Leucemia Linfatica Cronica
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Leucemia Linfatica Cronica
SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE Caratteristiche comuni Espansione della malattia più per accumulo che per attiva replicazione delle cellule neoplastiche Cellule arrestate in fase G0 del ciclo cellulare per meccanismo di inibizione dell’apoptosi Decorso spesso indolente Difficile eradicazione Possibilità di trasformazione verso una forma più aggressiva Sindromi linfoproliferative croniche Clinica Morfologia Fenotipo Cariotipo LLC ↑ ly- lfn- M-F linfociti maturi CD5+ CD23+ SIg -/+ FMC7- 13q14, 11q+12, 17p13 aLLC ↑ ly- lfn- M-F PLL 10-50% CD5+ CD23+ SIg -/+ FMC7- PLL ↑↑ ly-M PLL > 50% SIg+ FMC7+ CD5-/+ CD22+ HCL Citopenia, ↑ M tricoleucociti CD103+ FMC7+ CD22+ HCL-v ↑ ly-lfn-M tricoleucociti at. CD103+ FMC7+ CD22+ SLVL ↑ ly-M linfociti villosi CD22+ Marginale LNH Cc. CD5- CD10- +3, +18, 1 Immunoc. CM,↑ M Ly + ly plc + plc CD5- CD23- t(9;14) Follicolare LNH CB-cc CD10+/- Sig+ bcl-2+ t(14;18) Mantellare LNH Cc CD5+ CD23SIg + FMC7+ t(11;14) LGL-L ↑ ly, ↓ N ly granulare CD3+ CD8+ CD16+ MF/SS Cute, ↑ ly nucleo cerebrif. CD 4 + LEUCEMIA LINFATICA CRONICA Definizione La LLC è una neoplasia ematologica caratterizzata dalla proliferazione ed accumulo nel sangue, midollo e tessuti linfatici, di piccoli linfociti apparentemente maturi di origine B-linfocitaria. LEUCEMIA LINFATICA CRONICA Epidemiologia • La più frequente forma leucemica dell’adulto (25% delle leucemie) • Incidenza pari a a 3 x 100.000 abitanti anno (paesi occidentali), ma circa 50 x 100.000 abitanti anno dopo i 70 anni • Età mediana di insorgenza 65 anni • M/F: 2/1 • Circa il 20-30% dei pazienti ha un’età < 55 anni • Rara nei paesi orientali LEUCEMIA LINFATICA CRONICA Patogenesi - Progressivo accumulo di linfociti B monocl. - Scarsamente proliferanti (arrestati in G0-G1) - Funzionalmente incompetenti - Con prolungata sopravvivenza - Iperspressione di bcl-2 con inibizione apoptosi - Alterazioni DNA. Four pathogenetic moments in CLL Antigenic stimulation 1 of lymphocytes with specific BCR Continuous Ag stimulation 2 Antigen driven oligoclonal expansion CD5+/B lymphs in the mantle or marginal zone Autoantigens (e.g anti RA, myosin) Other Ag (CMV? EBV?) Telomere shortening Genetic Instability Transgenic mouse Primary anomaly (miR15-16, TCL1?) 13q-; +12, 6q-, 14q32, 11q-; 17pChromosome translocations 3 Genetic features 4 Clinical phenotype Altered GEP Interaction with microenvironment CLINICOPATHOLOGIC MANIFESTATIONS Secondary events Late appearance LEUCEMIA LINFATICA CRONICA Criteri Diagnostici • Linfocitosi > 5 x 109/L • Monoclonalità B (o T) • Infiltrazione midollare > 30% LEUCEMIA LINFATICA CRONICA Laboratorio:sangue periferico Morf. atipica (PLL 10-50%) Morfologia tipica SIg CD 5 CD 23 FMC7 CD 22 CD 79b LLC weak ++ ++ -/+ weak/- weak/- aLLC weak ++ ++ -/+ weak/- weak/- B-PLL strong -/+ - ++ + ++ LEUCEMIA LINFATICA CRONICA Aspetti clinici • Linfocitosi in presenza o meno di linfoadenomegalie, epatosplenomegalia; sviluppo di anemia, piastrinopenia, ipogammaglobulinemia • Diagnosi spesso occasionale • Decorso spesso indolente ma progressivo • Morbidità legata allo sviluppo di insufficienza midollare ed immunodeficit • Principale causa di mortalità: infezioni LEUCEMIA LINFATICA CRONICA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA Curva di sopravvivenza MORTALITA’: •Infezioni •Insuficienza mid. •Trasformazione (S. Richter) LEUCEMIA LINFATICA CRONICA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA Fattori prognostici negativi •Stadio avanzato (Rai o Binet) •Tempo di raddoppiamento del numero dei linfociti (< 12 mesi) •Cariotipo sfavorevole (11q- 17p-) •Mutazione p 53 •Numero di linfociti iniziale > 50.000/mmc •Elevati livelli di TK, beta2-microglobulina, fattore solubile CD 23 •Ig Hv unmutated/CD 38+ve (origine pregerminale) • Aumentata espressione di ZAP 70 Pathogenetic moments Antigenic stimulation 1 of lymphocytes with specific BCR Continuous Ag stimulation 2 Antigen driven oligoclonal expansion 3 Genetic features 4 Clinical phenotype Prognostic markers Specific BCR subsets e.g. stereotyped VH3-21 Activation markers e.g. CD38, ZAP70, TCL1, LPL Markers of genetic instability Telomere shortening 11q-, 17p-, TP53, IGHV unmutated Chromosome translocations Complex karyotype Markers of tumor expansion e.g. stage ß2 micro, sCD23, sTK Bulky disease 4: markers of tumor burden: the simplest and most reproducible STAGING 1.0 Low risk (0) (n= 169) 0.9 0.8 Survival 0.7 0.6 0.5 Intermediate risk (I+II) (n= 194) 0.4 0.3 0.2 p<0.001 High risk (III+IV) (n= 80) 0.1 0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Years (From Monserrat E., Rozman C. Chronic lymphocytic leukaemia: Prognostic factors and natural history. Baillieres Clin Haematol 6:849. 1993) Ten-year relative survival curves for patients younger than 70 years in Binet stage B/C according to whether they were diagnosed in the calendar periods 1980-1994 or 1995-2004 1980-1994 1.0 1995-2004 0.9 Relative survival 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Years from diagnosis Improving survival in patients with CLL (1980-2008): the Hospital Clinic of Barcelona experience. Blood 2009 114: 2044-2050 10