Codeina: stop nei bambini e uso negli anziani

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Nr. 259
febbraio 2015
Codeina: stop nei bambini e uso negli anziani
La codeina è un oppioide debole, dotato di attività analgesica, antitussiva e antidiarroica inferiori a
quelle della morfina, considerata l'oppioide forte di riferimento. Tutte le azioni farmacologiche degli
oppioidi derivano dal legame con recettori specifici localizzati nel sistema nervoso centrale e nel tratto
gastrointestinale. Attualmente, in Italia, la quasi totalità delle prescrizioni di codeina si concentra sulle
preparazioni analgesiche che la contengono in associazione col paracetamolo (Co-Efferalgan,
Tachidol). Come sedativo della tosse, la codeina “sopravvive”, variamente combinata, in alcune vecchie
specialità (Senodin-an, Hederix-plan) e sotto forma di diidrocodeina, sola (Paracodina) o associata ad
un analettico respiratorio (Cardiazol-Paracodina). In tutti i medicinali in commercio la codeina è
presente a dosi ridotte, quando non sub-terapeutiche. Nel trattamento del dolore, si può arrivare sino a
240mg al giorno1 e il contenuto di codeina per compressa è di 30mg, mentre il dosaggio massimo
giornaliero (30 gocce per 4) della specialità a più alta concentrazione (Paracodina) è più o meno
equivalente alla dose antitussiva standard di codeina (40mg)1.
Dopo somministrazione orale, la codeina viene metabolizzata a livello epatico dal citocromo P450, in
particolare dall'isoenzima CYP2D6, e trasformata in morfina alla quale si deve l'effetto analgesico della
codeina stessa. In un adulto, il rapporto di conversione è di 10 a 1; 30mg di codeina corrispondono a
circa 3mg di morfina. La capacità di metabolizzare la codeina risulta variabile da persona a persona e
può tradursi in un marcato aumento degli effetti terapeutici (e tossici) o in una riduzione del beneficio
clinico. L'identificazione delle variazioni ereditarie che creano queste differenze nella risposta è
possibile tramite test genetici specifici.
Il 29 luglio 2013, la codeina è stata oggetto di un provvedimento restrittivo2. Su indicazione dell'Agenzia
Europea, coerentemente con le conclusioni del PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment
Committee) che aveva rivalutato il profilo di sicurezza della codeina nel trattamento del dolore in età
pediatrica, l'AIFA ha disposto il ritiro immediato dal commercio delle specialità medicinali (es. Lonarid)
e degli equivalenti contenenti codeina, da sola o associata ad altri analgesici, autorizzati per l'impiego
nei bambini al di sotto dei 12 anni di età.
Le motivazioni alla base dell'azione regolatoria consistono nell'aumento del rischio di tossicità in
particolari gruppi di bambini e di adulti. La rivalutazione del farmaco, basata su dati farmacocinetici,
studi clinici e segnalazioni post-marketing, si era resa necessaria in seguito alla osservazione di 6 casi
di depressione respiratoria, di cui 3 con esito fatale, verificatisi in bambini di età compresa tra 2 e 5 anni
che avevano ricevuto codeina a dosi terapeutiche per trattare il dolore dopo un intervento di
tonsillectomia3. Il divieto di impiego di medicinali contenenti codeina è stato esteso ai ragazzi sino a 18
anni sottoposti a interventi di tonsillectomia o adenoidectomia per la sindrome da apnea ostruttiva del
sonno, ai ragazzi sino a 18 anni con deficit di funzionalità respiratoria, alle donne che allattano e agli
adulti “metabolizzatori ultrarapidi” del CYP2D6.
I soggetti definiti “metabolizzatori ultrarapidi” della codeina convertono molto più rapidamente la
codeina e sono esposti al rischio di sovradosaggio (per gli elevati livelli ematici di morfina) e di eventi
avversi respiratori gravi, pericolosi per la vita. Nella popolazione caucasica, la presenza di
“metabolizzatori ultrarapidi” della codeina viene stimata intorno al 5,5%, mentre è molto più alta nella
etnia di origine africana. Nella terapia del dolore degli adulti di razza bianca, il problema è opposto: nel
7% dei soggetti esiste infatti un deficit dell'enzima di conversione che porta a inefficacia parziale o totale
della codeina.
Negli adulti, le preparazioni a base di codeina vengono molto spesso utilizzate nel trattamento del
dolore artrosico cronico e del mal di schiena. Negli anziani, che rappresentano la fascia di popolazione
più frequentemente affetta da questo tipo di patologia, la scelta della codeina non è intenzionale in
quanto il vero obiettivo della prescrizione è il paracetamolo. Il paracetamolo, infatti, viene raccomandato
da tutte le linee-guida come l'analgesico di prima scelta nel trattamento del dolore artrosico cronico e
nel mal di schiena in virtù della efficacia ben documentata, della bassa tossicità e dell'assenza di
interazioni con altri farmaci4. Il paracetamolo da solo, però, a differenza dell'associazione, non è
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prescrivibile a carico del SSN, cosicché nell'interesse (economico) dei pazienti, le prescrizioni si
orientano per lo più sull'associazione confidando nel possibile sinergismo tra i due analgesici presenti
a basse dosi (rispettivamente 500mg e 30mg). In realtà, l'efficacia del paracetamolo è legata all'impiego
di dosi elevate (almeno 3g al giorno), frazionate a intervalli regolari, anche se somministrato insieme
alla codeina e la codeina, a sua volta, aumenta solo di un modesto 5% l'effetto analgesico del
paracetamolo5. Si può comprendere l'entità di queste differenze antalgiche, considerando che nel
trattamento del dolore post-operatorio, alla dose singola di 650mg, il paracetamolo ha un NNT di
5 (bisogna cioè trattare 5 pazienti perché uno ottenga una riduzione del 50% del dolore), mentre alla
dose di 1g ha un NNT più o meno analogo a quello dell'associazione tra paracetamolo 650mg e codeina
60mg (3,6 vs 3,1: si devono trattare 3 pazienti perché uno riesca a raggiungere un miglioramento
significativo del dolore)6. L'unico studio che ha confrontato l'associazione paracetamolo più codeina
(1g + 60mg 3 volte al giorno) col solo paracetamolo (1g 3 volte al giorno) a dosi analoghe a quelle del
commercio in pazienti con artrosi dell'anca non ne ha dimostrato un beneficio in termini di sollievo del
dolore, mentre ha evidenziato una maggiore frequenza di effetti indesiderati, in particolare nausea,
stitichezza, vertigini e sonnolenza, rispetto al solo paracetamolo7. Lo studio, pianificato sulla durata di
4 settimane, è stato interrotto dopo una settimana per l'elevata incidenza di eventi avversi che hanno
indotto più di un paziente su tre a sospendere l'associazione7. Come rilevato anche in altri studi, nel
dolore persistente non-oncologico l'impiego degli oppioidi, anche forti, spesso non si traduce in un
beneficio clinico risolutivo ed è fortemente limitato dagli eventi avversi8.
La codeina, come tutti gli oppioidi, riduce la motilità intestinale e provoca stitichezza. Studi
osservazionali condotti nel dolore cronico non oncologico indicano che la stitichezza può avere una
incidenza prossima al 50%9. La stitichezza, diversamente dagli altri effetti indesiderati degli oppioidi
che si attenuano progressivamente per lo sviluppo di tolleranza (in genere dopo 5-10 giorni di
assunzione continuativa), non si riduce nel tempo e può risultare particolarmente fastidiosa e causare
malessere negli anziani che hanno una attenzione quasi maniacale nei confronti della “regolarità”
intestinale. Per tale motivo è necessario consigliare l’assunzione abbondante di liquidi e prevenire la
stitichezza con l'uso regolare di lassativi che stimolano la peristalsi (es. senna, bisacodile) o che
rendono le feci più morbide (es. lattulosio). L'anziano, inoltre, presenta una aumentata suscettibilità nei
confronti degli effetti indesiderati degli oppioidi e spesso assume contemporaneamente altri farmaci
(come le benzodiazepine) che ne aumentano la sonnolenza e la confusione, responsabili di cadute e
fratture8,10.
Dopo il ritiro dal mercato di tutte le formulazioni pediatriche, l'AIFA ha disposto anche l'obbligo di
modifica dei foglietti illustrativi delle preparazioni a base di codeina più paracetamolo. La variazione più
importante riguarda le restrizioni sulla durata di impiego: “La durata del trattamento deve essere limitata
a 3 giorni, e se non si ottiene un efficace sollievo dal dolore il paziente/chi si prende cura del paziente
deve essere consigliato a sentire il parere di un medico”10. L'introduzione dei limiti temporali di terapia,
così formulata, appare chiaramente ispirata e resa necessaria per i paesi europei dove la codeina in
associazione può essere venduta senza l'obbligo di ricetta medica; per evitare un rischio di abuso si è
imposta la condizione che i farmaci analgesici contenenti codeina non vengano assunti per più di
3 giorni senza consultare “un medico”. In Italia, questo non può succedere perché vige l'obbligo della
ricetta medica e il trattamento avviene sempre sotto diretto controllo del medico a cui solo spetta il
compito di decidere, nel caso in cui il dolore non dovesse migliorare, dopo aver valutato il quadro clinico
e i trascorsi farmacologici del paziente, di continuare la terapia, al di fuori da quanto riportato nella
scheda tecnica.
A cura del dott. M. Miselli
Bibliografia
1. British National Formulary. BMJ Publishing Group. Ltd, November 2014. 2. AIFA, comunicazione del 29/07/2013. www.agenziafarmaco.it.
3. EMA, Press release 28 June 2013. Restriction on use of codeine for pain relief in children-CMDh endorses PRAC recommendation.
www.ema.europa.eu. 4. Maestri E et al. I farmaci nel dolore persistente. Pacchetti informativi sui farmaci 2010; 1:1-16. 5. de Craen AJ et al.
Analgesic efficacy and safety of paracetamol-codeine combinations versus paracetamol alone: a systematic review. BMJ 1996; 313:321-5.
6. Moore a et al. Paracetamol with or without codeine in acute pain: a quantitative systematic review. Pain 1997; 70:193-201. 7. KjaersgaardAndersen P et al. Codeine plus paracetamol versus paracetamol in longer-term treatment of chronic pain due to osteoarthritis of the hip. A
randomised, double-blind, multi-centre study. Pain 1990; 43:309-18. 8. Freynhagen R et al. Opioids for chronic non-cancer pain. BMJ
2013;346:f2937 doi:101136. 9. Cook SF et al. Gastrointestinal side effects in chronic opioid users: results from a population-based survey.
Aliment Pharmacol Ther 2008; 27:1224-32. 10. Vestergaard P et al. Fracture risk associated with use of morphine and opiates. J Intern Med
2006; 260:76-87. 11. Tachidol. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
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