Paralisi cerebrale: negli Stati Uniti ridotti i

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Paralisi cerebrale: negli Stati Uniti ridotti i sintomi
grazie alle staminali autologhe del cordone
ombelicale, mentre tre diversi trial clinici nei bambini
raggiungono la fase II
Nel Giugno 2012 il Duke University Medical Center di Durham (USA) annuncia che
una delle sue più valide scienziate la Dottoressa Joanne Kurtzberg ha utilizzato con
successo le staminali autologhe del cordone ombelicale, per trattare alcuni sintomi della
paralisi cerebrale. Alla riuscita della ricerca hanno contribuito i colleghi del Department
of Community and Family Medicine, presso l' Ateneo della North Carolina.
Tale sperimentazione sta terminando la fase II nell' ambito di un trial clinico controllato
dalla Food and Drug Administraction , in doppio cieco. Bambini tra 1 e 6 anni colpiti
dalla grave malattia ricevono un trapianto di queste cellule. Presentano la forma spastica
della paralisi cerebrale, con rigidità degli arti superiori o inferiori, insieme al altri deficit
di vario tipo. Avevano tutti, in precedenza, conservato le proprie staminali del cordone
ombelicale in banche specializzate alla nascita, seguendo protocolli di massima
sicurezza, che le mantenessero vitali e sterili.
Si stanno dimostrando sempre più promettenti anche in molte altre lesioni del sistema
nervoso centrale e periferico.
Nel frattempo altre due sperimentazioni sull' uomo stanno procedendo positivamente
presso l' UTHealth nello Stato della Georgia (USA) ed in Corea del Sud.
Attualmente un bambino sotto gli 8 anni ogni 300-400 risulta affetto da questa patologia,
che appare come la più diffusa disabilità motoria dell' infanzia.1 2 Le persone che vivono
sopportando le gravi conseguenze della paralisi cerebrale sono 760.000.
In passato il più importante fattore di rischio sembrava essere il parto prematuro, per
colpa dell' ipossia, frequente in questa situazione. Ma oggi si da grande importanza al
basso peso alla nascita e alle infezioni della gestante, che triplicano l' incidenza della
malattia. Ciò a causa della tossicità delle citochine prodotte dal sistema nervoso centrale
del bambino, come parte di una più generale risposta infiammatoria.3 Avrebbero un'
influenza negativa eventi ischemici intrauterini,4 il ridotto apporto di magnesio,5 6 parti
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gemellari,7 alterazioni dei vasi sanguigni e della coagulazione, il concepimento in
provetta, nonché, dopo la nascita, incidenti stradali, cadute e meningoencefaliti.8
La Dottoressa Kurtzberg,9 Chief Scientific Officer del Sullen Translational Therapy
Program, osserva: “Non esiste una cura per la paralisi cerebrale. Questa patologia può
derivare da diverse cause, che danneggiano il cervello del bambino. Così a volte ciò
significa che un bambino potrebbe subire un ictus durante la gravidanza o un altro
presentare un basso tenore d' ossigeno al momento della nascita, comportando lesioni al
sistema nervoso centrale per la sua carenza di questo elemento nei tessuti. In bambini
nati prima del termine si può verificare più facilmente sanguinamento nel cervello
durante il periodo di prematurità”.10
I malati perdono la capacità di parlare e muoversi normalmente e finora l' unica
possibilità a loro disposizione sembrava essere limitata al tentativo di rilassare i muscoli
con continue terapie fisiche, farmacologiche e riabilitative, che, da sole, portavano
spesso a risultati deludenti. In ogni caso presentavano solo una funzione di sostegno e
non curativa.
Ben diverse le prospettive aperte dalla medicina rigenerativa con le staminali cordonali,
anche se la strada appare ancora lunga, ma ricca di speranze ed opzioni terapeutiche
realizzabili in futuro. I ricercatori della Duke University hanno messo a punto una
terapia, che permette di correggere in modo innovativo le alterazioni strutturale e
biochimiche di questa patologia invalidante.11
“Abbiamo imparato che le staminali del cordone ombelicale, somministrate per via
endovenosa, possono farsi strada fino al cervello e contribuiscono a riparare alcuni dei
danni da esso subiti”. Afferma la dottoressa Jessica Sun, ematologo e oncologo
pediatrico della Duke University, Sub-Investigator nella sperimentazione clinica in atto.
Le speranze maggiori risiedono nell' utilizzo delle staminali cordonali ottenute dal
malato stesso, che potrebbero migliorare i sintomi della paralisi cerebrale. Se questo
metodo avrà successo, sarà il primo trattamento in assoluto ad incidere sulle vere e
proprie cause della paralisi cerebrale”.12
Negli scorsi anni gli scienziati della North Carolina avevano già ottenuto l' attenuazione
dell' impatto d' ipossia e ictus su modelli animali. Gli esiti, molto soddisfacenti, sono
stati evidenziati, sia da un punto di vista clinico che radiologico. Il trapianto delle
staminali cordonali portano alla riparazione cellulare, dopo attecchimento nel sistema
nervoso centrale, e contemporaneamente alla differenziazione in cellule dell' encefalo.
Numerosi successi, ma al di fuori di trial clinici, si erano registrati sugli esseri umani con
errori congeniti, che avevano causato patologie del sistema nervoso.10
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La Dottoressa Kurtzberg, che è anche Chef Scientific Officer Medical Director del
Robertson Cell and Translational Therapy Program al Duke University Medical Center,
effettua in questi piccoli pazienti una singola infusione di staminali autologhe del
cordone ombelicale per via endovenosa in un braccio, una mano oppure un piede, a
seconda di dove presentino vene in buone condizioni. Ciò dopo un test per assicurarsi
che esse appartengano realmente ad ogni specifico bambino trattato e siano prive di
contaminazioni batteriche.
I pazienti, ammessi al trial clinico, presentano gradi diversi di paralisi, ma sempre
caratterizzati da una situazione preoccupante, se non critica, fino alla quadriplegia. In
tutti i casi trattati i genitori avevano precedentemente conservato le staminali dei
bambini al termine della gravidanza presso banche del cordone ombelicale, in una
quantità di almeno un miliardo per chilogrammo di peso corporeo.13
“Lo spunto, che ha ispirato alla Duke University l' idea d' iniziare questa ricerca,
proviene dalla nostra precedente esperienza clinica, in cui abbiamo trattato bambini
affetti da patologie genetiche del sistema nervoso centrale con il trapianto delle staminali
cordonali. Attualmente, nella terapia di queste malattie le stiamo usando per sostituire
enzimi o fattori mancanti nel sangue e nel cervello. Dopo gli interventi ci siamo resi
conto che le staminali del cordone ombelicale migrano spontaneamente verso il sistema
nervoso centrale, anche se effettuiamo l' infusione nei vasi periferici, favorendo la
guarigione dei danni cerebrali provocati dalla malattia. Tale interessante osservazione ci
ha fatto supporre che il trapianto nei bambini, colpiti da paralisi, delle proprie staminali
cordonali autologhe avrebbe potuto aiutare il loro organismo a risanare le lesioni. Ciò si
verifica realmente, pur essendo il risultato di qualcosa che avviene durante la gravidanza
o alla nascita, nel secondo caso, mentre dipendono da una patologia genetica, nel
primo”.12
Già durante la fase I, in cui viene confermata la totale sicurezza del terapia, i pazienti
evidenziano forti progressi nei movimenti, nella capacità di linguaggio e mobilità.10
Una seconda parte della sperimentazione clinica presenta lo scopo di confrontare i
risultati delle staminali autologhe con un placebo, in modo randomizzato ed in “doppio
cieco”, al fine d' eliminare influenze di tipo psicologico, coinvolgendo un totale di 60
pazienti.11
I ricercatori americani osservano anche piccoli, ma significativi, miglioramenti
funzionali e strutturali nel cervello dei pazienti.
Dopo un intervallo di due anni misureranno in modo estremamente accurato le abilità
fisiche, come anche l' evoluzione mentale e neurologica dei bambini trattati. Inoltre
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cercheranno d' individuare le relazioni tra le citochine prodotte dalle staminali cordonali
autologhe e la risposta clinica positiva. Sono convinti che possa essere legata alla loro
azione contro l' infiammazione e a quella riparativa o protettiva nei confronti dei tessuti
endoteliali e neurali. Finita questa prima fase anche i soggetti del gruppo di controllo
riceveranno l' infusione delle loro staminali cordonali.13
La sperimentazione è iniziata nel giugno 2010 e viene sostenuta dalla Roberson
Foundation, sotto il controllo della Food and Drug Administration e del Duke University
Health Systems Institutional Review Board.
“I meccanismi, con cui le staminali del cordone ombelicale agiscono contro la paralisi
cerebrale, appaiono complessi, poiché probabilmente funzionano seguendo molteplici
vie”.10 Afferma la Dottoressa Kurtzberg.“E' nostra convinzione che possano ridurre
efficacemente l' infiammazione, reazione dell' organismo al danno iniziale. Con segnali
specifici, inducendo le cellule sane a riparare le aree del sistema nervoso lese ed a
generare nuovi elementi. Inoltre sono in grado di attecchire e probabilmente
differenziarsi in alcuni tipi di cellule cerebrali, anche se non ne abbiamo una conferma
sicura, poiché queste ultime naturalmente risultano geneticamente e immunologicamente
uguali alle staminali cordonali, ottenute dallo stesso bambino a cui poi saranno infuse”.11
“Esse reclutano cellule al fine di riparare vie nervose, connetterle nuovamente con i
muscoli oppure ridurre i loro impulsi elettrici. Ci aspettiamo che, se saremo in grado di
curare i bambini in età più giovane, si potrebbe forse prevenire la paralisi cerebrale,
invece di ridurne gli effetti a posteriori. Attualmente abbiamo un studio in corso, in cui
stiamo trattando neonati, che presentano basso tenore di ossigeno alla nascita, con
interessanti prospettive”.10
La scienziata americana spera che presto si potrà curare i malati per mezzo delle
staminali del cordone ombelicale, sconfiggendo molte patologie, senza esporli a dosi
tossiche di farmaci o radiazioni e raggiungendo risultati in passato impensabili.
1) Kirby RS, Wingate MS, Van Naarden Braun K, Doernberg NS, Arneson CL, Benedict RE, Mulvihill B, Durkin MS,
Fitzgerald RT, Maenner MJ, Patz JA, Yeargin-Allsopp M. "Prevalence and functioning of children with cerebral palsy
in four areas of the United States in 2006: a report from the Autism and Developmental Disabilities Monitoring
Network." Res Dev Disabil. 2011 Mar-Apr;32(2):462-9.
2) Cerebral Palsy Occurrence in the US - August 22, 2011 - Centers for Disease Control and Prevention
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3) "Infection in the Newborn as a Cause of Cerebral Palsy, 12/2004". United Cerebral Palsy Research and Education
Foundation (U.S.). Retrieved 2007-07-05.
4) Bottos M.: Paralisi cerebrale infantile, Piccin, Padova, 2003
5) Huusom LD, Secher NJ, Pryds O, Whitfield K, Gluud C, Brok J. - Antenatal magnesium sulphate may prevent
cerebral palsy in preterm infants--but are we convinced? Evaluation of an apparently conclusive meta-analysis with trial
sequential analysis. - BJOG. 2011 Jan;118(1):1-5. doi: 10.1111/j.1471-0528.2010.02782.x.
6) Doyle L, Crowther C, Middleton P, Voysey M, Marret S, Rouse D. - Antenatal magnesium sulphate to prevent
cerebral palsy in very preterm infants. - BJOG. 2011 Jun;118(7):891-2; author reply 892-3. doi: 10.1111/j.14710528.2011.02971.x.
7) Pharoah PO (December 2005). "Causal hypothesis for some congenital anomalies". -Twin Res Hum Genet 8 (6):
543–550.
8) Data & Statistics for Cerebral Palsy.Prevalence and Characteristics - May 18, 2012 - Centers for Disease Control and
Prevention
9) La Dottoressa Joanne Kurtzberg è Professor of Pediatrics, Professor of Pathology, Chief Scientific Officer del
Robertson Clinical and Translational Cell Therapy Program, Co-Director, Stem Cell Laboratory Director, presso la
Carolinas Cord Blood Bank. Lavora al Department Pediatrics, nella Division of Pediatric-Blood & Marrow
Transplantation.
Competenze cliniche:
Umbilical cord-blood transplantation; nucleoside therapy; T-cell ALL; asparaginase; ITP; aplastic anemia; BM and
UCB transplantation; growth-factor therapy; hematopoiesis; transplantation therapy for inborn errors of metabolism,
immunodeficiency syndromes, congenital marrow-failure syndromes, and hemoglobinopathies; cell therapy for
acquired and genetic brain injuries
Settori di ricerca:
Dr. Kurtzberg conducts both clinical and laboratory-based translational research efforts, all involving various aspects of
normal and malignant hematopoiesis. In the laboratory, her early work focused on studies determining the mechanisms
that regulate the choice between the various pathways of differentiation available to the pluripotent hematopoietic stem
cell. Her laboratory established a CD7+ cell line, DU.528, capable of multilineage differentiation as well as selfrenewal, and subsequently described the aggressive leukemic syndrome of CD7+ALL and demonstrated that a normal
counterpart of the CD7+, TN malignant cell can be isolated from postnatal human thymus, bone marrow, umbilical
cord blood and G-CSF mobilized peripheral blood progenitor cells. The leukemic CD7+ cell has been established in
model systems nude and SCID mice where direct IL2-cytotoxicity has been demonstrated. The mechanism of IL2induced cytotoxicity is currently a major focus of work in the laboratory. One focus of Dr. Kurtzberg's translational
research is the use of novel deoxynucleosides to purge normal and malignant T-cells from human bone marrow. She
has also played an important role in the development of PEG-L Asparaginase and Nelarabine, two novel antileukemia
drugs that are now used routinely in the clinic. Dr. Kurtzberg is active in the Children's Oncology Group and
coordinated the ALinC 16 high risk study for children with newly diagnosed B-lineage acute lymphoblastic leukemia
(ALL) as well as relapsed studies for children with T- and B-lineage ALL. Under Dr. Kurtzberg's leadership, Duke has
established an internationally known children's transplant program which currently treats children with cancer, blood
disorders, immune deficiencies, hemoglobinopathies and inherited metabolic diseases. Over the past 2 years, the cord
blood transplant program at Duke has initiated studies of autologous cord blood in children with neonatal brain injury
and cerebral palsy. Dr. Kurtzberg’s laboratory is also pursuing preclinical studies isolating oligodendrocytes from cord
blood with the goal of using these cells for cell therapy to treat acquired agenetic brain injuries in the next few years.
Over the past 2 decades, Dr. Kurtzberg pioneered and is investigating the use of banked umbilical cord blood as an
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alternative stem cell source for unrelated marrow transplantation. She was awarded with a banking and transplant center
contract from NHLBI for 1996-2005, to establish the Carolinas Cord Blood Bank (CCBB)at Duke and was the PI on the
cord blood transplantation study (COBLT) in children with hematological malignancies and inborn errors of
metabolism. In 2006, the CCBB was awarded a contract from HRSA to become a member bank of the National Cord
Blood Inventory (NCBI) of the CW Bill Young Cell Transplantation Program after legislation was passed in 2005 to
establish this network. Dr. Kurtzberg is also the Duke PI for the NIH-sponsored, Blood and Marrow Transplant Clinical
Trials Network (BMT-CTN) and the PI on a national trial comparing single and double cord blood transplantation in
children with hematological malignancies. In 2008-2009, Dr. Kurtzberg’s lab pioneered studies to predict cord blood
potency through novel assays on segments attached to cryopreserved cord blood units. The program is also performing
translational research testing cord blood expansion, cellular targeted therapies and tissue repair and regeneration.
10) Ivanhoe interview with Dr. Kurtzberg - Cord Blood Reversing Cerebral Palsy? -- In Depth Doctor's Interview – 22
Maggio 2012 – Medical Breakthrough
11) The Duke Pediatric Blood and Marrow Transplant Program – Duke Comprehensive Cancer Center
12) Allen Mask, MD - uke explores stem cell treatment for children with cerebral palsy - May 12, 2011 – WRAL.com
13) Joanne Kurtzberg, MD - A Randomized Study of Autologous Umbilical Cord Blood Reinfusion in Children With
Cerebral Palsy – ClinicalTrails.Gov
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