Mesotelioma pleurico maligno in casalinghe della provincia di

Casistica clinica
Vol. 95, N. 7-8, Luglio-Agosto 2004
Mesotelioma pleurico maligno
in casalinghe della provincia di Catania
Lidia Proietti 1, Marcello Migliore 2, Riccardo Polosa 3, Pietro Comba 4,
Cristina Circo 3, Giuseppe U. Di Maria 3
Riassunto. Il nostro studio riporta sette casi di mesotelioma pleurico maligno in soggetti di sesso femminile, residenti nella provincia di Catania, casalinghe, età media di 69,2
(59-81) anni e con anamnesi negativa per pregressa esposizione ad asbesto, né occupazionale diretta, né indiretta, quale, ad esempio, la convivenza con partner esposto, nè ambientale. È stata inoltre esclusa esposizione a radiazioni ionizzanti. Questi casi non possono quindi essere correlati a pregressa esposizione professionale o ambientale ad asbesto, né a pregressa esposizione a radiazioni ionizzanti. Anche se non è possibile escludere
un eventuale responsabilità del virus SV40, appare ragionevole ritenere che una eventuale minima esposizione ad asbesto nell’ambiente domestico e la concomitante suscettibilità genetica possano aver determinato l’instaurarsi della malattia.
Parole chiave. Asbesto, mesotelioma, suscettibilità genetica.
Summary. Pleural malignant mesothelioma in housewife in Catania area.
Our study reports pleural malignant mesothelioma (PMM) in seven female patients.
All patients were resident in Catania area (Sicily), the median age was 69.2 years and
ranged from 59 to 81 years. They were housewife. Their anamnesis was negative for both
direct and indirect previous exposure to asbestos; the partners of all patients were also
not exposed to asbestos. The exposure to X-rays was also excluded for these patients. Different pathogenetic mechanisms for the appearance of PMM in these patients can be hypothesized, for example, SV40 infection and genetic susceptibility; a minimal domestic exposure to asbestos can be not excluded. Therefore, further studies in a more large number of subjects are necessary to determine whether one or all of these hypothetic
pathogenetic mechanisms are more significant for the develop of PMM.
Key words. Asbestos, genetic susceptibility, mesothelioma.
Introduzione
Il mesotelioma maligno (MM), è considerato
una neoplasia “sentinella” di esposizione ad
amianto 1, anche se, nonostante la frequente associazione con una pregressa esposizione, solo una
piccola frazione di esposti sviluppa la malattia. Caratteristico è il lungo periodo di latenza tra l’inizio
dell’esposizione e l’insorgenza del tumore, il che
suggerisce così come per altri tumori, una evoluzione multistadiale con l’intervento di numerosi
fattori mutazionali sia inizianti che promuoventi
lo sviluppo. Numerosi studi sono stati effettuati in
questi ultimi anni per individuare possibili fattori
che in sinergia con l’asbesto possono avere un ruolo nello sviluppo di questo tumore.
Sono state chiamate in causa le radiazioni ionizzanti 2, la suscettibilità genetica 3, e dalla metà
degli anni ‘90 ha progressivamente guadagnato terreno quale agente co-cancerogeno , un virus appartenente alla famiglia dei Polyoma virus, il virus
SV40, il quale produce oncoproteine in grado di legarsi ed inibire svariate proteine a funzione antitumorale, inducendo la trasformazione cellulare 4,5.
La maggior parte dei casi finora riscontrati è
associata ad una esposizione professionale, è prevalente nel sesso maschile ed è principalmente avvenuta in settori lavorativi dove l’amianto non è
stato usato come materia prima (come l’edilizia, la
siderurgia, la metalmeccanica). Molto meno frequenti sono i mesoteliomi pleurici associati ad
esposizioni ambientali e non professionali.
1
Sezione di Medicina del Lavoro, Dipartimento di Medicina Interna e Patologie Sistemiche; 2 Sezione di Malattie Respiratorie, Dipartimento di Medicina Interna e Medicina Specialistica; 3 Sezione di Chirurgia Toracica Generale, Dipartimento di Chirurgia, Università, Catania; 4 Istituto Superiore di Sanità, Roma.
Pervenuto il 28 gennaio 2004.
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Recenti Progressi in Medicina, 95, 7-8, 2004
Le esposizioni negli ambienti di vita, in generale, sono di molto inferiori a quelle professionali,
pur tuttavia non sono da sottovalutare perché l’effetto neoplastico non ha teoricamente valori di soglia. A contaminazione ambientale, piuttosto che
ad esposizione lavorativa, sono stati ricondotti casi di mesotelioma pleurico riscontrati nella zona di
Biancavilla (Catania) 5-10. Studi epidemiologici
hanno dimostrato in questa zona un significativo
aumento di mortalità per mesotelioma pleurico;
indagini ambientali avevano permesso di stabilire
che in quella zona non erano state mai svolte attività lavorative a rischio di esposizione ad amianto
e che la popolazione era esposta a fibre minerali
provenienti da una cava di pietra presente in una
collina denominata Monte Calvario, posta nella
parte nord-est di Biancavilla, a ridosso del paese.
La cava era stata produttiva dal 1950 al 1998, anno della sua chiusura, per l’estrazione di sabbia e
pietrisco utilizzati per l’edilizia locale. Un precedente clamoroso di esposizione ambientale è quello segnalato nel 1978 nella popolazione del Karain,
esposta ad erionite presente nelle rocce locali utilizzate per la costruzione delle abitazioni e per la
pavimentazione delle strade 11.
Nella nostra pratica clinica abbiamo riscontrato casi di mesotelioma pleurico maligno in pazienti di sesso femminile in apparente assenza di esposizione ad asbesto. Questa osservazione ci ha spinti ad una revisione retrospettiva di tutti i pazienti
osservati presso la nostra Divisione con diagnosi di
mesotelioma pleurico maligno al fine di individuare uno o più possibili fattori di rischio.
Pazienti e metodi
Sono stati esaminati tutti i casi di mesotelioma pleurico maligno diagnosticati presso il Presidio ospedaliero
Ascoli Tomaselli dell’Azienda Garibaldi di Catania tra l’aprile 1999 e il dicembre 2002. Particolare attenzione è stata posta nel controllo dell’anamnesi lavorativa per evidenziare la eventuale esposizione professionale, e/o ambientale ad asbesto; è stata inoltre controllata la eventuale
esposizione a radiazioni ionizzanti e l’abitudine al fumo.
Nello studio sono stati inseriti soltanto i pazienti con
quadro clinico compatibile con la diagnosi di mesotelioma e con almeno un esame istologico positivo secondo gli
orientamenti formulati dall’ISPESL 12. Per tutti, la diagnosi di presunzione era stata posta sulla base dell’esame clinico, Rx e TC torace e successivamente confermata con l’esame istologico di biopsie effettuate mediante
metodica toracoscopica videoassistita 13.
Risultati
Su un totale di 24 pazienti giunti alla nostra osservazione dal 1999 al 2002, 17 erano di sesso maschile con
età media di 65 aa. (56-80), e 7 di sesso femminile con età
media di 69,2 aa. (59-81), tutti residenti nella provincia
di Catania. Per i pazienti di sesso maschile, dall’anamnesi risultava una pregressa esposizione lavorativa o ambientale ad asbesto; invece per le pazienti di sesso femminile non era stato possibile dimostrare esposizione ad
asbesto, né occupazionale diretta, né indiretta, quale, ad
esempio, la convivenza con partner esposto. Nessuna di
loro era stata esposta a radiazioni ionizzanti e per nessuna risultava abitudine al fumo. Quali patologie associate abbiamo riscontrato rispettivamente un caso di diabete, anemia mediterranea, diverticolosi del colon, tromboflebite dall’arto inferiore sinistro. Il motivo del ricovero
era stato, in tutte le pazienti, la presenza di versamento
pleurico recidivante: destro in 4, e sinistro in 3. L’esame
TC del torace dimostrava la presenza di versamento
pleurico saccato in 2 pazienti e libero in 5 pazienti, in
nessun caso la TC aveva evidenziato la presenza di noduli sospetti sulla pleura parietale. La toracentesi diagnostica era stata eseguita in tutte le pazienti ma l’esame citologico era risultato sempre negativo per cellule
neoplastiche. Dal punto di vista istologico le biopsie prelevate durante la videotoracoscopia avevano permesso di
avere una diagnosi di certezza in tutti i pazienti: in 5 casi un mesotelioma di tipo epiteliale ed in 2 casi un mesotelioma di tipo ghiandolare tubulo papillare (tabella 1).
All’esame dei reperti videotoracoscopici risultava
versamento di colore giallo citrino in 5 casi e sieroematico in 2. Intraoperatoriamente il versamento era plurisaccato in due pazienti. La pleura parietale è risultata
essere interessata in tutti casi, la viscerale in 6, la diaframmatica in 2, il pericardio in 1. Risultava inoltre che
le biopsie erano state prelevate su tutte le lesioni sospette e che nei casi in cui la stadiazione intraoperatoria precludeva ulteriore trattamento chirurgico demolitivo quale la pleuro-pneumonectomia, era stato eseguito il talcaggio al fine di evitare la recidiva di versamento.
Tutti pazienti oggetto della nostra revisione erano erano stati sottoposti a terapia adiuvante con cisplatino e
gemcitabina.
Discussione
Lo stretto legame tra esposizione ad asbesto e
mesotelioma è stato stabilito nel 1960 da Wagner
e al. 14 e ben documentato in numerosi studi epidemiologici 15. Nonostante l’asbesto sia considerato il fattore eziologico principe per questa neoplasia, sono stati riportati casi di mesotelioma pleurico in soggetti apparentemente non esposti.
Tabella 1. - Casi di mesotelioma pleurico in soggetti di sesso femminile.
1
2
3
4
5
6
7
Pazienti
Età
Occupazione
N.M.
P.L.
C.G.
P.M.
B.C.
C.G.
S.I.
76
75
68
61
60
68
77
casalinga
casalinga
casalinga
casalinga
casalinga
casalinga
casalinga
Diagnosi
Mesotelioma di tipo epiteliale
Mesotelioma di tipo epiteliale
Mesotelioma di tipo epiteliale
Mesotelioma di tipo epiteliale con aspetto tubulo papillare
Mesotelioma di tipo ghiandolare tubulo papillare
Mesotelioma di tipo epiteliale
Mesotelioma di tipo epiteliale
L. Proietti et al.: Mesotelioma pleurico maligno in casalinghe della provincia di Catania
Questo può essere dovuto ad una sottostima dell’esposizione che qualche volta può passare inosservata sia al paziente che al medico. Infatti, per il mesotelioma esiste una potenzialità patogena di dosi di
asbesto basse o molto basse; tale caratteristica
emerge negli anni ’70 ed è chiaramente descritta da
Selikoff nel 1978: «la dose innescante può essere piccola, in certi casi straordinariamente piccola» 16.
D’altra parte, anche i trattati specialistici recenti, a
più ampia diffusione, affermano che: «Tutte le informazioni disponibili indicano che il mesotelioma, con
questa sua caratteristica di indipendenza dalla
quantità di amianto inalata, si differenzia non solo
dalle altre malattie provocate dall’amianto (asbestosi e cancro polmonare) ma anche da tutti gli altri
tumori da causa o concausa nota, professionali o
non (da cromati, da idrocarburipoliciclici, da amine
aromatiche, da fumo di tabacco, ecc.) per i quali è costantemente ritrovabile una netta correlazione dose/risposta. Numerose osservazioni scientifiche in
tema di mesotelioma inducono a ipotizzare che nella genesi di questo tumore, assai più che nella genesi degli altri, assumano una peculiare importanza caratteristiche individuali tali da rendere alcuni
certi soggetti assai più ricettivi di altri all’azione
cancerogena dell’amianto sulla pleura e sul peritoneo» 17. In poche parole, la suscettibilità individuale sembra avere un ruolo primario nella genesi del
mesotelioma pleurico maligno.
Alla luce di tali considerazioni, i casi da noi osservati potrebbero trovare la loro eziologia in una
straordinariamente piccola dose innescante. Dobbiamo infatti ricordare che fonti di esposizione negli ambienti di vita possono derivare dall’inquinamento urbano derivante dal traffico veicolare, dall’usura dei freni e frizioni nelle auto prodotte negli
anni passati, dalla disgregazione di materiali utilizzati in edilizia fino agli anni 70, nonché dall’inquinamento interno di edifici pubblici o abitazioni,
dovuto al rilascio di fibre di amianto contenute nei
materiali di costruzione con caratteristiche di isolante e antincendio. Tali materiali sono stati impiegati per la coibentazione soprattutto in prefabbricati, scuole, ospedali, teatri, cinematografi, negli impianti di condizionamento, nelle navi.
Possono essere presenti nell’ambiente domestico
manufatti contenenti amianto: vecchie stufe a gas
catalitiche, alcuni elettrodomestici, cartoni isolanti posti dietro le stufe in cucina, guanti e prese da
forno, assi da stiro. Ulteriori fonti di esposizione
possono essere: l’inquinamento delle aree abitative limitrofe a insediamenti industriali che utilizzano amianto in grandi quantità, la dispersione da
discariche non controllate, l’inquinamento naturale o quello prodotto da scarichi industriali o minerari; da demolizioni e rimozioni di materiali contenenti amianto, da erosione di tetti, tettoie etc, o dal
rilascio di amianto in acque destinate al consumo
umano da parte di condutture in cemento. C’è da
sottolineare che l’inquinamento dell’ambiente di
vita, pur essendo molto inferiore a quello che si verifica negli ambienti di lavoro, può rappresentare
un problema rilevante per la salute della colletti-
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vità in relazione al numero elevato delle persone
che possono risultare esposte ed alla durata dell’esposizione. Si è calcolato in 0,2 - 3,7 per 100.000 il
numero dei decessi per tumore polmonare e mesotelioma attribuibili ad una esposizione a 0,001 fibre di amianto per ml (1 fibra /l) di aria respirata
in età scolare a partire da 10 anni di età in ambiente scolastico per 5 anni, assumendo una età
media di vita di 75 anni. In genere, l’inquinamento ambientale è di un ordine di grandezza 3 volte
inferiore a quello che è il limite stabilito negli ambienti di lavoro, ma – pur se il livello appare basso
– ciò non significa che debba essere ignorato. Dobbiamo ricordare che anche l’OMS ha riconosciuto
l’impossibilità di individuare un valore-soglia di
concentrazione di fibre di amianto nell’aria al di
sotto del quale non ci sia rischio.
L’esposizione a radiazioni ionizzanti, uno dei fattore di rischio ipotizzato per mesotelioma pleurico,
non è da prendere in considerazione quale possibile
agente eziologico poiché le pazienti non hanno avuto alcuna esposizione di questo tipo. In merito, abbiamo trovato in letteratura numerosi casi di mesotelioma in pazienti che erano stati sottoposti a terapia radiante per neoplasie, ma un recente studio
di coorte effettuato da Neuget et al. su 250.000 affette da tumore della mammella e malattia di
Hodgkin, 255 delle quali erano state sottoposte a terapia radiante, ha mostrato un rischio relativo di
sviluppare mesotelioma dopo terapia radiante toracica di 1,6, con un IC al 95% di 0,2-5,6 statisticamente non significativo. In assenza di terapia radiante, il rischio relativo è risultato dello 0,9% (0,22,2). Questo esclude una relazione tra irradiazione
del torace e mesotelioma pleurico.
Per quanto riguarda le abitudini alimentari –
altro fattore ipotizzato come responsabile di mesotelioma – le nostre pazienti erano solite usare dieta mediterranea e non avevano preferenze per cibi
quali pomodori, carote, broccoli e spinaci 18. Dai dati presenti in letteratura rimane d’altra parte incerto il rischio di sviluppo di mesotelioma legato ad
un particolare tipo di dieta.
Non è possibile escludere una eventuale contaminazione da virus SV40 del quale è stato recentemente ipotizzato un effetto potenziante l’azione
cancerogena dell’amianto 3. Tale agente svolgerebbe la sua azione non mediante integrazione nel
DNA della cellula mesoteliale, bensì con un meccanismo di tipo episomiale. Tali osservazioni traggono la loro origine dal fatto che studi sperimentali
hanno dimostrato che l’iniezione intrapleurica di
SV40 è in grado di indurre MPM nel 100% di animali da esperimento, indipendentemente da esposizione ad amianto 4. I dati statistici ad oggi disponibili sono contrastanti e non consentono risultati
conclusivi, probabilmente per il fatto che nessuno
studio ha mai avuto un follow-up sufficientemente
lungo, tale da evidenziare patologie tumorali caratterizzate da una così lunga latenza; nessuno
studio caso controllo è stato portato a termine 19.
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Il notevole apporto di dati biomolecolari suggerisce la possibilità di una associazione eziopatogenetica tra SV40 e asbesto nel mesotelioma maligno.
Conclusione
L’aver trovato sette donne affette da mesotelioma senza apparente esposizione ad asbesto pone
alcuni problemi in merito al possibile nesso eziologico. I casi da noi riportati non sono spiegabili con
altri fattori di rischio, quali pregressa esposizione
a radiazioni ionizzanti, contaminazione da SV40 o
dieta alimentare. Appare comunque ragionevole
ritenere che la eventuale minima esposizione ad
asbesto nell’ambiente domestico e la concomitante
suscettibilità genetica possano aver determinato
l’instaurarsi della malattia.
Risulta la necessità di ulteriori studi epidemiologici e sperimentali per approfondire le conoscenze sulla relazione tra le cause ambientali e non
ambientali nell’insorgenza del mesotelioma.
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Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Lidia Proietti
Via C. Claudiano, 14
95126 Catania
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