (Cambio dollaro canadese/euro= 1.46) per la
comparazione con i costi italiani
1° anno
Costo
Dollaro canadese/€
Risparmio con Oralair
Oralair
1003/687
SCIT annuale
3474/ 2379
(2471/1692)
SCIT stagionale
1951/ 1336
(948/649)
Grazax
2171/1486
(1168/799)
2° e 3° anno
Costo
Risparmio con Oralair
Oralair
SCIT annuale §
SCIT stagionale§
1983.84/ 1358 2852/1953
3867/2689
(868/594)
(1883/1290)
§ Dati invertiti?
Grazax
4327/2964
(2344/1605)
Commento
Lo studio analizza l’efficacia, la sicurezza ed i costi comparativi di tre trattamenti di ITS per graminacee:
Oralair, Grazax e SCIT.
La prima osservazione da fare è che qualunque analisi non può prescindere dalla sistematicità della
revisione della letteratura, secondo i criteri del PRISMA statement o del Cochrane Handbook for Systematic
Reviews of Interventions.
In questa revisione
- non è esplicitato se la ricerca e la selezione degli studi sono state fatte almeno in doppio ed in modo
indipendente
- non sono riportate restrizioni relative alla lingua ma neanche quelle relative alla disponibilità del full
text; la ricerca non è stata completata con quella manuale, con la letteratura grigia e con la ricerca dei
trials registrati e non ancora pubblicati
-
non sono riportati i criteri e le analisi di valutazione degli studi (JADAD score, Risk of Bias
Assessment),
- non è riportato l’elenco degli studi esclusi
Desta, inoltre, perplessità il fatto che, inspiegabilmente, alcuni degli studi inclusi, elencati nella tab.1, non
siano inseriti nelle analisi: Wahn 2009 (Oralair), DuBuske 2011 e Pfaar 2012 (SCIT)
Per quanto riguarda la definizione degli outcomes, non possiamo considerare corretto limitarla all’effetto sui
SSs: la valutazione dell’efficacia dell’ITS prevede sia il monitoraggio dell’intensità dei sintomi (con uno score
semiquantitativo da 0 a 3 o con il metodo VAS), sia la misurazione del consumo dei farmaci (Medication
Score)12
Quest’ultimo, inoltre, è particolarmente importante ai fini delle analisi economiche, il che induce qualche
comprensibile perplessità sulla correttezza e la rilevanza dell’analisi condotta in questo studio.
I metodi statistici (meta-regressione, analisi univariata di Bucher) sono corretti: si applica il confronto indiretto
quando non si dispone di studi di confronto diretto.
Si potrebbe osservare che nell’analisi di meta-regressione erano state definite ben 7 variabili, mentre sarebbe
stato opportuno limitarne il numero perché più confronti si fanno, più false significatività statistiche si possono
trovare.
In pratica, però, non si è registrata alcuna influenza significativa delle variabili indipendenti sull’outcome
(riduzione dei SSs della RA) a parte l’anno di pubblicazione degli studi (nei più vecchi l’efficacia risultava
maggiore).
Non si riesce a quantificare la rilevanza clinica dei risultati (quindi delle reali differenze di effetto) perché non
sono riportati né i dati clinici di base, né i valori di Symptoms Scores, né il tipo di SSs.
Indipendentemente dalle significatività statistiche, sulla base dei criteri relativi alle differenze medie
standardizzate riportate dagli stessi autori nei “Metodi”, i valori assoluti dei singoli interventi corrispondono ad
un effect size “small”:
Oralair SMD = −0.47; 95% CI = (−0.56 to −0.38); P < 0.001
Grazax SMD = −0.34; 95% CI = (−0.47 to −0.21); P < 0.001
SCIT = SMD = −0.30; 95% CI = (−0.39 to −0.20); P = 0.001
Le differenze relative sono “trivial”, insignificanti, il che giustifica, in teoria, la sostanziale equi-efficacia dei 3
trattamenti e l’analisi economica limitata alla sola minimizzazione dei costi (o cost-minimization analysis o
CMA)
Oralair - Grazax = - 0.13
Oralair – SCIT = - 0.17
Dalla dichiarazione di conflitto d’interesse sappiamo che lo studio è stato finanziato dalla Paladin Labs Inc.,
azienda produttrice dell’Oralair, per la quale la Dr. Ellis ha lavorato come consulente partecipando ad un
advisory board
I risultati dello studio non possono essere automaticamente trasferiti alla realtà economica, sociale ed
assistenziale italiana.
Oltre al diverso costo del prodotto, dovremmo applicare correttivi sia sul costo dell’adrenalina autoiniettabile,
sia su quello delle ore perse (i pazienti pediatrici sono condotti dal medico in orario extra - lavorativo per i
genitori), sia sugli onorari medici per le prestazioni ambulatoriali e di emergenza.
La mera differenza di prezzo tra Oralair e Grazax per anno di terapia è più contenuta rispetto al Canada ( + €
585 del Grazax rispetto ai $799 di differenza in Canada), ma i due prodotti sono in assoluto più costosi in Italia.
Oralair €198/ 30 cpr * 6 mesi ( 4 prima e 2 dopo) = 1188/anno
Estratti allergenici – V01AA02
Grazax® Alk-Abellò
30 liofilizzati orali 75.000 SQ-T – € 145,79
100 liofilizzati orali 75.000 SQ-T – € 485,97 = 1773.79/anno (+ € 585 rispetto all’ Oralair)
L’Oralair ha il più alto RR di interruzione del trattamento.
Purtroppo lo studio non riporta in dettaglio il n° ed il tipo di reazioni avverse e la semplice analisi di
minimizzazione dei costi non tiene conto di tutti i problemi correlati alla compliance.
Per quanto riguarda la SCIT – costi in Italia
€ 370-420 il primo anno
€180-280 negli anni successivi
Anche aggiungendo il costo per la prestazione ambulatoriale del medico, per la gestione (davvero
eccezionale) delle reazioni avverse gravi e per gli spostamenti, è, in assoluto, la terapia più economica.
Un altro limite importante dell’analisi è che non applica l’aggiustamento dei costi e dei benefici nel tempo: non
si valuta, perché molto probabilmente non si hanno dati al riguardo, la durata dell’effetto della terapia dopo la
sospensione ed il relativo risparmio in termini di consumo di farmaci, giorni di malattia, accesso ai servizi
sanitari, giorni di lavoro persi.
Conclusioni
Sono già noti, da numerosi studi, i dati di efficacia e sicurezza di diversi prodotti per ITS.
Ad oggi, tuttavia, non sono stati condotti studi di comparazione diretta, per cui questo lavoro vuole dare una
valutazione relativa di tre prodotti per ITS per graminacee mediante un confronto indiretto.
La valutazione è preliminare all’analisi economica che ha lo scopo di identificare, a parità di efficacia, il
prodotto teoricamente più conveniente perché meno costoso.
Le analisi dello studio sono però gravate da alcuni bias e non può essere ignorato il conflitto d’interesse degli
autori.
Anche basandosi su una sostanziale equi-efficacia, la semplice analisi di minimizzazione dei costi risulta
inadeguata, poiché non tiene conto, in primis, dei Medication Scores, poi dei fattori correlati alla compliance,
diversa per i 3 trattamenti, ed, infine, dell’aggiustamento dei costi e dei benefici nel tempo.
Sarebbe stato corretto condurre una revisione delle evidenze scientifiche più rigorosa e, proprio nell’ottica
della prospettiva sociale, una più adeguata analisi economica di costo-efficacia.
In ogni caso i risultati non sono trasferibili, sia per il diverso costo del prodotto, sia per la diversa
organizzazione assistenziale, alla realtà italiana.
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