Capitolo 3 - Istituto Toscano Tumori

Transcript

3. Tumori del colon-retto
Coordinatori
Francesco Di Costanzo (Firenze)
Alfredo Falcone (Pisa)
Fabio Sbrana (Arezzo)
M. Scatizzi (Prato)
Comitato di redazione
Silvia Gasperoni (Firenze)
Elenco dei partecipanti che hanno collaborato alla stesura
Nome e cognome
Ente di appartenenza
Giacomo
Allegrini
ASL5
Vito
Annese
Gastroenterologia AOUC Firenze
Lorenzo
Donatella
Luca
Giacomo
Paolo
Carmelo
Ugo
Antonuzzo
AOUC Firenze
Badii
ASL 6
Bandettini
Nome e cognome
Claudio
Alessandra
Ente di appartenenza
Fucini
AOUC Firenze
Galardi
AOUC Firenze
Silvia
Gasperoni
AOUC Firenze
Sandro
Giannessi
ASL3
AOUC Firenze
Elisa
Giommoni
AOUC Firenze
Batignani
AOUC Firenze
Orlando
Goletti
ASL 5
Bechi
AOUC Firenze
Grazia
Grazzini
Ispo Firenze
Bengala
ASL9
Nicola
Iannicello
ASL 10
Boggi
AOUP Pisa
Andrea
Bonanomi
AOUC Firenze
Sergio
Bracarda
Piero
Manetti
AOUC Firenze
Paola
Mantellini
Ispo Firenze
ASL8
Lorenzo
Marcucci
ASL5
Buccianti
AOUP Pisa
Gianluca
Masi
AOUP Pisa
Cappuzzo
ASL6
Mazza
AOUC Firenze
Franco
Casamassima
ASL11
Ilario
Menchi
AOUC Firenze
Daniele
Checcacci
ASL3
Luca
Messerini
AOUC Firenze
Cianchi
AOUC Firenze
Carlo
Milandri
ASL11
Andrea
Ciarlo
ASL4
Camilla
Comin
AOUC Firenze
Crocetti
Ispo Firenze
Federico
Fabio
Emanuele
Samanta
Roberto
Ernesto
Enrico
Mini
AOUC Firenze
Eugenio
Paci
Ispo Firenze
Maria Simona
Pino
ASL10
Cupini
ASL6
Alberto
Pupi
AOUC Firenze
Francesco
Di Clemente
ASL7
Angela
Ribecco
ASL10 Firenze
Samantha
Di Donato
ASL4
Virginia
Rotella
ASL2
Di Leonardo
ASL 10
Aldo
Sainato
Radioterapia AOUP Pisa
Dilieto
ASL3
Lisa
Salvatore
AOUP Pisa
Massimo
Falchini
AOUC Firenze
Stefano
Scaringi
AOUC Firenze
Alfredo
Falcone
AOUP Pisa
Marco
Scatizzi
ASL4
Marco
Farsi
AOUC Firenze
Pietro
Tonelli
AOUC Firenze
Gabriella
Fontanini
AOUP
Francesco
Tonelli
AOUC Firenze
Lorenzo
Fornaro
ASL 2
Lucio
Urbani
AOUP Pisa
Franceschini
ASL 10
Valeri
AOUC Firenze
Greta
Marco
Franco
Andrea
Tumore del colon-retto
119
3.1. Introduzione
Il tumore del colon-retto rappresenta in Italia la seconda causa di morte dopo il carcinoma
della mammella nella donna e del polmone nell’uomo; questa epidemiologia si conferma
anche in Toscana determinando un’attenzione molto elevata dei professionisti e delle autorità
sanitarie in termini di prevenzione, diagnosi precoce e terapie.
Nelle nuove Raccomandazioni 2012 abbiamo perseguito due obiettivi principali: aggiornare
le raccomandazioni in relazione all’evolversi della scienza e dare uno strumento facile da
consultare. In questa edizione sono state privilegiate le flow chart rispetto alla parte descrittiva.
120
La rappresentazione in algoritmi del percorso diagnostico e terapeutico rende immediato
il messaggio e più rapida la consultazione con una breve nota esplicativa dei contenuti non
esplicitati nell’algoritmo.
L’elaborazione, come già per la precedente edizione, ha visto la piena e fattiva collaborazione
di tutti i professionisti di tutte le discipline coinvolte in questa patologia nel Sistema sanitario
della Toscana coordinato dall’ITT.
In ogni capitolo sono stati inoltre inseriti indicatori di processo che i professionisti
hanno giudicato utili per valutare l’aderenza del percorso diagnostico–terapeutico alle
raccomandazioni cliniche con l’obiettivo specifico di rendere il lavoro di condivisione svolto il
più possibile aderente alla realtà oncologica toscana.
Sicuramente le raccomandazioni del colon-retto potranno avere carenze o punti
controversi: questo potrà essere oggetto di una continua rivalutazione ed aggiunte.
Tutte le indicazioni hanno una solida letteratura, sappiamo anche che in molti casi è spesso
difficile dare indicazioni precise e basate sul dato consolidato.
Un ringraziamento a tutti coloro che hanno dato il loro contributo nella stesura e revisione
delle Raccomandazioni.
Un particolare ringraziamento alla dott.ssa Silvia Gasperoni (AOUC- Firenze) che ha portato
un grande contributo e coagulato tutto il lavoro organizzativo e di stesura.
Infine speriamo che queste Raccomandazioni contribuiscano in modo significativo nel
migliorare l’outcome e la qualità di vita dei pazienti che sono seguiti e trattati in Toscana.
Augurando a tutti buon lavoro, carissimi saluti.
3.2. Screening
• Algoritmo 45. Screening del carcinoma colo-rettale con sigmoidoscopia flessibile (SF)
Nuovo invito non prima di
10 anni
Negativi
SOGGETTI
CON Età 55-64
ANNI
Esecuzione
sf
Invito postale
Almeno 1 Adenoma
avanzato(*)
oppure
3 o più Adenomi semplici
Positivi
Colonscopia totale
Eventuale
terapia
e follow-up
(*) Adenoma avanzato = adenoma > 9 mm, villoso o con displasia grave
121
• Algoritmo 46. Screening del carcinoma colo-rettale con ricerca sangue occulto fecale (FOBT)
Negativi
SOGGETTI
50-69/70-74
ANNI
Invito postale
Nuovo invito
Dopo 2 anni
FOBT immunochimico
Positivi
(*) Questi screening fanno parte degli standard attuali del Sistema Sanitario Toscano
Negativi
FOBT dopo 5 anni se
colonscopia totale o
Completamento con
virtuale –
Dopo 3 anni se
con rx a doppio
contrasto
Positivi
Eventuale terapia
e follow-up
Colonscopia totale o
Completamento
radiologico
Lo screening è un intervento sistematico, che utilizza mezzi clinici, strumentali o di
laboratorio per individuare una malattia in una fase preclinica o i precursori della malattia
nella popolazione generale o in un suo sottogruppo. Un programma di screening
organizzato è un processo complesso, che agisce su una popolazione asintomatica
invitata attivamente a sottoporsi ad un test. Per attuare un programma di screening è
necessario che ne sia stata dimostrata l’efficacia in termini di riduzione dell’incidenza
o della mortalità. Lo screening si propone di ridurre la mortalità per causa specifica
nella popolazione che si sottopone regolarmente a controlli per la diagnosi precoce di
neoplasie o lesioni precancerose. In quanto intervento organizzato di sanità pubblica,
è un processo, controllato nella qualità, che coinvolge più discipline e professioni. Deve
inoltre garantire la massima equità e prevedere un bilancio tra effetti positivi e negativi
e una stima dei costi. La sua realizzazione richiede anche un’adeguata informazione
della popolazione, che deve essere coinvolta attivamente e informata sui benefici e i
possibili rischi. Deve quindi essere effettuata una valutazione epidemiologica non solo
della prestazione sanitaria, ma anche della partecipazione e dell’impatto su incidenza e
mortalità. Non sono oggetto delle presenti raccomandazioni i soggetti che presentano,
rispetto alla popolazione generale, un rischio più elevato di cancro colo-rettale (storia
personale o familiare per cancro e/o adenoma, forme ereditarie ad alta penetranza,
malattie infiammatorie croniche). In tali gruppi la sorveglianza si articola in percorsi clinici
di alta complessità che necessitano spesso di essere adattati alla storia clinica del singolo
individuo.
Evidenze di efficacia
C’è buona evidenza che l’invito allo screening con test per la ricerca del sangue
occulto fecale usando il test al guaiaco (gFOBT) riduca la mortalità per tumore del colonretto (CRC) di circa il 15% in popolazioni a rischio medio per età (I, A). Per garantire
l’efficacia dello screening con tale test, l’intervallo di screening non deve superare i due
anni (II, A). Non esistono trial randomizzati controllati (RTCs) specificamente disegnati per
valutare la fascia di età a cui offrire l’intervento, ma analisi condotte in alcuni RCTs hanno
dimostrato che la mortalità da gFOBT è simile nella fasce di età comprese tra i 48 e gli 80
anni. In conclusione la fascia d’età per un programma di screening deve comprendere
almeno i 60-64 enni, in cui l’incidenza e la mortalità sono alte e l’aspettativa di vita è
elevata. L’inclusione di soggetti più giovani e più anziani deve tenere conto dell’equilibrio
tra rischi e benefici e della disponibilità di risorse (IV, A).
Ci sono prove ragionevoli da un RCT (II) che lo screening con test immunologico
(iFOBT) riduca la mortalità da tumore del retto, mentre alcuni studi caso-controllo (IV)
hanno evidenziato una riduzione di mortalità complessiva per CRC. Evidenze addizionali
indicano che iFOBT è superiore al gFOBT (III, A) per quanto riguarda il tasso diagnostico
ed il valore predittivo positivo per gli adenomi e i cancri. I test immunochimici devono
essere offerti come test di primo livello, ogni due anni, alla popolazione di entrambi i sessi
di età compresa tra 50 e 70 o 74 anni (IV, A).
Vi è una buona evidenza da RCTs che la sigmoidoscopia flessibile (FS) di screening
riduca l’incidenza e la mortalità da CRC, se eseguita in un programma di screening
organizzato con un attento monitoraggio della qualità e valutazione sistematica dei risultati,
degli effetti negativi e dei costi (I, A). L’evidenza disponibile suggerisce che l’intervallo
ottimale di somministrazione non debba essere inferiore a 10 anni e possa essere esteso
fino a 20 (IV, C). Ci sono prove limitate che suggeriscono che la migliore fascia di età per
lo screening con FS debba essere compresa tra 55 e 64 anni (III, C). Dopo 74 anni, lo
screening con FS deve essere interrotto, data la crescente co-morbilità in questa fascia
di età (V, D). Ci sono evidenze limitate sull’efficacia dello screening con colonscopia nella
riduzione dell’incidenza e mortalità da CRC (III, C). Limitate evidenze suggeriscono che
l’intervallo ottimale per lo screening con colonscopia non debba essere inferiore a 10
anni e possa anche estendersi fino a 20 (III, C). Un programma di screening basato sulla
colonscopia presenta inoltre importanti complessità organizzative, non solo per la scarsa
disponibilità di risorse endoscopiche, ma anche per la ridotta compliance al test e per la
non trascurabile frequenza di complicazioni gravi, soprattutto per esami ripetuti. I costi
per anno di vita guadagnato sia per FOBT che per gli screening endoscopici sono ben al
di sotto della soglia comunemente usata di US $ 50 000 per anno di vita guadagnato (III).
Non esistono raccomandazione univoche su quale sia la strategia di screening migliore
(FOBT versus FS) in base alle prove di costo-efficacia (III, D). Non esistono evidenze
sull’impatto di una strategia combinata FS e FOBT annuale o biennale (III, D).
Non ci sono attualmente prove dell’effetto di nuovi test di screening sull’incidenza/
mortalità del CRC (VI). Le nuove tecnologie di screening, come colonscopia virtuale, 122
DNA fecale e videocapsula non devono quindi essere utilizzate per lo screening della
popolazione a rischio medio (VI, D), ma essere ancora oggetto di studi pilota o sperimentali.
Indicatori ITT
Per monitorare i risultati del programma, devono essere prodotti ad intervalli regolari
(almeno annuale) gli indicatori di performance, con tabelle per età e sesso e per tipo di test di
screening. Un database costituito da record individuali è essenziale per produrre risultati sulle
prestazioni di screening.
• Copertura degli inviti: accettabile 95%, desiderabile > 95% al fine di massimizzare
l’impatto di screening.
• Adesione al programma: accettabile > 45%, desiderabile > 65%.
• Tasso di FOBTs inadeguati, questo indicatore è espressione della comprensibilità delle
informazioni sul prelievo fecale fornite alla popolazione. Standard accettabile <3%,
desiderabile <1%.
• Adesione alla colonscopia di approfondimento per le persone con FOBT positivo:
accettabile 90%, desiderabile > 95%.
• Adesione alla colonscopia di approfondimento per le persone con FS positiva: accettabile
85%, desiderabile > 90%.
• Tasso di completezza delle colonscopie di approfondimento: accettabile > 90%,
desiderabile > 95%.
• Distribuzione per stadi delle lesioni identificate allo screening: deve essere osservata
una distribuzione degli stadi più favorevole nei tumori screen-detected rispetto a quelli
clinici. In assenza di questa condizione un programma di screening potrebbe non essere
efficace.
• Il tempo in giorni tra l’effettuazione di un test di screening e il ricevimento dei risultati da
parte del partecipante deve essere il più breve possibile: accettabile più del 90% dei
referti negativi entro 15 giorni di calendario.
• Almeno il 90% (accettabile, desiderabile > 95%) dei soggetti positivi al test deve eseguire
la colonscopia di approfondimento entro 31 giorni di calendario.
• I dati sui tumori di intervallo devono essere raccolti e registrati.
• I dati sulle complicanze legate agli approfondimenti e alla terapia (con i riflessi sulla
prognosi) devono essere raccolti e registrati (= registrazione epicritica dei casi positivi).
• È auspicabile una valutazione costi/benefici che tenga conto anche degli accertamenti
“indotti” dal programma (i.e. colonscopie totali dopo FS negative o FOBT negativi, esami
ad intervalli impropri, etc.), anche con protocolli epidemiologici ad hoc (coorti, capture/
recapture, et al.).
Appunti
3.2.1. Bibliografia
1. Segnan N, Patnick J, von Karsa L, eds. European Guidelines for Quality Assurance in
Colorectal Cancer Screening and Diagnosis. 1st edn. 2010. http://bookshop.europa.
eu/en/european-guidelines-for-quality-assurance-in-colorectal-cancer-screeningand-diagnosis-pbND3210390/. Accessed November 1, 2011.
2. Raccomandazioni per la pianificazione e l’esecuzione degli screening di popolazione
per la prevenzione del cancro della mammella, del cancro della cervice uterina e
del cancro del colon retto, novembre 2006 a cura dei Gruppi di lavoro nominati
dai Decreti del Ministro della Salute (3/11/2004 e 18/10/2005), in applicazione della
L. 138/2004 (art. 2 bis), Dipartimento Generale delle Prevenzione, Ministero della
Salute. Disponibile all’indirizzo URL http://www.osservatorionazionalescreening
Ultimo accesso 25 ottobre 2011
3. Hewitson P, Glasziou P, Watson E, et al. Cochrane Systematic Review of Colorectal
Cancer Screening Using the Fecal Occult Blood Test (Hemoccult): An Update. Am J
Gastroenterol 2008;103:1541-9.
4. Atkin WS, Edwards R, Kralj-Hans I, Wooldrage K, Hart AR, Northover JM, Parkin DM,
Wardle J, Duffy SW & Cuzick J (2010), Once-only flexible sigmoidoscopy screening
in prevention of colorectal cancer: a multicentre randomised controlled trial, Lancet,
vol. 375, no. 9726, pp. 1624-1633
123
3.3. Diagnosi
Allo stato attuale il gold standard per la diagnosi del carcinoma colorettale è la colonscopia.
Questa può essere indicata nel corso del programma organizzato di screening come esame
di secondo livello (raccomandazione di grado I-A), per indicazione clinica (pazienti sintomatici)
o per presentazione spontanea. Esistono criteri di qualità della colonscopia e indicatori, con i
relativi standard, ormai consolidati dalla letteratura internazionale:
Criterio di di qualità
Indicatore
Standard
Consenso informato e ritiro del consenso
Numero di pazienti che rifiutano la colonscopia
Numero di rifiuti intraprocedurali
< 5 % dei pazienti programmati nella seduta
< 1 % dei pazienti in corso di colonscopia
Esperienza dell’endoscopista
Anni d’esperienza come colonscopista(c)
Numero di colonscopie (di screening?)/anno
Da stabilire
Da stabilire
Pulizia intestinale
Numero di referti endoscopici con tale indicazione
“Adeguato” stato di pulizia intestinale con le preparazioni proposte dal
centro(a)
100 %
> 90%
Sedazione, analgesia e comfort
Adeguati dosaggi di sedazione e tempi di recupero(b)
Comfort score
< 1% pazienti che desaturano o necessitano di farmaci antagonisti
100% pazienti dimessi con istruzioni sul comportamento
postprocedurale
Raggiungimento del ceco
Indicazione sul referto endoscopico/documentazione per immagini del
raggiungimento del ceco
> 90%
Adenoma/cancer detection rate
L’ADR deve essere oggetto di audit programmati
Da stabilire in base all’epidemiologia e all’expertise locale
Tempo di retrazione del colonscopio
I tempi di retrazione medi devono essere oggetto di audit
Minimo 6’ per il 90% degli esami diagnostici
Tasso di recupero dei polipi
Obbligatorio il recupero dei polipi rimossi per l’esame istologico
> 90% di recupero dei polipi
Lesioni significative d’intervallo
Notifica di lesione significativa d’intervallo, con dimensioni, tipo, sede,
istologia di tutte le lesioni > 1 cm
Da stabilire nell’ambito del programma di screening e non
Riferimento ai centri di 3° livello per la rimozione di lesioni maggiori
Registrazione del management delle lesioni maggiori, con dettagli
tecnici e di outcome
Da stabilire
Trattamento e disinfezione degli strumenti
Adozione di protocolli standard di reprocessing
Test microbiologici di routine non oltre 3 mesi
Tatuaggio delle lesioni maggiori
Tatuaggio dei polipi > 2 cm e dei cancri al di fuori delle sedi ovvie (ceco
e retto)
100% delle lesioni con tali caratteristiche
Riammissioni non programmate
Istruzioni su eventuali riammissioni H24
Registrazione di tutte le riammissioni per urgenze entro 30 gg dalla
colonscopia
Consegnate al 100% degli utenti
Da stabilire
Perforazione
Registrazione in dettaglio di tutte le perforazioni e della terapia
necessaria (chirurgica, conservativa), entro 15 giorni dalla colonscopia
diagnositca od operativa
< 1:1000 casi di perforazione richiedente chirurgia
Sanguinamento
Tutti i casi di emorragia immediata o ritardata devono essere registrati,
con dettagli sul trattamento
< 1:20 casi che richiedano chirurgia
(a) Adeguata preparazione (ottima/adeguata) secondo i comuni score (i.e. Boston Scale). Preferibili regimi di preparazione frazionati, compatibilmente con le esigenze della sedazione.
(b) Tipo di sedazione (cosciente, profonda con assistenza anestesiologica) a seconda delle disponibilità locali.
(c) Opportuni programmi di training e re-training dell’operatore.
124
Indicazione alla biopsia endoscopica
-- In tutte le lesioni estese francamente invasive (lesioni vegetanti, ulcerovegetanti o ulcerate
di consistenza dura, con sanguinamento spontaneo o al contatto, con irregolarità della
mucosa o pattern diffuso tipo Kudo IV all’osservazione in magnificazione).
-- In tutte le lesioni diminutive (< 5 mm) di aspetto benigno, rimuovibili completamente
con la biopsia en bloc.
-- Nelle lesioni che si valutano asportabili endoscopicamente, inutile anzi controproducente
la biopsia preliminare se la rimozione viene programmata in tempi successivi: la fibrosi
sottomucosa indotta dalla biopsia può rendere difficile o impossibile la rimozione
completa del polipo.
Tecnica di rimozione endoscopica delle lesioni
1. Per quanto possibile, bisogna cercare di asportare i polipi en-bloc, per consentire un
accurato esame istologico.
2. Il polipo asportato dovrebbe essere sempre fissato su supporto rigido (piastrina di
sughero, carta assorbente, supporto di acetato di cellulosa) per permetterne il corretto
orientamento.
3. Quando asportato con tecnica piecemeal, i frammenti recuperati dovrebbero essere
orientati su supporto rigido, con la ricostruzione della struttura del polipo.
4. Se il polipo è di grandi dimensioni e l’expertise locale non è elevata, considerare l’invio
presso un centro di 3° livello per l’effettuazione della mucosectomia endoscopica (EMR).
Appunti
5.
6.
7.
8.
9.
La dissezione endoscopica sottomucosa (ESD) - praticata in pochi centri in Italia ed
Europa - è da riservare ai centri di riferimento con elevato grado di expertise specifica.
La rimozione del polipo con le comuni tecniche di polipectomia o mucosectomia
endoscopica non deve essere effettuata se il segno del lifting (elevazione della
neoformazione sul piano sottomucoso con l’iniezione di fluidi) è negativo.
La sede della polipectomia di un polipo sessile > 1 cm o di qualsiasi dimensione e forma
ma con caratteristiche endoscopiche sfavorevoli (aree depresse, non granular pattern,
pit pattern tipo Kudo IV o superficie di sezione di aspetto irregolare) deve essere sempre
tatuata con inchiostro di china o con particelle di carbone colloidale, possibilmente con
tecnica “sandwich”: iniezione di soluzione salina ipertonica e iniezione del colorante nel
pomfo sottomucoso così ottenuto, per evitare la diffusione anomala del colorante.
È necessario in ogni caso disporre dei dispositivi necessari in caso di complicanze
immediate (dispositivi emostatici iniettivi e meccanici).
È auspicabile la diffusione della CO2 come gas per l’insufflazione del colon in corso di
mucosectomie o dissezioni endoscopiche sottomucose di difficoltà elevata.
Le manovre endoscopiche operative maggiori devono essere effettuate presso centri che
garantiscano la disponibilità H24 della propria struttura per la riammissione dell’utente e il
trattamento di eventuali complicanze/eventi avversi.
125
• Algoritmo 47. Gestione dell'adenoma cancerizzato
Presentazione
Accertamenti preoperatori
Trattamento
Polipo peduncolato con
carcinoma invasivo
Osservazione
Polipo sessile(d) con
carcinoma invasivo
Osservazione(d) o chirurgia
Campione intero, completamente rimosso e
con margini valutabili e con tutti i caratteri
istopatologici favorevoli(b)
Polipo peduncolato
o sessile asportato
endoscopicamente con
diagnosi di adenoma con
carcinoma invasivo
Campione Frammentato o con margini non
valutabili o con uno o più caratteri istopatologici
sfavorevoli(c)
Chirurgia
Grado delle raccomandazioni A
Nei casi endoscopicamente sospetti (lesione >20 mm., dura o ulcerata) al momento della
polipectomia marcare la sede del polpo con tatuaggio con inchiostro di china. In seguito alla
diagnosi di adenoma cancerizzato eseguire colonscopia se non eseguita in precedenza.
(a) Adenoma
Cancerizzato
Viene così definito un adenoma nel cui contesto è documentata istologicamente
l’inequivocabile invasione della sottomucosa, da parte di cellule di adenocarcinoma
intestinale. L’adenoma cancerizzato presenta un rischio di evoluzione sfavorevole
(recidiva locale, metastasi linfonodali o a distanza) variabile 0-35%. La determinazione
di alcuni parametri istologici, da riportare sempre nel referto istologico, consente di
quantificare il rischio di evoluzione sfavorevole e permette di programmare le successive
scelte terapeutiche
(b) Parametri
istologici favorevoli
Margine di resezione negativo, assenza di invasione dei vasi linfatici od ematici, grado di
differenziazione dell’adenocarcinoma G1 o G2 secondo WHO 2010
(c) Parametri
istologici sfavorevoli
Margine di resezione positivo, presenza di invasione dei vasi linfatici od ematici, grado di
differenziazione dell’adenocarcinoma G3 o G4 secondo WHO 2010
Valutazione del margine di escissione
Misurare in mm. la distanza tra il punto di maggiore infiltrazione della sottomucosa ed il
margine di escissione. Il margine viene considerato spositivo qundo tale distanza è inferiore
ad 1 mm., il margine viene considerato negativo quando tale distanza è ≥ 2 mm. Nei casi in
cui la distanza dal margine sia compresa tra ≥ 1 mm. e < 2 mm., i dati riportati in letteratura
sono contrastanti e non indicano in maniera univoca se considerare il margine positivo o
negativo. Pertanto tali casi dovrebbe essere discussi singolarmente per scegliere il percorso
più opportuno.
(d) Polipi
sessili
è consigliato valutare il livello d’infiltrazione della sottomucosa secondo Kikuchi (1/3
superiore sm1, 1/3 medio sm2, 1/3 profondo sm3), perché tale dato può aiutare la scelta
terapeutica.
126
3.3.1. Bibliografia
-- Lanza G, Messerini, Gaffa R, Risio M. Colorectal tumors the histology report. Dig Liv
Dis 2011 suppl 4:s344-355
-- Quirke P, Risio M, Lambert R, von Karsa L, Vieth M. Quality assurance in pathology
in colorectal cancer screening and diagnosis: European reccomandations. Virchows
Arch. 2011 Jan;458(1):1-19
-- Kaminski MF, Regula J, Kraszewska E, Polkowski M, Wojciechowska U, Didkowska J,
Zwierko M, Rupinski M, Nowacki M, Butruk E. Quality Indicators for Colonoscopy and
the Risk of Interval cancer. NEJM 2010; 362:1795-803
-- ASGE Technology Committee: Technology Status Evaluation Report. Endoscopic
mucosal resection and endoscopic submucosal dissection. Gastrointestinal Endoscopy
2008; Vol 68, N°1:11-18
-- Rembacken B, Hassan C, Riemann JF, Chilton A, Rutter M, Dumonceau JM, Omar
M, Ponchon T. Quality in screening colonoscopy: position statement of the European
Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE). Endoscopy 2012; 44:957-968
-- Pohl H, Srivastava A, Bensen SP, Anderson P, Rothstein RI, Gordon SR, Levy
LC, Toor A, Mackenzie TA, Rosch T, Robertson DJ. Incomplete Polyp Resection
During Colonoscopy - Results of the Complete Adenoma Resection (CARE) Study.
Gastroenterology 2012; Sep 25. [Epub ahead of print]
3.4. Terapia chirurgica
• Algoritmo 48. Terapia chirurgica del tumore colon non metastatico.
Presentazione(*)
Resecabile non
stenosante
Tumore
Colon
∙∙ diagnosi istopatologica
∙∙ colonscopia (colon-TC
o colon per clisma se
incompleta)
∙∙ esami emateci e CEA
∙∙ Tac addome e torace(a)
Colectomia(b)
∙∙ Colectomia in un tempo(b)
o
∙∙ Colectomia con diversione(b)
o
∙∙ Protesi
o
∙∙ Diversione
Resecabile
stenosante
Localmente non resecabile
(*) Tutti i pazienti affetti da carcinoma del colon devono essere indagati per una eventuale storia familiare e quindi un sospetto di HNPCC, FAP o FAP attenuata.
(a) La TAC deve essere eseguita con m.d.c, in caso di allergia o inadeguatezza della TAC senza m.d.c., considerare RM.
(b) Attenersi ai principi di chirurgia
(**) Vedi algoritmo malattia avanzata
Chirurgia
Colectomia(b)
Chemioterapia(**)
127
Linfoadenectomia
• I linfonodi all’origine dei vasi principali devono essere chiaramente identificabili per
l’esame istopatologico.
• I linfonodi non compresi nel campo di resezione e considerati sospetti per localizzazione
secondaria devono essere biopsiati o possbilmente rimossi.
• La non rimozione di linfonodi metastatici deve essere considerata una resezione
incompleta (R2).
• Un minimo di 12 linfonodi devono essere rimossi ed esaminati per una stadiazione
linfonodale (N) affidabile.
• Algoritmo 49. Terapia chirurgica del tumore retto non metastatico.
Presentazione(#)
Trattamento dei pazienti con sospetto clinico di Sind di Linch
• Considerare una colectomia più estesa nei pazienti con una forte storia familiare per
carcinoma del colon o con età < 50 aa.
•
•
•
•
Indicatori ITT
N. linfonodi asportati
Margini R0
Esecuzione RM preoperatoria
Giorni di degenza per chirurgia
∙∙Diagnosi istopatologica
∙∙Esplorazione rettale,
Tumore
retto
Chirurgia Laparoscopica
È una valida alternativa alla chirurgia open.
colonscopia ed
eventuale rettoscopia
rigida
∙∙Esami ematici e CEA
∙∙TAC addome e torace
e pelvica(1)
∙∙RM pelvica e/o
ecografia transrettale
Chirurgia
cT1, N0(3)
Escissione transanale se
appropriata(*)
T1, Nx Margini negativi
Osservazione
cT1- 2, N0(3)
Resezione
transaddominale(*)
T1, Nx ad alto rischio(2)
T2, Nx
Resezione
transaddominale
cT3 N0 con
caratteristiche
favorevli alla RM(4)
Resezione
transaddominale(*)
cT3 N0 con
caratteristiche
sfavorevli alla
RM(4) o cT1-3,
N1-2
Chemio/radioterapia
preoperatoria
Localmente non
resecabile (cT4)
Radioterapia ±
Chemioterapia eventuale
stent o diversione
6 - 10 settimane
Resezione
transaddominale se
downstaging(*)
Resezione
transaddominale(*)
CT(**)
(#) tutti i pazienti affetti da carcinoma del retto devono essere indagati per una eventuale storia familiare e quindi un sospetto di
HNPCC, FAP o FAP attenuata.
(1) la TAC deve essere eseguita con m.d.c., in caso di allergia e inadeguatezza della TC senza m.d.c., considerare RM addome
e torace.
(*) attenersi ai principi di chirurgia
(2) caratteristiche ad alto rischio sono rappresentate dai margini positivi, invasione linfovascolare, scarsa differenziazione o
invasione sm3.
(3) T1-2N0 devono basarsi sull’ecografia trans rettale o la RM.
(4) Caratteristiche favorevoli sono rappresentate da: distanza del tumore dalla fascia mesorettale >1mm, assenza
di invasione venosa extramurale, diffusione oltre la parete rettale <5mm, assenza di invasione del piano
intersfinteriale o degli elevatori.
(**) Vedi Algoritmo terapia adiuvante
128
Escissione transanale
Criteri di eleggibilità:
• interessamento della circonferenza del viscere inferiore al 30%.
• Dimensioni inferiori a 3 cm.
• Lesione mobile, non fissa ai piani profondi.
• Entro 8 cm dal margine anale.
• Solo cT1.
• Polipo cancerizzato rimosso endoscopicamente.
• Non evidenza di invasione linfovascolare o perineurale.
• Moderatamente o Ben differenziato.
• Non evidenza di linfoadeneopatie alle indagini preoperatorie.
• Quando la lesione è più prossimale ma ben visibile, può essere utilizzata la microchirurgia
transanale endoscopica TEM
Resezione transaddominale: resezione anteriore del retto, anastomosi coloanale o
amputazione addominoperineale.
• Necessità d rettoscopia rigida da parte del chirurgo operatore prima di iniziare la
procedura.
• Resezione con adeguati margini: almeno 4-5 cm al di sotto del margine tumorale per le
lesioni del retto intraperitoneale; nel caso di lesioni del retto extraperitoneale, è accettabile
un margine libero di 1-2 cm.
• Ripristinare la continuità intestinale quando è possibile.
• Escissione totale del mesoretto (TME), per tutte le forme extraperitoneali.
• Biopsia o asportazione dei linfonodi clinicamente sospetti se non compresi nel campo di
resezione (linfonodi della parete pelvica).
• Una resezione linfonodale estesa non è indicata in assenza di linfoadenopatie clinicamente
sospette.
Parametri prognostici e criteri per la stadiazione patologica
• Grado di differenziazione del tumore secondo WHO 2010.
• Livello d’infiltrazione della parete (pT).
• Valutazione macroscopica dell’escissione del mesoretto: completa, parzialmente
completa, incompleta, (Grado 1, 2 , 3 di Quirke).
• Valutazione margini prossimale, distale e radiale.
• Margine radiale: per i tratti non rivestiti da sierosa misurare la distanza tra il punto di
massima infiltrazione neoplastica ed il piano di resezione chirurgica del tessuto
connettivo-adiposo (mesoretto, mesentere).
• Valutazione dei linfonodi: il numero totale di linfonodi e quello dei linfonodi positivi deve
essere sempre riportato. Nei casi con <12 linfonodi, l’anatomo-patologo deve procedere
ad ulteriori prelievi e specificare nel referto che è stato eseguito un campionamento
esteso per la ricerca dei linfonodi. Nelle resezioni non-radicali o nei pazienti trattati con
radio/chemioterapia preoperatoria il numero di linfonodi individuati può essere basso
(per effetto della terapia). Altri fattori possono influenzare il numero dei linfonodi isolati:
età, sesso, obesità, livello d’infiltrazione nella parete, grado di differenziazione, sede. I
casi con linfonodi negativi devono essere considerati N0 indipendentemente dal numero
totale dei linfonodi repertati.
• Noduli tumorali extralinfonodali: la presenza di aree tumorali nel tessuto adiposo sottosieroso,
senza evidenza di residui di linfonodi, in pazienti con linfonodi negativi (N0) deve essere
riportata, indicando il numero di “depositi tumorali extranodali” e assegnando la categoria N1c.
ITC e micrometastasi linfonodali: l’individuazione di cellule tumorali isolate o in aggregati
≤ 0,2 mm (ITC) nei linfonodi non è considerata metastasi linfonodale e va indicata nel
referto come pN0(i+). L’individuazione nei linfonodi di aggregati tumorali >0,2 mm ≤ 2mm
(micrometastasi) viene considerata metastasi linfonodale e va indicata come pN1mi.
• Invasione perineurale.
• Invasione vascolare (linfatica e/o ematica).
• Grado di regressione tumorale dopo radioterapia (TRG tumor regression grade).
Si suggerisce di utilizzare il sistema Dvorak: TRG 0: assenza di regressione, TRG 1:
regressione/fibrosi < 25% della neoplasia residua, TRG 2: regressione/ fibrosi 26-50%
della neoplasia residua, TRG 3: regressione/ fibrosi > 50% della neoplasia residua TRG 129
4: regressione completa. È possibile utilizzare il sistema di Mandard (speculare rispetto
a quello di Dvorak) specificando il sistema di valutazione del TRG utilizzato nella risposta
istologica. Fattori predittivi: valutazione delle mutazioni di KRAS codoni 12 e 13 dell’esone
2. Il test può essere effettuato su tumore primitivo o secondario dopo che il tessuto da
analizzare è stato selezionato dall’anatomo-patologo. Il test va eseguito in centri con
certificazione di qualità.
3.5. Terapia adiuvante
• Algoritmo 50. Terapia adiuvante tumore del colon
Presentazione
Chirurgia e stadiazione
Chemioterapia
Follow-Up
Stadio I
Basso Rischio(a)
Operabile
Chirurgia
Stadio II
Alto Rischio(b)
Follow-up
o
5FU/LV
o
Studi Clinici
Follow-up
FOLFOX o XELOX o
5FU/LV o Cape(*)
FOLFOX o XELOX o
5FU/LV o Cape(*)
Stadio III
(*) Pz unfit per terapia di combinazione
(a) Basso rischio: consigliabile valutazione instabilità dei microsatelliti
(b) Alto rischio: ≥1 fattore di rischio (T4, G3-G4, <12 lfn asportati, esordio con occlusione/perforazione, invasione vascolare o linfatica)
L’uso della chemioterapia adiuvante sistemica non è indicato nello stadio I (A)
L’indicazione alla chemioterapia adiuvante nel carcinoma del colon nello stadio II è
tuttora controversa (A).
Ai pazienti in stadio II con fattori prognostici sfavorevoli (occlusione, perforazione, T4,
G3-4, inadeguato numero di linfonodi esaminati (<12), invasione vascolare e/o linfatica e/o
perineurale) è corretto proporre una terapia adiuvante anche al di fuori di studi controllati
(fluoropirimidine ± oxaliplatino) (B).
L’analisi dell’Instabilità Microsatellitare (MSI) è al momento oggetto di valutazione nel
discriminare i pazienti da sottoporre a trattamenti adiuvanti, potrebbe però essere presa in
considerazione per quei pazienti T3, N0 senza fattori di rischio, escluso il grading (pazienti
con MSI-S da considerare a cattiva prognosi e per i quali potrebbe essere consigliato un
trattamento chemioterapico adiuvante).
L’impiego dell’Oxaliplatino in aggiunta alle fluoropirimidine è un’opzione ragionevole
negli stadi II ad alto rischio anche se tale combinazione non ha dimostrato un beneficio in
termini di sopravvivenza in tale stadio [1].
Tutti i pazienti in stadio III (ogni T, N1-2, M0) sono candidati a chemioterapia adiuvante
che deve essere iniziata entro 6-8 settimane dall’intervento chirurgico radicale. (I, A)
I regimi di prima scelta negli stadi III sono lo schema FOLFOX4 (infusionale), lo schema
XELOX (capecitabina). In pazienti con buona prognosi e/o con ridotto performance status
sono valide alternative in monoterapia: Capecitabina, 5Fluorouracile+acido folinico in
regime infusionale e bolo. La durata ottimale del trattamento è di 6 mesi (A).
Nei pazienti di età superiore a 70 anni non è stato dimostrato un beneficio per l’aggiunta
dell’oxaliplatino al 5fluorouracile e acido folinico [2,3] anche se una sottanalisi dello studio
di fase III 16968 (XELOXA) ha mostrato un miglior outcome con XELOX rispetto a FUFA
nei pazienti con età >70 anni. (B).
130
Allo stato delle conoscenze attuali non devono essere impiegati in terapia adiuvante
farmaci biologici al di fuori di studi clinici (B).
Indicatori ITT
• N° di linfonodi analizzati sul pezzo operatorio
3. Haller DG, Tabernero J, Maroun J, et al. Capecitabine plus Oxaliplatin compared with
fluorouracil and folinic acid as adjuvant therapy for stage III colon cancer. J Clin Oncol
2011; 29: 1465-1471
3.5.2. Protocolli di ricerca
• Settimane che intercorrono fra l’intervento e l’inizio della CT
3.5.1. Bibliografia
1. Tournigand C, Andrè T, Bonnetain F, et al. Adjuvant therapybwith fluorouracil and
oxaliplatin in stage II and elderly (between ages 70 and 75 years) with colon cancer: a
subgroup analyses of the Multicenter International Study of Oxaliplatin fluorouracil and
leucovorinin the adjuvant treatment of colon cancer trial. J Clin Oncol 2012 published
online ahead of print on August 20,2012
2. Andrè T, Boni C, Navarro M, et al Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil
and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J
Clin Oncol 2009; 27: 3109-16
No. Eudract
Titolo del protocollo
2007-000354-31
Studio randomizzato per valutare la durata del
trattamento con il regime FOLFOX-4 o XELOX
(3 verso 6 mesi) ± bevacizumab come terapia
adiuvante per pazienti con tumore del colon in stadio
II ad alto rischio / III
2005-000285-39
Trattamento adiuvante con folfox-4 versus folfox-4
+ cetuximab dei tumori del colon in stadio III operati
radicalmente
• Algoritmo 51. Terapia adiuvante tumore del retto
Presentazione
131
Terapia neoadiuvante
Chirurgia
cT1-2 N0
con conservazione dello
sfintere
Chirurgia
pT1-2
N0
pT3-4 N0/+
Operabile
cT3 N0/+
cT1-2 N+
cT1-2 N0(c)
Terapia adiuvante
RT + CT
(5FU/LV o
Cape)
Chirurgia
5FU/LV o Cape
+ Radioterapia(b)
o
FOLFOX o
XELOX
+ Radioterapia(b)
5FU/LV o Cape(*)
o
FOLFOX o
XELOX(a)
(b) Se pT3 N0 o Pz unfit solo fluoropirimidina; RTCT con fluoro pirimidina
(c) cT1-2 N0 con demolizione dello sfintere
(*) Se pCR o downstaging a ypT1-2 pN0
(a) Se no downstaging patologico
F - Up
Follow-up
L’uso della chemioradioterapia, e della chemioterapia adiuvante sistemica e della
radioterapia non è indicato nello stadio I (A)
I pazienti in stadio II, III che non abbiano effettuato trattamento preoperatorio sono
candidati a chemio-radioterapia adiuvante. (I, A)
Il trattamento adiuvante combinato chemio-radioterapico dovrebbe prevedere un approccio
a “sandwich” con fluoropirimidine eventualmente associati ad oxaliplatino nei pazienti
ad alto rischio, seguito da radioterapia contemporanea a capecitabina o 5-fluorouracile,
somministrato preferibilmente in infusione continua per tutta la sua durata. La dose totale di
radioterapia consigliata è di 45-50 Gy con frazionamento giornaliero di 1.8- 2 Gy. Il trattamento
va completato con ulteriori cicli della stessa terapia con fluoropirimidine ± oxaliplatino (per una
durata complessiva del trattamento di 6 mesi). (A)
La chemioterapia adiuvante è raccomandata per tutti i pazienti con carcinoma del
retto in stadio II/III dopo trattamento chemioradioterapico/chirurgia indipendentemente dal
risultato istologico definitivo sul pezzo operatorio. Una review sistematica e metanalisi di 21
trial randomizzati ha mostrato un miglioramento in termini di DFS e OS con l’aggiunta di un
trattamento postoperatorio a base di 5FU [1]. Il tipo di chemioterapia adiuvante postoperatoria
può essere valutata in base alla risposta della chemio radioterapia preoperatoria utilizzando
FOLFOX o Xelox in quei pazienti che non hanno risposto alla CTRT preoperatoria o che
rispondono ma restano comunque ad alto rischio. Nei pazienti che ottengono una remissione
patologica completa o un buon down-staging si può considerare un trattamento CT adiuvante
con solo fluoropirimidine.
Indicatori ITT
• Rapporto tra il n° di pazienti che eseguono trattamento CRT pre o postoperatorio
• Settimane che intercorrono fra l’intervento e l’inizio della terapia adiuvante
3.5.3. Bibliografia
1. Petersen SH, Harling H, Kirkeby LT, et al. Postoperative adjuvant chemotherapy in rectal
cancer operatedfor cure. Cocherane database Syst Rev 2012; 3: CD004078
3.6. Terapia della malattia metastatica
132
• Algoritmo 52. Terapia della malattia metastatica resecabile
Presentazione
Malattie
Immediatamente
Resecabile
Terapia preoperatoria
Valutare:
∙∙ caratteristiche malettia
∙∙ caratteristiche paziente
∙∙ discussione multidisciplinare
Folfox o Xelox per 3 mesi
Chirurgia
Terapia postoperatoria
Chirurgia
Folfox o Xelox per 3 mesi
Chirurgia
∙∙ Folfox o Xelox
∙∙ 5 FU/LV
∙∙ Cape per 6 mesi
• Algoritmo 53. Terapia della malattia potenzialmente resecabile
Presentazione
Stato paziente
Pz FIT per CT
intensiva
Malattie
potenzialmente
resecabile
Stato mutazionale
Strategia terapeutica
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
KRAS Wt(a)
Doppietta ± Bev(**)
Doppietta ± anti-EGFR(**)
Tripletta
Studi clinici
∙∙ Doppietta ± Bev(**)
∙∙ Tripletta
∙∙ Studi clinici
KRAS mut
o non disponibile(a)
Pz UNFIT per CT
intensiva
Valutare ogni 8 - 12
settimane la risposta
di malattia per
eventuale chirurgia a
seguire eventuale Tp
postoperatoria
∙∙ 5-FU/LV o Cape(*) ± Bev(**)
∙∙ Tailored CT ± Biologico(**)
(*) Pz unfit per terapia di combinazione
(a) Consigliabile analisi di BRAF
(**) L’aggiunta del biologico è consigliabile, se non controindicazioni
La tempistica e il tipo di intervento chirurgico nei pazienti con primitivo in sede e malattia
metastatica sincrona dipende da molti fattori, incluse le condizioni generali del paziente,
l’estensione della malattia metastatica e la sintomaticità legata al tumore primitivo.
Si raccomanda pertanto una valutazione multidisciplinare per valutare le strategie adeguate.
Anche in caso di metastasi metacrone è raccomandato un approccio multidisciplinare (B).
Nei pazienti con tumore del retto sintomatico e malattia metastatica sincrona può essere
considerata l’associazione di polichemioterapia e radioterapia (B).
La resezione chirurgica di metastasi del fegato e/o del polmone può essere curativa in
pazienti selezionati purché la resezione sia radicale (R0) (A).
La resezione chirurgica di lesioni metastatiche extraepatiche limitate sincrone (ovaio e
peritoneo) deve essere considerata in casi selezionati per ottenere una resezione R0 (III B).
Il numero di metastasi epatiche asportate non si correla a prognosi più sfavorevole, se
l’intervento è radicale (B).
Nei pazienti con malattia potenzialmente resecabile la resezione chirurgica di metastasi
del fegato può essere considerata dopo downsizing ottenuto con trattamento chemioterapico
(A).
Il trattamento va sospeso non appena, dopo valutazione multidisciplinare, la malattia
venga ritenuta resecabile. La prosecuzione del trattamento dopo tale momento espone il
paziente a rischi di tossicità epatica ed a rischi chirurgici. Il raggiungimento di una remissione
133
completa strumentale non garantisce la remissione completa patologica ma può creare
difficoltà al chirurgo nell’individuazione della sede di resezione (C).
Qualora la combinazione impiegata in terapia neo-adiuvante comprenda Bevacizumab
tale farmaco deve essere sospeso 5-6 settimane prima della resezione (B).
In pazienti con malattia resecabile può essere considerato un trattamento peri-operatorio.
(II, B)
La termoablazione con radiofrequenze (o altre terapie locoregionali come la radioterapia
stereotassica) può essere considerata in casi selezionati, dopo valutazione multidisciplinare, e
non può essere sostitutiva della chirurgia e/o della chemioterapia (II,B).
•
•
•
•
Indicatori ITT
Percentuale di pazienti valutati in GOM
Intervallo di tempo tra ultimo ciclo di chemioterapia e chirurgia
Numero di resezioni epatiche per centro
Numero di resezioni R0/resezioni totali
• Algoritmo 54. Terapia della malattia metastatica inoperabile
Stato paziente e malattia
∙∙ Pz FIT per CT intensiva
e
∙∙ Mai aggressiva e sintomatica
∙∙ Pz UNFIT per CT intensiva
e/o
∙∙ Mai indolente e asintomatica
Stato paziente
Stato mutazionale
I Linea(*)
KRAS wt(a)
o
KRAS mut
KRAS mut
o
∙∙ Tripletta
o
∙∙ Doppietta ± anti-EGFR(**)
o
∙∙ Tripletta
o
Tailored CT ± Bev(**)
∙∙ Tailored CT ± Bev(**)
o
KRAS wt(a)
∙∙ Tailored CT ± anti - EGFR(**)
Stato mutazionale
II Linea
Linee successive(**)
134
∙∙ CT ± Biologico(**) alternativi alla I
KRAS wt(a)
Pz FIT per CT intensiva
KRAS
mut(a)
Pz UNFIT per CT intensiva
∙∙ CT alternativa alla I linea
± Bev(**) o rechallange
o
∙∙ Se Tripletta in I linea
valutare rechallange(b)
o
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
Cet ± CPT - 11 o
Panitumumab(*) o
Tailored CT o
Studi clinici
∙∙ Tailored CT o
∙∙ BEV ± Tailored CT
KRAS
mut(a)
KRAS wt(a)
(a) Consigliabile analisi di BRAF
(b) Considerare entità e durata della risposta
linea o rechallenge(b)
o
∙∙ Tripletta in I linea valutare
rechallange(b)
o
Biologico ± Tailored CT
alternativi alla I linea o
rechallange(b)
(*) Nessuna indicazione a Pan in pz progrediti a Cet
(**) L’aggiunta del biologico è consigliabile, se non controindicazioni
alternativa alla I linea
o
∙∙ rechallange(b)
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
Cet ± CPT - 11 o
Panitumumab(*) o
Tailored CT o
Studi clinici
Le associazioni di 5-FU (preferibilmente somministrato per via infusionale) e acido folinico
con oxaliplatino e/o irinotecan sono da impiegare in tutti i pazienti in condizioni di essere
trattati con una polichemioterapia (preferibilmente in associazione con anticorpo monoclonale
anti-VEGF o anti-EGFR). In alternativa il farmaco di scelta è la fluoropirimidina in monoterapia
± bevacizumab (I, A).
Le fluoropirimidine orali (capecitabina) possono sostituire la monoterapia con 5-FU + acido
folinico (I, A).
Allo stato attuale l’uso della capecitabina in combinazione con oxaliplatino può sostituire
i regimi infusionali. La sua associazione con irinotecan deve essere impiegata con attenzione
agli effetti collaterali e solo nei pazienti in cui esistano controindicazioni all’impiego di regimi
infusionali con 5-FU (II, B).
In assenza di controindicazioni, bevacizumab (anti-VEGF) può essere impiegato in
associazione alla chemioterapia di prima linea, indipendentemente dallo stato mutazionale di
KRAS (I,A).
In assenza di controindicazioni, bevacizumab può essere impiegato inoltre in seconda
linea nei pazienti che non lo abbiano impiegato in prima linea (II). Dati recenti suggeriscono
il suo utilizzo anche in pazienti che lo hanno già ricevuto in I linea, ma ad oggi non è ancora
approvato in Italia con questa indicazione (B).
Cetuximab (anti-EGFR) può essere impiegato in pazienti con tumore KRAS wild-type
indipendentemente dalla linea di trattamento, sia in associazione a regimi con irinotecan e/o
5-FU e/o oxaliplatino, sia in monoterapia nei pazienti pretrattati con intolleranza ad irinotecan
(A).
L’associazione di cetuximab con XELOX e FLOX ha mostrato minor efficacia e maggior
tossicità, pertanto questo tipo di combinazione non è consigliabile (II, B).
Panitumumab (anti-EGFR) può essere impiegato in monoterapia in pazienti KRAS wildtype sottoposti a precedenti trattamenti chemioterapici che non abbiano precedentemente
impiegato cetuximab, o che lo abbiano sospeso, in assenza di progressione, per reazione
infusionale (II, B).
L’uso di combinazioni comprendenti panitumumab in prima (FOLFOX) e seconda (FOLFIRI)
linea, nei pazienti KRAS wild-type, pur se con dati promettenti, non è attualmente registrato
in Italia (II, A).
In caso di malattia a lenta aggressività può essere considerato l’impiego di una strategia
sequenziale (B).
In caso di malattia aggressiva (o di un trattamento con significato neoadiuvante o di
conversione) può essere considerata una combinazione comprendente tre chemioterapici (B).
Al fine di ridurre la tossicità delle combinazioni di 5-fluorouracile e altri chemioterapici può
essere attuata una strategia di cura che preveda un interruzione temporanea del trattamento
(“stop and go”) o un trattamento meno intensivo (B).
Lo stato mutazionale di KRAS (codoni 12 e 13) deve essere determinato ogni qualvolta la
strategia terapeutica preveda il possibile impiego di farmaci anti-EGFR (I,A).
La valutazione mutazionale di BRAF può essere utile nella pratica clinica per selezionare
i pazienti a cattiva prognosi, ma non è ancora possibile utilizzarlo come fattore predittivo di
resistenza agli anti-EGFR (C).
Indicatori ITT
• Percentuale di pazienti valutati per KRAS
• Percentuale di pazienti che ricevono almeno 2 linee di trattamento
• Percentuale di pazienti che ricevono ≥ 3 farmaci attivi
No. Eudract
2005-000285-39
Studio multicentrico, randomizzato di fase II, di valutazione dell'efficacia di tre
regimi chemioterapici in combinazione con bevacizumab per il trattamento di
prima linea del carcinoma colorettale metastatico.
2005-005846-37
Studio pilota multicentrico di chemioterapia con capecitabina, oxaliplatino
(LOHP) + irinotecano (CPT-11) in pazienti con carcinoma colo-rettale
metastatico.
2006-000170-70
Studio clinico di fase 3, multicentrico, randomizzato, per confrontare
l'efficacia di panitumumab in combinazione con ossaliplatino / 5-fluorouracile
/ leucovorina rispetto all'efficacia dei soli ossaliplatino / 5-fluorouracile /
leucovorina in pazienti affetti da tumore al colon retto metastatico non
precedentemente trattato.
2006-001007-11
Studio di fase II, multicentrico, in aperto di prima linea di irinotecano,
oxaliplatino e 5FU/LV infusionali (FOLFOXIRI) ogni 2 settimane in
combinazione con bevacizumab in pazienti con carcinoma del colon
metastatico.
2006-001045-34
Trattamento chemioterapico metronomico con irinotecano (CPT-11) in
pazienti con diagnosi di carcinoma del colon-retto metastatico: valutazione
farmacodinamica e farmacocinetica.
2006-002228-40
Studio clinico di fase III con celecoxib controllato con placebo in soggetti
genotipo-positivi per poliposi adenomatosa familiare (FAP).
2006-003293-10
Studio randomizzato in aperto di fase III per la valutazione dell'efficacia e della
safety della combinazione di bevacizumab più capecitabina in pazienti anziani
con carcinoma del colon-retto metastatico.
2007-002886-11
Studio in aperto, multicentrico, randomizzato di fase III di chemioterapia di
seconda linea con o senza bevacizumab in pazienti con carcinoma colorettale
metastatico che abbiano ricevuto un trattamento chemioterapico di prima
linea in associazione a bevacizumab.
2007-003831-21
Studio prospettico di farmacocinetica in pazienti con diagnosi di carcinoma
colorettale candidati a terapia con fluoropirimidine: 5-fluoro test.
2007-004969-18
Studio in aperto di efficacia e sicurezza di bevacizumab in combinazione con
xelox per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma colo-rettale
localmente avanzato o metastatico.
135
No. Eudract
2007-006254-26
Studio di fase III randomizzato controllato a gruppi paralleli che confronta due
differenti sequenze di terapia (irinotecan / cetuximab seguito da FOLFOX-4 vs
FOLFOX-4 seguito da irinotecan / cetuximab) in pazienti portatori di tumore
del colon-retto metastatico trattati in prima linea di terapia con FOLFIRI /
bevacizumab.
2008-001537-10
Studio randomizzato di fase 3 di confronto tra la combinazione folfoxiri +
bevacizumab e folfiri + bevacizumab per il trattamento in prima linea del
carcinoma colorettale metastatico.
2008-008749-39
Capecitabina in combinazione con oxaliplatino, irinotecan e bevacizumab
come terapia di I linea nell'adenocarcinoma del colon-retto metastatico:
studio I.T.M.O. di fase II.
2009-012787-14
Studio randomizzato, in doppio cieco, placebo-controllato, di fase III di
confronto fra regorafenib e miglior trattamento di supporto versus placebo e
miglior trattamento di supporto in pazienti con tumore del colon metastatico
in progressione di malattia dopo trattamento standard.
2009-014556-29
Studio di Fase II per il trattamento di prima linea del carcinoma colorettale con
la combinazione folfoxiri + panitumumab in pazienti che esprimono KRAS e
BRAF wild type.
2010-021037-32
Studio multicentrico di fase 3 randomizzato in doppio cieco sull'efficacia
di irinotecan, acido folinico e 5-fluorouracile (FOLFIRI) più ramucirumab o
placebo in pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico progredito
durante o successivamente ad una terapia combinata di prima linea con
bevacizumab, oxaliplatino e una fluoropirimidina.
Appunti
No. Eudract
2011-000840-70
Studio di fase II randomizzato di chemioterapia di induzione con folfoxiri e
cetuximab seguita da terapia di mantenimento con cetuximab o bevacizumab
in pazienti con carcinoma colorettale metastatico non resecabile KRAS wildtype.
2011-003340-45
Studio di fase II, in aperto, di trattamento di induzione con folfoxiri e
bevacizumab seguito da chemioradioterapia preoperatoria e bevacizumab in
pazienti con carcinoma del retto resecabile localmente avanzato.
2011-005724-17
Studio multicentrico, a singolo braccio, in aperto per valutare la sicurezza
e la qualità della vita correlati ad aflibercept in pazienti affetti da tumore del
colon-retto metastatico, precedentemente trattati con un regime terapeutico
contenente oxaliplatino.
2011-005836-25
Studio di fase IIIB in aperto sull'uso di regorafenib in pazienti con cancro
colon-rettale (CRC) metastatico, in progressione dopo la terapia standard.
2011-006332-23
Studio di fase II randomizzato di terapia di mantenimento con bevacizumab
da solo o in associazione ad una chemioterapia metronomica dopo un
trattamento di induzione di prima linea con folfoxiri e bevacizumab in pazienti
con carcinoma colorettale metastatico.
2012-000109-66
Studio randomizzato in doppio cieco di fase 3, per valutare il TAS-102 con
aggiunta la migliore terapia di supporto (BSC), versus placebo con aggiunta
BSC, in pazienti affetti da cancro del colon-retto, metastatico e refrattario a
chemioterapici standard.
136
3.7. Terapia neoadiuvante tumore del retto
• Algoritmo 55. Terapia neoadiuvante tumore del retto
Presentazione
Terapia neoadiuvante
Chirurgia
Chirurgia
cT1-2
cT3 , N0
Ogni T,
N+
cT4
Non
operabile
Terapia adiuvante
RT ± CT
concomitante
(5-FU infusionale o
capecitabina(*))
RT short-course
Operabile
Follow-UP
Chirurgia
Algoritmo adiuvante
Chirurgia
Algoritmo adiuvante
RT ± CT
concomitante
(5-FU infusionale o
capecitabina(*))
137
Non Operabile
Procedure
palliative
Algoritmo adiuvante
(*) 5FU ic ev 225 mg/mq/die durante la RT oppure capecitabina 825 mg/mq bid per os durante la RT
L’associazione di radioterapia (RT) e chemioterapia (CT) con fluoropirimidine è raccomandata
come trattamento preoperatorio nei pazienti con carcinoma del retto extraperitoneale
localmente avanzato (cT3-4 e/o N+). Rispetto alla sola RT, l’associazione di RT e CT permette
un aumento delle risposte patologiche complete (pRC) e delle conservazioni sfinteriali ed una
riduzione delle recidive locali dopo chirurgia (I, A).
Dopo una valutazione del grado di necessità di downstaging del tumore per favorire la
resezione radicale, una alternativa al trattamento di combinazione è rappresentata dalla RT
con ipofrazionamento della dose (short-course), che ha dimostrato un vantaggio significativo
in termini di riduzione delle recidive locali rispetto alla sola chirurgia (I, B).
In ragione della molteplicità degli specialisti coinvolti, si raccomanda la valutazione
multidisciplinare del paziente con carcinoma del retto localmente avanzato.
Nel trattamento RT-CT, risultati simili sono stati osservati con l’utilizzo di regimi con 5-FU
infusionali versus 5-FU bolo, sebbene l’incidenza di tossicità ematologica sia maggiore con
l’utilizzo del bolo. La capecitabina può essere utilizzata in sostituzione del 5-FU, avendo
dimostrato la non inferiorità in studi clinici randomizzati (I, A).
La RT preoperatoria richiede la pianificazione 3D del trattamento previa acquisizione TAC
e successivo planning. Si utilizzano fasci di fotoni di energia superiore a 6MeV con tecnica
a quattro campi box previa conformazione del CTV e del PTV ed identificazione degli organi
critici. La dose somministrata è pari a 45Gy in frazioni di 1.8 Gy per cinque giorni la settimana.
La RT short-course eroga 25Gy in cinque frazioni giornaliere di 5 Gy.
I dati degli studi clinici randomizzati di fase III finora disponibili non supportano l’aggiunta
di oxaliplatino alla CT con fluoropirimidine, in quanto non è stato dimostrato un vantaggio in
termini di pRC, conservazione sfinteriale o downstaging, a spese di un aumento di tossicità
con l’impiego della poli-CT (I, A).
L’utilizzo di una CT di induzione che preceda il trattamento RT-CT neoadiuvante non è
attualmente supportato da evidenze scientifiche che ne autorizzino l’impiego routinario in
pratica clinica (III, C).
Tra il termine del trattamento RT-CT preoperatorio e la chirurgia devono intercorrere non
meno di 6 settimane e non più di 10 settimane. Tale intervallo è ridotto a circa 1 settimana se
la chirurgia viene effettuata dopo RT short-course.
Indicatori ITT
Percentuale di pazienti discussi in ambito GOM
Tempo tra il termine della RT-CT neoadiuvante e la chirurgia
3.7.1. Bibliografia
1. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al. German Rectal Cancer Study Group.
Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med
2004; 351(17): 1731-40.
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concurrent fluorouracil and leucovorin in T3-4 rectal cancers: results of FFCD 9203. J
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3. Bosset JF, Collette L, Calais G, et al. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in
rectal cancer. N Engl J Med 2006; 355(11): 1114-23.
4. Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer. Swedish
Rectal Cancer Trial. N Engl J Med 1997; 336(14): 980-7. Erratum in N Engl J Med 1997;
336(21): 1539.
5. Roh MS, Yothers GA, O’Connell MJ, et al. The impact of capecitabine and oxaliplatin
in the preoperative multimodality treatment in patients with carcinoma of the rectum:
NSABP R-04. Proc Am Soc Clin Oncol 2011; 29 (suppl): abstr 3503.
6. Hofheinz RD, Wenz F, Post S, et al. Chemoradiotherapy with capecitabine versus
fluorouracil for locally advanced rectal cancer: a randomised, multicentre, non-inferiority,
phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13(6): 579-88.
No. Eudract
2011-003340-45
Studio di fase II, in aperto, di trattamento di induzione con folfoxiri e bevacizumab
seguito da chemioradioterapia preoperatoria e bevacizumab in pazienti con
carcinoma del retto resecabile localmente avanzato.
2007-001533-34
Studio di fase II su panitumumab 5-fluorouracil e oxaliplatino in combinazione
con la radioterapia pelvica per il trattamento del tumore del retto operabile e
localmente avanzato.
138
Appunti
• Algoritmo 56. Trattamento delle recidive anastomotiche o pelviche del tumore del retto
Potenzialmente
resecabili
Recidive
anastomoniche e/o
pelviche
Non
resecabili
Valutazione RT limitata
con tecnica IMRT
Pregressa RT
Chirurgia
Chirurgia ± IORT(*)
No pregressa RT
Radiofrequenza
(RFA)
Long course
CT+RT+Chirurgia(a)
CH ± RT
(*) IORT: radioterapia intraoperatoria
(a) Long course CT+RT: 45 gy + 5FU ic I e V settimana
139
La recidiva locale del tumore del retto è caratterizzata da una ripresa di malattia isolata
pelvica e/o nella sede anastomotica, dopo chirurgia con intento curativo del tumore
primitivo. Nonostante la recente diffusione di più corretti principi di chirurgia oncologica e
l’utilizzo di trattamenti neoadiuvanti e/o adiuvanti l’incidenza di recidive loco regionali dopo
trattamento radicale si aggira ancora intorno al 10%.
Per definire la recidiva locale devono essere presenti almeno 1 dei seguenti criteri maggiori:
1) conferma istologica 2) malattia palpabile o evidente con progressione clinica 3) evidenza
di infiltrazione ossea 4) PET positiva associata ad uno dei criteri minori: 1) progressivo
aumento dimensionale di tessuto neoformato evidenziato con TC e RMN , 2) invasione di
organi adiacenti 3) progressivo incremento dei marker tumorali, 3) evidenza di malattia con
endoscopia.
La chirurgia radicale(R0) associata a trattamento neoadiuvante o adiuvante rimane la
sola possibilità di cura (30/40% sopravvivenza a 5 anni anche con chirurgia di concomitanti
metastasi epatiche isolate) (B).
La possibile complessità della chirurgia radicale (cosiddetta chirurgia composita o
mutiviscerale) coinvolgente anche le strutture ossee della pelvi, può richiedere l’operato di
un cancer–team specialistico multidisciplinare che deve attenersi sempre ai principi delle
resezioni en bloc.
Controindicazioni assolute alla chirurgia composita attualmente sono:1) condizioni
generali del paziente non adeguate, encasement dei vasi iliaci esterni, estensione del tumore
attraverso il forame ischiatico e/o alle pareti laterali della pelvi, edema degli arti inferiori da
ostruzione venosa o linfatica.
Nelle recidiva pelviche potenzialmente resecabile di tumori non precedentemente
sottoposti a radioterapia o radiochemioterapia neoadiuvante o adiuvante , il trattamento
neoadiuvante con 5-FU in IC per 5 settimane concomitante alla RT è quasi sempre indicato
(A) e da preferirsi allo stesso trattamento in adiuvante.
In pazienti che hanno ricevuto precedentemente RT pelvica, il trattamento radioterapico
neoadiuvante sulla recidiva con dosaggi limitati e con tecnica IMRT può essere praticato con
accettabile profilo di tossicità.
In alternativa la radioterapia intraoperatoria (IORT) con collimatore o con tecnica
brachiterapica può trovare indicazione. Pazienti non operabili o con malattia non resecabile
sono trattati con chemioterapia con o senza RT o con RFA. Non è indicato un trattamento che
comprenda un debulking chirurgico con residuo macroscopico di malattia.
3.7.3. Bibliografia
1. Bujanda L. Paterns of local recurrence in rectal cancer after a multidisciplinary approach.
World J Gastroenterol 2011; 17 (13):1674-1684.
2. Mirnezami A, Sagar PM, Kavanagh D et al. Clinical algorithms for t he surgical management
of locally recurrent rectal cancer. Dis.Col.Rect.2010; 53(9):1248-5.
3.8. Follow-up
• Algoritmo 57. Sorveglianza colonscopica dopo la rimozione di adenomi (EU 2010)
Basso Rischio
1-2 adenomi entrambi
piccoli <10 mm(2)
Colonscopia
baseline (CS)(1)
Rischio Intermedio
3-4 piccoli adenomi
o almeno 1 tra 10 e
20 mm o villoso o con
displasia di alto grado(2)
Alto Rischio
> 5 piccoli adenomi o
almeno 1 > 20 mm
(1) La CS deve essere completata per stabilire accuratamente il rischio
(2) Criteri opzionali
(3) Altri parametri: età, storia familiare, accuratezza e completezza dell’esame
(4) Colonscopia di controllo per stabilire il clean colon
A
B
C
Invio a screening(3)
3 anni
Entro 1 anno(4)
Referti alla CS di
follow-up
Referti alla CS di
follow-up
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
1 esame negativo
dopo 5 anni
2 esami negativi
screening
adenomi a basso/interm. rischio
adenomi ad alto rischio
C
B
∙∙ Negativo o adenomi a interm./basso
rischio
3 anni
∙∙ 2 esami negativi
5 anni
∙∙ Adenomi ad alto rischio
C
140
Il tipo e il numero delle lesioni adenomatose diagnosticate alla colonscopia basale
permette di individuare differenti livelli di rischio di sviluppare adenomi o cancri. Sulla base
di tale stratificazione i pazienti possono essere divisi in: basso, intermedio ed alto rischio. La
strategia di sorveglianza varia in funzione del livello di rischio (III, A).
La sorveglianza endoscopica per la ricerca delle lesioni metacrone può avvenire solo se è
garantita la buona qualità della colonscopia basale (completezza, adeguata pulizia, accurato
esame del viscere in uscita, radicale rimozione delle lesioni individuate).
Soggetti con uno o due adenomi < 10 mm sono considerati a basso rischio e possono
essere indirizzati al programma di screening colo-rettale (III; A).
Pazienti con 3-4 adenomi < 10mm o con almeno un adenoma compreso tra ≥ 10mm e
< 20 mm sono considerati a rischio intermedio (III, A) e devono essere monitorati con una
colonscopia a 3 anni da quella basale (II, A). Se il controllo a 3 anni risulta normale, l’intervallo
può essere esteso a 5 anni (V, B). Dopo due esami consecutivi con esito di normalità il soggetto
può rientrare nel percorso di screening (VI, C).
Soggetti con più di 5 adenomi o con almeno un adenoma ≥ 20 mm sono considerati
ad alto rischio. In questi casi, prima di attuare un programma di sorveglianza a 3 anni, è
opportuno effettuare una colonscopia a 12 mesi per identificare lesioni perdute alla colonscopia
basale (III, B). Dopo due esami consecutivi con esito di normalità, il controllo successivo può
essere effettuato dopo 5 anni (V, C). Non esistono evidenze sulla sicurezza di interrompere
la sorveglianza in questo gruppo di pazienti. La scelta di proseguire la sorveglianza deve
basarsi sullo stato di salute del paziente (caratteristiche degli adenomi, età, co-morbidità,
attitudini personali) (VI, A). In caso di adenomi sessili di grandi dimensioni rimossi con tecnica
piecemeal il soggetto deve essere sottoposto a controllo dopo 2-3 mesi. Piccole aree di
tessuto adenomatoso residuo possono essere trattate endoscopicamente con un ulteriore
controllo a 6 mesi. Può essere di ausilio nella effettuazione dei controlli il tatuaggio della sede
di escissione. Se il tessuto residuo è invece esteso, deve essere considerata l’escissione
chirurgica o, in alternativa, il soggetto può essere indirizzato ad endoscopisti particolarmente
esperti nella rimozione endoscopica di lesioni complesse (VI, B).
3.8.1. Bibliografia
• Segnan N, Patnick J, von Karsa L, eds. European Guidelines for Quality Assurance in
Colorectal Cancer Screening and Diagnosis. 1st edn. 2010. http://bookshop.europa.
eu/en/european-guidelines-for-quality-assurance-in-colorectal-cancer-screening-anddiagnosis-pbND3210390/. Accessed November 1, 2011.
• Algoritmo 58. Follow-up postoperatorio tumori del colon stadio I-II
141
Esame clinico
ogni 3-4 mesi per i primi 3 anni (A)
ogni 6 mesi per i 2 anni successivi (A)
CEA
ogni 3-4 mesi per i primi 3 anni (IIA)
ogni 6 mesi per i 2 anni successivi (IIA)
ECO/TAC addome con m.d.c.(*)
ogni 6/12 mesi per i primi 3 anni (B)
ogni 12 mesi per i 2 anni successivi
CA COLON stadio
I-II
Colonscopia
Se lo studio preoperatorio è incompleto, eseguire studio del viscere residuo
(IIIB)
(*) L’ecografia dell’addome è meno sensibile della TAC ma può sostituire tale esame, in caso
di difficoltà logistiche o in caso di pazienti non candidabili a ulteriore chirurgia delle
metastasi. Dopo il III anno si può eseguire al posto della TAC riservando l’approfondimento
diagnostico a giudizio clinico (B).
La PET/CT non ha un ruolo di routine nel follow-up di questi paziente.
Se lo studio preoperatorio è completo ripetere studio del viscere residuo ad un
anno dall’intervento, poi
- se colon residuo indenne ripetere dopo 3 anni e poi ogni 5 anni (IIIB)
- in caso di polipi ripetere ogni 12 mesi (o più spesso se indicato)
• Algoritmo 59. Follow-up postoperatorio tumori del colon stadio III
CA COLON stadio III
(o stadio II con fattori di
rischio)
Esame
clinico
ogni 3-4 mesi per i primi 3 anni (A)
ogni 6 mesi per i 2 anni successivi (A)
CEA
ogni 3-4 mesi per i primi 3 anni (IIA)
ogni 6 mesi per i 2 anni successivi (IIA)
TAC torace + addome con
m.d.c.(*)
Colonscopia
(*) L’ecografia dell’addome è meno sensibile della TAC ma può sostituire tale esame, in caso di difficoltà logistiche o
in caso di pazienti non candidabili a ulteriore chirurgia delle metastasi. Dopo il III anno si può eseguire al posto
della TAC riservando l’approfondimento diagnostico a giudizio clinico (B).
• Algoritmo 60. Follow-up postoperatorio tumori del retto stadio II-III
CA
RETTO
ogni 6/12 mesi per i primi 3 anni (B) (ogni 3/6 mesi se pz M+ rad. operato e
candidabile ad ulteriore chirurgia) (B)
ogni 12 mesi per i 2 anni successivi (ogni 3/6 mesi se pz M+ rad. operato e
candidabile ad ulteriore chirurgia
Se lo studio preoperatorio è incompleto, eseguire studio del viscere residuo
entro 6-12 mesi dal’intervento (IIIB)
Se lo studio preoperatorio è completo ripetere studio del viscere residuo ad un
anno dall’intervento, poi
Esame clinico
Visita con esplorazione rettale
ogni 3-4 mesi per i primi 3 anni (A) ogni 6 mesi per i 2 anni successivi (A)
CEA
ogni 3-4 mesi per i primi 3 anni (IIA) ogni 6 mesi per i 2 anni successivi (IIA)
TAC torace+ addome
superiore+ pelvi con m.d.c.(*)
o RM.
Colonscopia
(*) L’ecografia dell’addome è meno sensibile della TAC ma può sostituire tale esame, in
caso di difficoltà logistiche o in caso di pazienti non candidabili a ulteriore chirurgia
delle metastasi. Dopo il III anno si può eseguire al posto della TAC riservando
l’approfondimento diagnostico a giudizio clinico (B).
ogni 6/12 mesi per i primi 3 anni (B) ogni 12 mesi per i 2 anni successivi (B)
Se lo studio preoperatorio è incompleto, eseguire studio del viscere residuo entro
6-12 mesi dal’intervento (IIIB) Se lo studio preoperatorio è completo ripetere studio del
viscere residuo ad un anno dall’intervento,
poi RETTOSIGMOIDOSCOPIA ogni 6 mesi per i primi due anni (C)
142
3.9. Trial clinici
No. Eudract(*)
No. Eudract(*)
2005-000285-39
Studio multicentrico, randomizzato di fase II, di valutazione dell'efficacia di tre regimi chemioterapici
in combinazione con bevacizumab per il trattamento di prima linea del carcinoma colorettale
metastatico.
2005-003463-23
Trattamento adiuvante con folfox-4 versus folfox-4 + cetuximab dei tumori del colon in stadio III
operati radicalmente.
2005-005846-37
Studio pilota multicentrico di chemioterapia con capecitabina, oxaliplatino (LOHP) + irinotecano
(CPT-11) in pazienti con carcinoma colo-rettale metastatico.
2006-000170-70
Studio clinico di fase 3, multicentrico, randomizzato, per confrontare l'efficacia di panitumumab
in combinazione con ossaliplatino / 5-fluorouracile / leucovorina rispetto all'efficacia dei soli
ossaliplatino / 5-fluorouracile / leucovorina in pazienti affetti da tumore al colon retto metastatico non
precedentemente trattato.
2006-001007-11
Studio di fase II, multicentrico, in aperto di prima linea di irinotecano, oxaliplatino e 5FU/LV infusionali
(FOLFOXIRI) ogni 2 settimane in combinazione con bevacizumab in pazienti con carcinoma del
colon metastatico.
2006-001045-34
Trattamento chemioterapico metronomico con irinotecano (CPT-11) in pazienti con diagnosi di
carcinoma del colon-retto metastatico: valutazione farmacodinamica e farmacocinetica.
2006-002228-40
Studio clinico di fase III con celecoxib controllato con placebo in soggetti genotipo-positivi per
poliposi adenomatosa familiare (FAP).
2006-003293-10
Studio randomizzato in aperto di fase III per la valutazione dell'efficacia e della safety della
combinazione di bevacizumab più capecitabina in pazienti anziani con carcinoma del colon-retto
metastatico.
2007-000354-31
Studio randomizzato per valutare la durata del trattamento con il regime FOLFOX-4 o XELOX (3
verso 6 mesi) ± bevacizumab come terapia adiuvante per pazienti con tumore del colon in stadio II
ad alto rischio / III.
2007-001533-34
Studio di fase II su panitumumab 5-fluorouracil e oxaliplatino in combinazione con la radioterapia
pelvica per il trattamento del tumore del retto operabile e localmente avanzato.
2007-002886-11
Studio in aperto, multicentrico, randomizzato di fase III di chemioterapia di seconda linea con o
senza bevacizumab in pazienti con carcinoma colorettale metastatico che abbiano ricevuto un
trattamento chemioterapico di prima linea in associazione a bevacizumab.
2007-003831-21
Studio prospettico di farmacocinetica in pazienti con diagnosi di carcinoma colorettale candidati a
terapia con fluoropirimidine: 5-fluoro test.
2007-004969-18
Studio in aperto di efficacia e sicurezza di bevacizumab in combinazione con xelox per il trattamento
di prima linea di pazienti con carcinoma colo-rettale localmente avanzato o metastatico.
2007-006254-26
Studio di fase III randomizzato controllato a gruppi paralleli che confronta due differenti sequenze
di terapia (irinotecan / cetuximab seguito da FOLFOX-4 vs FOLFOX-4 seguito da irinotecan /
cetuximab) in pazienti portatori di tumore del colon-retto metastatico trattati in prima linea di terapia
con FOLFIRI / bevacizumab.
2008-001537-10
Studio randomizzato di fase 3 di confronto tra la combinazione folfoxiri + bevacizumab e folfiri +
bevacizumab per il trattamento in prima linea del carcinoma colorettale metastatico.
2008-008749-39
Capecitabina in combinazione con oxaliplatino, irinotecan e bevacizumab come terapia di I linea
nell'adenocarcinoma del colon-retto metastatico: studio I.T.M.O. di fase II.
2009-012787-14
Studio randomizzato, in doppio cieco, placebo-controllato, di fase III di confronto fra regorafenib
e miglior trattamento di supporto versus placebo e miglior trattamento di supporto in pazienti con
tumore del colon metastatico in progressione di malattia dopo trattamento standard.
2009-014556-29
Studio di Fase II per il trattamento di prima linea del carcinoma colorettale con la combinazione
folfoxiri + panitumumab in pazienti che esprimono KRAS e BRAF wild type.
2010-021037-32
Studio multicentrico di fase 3 randomizzato in doppio cieco sull'efficacia di irinotecan, acido folinico
e 5-fluorouracile (FOLFIRI) più ramucirumab o placebo in pazienti affetti da carcinoma colorettale
metastatico progredito durante o successivamente ad una terapia combinata di prima linea con
bevacizumab, oxaliplatino e una fluoropirimidina.
2011-000840-70
Studio di fase II randomizzato di chemioterapia di induzione con folfoxiri e cetuximab seguita da
terapia di mantenimento con cetuximab o bevacizumab in pazienti con carcinoma colorettale
metastatico non resecabile KRAS wild-type.
2011-003340-45
Studio di fase II, in aperto, di trattamento di induzione con folfoxiri e bevacizumab seguito da
chemioradioterapia preoperatoria e bevacizumab in pazienti con carcinoma del retto resecabile
localmente avanzato.
2011-005724-17
Studio multicentrico, a singolo braccio, in aperto per valutare la sicurezza e la qualità della vita
correlati ad aflibercept in pazienti affetti da tumore del colon-retto metastatico, precedentemente
trattati con un regime terapeutico contenente oxaliplatino.
2011-005836-25
Studio di fase IIIB in aperto sull'uso di regorafenib in pazienti con cancro colon-rettale (CRC)
metastatico, in progressione dopo la terapia standard.
2011-006332-23
Studio di fase II randomizzato di terapia di mantenimento con bevacizumab da solo o in
associazione ad una chemioterapia metronomica dopo un trattamento di induzione di prima linea
con folfoxiri e bevacizumab in pazienti con carcinoma colorettale metastatico.
2012-000109-66
Studio randomizzato in doppio cieco di fase 3, per valutare il TAS-102 con aggiunta la migliore
terapia di supporto (BSC), versus placebo con aggiunta BSC, in pazienti affetti da cancro del colonretto, metastatico e refrattario a chemioterapici standard.
(*) Sperimentazioni cliniche in corso in Toscana al 31 ottobre 2012. (Fonte: Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione
Clinica dei Medicinali AIFA e comunicazioni personali).
3.9.1. Bibliografia
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144

Capitolo 3 - Istituto Toscano Tumori

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